JP4171512B2 - 魚油を用いた治療に対する感受性に及ぼす遺伝子型の影響 - Google Patents
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Description
本発明は、栄養補助食品を用いた炎症性疾患の治療に対する個体の感受性を評価する方法に関する。
ヒトの身体における炎症は、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)により媒介される。TNF-αは、感染後や傷害後に急速に現れる一群の前炎症性サイトカインの1つである(Beutlerら, Crit Care Med 21:423-35 (1993)およびLinら, Surgery 127:117-26 (2000))。TNF-αは、広範にわたる作用を有する。TNF-αは、赤身(lean)組織および脂肪組織の減失を引き起こし、体温を上昇させ、食欲を低下させ、さまざまな免疫調節サイトカインや酸化剤分子の産生を促進する(Grimble, Clin Sci 91:121-30 (1996))。これらの作用は、侵入する病原体にとって不利な環境を作り出し、内在性供給源に由来する免疫系に対して基質をもたらし、免疫系の活性を亢進させ修正する。したがって、TNF-αは、身体が病原体の侵入に耐えるようにさせる上で極めて重要な役割を担っている。
本発明者らは、TNF-α産生に対する魚油の炎症抑制作用に対する個体の感受性が、TNF-α -308、LT-α +252およびIL-6 -174の一塩基多型(SNP)によりコードされるかまたはそれらと関連する遺伝的多様性(genetic variation)と関連することを見出した。また、TNF-α産生に対する魚油の炎症抑制作用が、細胞による固有のTNF-α産生レベルとも関連することが示された。
a)その個体の固有のTNF-α状態を決定し;
b)その個体の遺伝子型をTNF-α -308、LT-α +252および/またはIL-6 -174アレルでの多型に関して決定し;そして
そこから、その個体が魚油を用いた治療に対して十分応答するかどうかを推定する、
ことを含む上記方法を提供する。
a)その個体の遺伝子型をTNF-α -308、LT-α +252および/またはIL-6 -174アレルでの多型に関して決定し;
b)そこから、その個体が魚油を用いた治療に対して十分応答するかどうかを推定する、
ことを含む、上記方法を提供する。
a)その個体の固有のTNF-α状態を決定し;
b)その個体の遺伝子型をTNF-α -308、LT-α +252および/またはIL-6 -174アレルでの多型に関して決定し;そして
c)そこから、その個体が魚油を用いた治療に対して十分応答するかどうかを推定する、
ことを含む、上記方法を提供する。
本発明は、その第1の態様において、個体の遺伝子型をTNF-α -308、LT-α +252および/またはIL-6 -174アレルでの多型に関して決定することを必要とする。
ホモ接合性TNF1/1:ホモ接合性TNFB1/1:ホモ接合性IL-6 CC
ホモ接合性TNF1/1:ホモ接合性TNFB1/1:ホモ接合性IL-6 GG
ホモ接合性TNF1/1:ホモ接合性TNFB1/1:ヘテロ接合性IL-6 CG
ホモ接合性TNF1/1:ホモ接合性TNFB2/2:ホモ接合性IL-6 CC
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ホモ接合性TNF1/1:ヘテロ接合性TNFB1/2:ヘテロ接合性IL-6 CG
ホモ接合性TNF2/2:ホモ接合性TNFB1/1:ホモ接合性IL-6 CC
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ホモ接合性TNF2/2:ヘテロ接合性TNFB1/2:ヘテロ接合性IL-6 CG
ヘテロ接合性TNF1/2:ホモ接合性TNFB1/1:ホモ接合性IL-6 CC
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ヘテロ接合性TNF1/2:ホモ接合性TNFB2/2:ホモ接合性IL-6 CC
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ヘテロ接合性TNF1/2:ヘテロ接合性TNFB1/2:ホモ接合性IL-6 CC
ヘテロ接合性TNF1/2:ヘテロ接合性TNFB1/2:ホモ接合性IL-6 GG、または
ヘテロ接合性TNF1/2:ヘテロ接合性TNFB1/2:ヘテロ接合性IL-6 CG。
−アレル特異的オリゴヌクレオチド(ASO)とのハイブリダイゼーション(Wallace, R. B.ら(1981) Nucleic Acids Research. 9:879-894;Ikuta, S.ら (1987) Nucleic Acids Research. 15:797-811;Nickerson, D.ら (1990) PNAS USA 87:8923-8927, Verlaan-de Vries, Mら(1986) Gene. 50:313-320, Saiki, R. K.ら(1989) PNAS. USA 86:6230-6234、およびZhang, Y.ら(1991) Nucleic Acids Research. 19: 3929-3933);
