JP4170591B2 - 調整可能心房心室遅延を使った心臓ペーシング - Google Patents
調整可能心房心室遅延を使った心臓ペーシング Download PDFInfo
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Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は全体として心臓ペーシングのための方法および装置、特に各種心臓機能パラメータを改善するため調整可能心房心室時間遅延を行うペーシングシステムに関する。
【０００２】
本特許出願は、早期に出願した１９９８年５月８日出願の米国暫定特許出願第６０／０８４，７０３号および３５ＵＳＣ第１１９条（ｅ）による１９９８年５月８日出願の米国特許出願シリアル番号第０９／０７５，２７８号の利益を主張する。
【０００３】
（発明の背景）
心臓は循環系統の中心である。これは、２つの大きなポンピング機能を実行し、右および左の心臓「ポンプ」に分けることのできる器官である。左の心臓ポンプは酸素の入った血液を肺から引出し、身体器官に送り出す。右の心臓ポンプは身体器官から血液を引出し、肺に送り出す。人間の心臓では、右の心臓ポンプは患者の右側に、左の心臓ポンプは患者の左側にある。図１のような本書の図面に心臓の「上面」図を示すが、これは医師が心臓切開手術中に観察する図である。そのため、左の心臓ポンプは図１の右側に、右心臓ポンプは図１の左側にある。各心臓ポンプは心房と呼ばれる上室と心室と呼ばれる下室とを含む。そのため、左心臓ポンプは僧帽弁と呼ばれる弁で分離された左心房（ＬＡ）と左心室（ＬＶ）とを含む。右心臓ポンプは、三尖弁と呼ばれる弁で分離された右心房（ＲＡ）と右心室（ＲＶ）とを含む。
【０００４】
血液は次の経路で循環系を流れる。抹消静脈系（身体器官を通じて移動された血液）からＲＡ、ＲＡから三尖弁を通じてＲＶ、ＲＶから肺動脈弁を通じて肺動脈へ流れる。肺からの酸化血液は肺静脈から引き出されてＬＡへ、ＬＡから僧帽弁を通じてＬＶへ、最終的にＬＶから大動脈弁を通じて抹消動脈系へ流れる（血液を身体器官へ移動させる）。
【０００５】
通常、心臓ポンプは同期して動き、正しいポンピングアクションによって肺から身体器官へ酸素の入った血液を供給できるようにする。正常な心臓は、電気パルスを心筋組織に伝播させ必要な心房および心室収縮を行わせる複雑な伝導システムによってこの同期を提供する。心拍は、リズミックな心臓ポンピングを提供するための心臓の正しい部分への規則的な電気パルスの結果である。心筋は電気信号の受信によって筋肉組織を収縮させることでポンピングを行い、ポンピングアクションは血流を一方向に流す心臓弁のシステムによって可能となる。そのため、心臓は複雑な電気的機械的ネットワークを含む。
【０００６】
循環系を通じて血液をポンピングするため、収縮する心臓は心臓サイクルを実行する。心臓サイクルは、収縮期と拡張期とから成る。収縮中は、心室筋肉細胞が収縮して、肺動脈循環および系統循環両方を通じて血液を送り出す。拡張中は、心室筋肉細胞は弛緩して、心室内の圧力が心房内より下がり、心室に血液が再充填され始める。
【０００７】
正常状態では、心臓ポンピングは非常に効率的である。この高効率の一態様は、逐次的な心房―心室収縮による。拡張終了近くには、心房が収縮し、余分な血液量を強制的に心室に送る。そのため、心室はより多くの血液（プレロード）を次の拡張中に送り出す。血液ポンピングのこの高効率の別の態様は、ネットワークまたは高速心室伝導システムによる。図１に示すように、このシステムは、ヒス束および心室の心臓内面の大半を覆う高速伝導のプルキンエ繊維の大規模ネットワークから延びる伝導組織の右および左束分岐を含む。心房からの電気信号は束分岐を通じてプルキンエ繊維に中継され、プルキンエ繊維のネットワークによって心室の各領域に中継される。そのため、心室筋肉細胞全体が拡張中、同期して収縮することができる。この同期収縮によってポンピング力が強化される。
【０００８】
心臓機能を評価するため、心臓が系統循環を通じて血液をポンピングする能力を直接決定するＬＶ収縮性能を調べることが重要である。心臓の機能評価には様々な方法がある。１つの方法は、ＬＶのポンプとしての効果を判断するためＬＶがどのくらいうまく収縮するかを調べるものである。図２からわかるように、左束分岐を下に伝播する電気信号が中隔壁Ｍおよび横壁Ｎの筋肉細胞を刺激した後、ＬＶが収縮を始める。図３では、壁ＭおよびＮは互いに対して押しつけられ心室の血液を送り出すよう収縮している。ＬＶ収縮効果の１つの尺度は「収縮率（ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ）」と呼ばれる。左心室収縮率はＬＶ筋肉細胞の収縮力の全体強度の尺度である。これは、ＬＶ筋肉組織の健康度と、壁ＭおよびＮを含むＬＶ全体の収縮の調整との関数である。このような調整は左束分岐の健康度と高速伝導のプルキンエ繊維網の健康度とに依存する。ＬＶ収縮率は、収縮中のＬＶ圧のピークの正の変化率を測定することによって推定する。数学用語では、これはＬＶ圧の最大の正の導関数で、「ＬＶ＋ｄｐ／ｄt」によって表される。
ＬＶ収縮機能はまた、１収縮あたりにＬＶから送り出される血液量である拍動量によって測定する。拍動量は心房脈圧（ＰＰ）を測定することによって推定できる。
【０００９】
心筋細胞は、機械的収縮を行うにはその前に電気的に励起される必要がある。励起（減極）中、電気信号が生成され、これを心臓内および心臓外で記録することができる。記録された信号は一般に心電図（ＥＣＧ）と呼ばれる。心臓内で記録されたＥＣＧは電位図ともよばれ、心房もしくは心室の心臓内または心臓外に配置した電極から記録される。心臓外で記録したＥＣＧは、通常は身体の皮膚に取りつけた２個以上の電極から記録されるため、しばしば表面ＥＣＧと呼ばれる。完全な表面ＥＣＧ記録は１２リード構成によるものである。
【００１０】
ＥＣＧの特長は、電気的活動の起点によりラベル付けされる。心房および心室内の内在的な脱分極に対応する信号はそれぞれ、Ｐ波およびＱＲＳ合成と呼ばれる。ＱＲＳ合成自身はＱ波、Ｒ波およびＳ波から構成される。Ｐ波からＲ波までの時間間隔はＰＲ間隔と呼ばれる。これは、心房および心室の電気的励起間の遅延尺度である。
【００１１】
心臓が正常に作動するのを妨害するいくつかの心臓疾患について研究されている。このような疾患の１つに、電気信号が高速伝導のプルキンエ繊維網の一部または全部を通じた電気信号の伝播をブロックする、ＬＶ伝導システムの変質がある。ＬＶの高速伝導のプルキンエ繊維網を通じた励起信号を受け取らない部分は、筋肉組織伝導を介してしか励起できず、これは低速で逐次的なものである。その結果、ＬＶのこれら部分の収縮は、同期せず段階的に発生することになる。例えば、壁Ｎが伝導異常の影響を受けると、正常伝導の影響を受ける壁Ｍより遅く収縮する。ＬＶ壁のこのような非同期伝導はＬＶの収縮率（ポンピング力）を低下させ、ＬＶ＋ｄｐ／ｄt（ＬＶ圧の最大の正の導関数）も下げる。
【００１２】
心臓の別の疾患は、ＬＶ中の血液がＬＡに逆流する時であり、これによって拍動量および心臓出力が低下する。この疾患は僧帽弁逆流と呼ばれ、僧帽弁の不全、拡張心室またはＬＶ圧とＬＡ圧との異常な関係によって起こることがある。逆流量は、僧帽弁の状態、ＬＶおよびＬＡ内の圧力、左心臓ポンプを通じた血液流量の複合関数である。
【００１３】
これら疾患は、患者の中で別途または組み合わせて発見されることがある。例えば、うっ血性心不全（ＣＨＦ）を示す患者に両方の疾患が見られる。うっ血性心不全（ＣＨＦ）は心臓血管系の疾患である。一般に、ＣＨＦは心不全の結果として異常循環性うっ血が存在する心臓疾患状態を指す。循環性うっ血は、心臓内の血液量が増加するが拍動量は低下する状態である。心臓出力低下は、僧帽弁逆流（ＬＶからＬＡへの血液の逆流）と内在心室伝導疾患（心室筋肉細胞の非同期収縮）とを含む複数の疾患による場合があるが、これらはＣＨＦ患者の二大疾患である。
【００１４】
心臓疾患を持つ患者は、心臓ペーシングで利益を享受することができる。例えば、ペーシングシステムはＬＶ収縮率、（収縮中の正のＬＶ圧変化）または拍動量（心房脈圧）を改善するペーシングを提供できるが、周知のシステムは複雑な測定が必要で、これら心臓機能パラメータを自動的に最適化することができない。さらに、測定は患者固有で、動作の間、実質的な監視および較正が必要である。Ｓｈｏｌｄｅｒの米国特許第５，６９０，６８９号は、移植可能なディユアルチャンバ心臓刺激装置に関し、これによると、患者の自然の状態のときの値に所定の少量値をプラスもしくはマイナスして心房心室時間間隔を設定する。しかしながら、ＬＶ収縮率、（収縮中のピークの正のＬＶ圧変化、ＬＶ＋ｄｐ／ｄt）、心臓拍動量（脈圧）を限定せずに含む各種心臓パラメータの最適化のため容易に適応可能なシステムが未だ必要とされる。このシステムはプログラムが簡単で単純な患者固有の測定を使って動作するものでなければならない。
【００１５】
（発明の概要）
本特許出願は、心室機能を最大限にする最適タイミングの心室ペーシングの送り出しに対し予測可能なタイミング関係を持つ心房または心室の内在的電気的または機械的イベントを判断することによって、心室ペーシングに最適化したタイミングを提供するための複数の方法を説明する。この関係によって、最適ペーシングタイミングを設定するため心房の感知された電気的Ｐ波に対する心室ペーシングパルスの送り出しに使われる心房心室遅延の予測が可能になる。また、これらイベントを測定し、上記タイミング関係を導出するための実施例が提供される。
【００１６】
いくつかの実施例では、これら測定値を使って収縮中の圧力変化の最大率で測定する心室収縮率を最適化する。他の実施例では、これら測定値を使って心房脈圧で測定する拍動量を最適化する。他の実施例では、ペーシングの簡易タイミングを利用して収縮中のピークの正の圧変化と心房脈圧の両方をほぼ最適に改良する。ある実施例では、このペーシングは心房心室遅延時間間隔を調整することによって行うが、これは所望の心臓パラメータ最適化を達成するため、ペーシングパルスを送り出す感知されたＰ波の後の時間間隔である。
【００１７】
（詳細な説明）
【００１８】
本書で示す実施例の一部は、移植可能心臓ペースメーカー内で説明するが、これは当業で周知の多数のペーシングモードを含むことができる。但し、これら実施例は本システムの用途の一部を示すもので、全てまたは排他的な意味ではない。例えば、本システムは広範囲の移植可能および外部装置において実施できる。
【００１９】
本システムは様々な心臓機能測定に基づく心臓収縮機能を最適化するための手段を提供する。この開示は、なかでも特に心臓ポンピング強度および拍動量を最適化するために有益な多数の実施例を提供する。本書で説明する概念は、この説明を読んで理解すれば当業者が容易に理解するであろう多数の用途で用いることができる。本書で明示的に提供する心臓機能測定には、収縮率、ピークの正の心室圧変化、拍動量および脈圧が含まれる。これら概念は左心室に関して明示的に説明するが、本発明から逸脱することなく当業者によって容易に理解される。
【００２０】
本内容の発明者らは、心臓疾患の処置に使えるペーシングシステム開発のため多数の試験および実験を実施した。このシステムには、心室収縮率、収縮期中の最大圧力変化率、拍動量、および脈圧を限定せずに含む様々な心臓機能パラメータの最適化に有利である方法および装置を含む。本書の実施例は、心臓機能パラメータの最適化のため左心室（ＬＶ）、右心室（ＲＶ）または両方（ＢＶ）のペーシングをタイミングするのに右心房（ＲＡ）イベント感知を利用する。但し、これらは他のペーシング構成にも適用可能であることが理解される。本書の教えは、中でも特に様々な心臓疾患の取り扱いに選択可能な最適ペーシングである。異常には、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、僧帽弁逆流、心室伝導異常が限定せずに含まれる。本書に示す最適ペーシングには、圧力、血流または一般に移植可能ペーシング装置によって行われない測定等、患者固有の血流力学パラメータの測定値を使わない実施例が含まれ、本システムは特定の患者のニーズを満たすため自動調整が可能である。
【００２１】
ＡＶＤ時間間隔
ペースメーカー等の移植可能なリズム管理装置は、異常心臓機能を持つ患者の処置に有益である。あるペーシング療法はＤＤＤペーシングモードと呼ばれる。ＤＤＤペーシングモードでは、ペーシング電極は心房（例えばＲＡ）および心室の一方または両方に配置する。これら電極は、心房および心室からの電気信号の感知にも使える。装置は、心房中の信号を感知すると、心房へのペーシングパルスの送り出しを禁止するか、あるいは所定期間終了後に心房をペーシングする。装置が心房を感知あるいはペーシングする時は常に、イベントマーカーを生成し、同時に心房心室遅延（ＡＶＤ）時間間隔を開始する。この遅延間隔終了時、装置が心室からの信号を感知しないと、装置は心室をペーシングする。心電図信号のＰ波に対して心室ペーシング信号を提供するシステムとは、感知したＰ波から心室ペーシング信号の送り出しまでの時間遅延としての心房心室時間遅延間隔（ＡＶＤ時間間隔）を指す。ＬＶ伝導システムの変性がある患者は、ＬＶの影響を受ける部分（例えば横壁Ｎ）のペーシングを、内在伝導（例えば壁Ｍ）によって励起されるＬＶの他の部分と収縮を協調させるだけ早く行う必要があるため、ＣＨＦ状態等の心室伝導疾患を示す患者では、ＰＲ時間間隔より短いＡＶＤ時間間隔を使った療法が収縮率を改善できる。正しいタイミングの心室ペーシングは両壁ＭおよびＮの収縮を協調させて収縮率を増加することができる。
【００２２】
拍動量が低下している患者は、短いＡＶＤ時間間隔から、僧帽弁逆流効果を減らし、心房脈圧を上げるという利益を得る。さらに、うっ血性心不全（ＣＨＦ）患者については、そのＰＲ間隔を延ばしてＡＶ同期をある程度減らすことができる。ＡＶ同期をこのように減らすことで僧帽弁逆流をさらに増やし、ＬＶのプレロードの効果を減らすことができる。ＬＶ収縮を初期に強制することによって僧帽弁逆流の影響を減らすことで、短いＡＶＤ時間間隔を使うことは脈圧を上げることになる。
【００２３】
収縮期の心臓心室収縮率および最大左心室圧変化の最適化
収縮期の左心室収縮率（ポンピング力）と左心室圧のピークの正の変化率（「ＬＶ＋ｄｐ／ｄt」と省略）とは関連する心臓機能パラメータである。例えば、ＬＶ収縮率の増加は、収縮期の左心室圧変化の増加として測定において観察される。
【００２４】
図４Ａは、Ｐ波を追う内在またはペーシングしていない左心室圧曲線を示す。Ｙイベントは内在ＬＶ圧増加の始まりである。図４ＢはＰ波を追うＱＲＳ合成である内在左心室電位図を示す。Ｑ*はＱＲＳ合成の始まりに発生する電気信号である。ＲはＱＲＳ合成の最大ピークである。図４Ｂで、Ｑ*イベントは図４ＡのＹイベントをリードする。図４Ｃは、ＬＶ収縮率を最大限にした最適ペーシング状態のタイミング図を示す。ＡＶＤｃ時間間隔はＰ波マーカーと心室ペーシングマーカーＶとの間の時間に等しく、そのペーシングは最大ＬＶ収縮率を提供する。そのため、これは収縮率について最適な心房心室遅延と呼ばれる。図４Ｃにおいて、図４Ａおよび４Ｂで内在心臓活動から発生するＰｉマーカーに対し、Ｐｐマーカーはペーシング状態からのものであることに注意する。そのため、ＰｐはＰ１−とは異なる時間に発生する。なお、図は縮尺通りではない。
【００２５】
実験において、発明者らは最大収縮率のためのペーシング時、Ｑ*、ＹおよびＲイベントは、ＡＶＤｃ−で最適タイミングしたＶペーシング信号に対し比較的予測可能なタイミング関係を持つことを発見した。さらに発明者らは、最大収縮率であるＡＶＤｃ−について最適心房心室遅延に対しＰＱ*間隔（ＰイベントとＱ*イベントとの間の時間差）をマッピングした線形モデルを作成できることを発見した。さらに、ＡＶＤｃ−に対するＰＹとＰＲとの線形マッピングは可能だが、マッピングによって係数が異なる。
【００２６】
ある実施例では、内在ＰＱ*時間間隔を患者について測定する。これは、ペーシング信号を適用しない時のＰ波とＱ*イベントとの時間間隔である。ＰＱ*時間間隔を記録・平均した後、ＬＶ＋ｄｐ／ｄt（ピークの正の左心室圧変化）を監視しながら心房心室遅延を変化させペーシング信号を適用する。そして最大ＬＶ＋ｄｐ／ｄt（最適収縮率）を発生した心房心室遅延ＡＶＤｃを決定し、患者のＰＱ*時間間隔と組み合わせる。ＰＱ*、ＡＶＤｃ組を多数の他の患者について生成し、データをプロットする。ある実施例では、ＰＱ*の関数としてＡＶＤｃの直線近似を決定するため線形回帰方法を用いる。式は：ＡＶＤｃ＝Ｋ１(ＰＱ*)−Ｋ２である。内在ＰＱ*間隔を測定するプログラム可能装置はこの式を使ってＡＶＤｃを推定できる。そのため、Ｋ１およびＫ２が決定されたら、装置の較正が完了する。すなわち、その後の患者は圧力測定および追加の較正段階を必要とせずに最適の収縮率ペーシングを行うことができる。以下に述べるように、ＰＹまたはＰＲで同じ手順を用いることができるが、前述のように、係数は異なる。
【００２７】
すなわち、ＰＱ*を測定する場合、患者はＰ波およびＱ*の測定値を使って左心室の最適収縮率ペーシングを受けることができる。ＰＱ*の代わりにＰＹを用いる場合、測定値はＰ波およびＹイベントのものとなり、これは左心室収縮の圧力増加の始まりである。ＰＲ間隔を用いる場合、測定値はＰ波およびＱＲＳ合成のＲ波のものとなる。
【００２８】
そのため、患者の内在ＰＱ*またはＰＹまたはＰＲ時間間隔およびそれぞれのマッピングについてＡＶＤｃを計算する。このＡＶＤｃはマッピング方法を使った実際のＡＶＤｃの近似である。
【００２９】
最適タイミングのＶペーシング信号（ＡＶＤｃを使ったペーシング）に関して比較的一定のイベントを本システムに用いる予想可能イベントとして使えることに注意する。ある実施例では、比較的一定のイベントは２０ｍｓまたは母集団平均の２５パーセントの小さい方の間に偏差を持つものである。
【００３０】
Ｐ波信号
実施例のいずれかの基準として電子Ｐ波信号を用いる時、Ｐ波信号は、心電図を作成するためカテーテルまたは外部プローブを限定せずに含む装置を使って検出可能である。ある実施例では、Ｐ波は右心房から感知し、時間間隔測定とペーシング送り出しのための基準として用いる。患者の心房をペーシングする場合、Ｐ波ペーシングマーカーを内在Ｐ波の代わりに用いる。