−アレル特異的PCR(Newton, C. R.ら(1989). Nucleic Acids Research. 17:2503-2516, Gibbs, R. A.ら (1989) Nucleic Acids Research. 17:2437-2448)。
−Howell WM, Bateman AC, Turner SJ, Theaker JM (2002). Influence of TNFαand LTα single nucleotide polymorphisms on susceptibility to and prognosis in cutaneous malignant melanoma in the British population European Journal of Immunogenetics, 29, 17-23。
−McCarron SL, Edwards S, Evans PR, Gibbs R, Dearnaley DP, Dowe A, Southgate C, The CRC/BPG UK Familial Prostate Cancer Study Collaborators, Easton DF, Eeles RA, Howell WM (2002) Influence of cytokine gene polymorphisms on the development of prostate cancer. Cancer Research, 62, 3369-3372。
−Howell WM, Turner SJ, Bateman AC, Theaker JM (2001). IL-10 promoter polymorphisms influence tumour development in cutaneous malignant melanoma. Genes and Immunity, 2, 25-31。
−Poole KL, Gibbs PJ, Evans PR, Sadek SA, Howell WM (2001) Influence of patient and donor cytokine genotypes on renal allograft rejection: evidence from a single study. Transplant Immunology, 8, 259-265。
−固相ミニシーケンシング(Syvanen, A. C.ら(1993) Am. J. Human Genet. 52:46-59)。
−オリゴヌクレオチド連結アッセイ(OLA)(Wu, D. Y.,ら (1989) Genomics. 4:560-569, Barany, F. (1991) PNAS USA 88:189-193, Abravaya, K.ら 1995. Nucleic Acids Research. 23:675-682)。
−5’蛍光原性ヌクレアーゼアッセイ(Lee, E.ら J. Toxicol. Soc. 23: 140-142, (1998), 米国特許第4,683,202号、米国特許第4,683,195号、米国特許第5,723,591号および米国特許第US5,801,155号)。
−制限酵素断片長多型(RFLP)(Donis-Keller H.ら. (1987) Cell, 51, 319-337)。
1.被験体および研究設計
年齢28±8才(20〜57才の範囲)、体重77±11kg(50〜103kgの範囲)およびボディマス指数24±4kg/m2(18〜34kg/m2の範囲)である健常な男性の被験体(n=111人)をサウサンプトン地域から募集した。喫煙者および炎症性疾患を有する個体もしくは抗炎症薬の投与を受けている個体は、本研究からは除外した。被験体は、通常の生活と食事を続けたが、さらに、6g/日のカプセル封入魚油(1.8ngのn-3 PUFA/日を与える)(Maxepa, Seven Seas Ltd, Hull, UK)を12週間にわたり摂取した。血液を採取する前に、被験体は一夜、少なくとも12時間絶食した。開始時および魚油投与期間完了時に、3つの別個の血液サンプルを連続的に採取した。まず最初に、ヘパリンリチウム入りバキュテイナー管に20mlの血液を採取した。この血液はPBMCの調製に使用した。次に、5mlの血液を凝血剤不含のバキュテイナー管に採取した。この血液は、C-反応性タンパク質(CRP)濃度を測定するための血清の調製に用いた。最後に、5mlの血液をEDTA入りバキュテイナーに採取した。この血液は、遺伝子型決定用のDNAの調製に用いた。