【００３１】
ＰＱ*測定とマッピング
前述のように、発明者らは「イベント」が最適タイミングの心室ペーシング信号に対し予測可能な関係を持つと判断した。Ｑ*イベントは、最大収縮率のための最適タイミングにおいてＬＶペーシングマーク、Ｖに対して比較的一定であるため、候補として定義された。Ｑ*はＱＲＳ合成の初めに発生する電気信号である。そのため、本システムのある実施例では、Ｐ波とＱ*イベントとの間の時間遅延を用いてＡＶＤｃを計算する線形変数を提供する。この実施例において、式は次の通りとなる：ＡＶＤｃ＝Ｋ１(ＰＱ*)−Ｋ２。
【００３２】
さらに、本システムの発明者らは、ＰＱ*間隔が定数Ｋ１およびＫ２を決定するための単一の較正手順を使ってＡＶＤｃの推定に用いることのできる線形変数を提供することを理解した。ＡＶＤｃ、ＰＱ*組を線形でマッピングし、Ｋ１およびＫ２を提供するある種の較正を上述した。そしてＰＱ*およびＡＶＤｃ情報を二次元チャートにプロットし、線形回帰方法を実施してサンプルポイント組に適合する最良のラインを提供する。この線形適合はＫ１およびＫ２係数を提供する。
【００３３】
１３人の患者を使ったある研究では、０.９４ミリ秒に等しいＫ１および５５.７ミリ秒に等しいＫ２を提供するＡＶＤｃの式が生成された。この式で、ＰＱ*はミリ秒で測定する。この式は次のように表される：ＡＶＤｃ＝０.９４ＰＱ*−５５.７ミリ秒。係数は変化し、推定ＡＶＤｃは実際の最適ＡＶＤｃより約２０％逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数によってわずかに変化する。そのため、本書で提供する係数は本発明から逸脱することなく変化可能である。
【００３４】
ある実施例では、Ｐ波は閾値検出器を使って検出され、右心房の最大Ｐ波振幅の約２０％でＰ波を示した。図５Ａに示すある実施例では、２ミリ秒のサンプリング時間を持つ５ポイントローパス・デジタル・フィルタに左心室からサンプリングしたＱＲＳ合成を通し、波のＱ部分を検出し、Ｑ波の傾斜の最大絶対値を計算し、傾斜の絶対値がＱ波の絶対値傾斜の２％に等しいフィルタ済みのＱ波上のポイントを示すことによってＱ*イベントを決定する。当業者は、ＰおよびＱ*に本システムから逸脱しない他の決定方法を使えることを容易に理解する。測定技術および傾斜基準の変形は本システムから逸脱しない。
【００３５】
他の実施例では、ＰＱ*、Ｋ１の係数は単一であると想定し、最適ＡＶＤｃ−を予測または推定する係数Ｋ２はＰＱ*間隔からのオフセット時間遅延に相当する。この実施例において、ＰＱ*およびＡＶＤｃは広範囲の患者について広範囲のＰＱ*間隔および広範囲のＡＶＤｃでサンプリングし、多数の患者について平均オフセット時間遅延Ｋ２を生成する。この実施例において、式は次の通りである：ＡＶＤｃ推定＝ＰＱ*−Wａミリ秒。１３人の患者に関する以前のデータを使った式は次の通りである：ＡＶＤｃ推定＝ＰＱ*−６７ミリ秒。この実施例は、浮動小数点数を使った減算は乗算よりプロセッサ集約的でないため、計算が早くなる。但し、近似ではある程度の精度が失われる。
【００３６】
係数は変化可能で、推定ＡＶＤｃが約２０％だけ実際の最適ＡＶＤｃから逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数に応じてわずかに変化可能である。そのため、本書に示す係数は本発明から逸脱することなく変化可能である。
当業者であれば、データへの他の適合を生成するため、本発明の範囲から逸脱しない他の方法を利用できることを容易に理解するであろう。
【００３７】
ある実施例では、Ｐ波およびＱ*の測定値は右心房に移植した電極と左心室に移植した電極とを使って提供する。プログラム可能パルスジェネレータを使ってＰ波を感知し、感知したＰ波および感知したＱ*イベントの発生間の時間を測定する。Ｑ*イベントは、必要な傾斜および比較演算でＱ*を決定するパルスジェネレータのエレクトロニクスで決定する。ＰＱ*時間間隔決定後、本書に記述する実施例のいずれかを使ってＡＶＤｃを決定する。ＡＶＤｃ決定後、これを次のペーシング間隔に用いて、ＰＱ*時間間隔に基づく最適化した心房心室遅延を提供することができる。
【００３８】
Ｑ*イベントは様々に定義可能で、異なるパラメータセット、Ｋ１およびＫ２で実質的に同じ結果を出すことが理解される。さらに、内在ＬＶ電位図信号の始まりに対して予測可能な関係を持つ電気信号イベントをＱ*の代わりに用いることができる。例えば、ある実施例では、ＲＶ電位図の始まりをＱ*の代わりに用いることができる。あるいは別の実施例では、Ｑ*は信号平均化ＱＲＳ合成の始まりとして表面ＥＣＧによって測定する。さらに、１個以上のリードからの情報を使ってより正確にＱ*を決定することができる。
【００３９】
ＰＲ測定とマッピング
別の実施例では、Ｒ波ピークは内在ＬＶ電位図のＱＲＳ合成の最大ピークであるが、最大収縮率について最適にタイミングした心室ペーシングの送り出しに対し予測可能な関係を持つため、これを使うことができる。特に、線形時間関係は収縮中の最適左心室圧変化について最適心房心室遅延のＰＲ間隔として導出できる。この場合、式は次の通りになる：ＡＶＤｃ＝Ｎ１ＰＲ−Ｎ２で、ＡＶＤｃはＬＶのペーシングに関するもので、ＰＲは右心房感知マーカーから内在ＬＶ電位図のＱＲＳ合成の最大ピークまでの時間間隔である。ある実施例では、Ｎ１およびＮ２係数は、収縮期の最適左心室圧変化について多数の患者の最適ＡＶＤｃに対してＰＲ時間間隔をマッピングすることで決定する。１３人の患者を使ったある研究では、係数Ｎ１は０.８２ミリ秒に等しく、係数Ｎ２は１１２ミリ秒に等しい。この較正の式は次の通りである：ＡＶＤｃ＝０.８２ＰＲ−１１２ミリ秒。係数は変化可能で、推定ＡＶＤｃは約２０％だけ実際の最適ＡＶＤｃから逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数に応じてわずかに変化可能である。そのため、本書で示す係数は、本発明から逸脱することなく変化可能である。
【００４０】
別の実施例では、Ｎ１係数は単一と想定され、ＰＲ、ＡＶＤｃデータ組は平均してＮ２に等しいオフセットで線形依存を提供する。減算は浮動小数点数を使った乗算よりプロセッサ集約的でないため、この実施例は計算が容易である。しかし、近似について何らかの精度が失われる。例えば、前の研究のデータを使って：ＡＶＤｃ＝ＰＲ−１５９ミリ秒である。ある実施例では、Ｒ波信号は、内在ＬＶ電位図のＱＲＳ合成の最大ピークを検出することによって測定する。そのため、この実施例では電気信号を使ってＰＲ時間間隔、ひいては収縮中の最適左心室圧変化の最適心房心室遅延を提供する。係数Ｎ１およびＮ２が初期較正段階に提供されるが、これは、この実施例を使ったこれ以降の読み取りが、ＰＲ時間間隔の検出によって自動的に最適ＡＶＤｃを生成することを意味する。さらに、Ｎ１およびＮ２変数は、本書の教えから逸脱することなく値が変化する。
【００４１】
ＱＲＳ合成の他の特長を測定に用いることができる。上述のように、これらイベントは最適収縮率のため送り出されたペーシングに対する予測可能なタイミング関係を持つ限り利用することができる。係数は変化可能で、推定ＡＶＤｃは約２０％だけ実際の最適ＡＶＤｃから逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数に応じてわずかに変化可能である。そのため、本書で示す係数は、本発明から逸脱することなく変化可能である。
【００４２】
ＰＹ測定およびマッピング
別の実施例では、電気的イベントの代わりに機械的イベントを基準として提供する。ある実施例では、機械的イベント、Ｙは内在ＬＶ圧展開の初めに決定する。すなわち、マイクロマノメータ等の圧力変換器が左心室で瞬間的圧力データを提供できる。この実施例では、収縮期の最大左心室圧変化について最適化した心房心室遅延は次のようになる：ＡＶＤｃ＝Ｍ１ＰＹ−Ｍ２。ある実施例では、マイクロマノメータをＬＶに配置して収縮期に左心室圧変化を測定する。ＰＹ時間間隔は、Ｐ波の右心房感知から内在ＬＶ圧展開の初めまでの時間間隔であるが、これを収縮期の最大左心室圧変化について記録したＡＶＤｃ値に対してマッピングする。このマッピングをプロットして、係数Ｍ１とＭ２を決定するため線形回帰を実行する。ある研究では、Ｍ１は０.９６ミリ秒に、Ｍ２は１３９ミリ秒に等しい。そのため、この研究では、ＡＶＤｃ＝０.９６ＰＹ−１３９ミリ秒である。係数は変化可能で、推定ＡＶＤｃは実際の最適ＡＶＤｃから約２０％だけ逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数に応じてわずかに変化できる。そのため、本書に示す係数は本発明から逸脱することなく変化可能である。
【００４３】
別の実施例では、Ｍ１係数は単一として近似し、ＰＹおよびＡＶＤｃ組を使って次に相当する線形化したマッピングを決定する：ＡＶＤｃ＝ＰＹ−Ｎａ、但し、Ｎａは取ったサンプルの平均オフセット遅延である。ある実施例では、ＡＶＤｃ＝ＰＹ−１５０ミリ秒である。この実施例は、浮動小数点数を使った減算は乗算よりプロセッサ集約的でないため、計算が早くなる。ただし、近似についてはある程度の精度が失われる。ここでも、係数は変化すること、推定ＡＶＤｃは約２０％だけ実際の最適ＡＶＤｃから逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数によってわずかに変化する。そのため、本書で提供する係数は本発明から逸脱することなく変化可能である。
【００４４】
他の機械的イベントは、Ｙイベントに関して比較的予測可能な限り用いることができる。Ｙイベントは、心室圧、心臓フォノグラム、心臓音響信号（移植可能装置の外部もしくは内部の加速度計から記録されたような）、心房心室弁動作のドップラー記録、および心室壁動作のＭモード、２Ｄもしくは３Ｄエコー画像を限定せずに含む信号から選択する。
【００４５】
心房心室系遅延を使った拍動量最適化
拍動量は脈圧に関連する。発明者らは、最大脈圧（拍動量）について、最適に送り出された心室パルス、Ｖと左心房収縮のピーク、Ｘとの間に予測可能なタイミング関係があることを発見した。そのため、最大脈圧の最適心房心室遅延、ＡＶＤｓは、図４Ｅに示すようにＰＸ時間間隔測定によって決定する。
【００４６】
ある実施例では、拍動量は最大心房脈圧、ＡＶＤｓについて心房心室遅延を決定することで最適化する。ある実施例では、ＸイベントはＬＡ内部に圧力感知カテーテルを配置することで測定する。別の実施例では、ＬＡ収縮は前収縮要素によるＬＶ圧力曲線に見られるため、ＸイベントはＬＶ圧を測定することによって検出する。ＬＡ収縮のピークは、ＬＶ圧曲線の前収縮圧と同じとみなされる。ＰおよびＬＶ圧の前収縮要素との間の時間間隔は線形の式を提供する。そのため、ＡＶＤｓに対するＰＸの線形マッピングを生成するには、可変ＰＸについて最大心房脈圧を測定することで多数のＰＸ、ＡＶＤｓ組を生成する。線形関係は次のように表される：ＡＶＤｓ＝Ｍ３ＰＸ−Ｍ４ミリ秒。ある実施例では、較正手順を実行して多数のＰＸ、ＡＶＤｓ組を生成したが、これらをマッピングして最適線適合を実施し、Ｍ３およびＭ４を決定した。ある実施例では、Ｍ１は１.２２に等しく、Ｍ２は１３２ミリ秒に等しい。そのため、ＡＶＤｓ関係は次の通りになる：ＡＶＤｓ＝１.２２ＰＸ−１３２ミリ秒。係数は変化すること、推定ＡＶＤｓは約２０％だけ実際の最適ＡＶＤｓから逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数によってわずかに変化する。そのため、本書で提供する係数は本発明から逸脱することなく変化可能である。
【００４７】
ある実施例では、Ｐ波イベントは、Ｐ波を最大Ｐ波振幅の２０％と決定する閾値検出を使って測定する。本システムから逸脱することなくＰ波の他の検出方法を用いることができる。Ｘイベントは、次を限定せずに含むいくつかの方法によって決定できる：最大心房圧のポイント確認、ドップラー測定、加速度測定のＳ４要素。
【００４８】
本システムから逸脱せずＭ３およびＭ４について別の値を用いた他の実施例が可能である。さらに、ある実施例で示すＰＸ時間間隔に直接関連する他のマーカーを用いることができる。
【００４９】
最適タイミングのＶペーシング信号（ＡＶＤｓを使ったペーシング）に関して比較的一定のあらゆるイベントを本システムで予測可能イベントとして用いることができることに注意する。ある実施例では、比較的一定のイベントは２０ｍｓまたは母集団平均の２５パーセントの小さい方の間に偏差を持つものである。そのため、本書に明示的に記述しないイベントを組み込む他の実施例は本システムから逸脱することなく用いることができる。
【００５０】
収縮率改善と拍動量に関する心房心室遅延の選択
心臓およびその異常の条件に応じて、最大収縮率のための最適心房心室遅延が特に非最適拍動量を提供することがある。同様に、最大拍動量の最適心房心室遅延が非最適収縮率となることがある。そのため、収縮率と拍動量との両方にとってほぼ最適の心房心室遅延を提供する簡易心房心室遅延、ＡＶＤｃｓを与えるには、ほぼ最適収縮率およびほぼ最適拍動量を持つ心房心室遅延が望ましい。本システムの発明者らは、最適収縮率と最適拍動量との間を妥協させる関係を導いた。ある実施例では、最適化した心房心室遅延、ＡＶＤｃｓは次のようなＰＲ時間間隔の線形関係である：ＡＶＤｃｓ＝Ｋ３ＰＲｍ−Ｋ４ミリ秒。ＰＲｍは右心房感知マーカーＰから右心室感知マーカーＲｍまで測定した時間間隔である。ある実施例では、簡易ＡＶＤｃｓは、多数のＰＲ値および多数の患者についてＡＶＤｃとＡＶＤｓを決定することによって与えられる。そして線形回帰が収縮率と拍動量との両方について最良ライン適合を提供する。ある実施例では、ＡＶＤｃｓは０.５ＰＲｍ−１５ミリ秒に等しく、ＡＶＤｃｓは少なくとも１個の心室のペーシング用で、時間間隔ＰＲｍは右心房感知マーカーＰから右心室感知マーカーＲｍまで測定する。この実施例において、結果として生じる心房心室遅延は収縮期の最適左心室圧変化の９０％以内の左心室圧変化を与える。さらに、この実施例は最適心房脈圧の８０％以内の大動脈脈圧を与える。係数は変化しながらも、ＡＶＤｃｓの妥当な近似を与えることに注意する。例えば、この実施例では、Ｋ３は０.４から０.６の範囲にあり、Ｋ２は０から３０ｍｓの範囲にある。そのため、本システムは係数の選択に柔軟性があり、与えられたものは例示的なもので、係数の排他的セットではない。
【００５１】
ある実施例では、左心室イベントを使ってＡＶＤｃｓの計算に時間間隔を与える。あるケースではＬＶイベントはＬＶ Ｒ波である。ＬＶ Ｒ波マーカー信号もイベントとして用いることができる。ほぼ最適タイミングのＶペーシング信号に関して比較的一定なイベントを、本システムの予測可能イベントに用いることができることに注意する。ある実施例では、比較的一定のイベントは２０ｍｓまたは母集団平均の２５パーセントの小さい方の間に偏差を持つものである。そのため、本書に明示的に記述しないイベントを組み込む他の実施例は本システムから逸脱することなく用いることができる。
【００５２】
ある実施例では、左心室Ｒ波を使ってＰＲ間隔（ＰイベントとＲイベントとの時間間隔およびＡＶＤｃｓとの間の関係を開発する。特定の患者について、内在ＰＲ間隔を測定する。さらに、心房心室遅延の掃引を患者のペーシングに適用し、ＬＶ＋ｄｐ／ｄtと脈圧を各心房心室遅延について測定する。ＬＶ＋ｄｐ／ｄtデータは心房心室遅延の正規化値に対してプロットする。さらに、脈圧も心房心室遅延の正規化値に対してプロットする。ある実施例では、心房心室遅延はＰＲ−３０ｍｓによって割り、遅延を正規化する。多数の追加患者について試験を実施し、正規化したプロットをマッピングする。そして各種ＬＶ＋ｄｐ／ｄt対正規化した心房心室遅延データの平均を実行する。脈圧データ対正規化心房心室遅延データの平均も実行する。ＬＶ＋ｄｐ／ｄt曲線ピークの心房心室遅延（正規化値）を最適平均心房心室遅延として用いる。脈圧曲線のピークも決定する。ある例では、両曲線の最適平均正規化心房心室遅延は、正規化ＰＲ時間間隔の約０.５０倍、０.５０(ＰＲ−３０)ミリ秒と決定された。
【００５３】
ある研究で、５個のＡＶ遅延（０ｍ秒からＰＲ−３０ｍ秒の間で等しく間隔をあける）のうち１つにおいて３つのサイト（ＲＶ、ＬＶおよびＢＶ）の１つから一連の間欠ペーシング（１５洞拍毎に５ペーシング拍）を使ってデータを取った。各ペーシングサイト／ＡＶ遅延の組み合わせをランダム順に５回繰り返した。圧力および電位図データを心室から記録した。ＬＶ＋ｄｐ／ｄtおよびＰＰを、拍ベースでＬＶおよび心房圧記録から測定した。各ペーシング拍につき、ＬＶ＋ｄｐ／ｄtおよびＰＰの値を先行する６拍平均洞ベースラインと比較した。そしてペーシング構成に対する応答を平均した。ただし、必要な情報を得るため他の測定値を取ることができる。
【００５４】
切り替え可能ペーシング療法
本書の教えのいずれも、図５Ｂ〜５Ｅに示すような移植可能ペーシング装置を含む広範囲な心臓装置に採用できる。ある実施例では、移植可能装置はまた、最大収縮率、最大拍動量またはほぼ最適の収縮率および拍動量を提供する簡易調整するための心室ペーシングを変更する手段を含む。このような実施例では、ペーシングシステムは心臓患者への療法を調整するため様々な最適心房心室遅延をすべて利用することを想定している。ある実施例では、ＡＶＤｃｓをデフォルトの心房心室ペーシング遅延に用いているが、これを必要な療法に応じて後に維持または修正できる。例えば、システムのある実施例では、ペーシングはＡＶＤｃｓに等しい心房心室遅延によって始まる。最適収縮率が必要な時は常に、心房心室ペース遅延はＡＶＤｃに変更される。さらに、最適拍動量が必要な時は常に、心房心室遅延はＡＶＤｓに変更される。本発明から逸脱せず他のバリエーションおよび組み合わせが可能である。さらに、ペーシング療法の切り替えは、プログラマー等の外部指示、または適切な療法を選択するための内部実行ソフトウェアによって行われる。本システムを逸脱せず療法を切り替える他の方法もある。
【００５５】
実験の所見