ヘパリン添加血液をHistpaque-1077(Sigma Chemical Co., Poole, UK)で遠心分離すること(Yaqoobら,. Eur J Clin Nutr 30:399-410 (2000))によりPBMCを単離し、2mmol/Lのグルタミンおよび50ml/lの自己血漿を含有するRPMI培養培地に再懸濁した。PBMC(2×106個)を、最終培養量2ml中、最終濃度15 mg/lの大腸菌0111:B4の内毒素(Sigma Chemical Co., Poole, UK)の存在下で、24ウェル組織培養プレートで培養した。5%CO2/95%空気の雰囲気下で37℃で24時間後に、培養プレートを遠心分離し、上清を分析するまで-80℃で凍結させた。TNF-α濃度を、EASIA(登録商標)ELISAキット(Biosource International, Nivelles, Belgium)を用いて測定した。アッセイ内およびアッセイ間の変動係数は10%未満であり、検出限界は3ng/lであった。
EDTA中に採取した血液のアリコートを、TNF-α -308(TNF1、TNF2)およびLT-α +252(TNFB1、TNFB2)の一塩基多型(SNP)について遺伝子型を決定した。これらのSNPは、文献に報告があるが変動的であるそれらのTNF-α産生との関連(Kroegerら, Cytokine 12:110-119 (2000)およびWarzochaら, Blood 91:3564-81 (1998))に基づいて選定した。ゲノムDNAを塩析法(Millerら, Nucleic Acid Res 16:1215 (1988))により抽出した。それぞれのSNPを、二反応増幅不応性変異システムポリメラーゼ連鎖反応(ARMS-PCR)法を用い、先に公表されている方法(Howell WMら, European Journal of Immunogenetics, 29:17-23 (2002); Perreyら, Transpl Immunol 7:127-8 (1999))に基づいて検出した。この方法では、1つのSNP当たり2つの別個のPCR反応を行う。それぞれのPCR反応はまた、追加のPCRプライマー対を含むものとした。このプライマー対は、ヒト白血球抗原DRB1遺伝子の第3イントロン由来の配列を増幅させて、PCRが成功したことの内部対照として機能するものである。全てのPCR反応は反応容量10μl中で行い、最終試薬濃度は次のとおりとした:1×AS反応緩衝液(Abgene, Epsom, UK)、200μmol/lの各dNTP、120g/lのショ糖、200μmol/lのクレゾールレッド、1μmol/lのそれぞれの特異的または共通プライマー、0.2μmol/lの各内部対照プライマー、0.25単位のThermoprimePLUS DNAポリメラーゼ(Abgene, Epsom, UK)、1.75mmol/lのMgCl2および25〜100ngのDNA。PCRプライマー配列、および各SNPアンプリコンの産物サイズを表2に示す。PCR反応条件は、Primus 96 Plusサーマルサイクラー(MWG Biotech, Germany)を用い、次のサイクル条件に従って行った:96℃で60秒、続いて96℃で15秒、65℃で50秒、72℃で40秒を10サイクル;次に96℃で190秒、60℃で50秒、72℃で40秒を20サイクル。PCR産物を、0.5g/lのエチジウムブロミドを含有する2%アガロースゲルにそのままローディングし、電気泳動を行い、UV照射の下で写真撮影により可視化した。
魚油食事療法に対するコンプライアンスは、血漿リン脂質の脂肪酸組成の測定により評価した。総脂質をクロロホルム/メタノール(2:1 v/v)で血漿から抽出し、リン脂質を薄層クロマトグラフィーにより、ヘキサン/ジエチルエーテル/酢酸(90:30:1 v/v/v)の混合物を溶出相として用いて単離した。10g/lの三フッ化ホウ素を含むメタノールと共に80℃で60分間インキュベートすることにより脂肪酸メチルエステルを調製した。脂肪酸メチルエステルを溶媒抽出により単離し、乾燥し、そして30m×0.32mm BPX70キャピラリーカラムに適合させた膜厚0.25μmのHewlett-Packard 6890ガスクロマトグラフ(Hewlett Packard, Avondale, PA)でのガスクロマトグラフィーにより分離した。キャリアガスとしてヘリウムを1.0ml/分で用い、スプリット/スプリットレス注入装置をスプリット/スプリットレス比20:1で用いた。注入装置および検出装置の温度は275℃とした。サンプル注入後、カラムオーブン温度を170℃で12分間維持し、次に5℃/分で170℃から210℃まで昇温し、その後210℃で15分間維持するようにプログラムした。分離は、HP GC Chem Stationソフトウェア(Hewlett Packard, Avondale, PA)で記録した。脂肪酸メチルエステルは、予め分離しておいた標準物質との比較により同定した。