詳細な実験の所見は、米国暫定特許出願シリアル番号６０／０８４，７０４号にアブストラクトの後の補遺として添付される。ここで図５Ｆを参照すると、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の患者の左心室ＱＲＳ合成２００の心電図トレースが示される。ＱＲＳ合成２００は患者の左心室の自由壁領域から心外的に記録された。図５Ｆは、Ｒポイント２０２のピークまたは最大歪みを合わせたＱＲＳ合成２００を示す。このデータは、ＱＲＳ合成２００が非常に似た持続期間を持つため、ＣＨＦ患者の左心室の電気減極に統一パターンを示している。各患者からの感知したＰ波２０４も表示する。データが示すように、Ｒポイント２０２の最大歪みポイントを合わせることで、心房感知またはＰ波２０４のペーシングマークとＱＲＳ合成２００の始まり２０６との時間間隔が患者によって異なることがわかる。Ｒポイント２０２の位置を合わせたため、ＰＲ間隔、心房感知または感知したＰ波２０４のペーシングマークと感知したＲポイント２０２の最大歪みポイントとの時間間隔も患者によって異なることになる。
【００５６】
ここで図６を参照すると、心電図３００の略図が示される。心電図３００は、正常な心臓サイクル中に発生する心臓イベントの表示を含む。この表示を図６に示すが、ここで３０２はＰ波の心房感知またはペーシングマークを表し、３０４はＱ*ポイントであるＱＲＳ合成の始まりを表し、３０６はＱポイントの発生であるＲポイントの始まり前の最大ポイントを表し、３０８はＲポイントの発生である洞内リズムのＱＲＳ合成の最大歪みポイントを表し、３１０はＳポイントの発生であるＲポイントの後の最大ポイントを表し、３１２はＳ*ポイントであるＱＲＳ合成の終了を表す。ある実施例では、これら心電図３００に表示される心臓イベントは、移植可能リズム管理装置の使用によって検出される。
【００５７】
心電図３００は、心臓イベント間の広範囲な時間間隔も表す。ＰＱ*時間間隔３１４は感知されたＰ波３０２とＱ’ポイント３０４との時間間隔である。ＰＱ時間間隔３１６は、感知されたＰ波３０２と感知されたＱポイント３０６との時間間隔である。ＰＲ時間間隔３１８は、感知されたＰ波３０２と感知されたＲポイント３０８との時間間隔である。ＰＳ時間間隔３２０は、感知されたＰ波３０２と感知されたＳポイント３１０との時間間隔である。ＰＳ’時間間隔３２２は、感知されたＰ波３０２とＳ’ポイント３１２との時間間隔である。ある実施例では、マイクロプロセッサ５８は感知されたＰ波とＱＲＳ合成とを受け、心臓サイクルの波部分の時間間隔を決定する。別の実施例では、２ポイントリード表面ＥＣＧを使って表面ＥＣＧ測定を行い、そこから心臓サイクルの波部分の時間間隔を決定する。
【００５８】
ここで図７を参照すると、心臓のモデルを決定するための本発明のある実施例のフローチャートが示される。ある実施例では、心臓のモデルを使って推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。ステップ３５０では、複数の患者を試験するが、患者のそれぞれが患者の心臓の心室に心臓ペーシングパルスを送り出す。心臓ペーシングパルスは複数の所定のＡＶ時間遅延間隔で送り出す。ある実施例では、ＡＶ時間遅延間隔は患者のＰ波の発生から測定する。各患者について、試験する複数のＡＶ時間遅延間隔のそれぞれについてＬＶ＋ｄｐ／ｄt値を測定・記録する。別の実施例では、試験する複数のＡＶ時間遅延間隔のそれぞれについて大動脈脈圧を測定・記録する。ある実施例では、左心室自由壁に異なる５つのＡＶ遅延時間間隔でペーシングされた患者からデータを取得したが、ここではＡＶ遅延時間間隔はランダム順で送り出された。
【００５９】
ある実施例では、この種の試験は一般的な心臓条件を示す患者について実行する。例えば、本実施例では、試験した患者は全てＣＨＦ患者だった。さらに、モデル決定に用いた心臓ペーシングパルスは、心臓の心室領域のあらゆる数の場所に送り出すことができる。ある実施例では、心臓ペーシングパルスは前述のように患者の左心室自由壁等の左心室の心外膜位置に送り出す。別の実施例では、心臓ペーシングパルスは患者の左心室に隣接する心内膜位置に送り出す。さらに別の実施例では、心臓ペーシングパルスは患者の右心室の心内膜位置に送り出す。さらに、右心室および左心室ペーシングの様々な組み合わせを、最大左心室収縮機能の決定または試験に用いることができる。
【００６０】
心臓の心室領域の多数の場所での心臓ペーシングパルスの提供に加えて、所定のＡＶ時間遅延間隔の試験中、内在心電図信号も記録する。ある実施例では、内在心電図信号は左心室自由壁から心外的に記録する。ある実施例では、標準的１２ポイントリード表面ＥＣＧ測定を使って内在心電図を測定・記録する。心電図はデジタル化し（サンプリング周波数：５００Ｈｚ、分解能：１４ビット）、特別設計のソフトウェアを使ってオフラインで解析した。
【００６１】
ステップ３６０では、各患者のＡＶ時間遅延間隔の時間と対応する左心室収縮機能測定を分析する。各患者のデータを分析して、最大左心室収縮機能を発生するＡＶ時間遅延間隔を決定する。各患者について、最大左心室収縮機能を発生する所定のＡＶ時間遅延間隔を記録・保存して心臓モデルの決定に用いる。最大左心室収縮機能を生成するＡＶ時間遅延の決定と共に、試験中に記録する心電図信号での所定の機能間の時差も決定する。ある実施例では、試験中に記録する心電図信号を使って、ステップ３６０で機能時差を決定する。
【００６２】
ある実施例では、最大左心室収縮機能を発生した所定のＡＶ時間遅延間隔で配置した各患者の感知されたＰ波での第１の所定の機能と、感知されたＱＲＳ合成での第２の所定の機能との機能時差を決定する。ある実施例では、機能時差は心房感知または感知されたＰ波のペーシングマークと左心室心電図信号からの感知されたＱＲＳ合成（Ｑ*ポイント）の始まり部分とから導く。この値は前に説明したＰＱ*時間間隔３１４である。別の実施例では、機能時差は心房感知または感知されたＰ波のペーシングマークと左心室心電図信号からの感知されたＱＲＳ合成のＲポイントの最大歪みポイントとから導く。この値は前に説明したＰＲ時間間隔３１８である。さらに別の実施例では、ＰＲ間隔機能時差は右心室心電図信号から導く。測定した正常ＱＲＳ合成からのＰＱ’時間間隔３１４とＰＲ時間間隔３１８との値を平均して、推定最適ＡＶ時間遅延間隔決定のためのモデル導出に用いる。さらに、推定最適ＡＶ時間遅延間隔値決定から心臓モデルを決定する際に用いることのできる他の機能時差が存在する。
【００６３】
ＣＨＦ患者については、ＱＲＳ合成からのＱ’ポイント３０４、Ｑポイント３０６、Ｒポイント３０８、Ｓポイント３１０およびＳ’ポイント３１２の値を決定し、ＰＱ’時間間隔３１４、ＰＱ時間間隔３１６、ＰＲ時間間隔３１８、ＰＳ時間間隔３２０およびＰＳ’時間間隔３２２を計算した。そしてＰＱ’時間間隔３１４、ＰＱ時間間隔３１６、ＰＲ時間間隔３１８、ＰＳ時間間隔３２０およびＰＳ’時間間隔３２２のそれぞれの平均とそれぞれの標準偏差とを計算した。平均から少なくとも１標準偏差離れた測定時間間隔の値を取り除き、残りの時間間隔データポイントを再び平均してＰＱ’時間間隔３１４、ＰＱ時間間隔３１６、ＰＲ時間間隔３１８、ＰＳ時間間隔３２０およびＰＳ’時間間隔３２２の最終平均を求めた。
【００６４】
ステップ３７０において、最大左心室収縮機能を発生する機能時差と所定のＡＶ時間遅延間隔とから心臓のモデルを生成する。ある実施例では、このモデルは機能時差と患者の所定のＡＶ時間遅延間隔との関係から生成する。この関係を決定する１つの方法は、患者の所定のＡＶ時間遅延間隔データ対対応する機能時差をデカルト座標系にマッピングするものである。マッピングしたデータに基づいて心臓のモデルを導き出し、その後の推定最適ＡＶ時間遅延間隔の決定に用いる。ある実施例では、推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する心臓モデルは線形モデルである。ある実施例では、このモデルを電気パルス生成装置に用いて、ＣＨＦ患者の心臓出力効率を改善するためペーシングパルスを提供するような心臓に対する療法を設ける。
【００６５】
ここで図８Ａ、８Ｂ、８Ｃおよび８Ｄを参照すると、ＣＨＦ患者のＰＱ’時間間隔３１４、ＰＱ時間間隔３１６、ＰＲ時間間隔３１８、ＰＳ時間間隔３２０およびＰＳ’時間間隔３２２の組の間の相関を立証するプロットが示される。ＣＨＦ患者から集めたデータは、ＰＱ’時間間隔３１４およびＰＱ時間間隔３１６（図８Ａ）、ＰＲ時間間隔３１８およびＰＱ時間間隔３１６（図８Ｂ）、ならびにＰＳ時間間隔３２２およびＰＲ時間間隔３１８（図８Ｃ）、の間に強い相関を示す。これら相関は、Ｑ’ポイント３０４からＱポイント３０６、Ｑポイント３０６からＲポイント３０８、Ｒポイント３０８からＳポイント３１０への時間間隔がＰＱ’時間間隔３１４、ＰＱ時間間隔３１６、ＰＲ時間間隔３１８、ＰＳ時間間隔３２０およびＰＳ’時間間隔３２２からほぼ独立していることを示す。言いかえると、Ｐ波３０２の位置はＱ’ポイント３０４、Ｑポイント３０６、Ｒポイント３０８およびＳポイント３１０との差に限られた影響しか与えない。
【００６６】
図５Ｆおよび図８のデータは、左心室の電気的活性化パターンは、試験した患者によく似ていることを示す。ＱＲＳ合成の始まりと心室の刺激に一致する心臓信号がプルキンエ網と心室内に移動すると、心臓サイクルの残余は調査対象の患者に似ていた。このような観察に基づき、最適ＬＶ同時性達成に必要な特定の電気的活性化パターンが患者間で似ていることがわかった。（Ｑ’で示す）ＬＶの電気的活性化の始まりとペーシングマークとの間の時間間隔は、ＬＶ同時性の最適ＡＶ時間遅延間隔では患者間で似ている可能性がある。その結果、Ｐ波から左心室の電気的活性化の始まりまで（すなわち、ＰＱ’）の差のため、ＬＶ同時性の最適ＡＶ時間遅延間隔の差は大きくなる。
【００６７】
ここで図９を参照すると、機能時差に対する所定のＡＶ時間遅延間隔値をマッピングするためのデカルト座標系が示される。各患者について集めた実際のデータポイント４００を座標系にマッピングする。座標系にマッピングした実際のデータポイント４００に基づき、データポイント４００を表すモデルを生成する。ある実施例では、生成したモデルは実際のデータポイント４００に線形回帰を実行して決定する線形モデルである。この線形モデルを使って座標系にトレンドライン４１０を生成する。ある実施例では、トレンドライン４１０は実際の最適ＡＶ時間遅延間隔値と機能時差の値との最良全体関係を表す。ある実施例では、線形回帰によるデータのモデル化により、実際および最小限にする推定ＡＶ遅延との間の平均二乗差４２０ができる。実際のデータとデータポイントを表すモデルとの相関がよいほど、トレンドライン４１０がデータ間の関係をよりよく表すようになる。
【００６８】
図１０を参照すると、本発明のある実施例のフロー図が示される。移植可能心臓ペースメーカー２２内に収納した心臓信号回路は患者の心電図信号の発生を感知する。ステップ５００において、マイクロプロセッサは感知した心電図信号の機能からの時間間隔を決定する。ある実施例では、マイクロプロセッサは感知したＰ波とＱＲＳ合成からの時間間隔を決定する。ステップ５１０では、マイクロプロセッサは、推定最適ＡＶ時間遅延間隔を生成する線形モデル等、モデルの時間間隔を利用する。そしてステップ５２０で、移植可能心臓ペースメーカー２２のペーシング出力回路を使って推定最適ＡＶ時間遅延間隔に基づきペーシングパルスを生成し、左心室収縮率を強化する（ＬＶ＋ｄｐ／ｄt）。
【００６９】
ここで図１１Ａおよび１１Ｂを参照すると、心電図信号の機能時差と、試験した患者に最大左心室収縮機能（ＬＶｄｐ／ｄt）を生成した所定のＡＶ時間遅延間隔との関係のマッピングが示される。これらマッピングから、推定最適ＡＶ時間遅延間隔に対する機能タイミング差の関係を表すモデルが生成される。ある実施例では、図１１Ａおよび１１Ｂに基づくモデルは実際の最適ＡＶ時間遅延間隔とＰＱ’時間間隔３１４およびＰＲ時間間隔３１８のそれぞれの値との最良全体関係を表す。
【００７０】
ある実施例では、図１１ＡはＰＱ’時間間隔３１４と、最大左心室収縮機能を発生する所定のＡＶ時間遅延間隔との相関のマッピングを示す。図１１Ａのライン６００は、プロットしたデータポイントに基づく線形回帰から導いた。ライン６００は直線なので、ＬＶ ｄｐ／ｄtの推定最適ＡＶ時間遅延間隔はＰＱ’時間間隔３１４の線形関数として次のように書くことができる。
【数１】
但し、ＡＶＤは推定最適ＡＶ時間遅延間隔、ｋｌは第１係数、ｋ２は第２係数、ＰＱ*は心電図信号の機能から導いた時間間隔である。ある実施例では、ＰＱ*はＰＱ*時間間隔３１４である。さらに、第１係数および第２係数は、時間間隔（この例ではＰＱ*時間間隔）および最適ＡＶ時間遅延間隔のマッピングから経験的に導かれる。
【００７１】
ある実施例では、式（１）を移植可能心臓ペースメーカー２２の電子制御回路５０内で利用して、患者の感知された心電図信号からの推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。ある実施例では、式（１）を使って、心房および左心室位置から感知した患者の心電図に基づき、最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。ある実施例では、移植可能心臓ペースメーカー２２内に収納した心臓信号回路は心臓サイクル中、患者のＰ波およびＱ*ポイント両方の発生を感知する。マイクロプロセッサ５８は感知したＰ波およびＱ*ポイントを受け取り、これら２つの機能間の時間間隔を決定する。そして時間間隔を式（１）で用いてＡＶ時間遅延間隔を生成する。移植可能心臓ペースメーカー２２は、計算したＡＶ時間遅延間隔で患者の心臓の少なくとも１つの心室にペーシングパルスを提供し、左心室ピーク排出圧を強化する。ある実施例では、左心室位置でのペーシングは、心室カテーテル２６または１５２を利用して行う。別の実施例では、式（１）に基づき移植可能心臓ペースメーカーの生成するペーシングパルスは、患者の感知された心電図信号からリアルタイムに生成される。
【００７２】
ある実施例では、式（１）を使って推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定し、ペーシングパルスを左心室位置に送り出し、第１係数、Ｋ１は０.９３にほぼ等しい値を持ち、第２係数、Ｋ２は５５.８にほぼ等しい値を持つ。これら係数値は示す値に限られず、実際の最適ＡＶ時間遅延間隔と心電図信号の機能との関係から導かれるあらゆる係数値が本発明の範囲内と考えられる。
さらに別の実施例では、図１１ＢはＰＲ時間間隔３１８と、最大左心室収縮機能を発生した所定のＡＶ時間遅延間隔との相関のマッピングを示す。図１１Ｂのライン６１０は、プロットしたデータポイントに基づく線形回帰から導いた。ライン６１０は直線であるため、ＬＶ ｄｐ／ｄtの推定最適ＡＶ時間遅延間隔はＰＲ時間間隔３１８の線形関数として次のように書くことができる。
【数２】
但し、ＡＶＤは推定最適ＡＶ時間遅延間隔、ｋｌは第１係数、ｋ２は第２係数、ＰＲは心電図信号で機能から導いた時間間隔である。ある実施例では、ＰＲはＰＲ時間間隔３１８である。さらに、第１係数および第２係数は時間間隔（この例ではＰＲ時間間隔）および最適ＡＶ時間遅延間隔のマッピングから経験的に導かれる。
【００７３】
ある実施例では、式（２）を移植可能心臓ペースメーカー２２の電子制御回路５０内で利用して、患者の感知された心電図信号からの推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。ある実施例では、式（２）を使って、心房および左心室位置から感知した患者の心電図に基づき、最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。そして、式（２）の推定最適ＡＶ遅延間隔を使って患者の左心室にペーシングパルスを送り出すタイミングを計る。ある実施例では、左心室位置でのペーシングは、心室カテーテル２６または１５２を利用して行う。別の実施例では、式（２）に基づき移植可能心臓ペースメーカーの生成するペーシングパルスは、患者の感知された心電図信号からリアルタイムに生成される。
【００７４】
ある実施例では、式（２）を使って推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定し、ペーシングパルスを左心室位置に送り出し、第１係数、Ｋ１は０.８２にほぼ等しい値を持ち、第２係数、Ｋ２は１１２.４にほぼ等しい値を持つ。これら係数値は示す値に限られず、実際の最適ＡＶ時間遅延間隔と心電図信号の機能との関係から導かれるあらゆる係数値が本発明の範囲内と考えられる。
【００７５】
ここで図１２Ａおよび１２Ｂを参照すると、実際の最適ＡＶ時間遅延間隔の関数としての推定最適ＡＶ時間遅延間隔のプロットが示される。推定最適ＡＶ時間遅延間隔値は、式（１）および（２）を使って計算するが、機能時差は患者の感知された心房および左心室心電図から決定した。表１に、ＣＨＦ患者について式（１）を使って決定した推定最適ＡＶ時間遅延間隔とＰＱ*時間間隔３１４を使った実際の最適ＡＶ時間遅延間隔との差を示す。
【００７６】
【表１】
【００７７】
表２は、ＣＨＦ患者について式（２）を使って決定した推定最適ＡＶ時間遅延間隔とＰＲ時間間隔３１８を使った実際の最適ＡＶ時間遅延間隔との差を示す。
【表２】
【００７８】
ある実施例では、式（１）および式（２）の第１係数および第２係数はライン４３０およびライン４４０からそれぞれ決定するため、ラインを引くデータポイントに依存する。係数の感受性をデータグループのサイズの変化に関して試験した。様々な数のデータポイント（すなわち患者数）を使って、実際の最適ＡＶ時間遅延間隔対ＰＱ’時間間隔３１４のプロットにライン４３０を生成し、実際の最適ＡＶ時間遅延間隔対ＰＲ時間間隔３１８のプロットにライン４４０を生成した。第１係数、Ｋ１、および第２係数、Ｋ２の値は、ＰＱ’のプロットのライン４３０式およびＰＲのプロットのライン４４０式から求めた。
【００７９】
【表３】
【００８０】