特に明示しない限り、表示の値は平均±SDとして表わす。魚油を投与する前のTNF-α産生の三分位間でのTNF-αおよびLT-α遺伝子型の分布の差違は、χ2検定を用いて調べた。TNF-α産生についておよび血漿リン脂質中の各種脂肪酸の割合についての魚油投与前の値と魚油投与後の値との間の差異は、対応のあるスチューデントt検定を用いて求めた。魚油投与前または投与後の各種遺伝子型間でのTNF-α産生の差異は、一元配置分散分析法(one-factor ANOVA)により求めた。遺伝子型、投与前のTNF-α産生の三分位、ならびにそれらの相互作用の、TNF-α産生に対する魚油の作用に及ぼす影響は、二元配置分散分析法(two-factor ANOVA)により求めた。全ての場合において、有意差レベルは0.05に設定し、多重比較用のBonferonniの補正法を用いた。全ての統計学的比較は、SPSSバージョン10(SPSS Inc, Chicago, IL)を用いて行った。
1.血漿リン脂質の脂肪酸組成
全ての被験体が、その血漿リン脂質におけるエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の割合の増大を示し、投与期間の終了時点でそれぞれ平均増加量は370および94であった(表5)。魚油由来のn-3 PUFAの見かけ上の増加は、血漿リン脂質中のアラキドン酸の割合が大幅に減少したことに伴うものであった。
TNF-α高度産生個体における魚油の抑制作用は、TNF-α、LT-αまたはIL-6遺伝子型とは無関係に生じた(表6)。しかし、魚油投与後のTNF-α産生の低下の程度の測定において、TNF-α遺伝子型と固有のTNF-α産生との間には有意な相互作用が存在した(相互作用についてのP=0.035;二元配置ANOVA)。
本発明者らのデータから、n-3 PUFAのTNF-α産生抑制作用に対する個体の感受性が、投与前の個体由来の細胞によるサイトカイン産生の固有レベル、ならびにTNF-α -308、LT-α +252およびIL-6 -174のSNPによりコードされるかまたはそれらと関連する遺伝的多様性と関連することが示唆される。矛盾するようであるが、魚油は、一部の被験体、特に投与前の産生の最低三分位に含まれる被験体においては、TNF-α産生を増大させると思われる。魚油がTNF-α産生を低下させずに増大させることができることは、意外なことではない。炎症が起こっている間、ホスホリパーゼA2は、膜リン脂質を加水分解して、前炎症性エイコサノイドであるプロスタグランジンE2(PGE2)およびロイコトリエンB4(LTB4)の産生に利用可能なアラキドン酸を生成する。in vitroでの研究から、PGE2およびLTB4が、前炎症性サイトカイン産生に対して逆の作用を有し、前者(PGE2)は抑制的な影響を及ぼし、後者(LTB4)は促進的な影響を及ぼすことが示されている(Endresら, N Eng J Med 320:265-71 (1989)およびChoiら, Cell Immunol 170:178-84 (1996))。魚油は、細胞膜中のプロアラキドン酸を改変させる可能性がある。そのような作用により、PGE2およびLTB4の産生は低下し、PGE3およびLTB5の形成は増大する。これらのエイコサノイドは、PGE2およびLTB4よりも生物活性が低い。したがって、全体としてみたTNF-α産生に対する作用(抑制か、促進か)は、アラキドン酸およびエイコサペンタエン酸から生じるさまざまな促進性エイコサノイドと抑制性エイコサノイドとの間のバランスに依存する。
Claims (8)
- 魚油を用いた炎症性疾患の治療に対する個体の感受性の評価方法であって、その個体の遺伝子型をTNF-α -308、LT-α +252および/またはIL-6 -174アレルでの多型に関して決定し、決定された遺伝子型に基づいてその個体が魚油を用いた治療に対して十分応答するかどうかを推定することを含む上記方法。
- 個体の固有のTNF-α状態を決定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- LT-α +252およびIL-6 -174アレルにおける遺伝子型を決定する、請求項1に記載の方法。
- LT-α遺伝子における遺伝子型がヘテロ接合性TNFB1/2である、請求項1または2に記載の方法。
- IL-6遺伝子における遺伝子型がホモ接合性GGである、請求項1または2に記載の方法。
- LT-αおよびIL-6遺伝子における遺伝子型が、それぞれヘテロ接合性TNFB1/2およびIL-6 GGである、請求項1または2に記載の方法。
- 魚油を用いた炎症性疾患の治療に対する個体の感受性の評価方法であって、
a)その個体の固有のTNF-α状態を決定し;
b)その個体の遺伝子型をTNF-α -308、LT-α +252および/またはIL-6 -174アレルでの多型に関して決定し;そして
決定された遺伝子型に基づいてその個体が魚油を用いた治療に対して十分応答するかどうかを推定する、ことを含む上記方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法を実施することにより前記治療に対する感受性があると評価された該治療に感受性のある患者の炎症性疾患を治療する医薬の製造のための、魚油の使用。
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