５個のデータポイント後、式（１）のＫ１およびＫ２値は大きく変化しない。Ｋ１の値は０.９０４から０.９７４の間を動き、Ｋ２は４８.３から６１.９の間を動く。一方、式（２）のＫ１とＫ２の値は、データポイント数が増えるに連れて連続的遅延を経験する。その結果、式（１）に使われるＫ１とＫ２の値は、式（２）に使われるＫ１およびＫ２の値よりデータポイントの数に対し感受性が低くなる。そのため、ある実施例では、式（１）で用いるＰＱ’時間間隔３１４はより式（２）のＰＲ時間間隔３１８を使うより最適ＡＶ時間遅延間隔の予測に関して正確かつ堅牢である。さらに、ＰＱ’時間間隔３１４を使った表１および２の実際と推定の最適ＡＶ時間遅延間隔の間で平均差を観察すると、ＰＲ時間間隔３１８を使ったものより正確な結果が出る。但し、ＰＲ時間間隔３１８は、前述の移植可能心臓ペースメーカー２２または移植可能除細動器等の移植可能医療システム２０を使って、ＰＱ’時間間隔３１４より簡単に測定される。
【００８１】
別の実施例では、式（２）は、心電図信号を心房と少なくとも右心室位置から感知する時に推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定するのにも用いる。右心室心電図信号のＰＲ時間間隔機能時差と、試験する患者にとって最大左心室収縮機能（ＬＶ ｄｐ／ｄt）を発生した所定のＡＶ時間遅延間隔との関係のマッピングに基づき、式（２）の形式を持つ線形モデルを生成した。この線形モデルを表すラインは、プロットしたデータポイントに基づき、線形回帰で導いた。
【００８２】
ある実施例では、式（２）を移植可能心臓ペースメーカー２２の電子制御回路５０内で利用して患者の感知された心電図信号から推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。ある実施例では、式（２）を用いて、心房および少なくとも右心室位置から感知した患者の心電図に基づき最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。そして式（２）からの推定最適ＡＶ遅延間隔を使って患者の右心室にペーシングパルスを送り出すタイミングを計る。ある実施例では、右心室位置でのペーシングは心室カテーテル１００または１５０を利用して行う。別の実施例では、式（２）に基づき移植可能心臓ペースメーカーが生成するペーシングパルスは患者の感知された心電図信号からリアルタイムに生成される。
【００８３】
別の実施例では、式（２）を使って決定した最適ＡＶ遅延間隔を使って、左心室位置からの心臓のペーシングのタイミングを計る。さらに別の実施例では、式（２）を使って決定した最適ＡＶ遅延間隔を使って、右心室および左心室位置両方からの心臓のペーシングのタイミングを計る。ある実施例では、前述の医療装置システム２０を使って心臓の右心室および左心室の少なくとも１つにペーシングパルスを送る。
【００８４】
ある実施例では、式（２）を使って推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定し、ペーシングパルスを少なくとも右心室と左心室位置に送り出す時、第１係数、Ｋ１は０.５にほぼ等しい値を持ち、第２係数、Ｋ２は、３０.０にほぼ等しい値を持つ。これら係数値は表示の値に限定されず、実際の最適ＡＶ時間遅延間隔および心電図信号での機能との関係から導いたあらゆる係数値が本発明の範囲内と考えられる。
【００８５】
結論
本ペーシングシステムは、移植可能ペーシング装置を含む広範囲なペーシング装置に採用できる。本システムは１個以上の心室のペーシングに用いることができる。１つの心室に複数のペーシングサイトを含む広範囲なペーシング電極構成が、本発明から逸脱せずに採用できるが、必要な電気的あるいは機械的イベントがモニタされるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 室および神経伝導系を示す心臓の図である。
【図２】 収縮を始める心室の図である。
【図３】 収縮した心室の図である。
【図４Ａ】 内在Ｐ波イベントと呼ばれる時間の関数としての左心室内在圧の図である。
【図４Ｂ】 内在Ｐ波イベントと呼ばれる時間の関数としての左心室内在電位図のグラフである。
【図４Ｃ】 ペーシングしたＰ波イベントと呼ばれる最大ＬＶ収縮率について最適にタイミングした内在Ｐ波のマーカーと心室ペーシングパルスのマーカーを示すタイミング図である。
【図４Ｄ】 内在Ｐ波イベントと呼ばれる時間の関数としての左心房内在圧のグラフである。
【図４Ｅ】 ペーシングしたＰ波イベントと呼ばれる最大拍動量について最適にタイミングした内在Ｐ波のマーカーと心室ペーシングパルスのマーカーを示すタイミング図である。
【図５Ａ】 Ｑイベントの検出のためのフロー図である。
【図５Ｂ】 詳細を示すため部分を取り除いた患者の心臓に移植された移植可能医療装置システムの実施例である。
【図５Ｃ】 本発明の１実施例による移植可能リズム管理装置のブロック図である。
【図５Ｄ】 詳細を示すため部分を取り除いた患者の心臓に移植された移植可能医療装置システムの実施例である。
【図５Ｅ】 詳細を示すため部分を取り除いた患者の心臓に移植された移植可能医療装置システムの実施例である。
【図５Ｆ】 人間の心臓アクション電流を示す心電図の実施例である。
【図６】 心臓アクション電流を示す心電図の略図の実施例である。
【図７】 本発明の１実施例を示すフロー図である。
【図８Ａ】 感知された心臓時間間隔の間の相関の実施例を示すプロットである。
【図８Ｂ】 感知された心臓時間間隔の間の相関の実施例を示すプロットである。
【図８Ｃ】 感知された心臓時間間隔の間の相関の実施例を示すプロットである。
【図８Ｄ】 感知された心臓時間間隔の間の相関の実施例を示すプロットである。
【図９】 感知された心臓時間間隔の関数としての最適ＡＶ時間遅延間隔の実施例を示すプロットである。
【図１０】 本発明の１実施例を示すフロー図である。
【図１１Ａ】 感知された心臓時間間隔の関数としての最適ＡＶ時間遅延間隔の実施例を示すプロットである。
【図１１Ｂ】 感知された心臓時間間隔の関数としての最適ＡＶ時間遅延間隔の実施例を示すプロットである。
【図１２Ａ】 実際の最適ＡＶ時間遅延間隔の関数としての推定最適ＡＶ時間遅延間隔の実施例を示すプロットである。
【図１２Ｂ】 実際の最適ＡＶ時間遅延間隔の関数としての推定最適ＡＶ時間遅延間隔の実施例を示すプロットである。
【図１３】 本発明の１実施例による最適血流力学心臓パラメータ間での選択を示す。
（発明の分野）
本発明は全体として心臓ペーシングのための方法および装置、特に各種心臓機能パラメータを改善するため調整可能心房心室時間遅延を行うペーシングシステムに関する。
【０００２】
本特許出願は、早期に出願した１９９８年５月８日出願の米国暫定特許出願第６０／０８４，７０３号および３５ＵＳＣ第１１９条（ｅ）による１９９８年５月８日出願の米国特許出願シリアル番号第０９／０７５，２７８号の利益を主張する。
【０００３】
（発明の背景）
心臓は循環系統の中心である。これは、２つの大きなポンピング機能を実行し、右および左の心臓「ポンプ」に分けることのできる器官である。左の心臓ポンプは酸素の入った血液を肺から引出し、身体器官に送り出す。右の心臓ポンプは身体器官から血液を引出し、肺に送り出す。人間の心臓では、右の心臓ポンプは患者の右側に、左の心臓ポンプは患者の左側にある。図１のような本書の図面に心臓の「上面」図を示すが、これは医師が心臓切開手術中に観察する図である。そのため、左の心臓ポンプは図１の右側に、右心臓ポンプは図１の左側にある。各心臓ポンプは心房と呼ばれる上室と心室と呼ばれる下室とを含む。そのため、左心臓ポンプは僧帽弁と呼ばれる弁で分離された左心房（ＬＡ）と左心室（ＬＶ）とを含む。右心臓ポンプは、三尖弁と呼ばれる弁で分離された右心房（ＲＡ）と右心室（ＲＶ）とを含む。
【０００４】
血液は次の経路で循環系を流れる。抹消静脈系（身体器官を通じて移動された血液）からＲＡ、ＲＡから三尖弁を通じてＲＶ、ＲＶから肺動脈弁を通じて肺動脈へ流れる。肺からの酸化血液は肺静脈から引き出されてＬＡへ、ＬＡから僧帽弁を通じてＬＶへ、最終的にＬＶから大動脈弁を通じて抹消動脈系へ流れる（血液を身体器官へ移動させる）。
【０００５】
通常、心臓ポンプは同期して動き、正しいポンピングアクションによって肺から身体器官へ酸素の入った血液を供給できるようにする。正常な心臓は、電気パルスを心筋組織に伝播させ必要な心房および心室収縮を行わせる複雑な伝導システムによってこの同期を提供する。心拍は、リズミックな心臓ポンピングを提供するための心臓の正しい部分への規則的な電気パルスの結果である。心筋は電気信号の受信によって筋肉組織を収縮させることでポンピングを行い、ポンピングアクションは血流を一方向に流す心臓弁のシステムによって可能となる。そのため、心臓は複雑な電気的機械的ネットワークを含む。
【０００６】
循環系を通じて血液をポンピングするため、収縮する心臓は心臓サイクルを実行する。心臓サイクルは、収縮期と拡張期とから成る。収縮中は、心室筋肉細胞が収縮して、肺動脈循環および系統循環両方を通じて血液を送り出す。拡張中は、心室筋肉細胞は弛緩して、心室内の圧力が心房内より下がり、心室に血液が再充填され始める。
【０００７】
正常状態では、心臓ポンピングは非常に効率的である。この高効率の一態様は、逐次的な心房―心室収縮による。拡張終了近くには、心房が収縮し、余分な血液量を強制的に心室に送る。そのため、心室はより多くの血液（プレロード）を次の拡張中に送り出す。血液ポンピングのこの高効率の別の態様は、ネットワークまたは高速心室伝導システムによる。図１に示すように、このシステムは、ヒス束および心室の心臓内面の大半を覆う高速伝導のプルキンエ繊維の大規模ネットワークから延びる伝導組織の右および左束分岐を含む。心房からの電気信号は束分岐を通じてプルキンエ繊維に中継され、プルキンエ繊維のネットワークによって心室の各領域に中継される。そのため、心室筋肉細胞全体が拡張中、同期して収縮することができる。この同期収縮によってポンピング力が強化される。
【０００８】
心臓機能を評価するため、心臓が系統循環を通じて血液をポンピングする能力を直接決定するＬＶ収縮性能を調べることが重要である。心臓の機能評価には様々な方法がある。１つの方法は、ＬＶのポンプとしての効果を判断するためＬＶがどのくらいうまく収縮するかを調べるものである。図２からわかるように、左束分岐を下に伝播する電気信号が中隔壁Ｍおよび横壁Ｎの筋肉細胞を刺激した後、ＬＶが収縮を始める。図３では、壁ＭおよびＮは互いに対して押しつけられ心室の血液を送り出すよう収縮している。ＬＶ収縮効果の１つの尺度は「収縮率（ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ）」と呼ばれる。左心室収縮率はＬＶ筋肉細胞の収縮力の全体強度の尺度である。これは、ＬＶ筋肉組織の健康度と、壁ＭおよびＮを含むＬＶ全体の収縮の調整との関数である。このような調整は左束分岐の健康度と高速伝導のプルキンエ繊維網の健康度とに依存する。ＬＶ収縮率は、収縮中のＬＶ圧のピークの正の変化率を測定することによって推定する。数学用語では、これはＬＶ圧の最大の正の導関数で、「ＬＶ＋ｄｐ／ｄt」によって表される。
ＬＶ収縮機能はまた、１収縮あたりにＬＶから送り出される血液量である拍動量によって測定する。拍動量は心房脈圧（ＰＰ）を測定することによって推定できる。
【０００９】
心筋細胞は、機械的収縮を行うにはその前に電気的に励起される必要がある。励起（減極）中、電気信号が生成され、これを心臓内および心臓外で記録することができる。記録された信号は一般に心電図（ＥＣＧ）と呼ばれる。心臓内で記録されたＥＣＧは電位図ともよばれ、心房もしくは心室の心臓内または心臓外に配置した電極から記録される。心臓外で記録したＥＣＧは、通常は身体の皮膚に取りつけた２個以上の電極から記録されるため、しばしば表面ＥＣＧと呼ばれる。完全な表面ＥＣＧ記録は１２リード構成によるものである。
【００１０】
ＥＣＧの特長は、電気的活動の起点によりラベル付けされる。心房および心室内の内在的な脱分極に対応する信号はそれぞれ、Ｐ波およびＱＲＳ合成と呼ばれる。ＱＲＳ合成自身はＱ波、Ｒ波およびＳ波から構成される。Ｐ波からＲ波までの時間間隔はＰＲ間隔と呼ばれる。これは、心房および心室の電気的励起間の遅延尺度である。
【００１１】
心臓が正常に作動するのを妨害するいくつかの心臓疾患について研究されている。このような疾患の１つに、電気信号が高速伝導のプルキンエ繊維網の一部または全部を通じた電気信号の伝播をブロックする、ＬＶ伝導システムの変質がある。ＬＶの高速伝導のプルキンエ繊維網を通じた励起信号を受け取らない部分は、筋肉組織伝導を介してしか励起できず、これは低速で逐次的なものである。その結果、ＬＶのこれら部分の収縮は、同期せず段階的に発生することになる。例えば、壁Ｎが伝導異常の影響を受けると、正常伝導の影響を受ける壁Ｍより遅く収縮する。ＬＶ壁のこのような非同期伝導はＬＶの収縮率（ポンピング力）を低下させ、ＬＶ＋ｄｐ／ｄt（ＬＶ圧の最大の正の導関数）も下げる。
【００１２】
心臓の別の疾患は、ＬＶ中の血液がＬＡに逆流する時であり、これによって拍動量および心臓出力が低下する。この疾患は僧帽弁逆流と呼ばれ、僧帽弁の不全、拡張心室またはＬＶ圧とＬＡ圧との異常な関係によって起こることがある。逆流量は、僧帽弁の状態、ＬＶおよびＬＡ内の圧力、左心臓ポンプを通じた血液流量の複合関数である。
【００１３】
これら疾患は、患者の中で別途または組み合わせて発見されることがある。例えば、うっ血性心不全（ＣＨＦ）を示す患者に両方の疾患が見られる。うっ血性心不全（ＣＨＦ）は心臓血管系の疾患である。一般に、ＣＨＦは心不全の結果として異常循環性うっ血が存在する心臓疾患状態を指す。循環性うっ血は、心臓内の血液量が増加するが拍動量は低下する状態である。心臓出力低下は、僧帽弁逆流（ＬＶからＬＡへの血液の逆流）と内在心室伝導疾患（心室筋肉細胞の非同期収縮）とを含む複数の疾患による場合があるが、これらはＣＨＦ患者の二大疾患である。
【００１４】
心臓疾患を持つ患者は、心臓ペーシングで利益を享受することができる。例えば、ペーシングシステムはＬＶ収縮率、（収縮中の正のＬＶ圧変化）または拍動量（心房脈圧）を改善するペーシングを提供できるが、周知のシステムは複雑な測定が必要で、これら心臓機能パラメータを自動的に最適化することができない。さらに、測定は患者固有で、動作の間、実質的な監視および較正が必要である。Ｓｈｏｌｄｅｒの米国特許第５，６９０，６８９号は、移植可能なディユアルチャンバ心臓刺激装置に関し、これによると、患者の自然の状態のときの値に所定の少量値をプラスもしくはマイナスして心房心室時間間隔を設定する。しかしながら、ＬＶ収縮率、（収縮中のピークの正のＬＶ圧変化、ＬＶ＋ｄｐ／ｄt）、心臓拍動量（脈圧）を限定せずに含む各種心臓パラメータの最適化のため容易に適応可能なシステムが未だ必要とされる。このシステムはプログラムが簡単で単純な患者固有の測定を使って動作するものでなければならない。
【００１５】
（発明の概要）
本特許出願は、心室機能を最大限にする最適タイミングの心室ペーシングの送り出しに対し予測可能なタイミング関係を持つ心房または心室の内在的電気的または機械的イベントを判断することによって、心室ペーシングに最適化したタイミングを提供するための複数の方法を説明する。この関係によって、最適ペーシングタイミングを設定するため心房の感知された電気的Ｐ波に対する心室ペーシングパルスの送り出しに使われる心房心室遅延の予測が可能になる。また、これらイベントを測定し、上記タイミング関係を導出するための実施例が提供される。
【００１６】
いくつかの実施例では、これら測定値を使って収縮中の圧力変化の最大率で測定する心室収縮率を最適化する。他の実施例では、これら測定値を使って心房脈圧で測定する拍動量を最適化する。他の実施例では、ペーシングの簡易タイミングを利用して収縮中のピークの正の圧変化と心房脈圧の両方をほぼ最適に改良する。ある実施例では、このペーシングは心房心室遅延時間間隔を調整することによって行うが、これは所望の心臓パラメータ最適化を達成するため、ペーシングパルスを送り出す感知されたＰ波の後の時間間隔である。
【００１７】
（詳細な説明）
【００１８】
本書で示す実施例の一部は、移植可能心臓ペースメーカー内で説明するが、これは当業で周知の多数のペーシングモードを含むことができる。但し、これら実施例は本システムの用途の一部を示すもので、全てまたは排他的な意味ではない。例えば、本システムは広範囲の移植可能および外部装置において実施できる。
【００１９】
本システムは様々な心臓機能測定に基づく心臓収縮機能を最適化するための手段を提供する。この開示は、なかでも特に心臓ポンピング強度および拍動量を最適化するために有益な多数の実施例を提供する。本書で説明する概念は、この説明を読んで理解すれば当業者が容易に理解するであろう多数の用途で用いることができる。本書で明示的に提供する心臓機能測定には、収縮率、ピークの正の心室圧変化、拍動量および脈圧が含まれる。これら概念は左心室に関して明示的に説明するが、本発明から逸脱することなく当業者によって容易に理解される。
【００２０】
本内容の発明者らは、心臓疾患の処置に使えるペーシングシステム開発のため多数の試験および実験を実施した。このシステムには、心室収縮率、収縮期中の最大圧力変化率、拍動量、および脈圧を限定せずに含む様々な心臓機能パラメータの最適化に有利である方法および装置を含む。本書の実施例は、心臓機能パラメータの最適化のため左心室（ＬＶ）、右心室（ＲＶ）または両方（ＢＶ）のペーシングをタイミングするのに右心房（ＲＡ）イベント感知を利用する。但し、これらは他のペーシング構成にも適用可能であることが理解される。本書の教えは、中でも特に様々な心臓疾患の取り扱いに選択可能な最適ペーシングである。異常には、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、僧帽弁逆流、心室伝導異常が限定せずに含まれる。本書に示す最適ペーシングには、圧力、血流または一般に移植可能ペーシング装置によって行われない測定等、患者固有の血流力学パラメータの測定値を使わない実施例が含まれ、本システムは特定の患者のニーズを満たすため自動調整が可能である。
【００２１】
ＡＶＤ時間間隔
ペースメーカー等の移植可能なリズム管理装置は、異常心臓機能を持つ患者の処置に有益である。あるペーシング療法はＤＤＤペーシングモードと呼ばれる。ＤＤＤペーシングモードでは、ペーシング電極は心房（例えばＲＡ）および心室の一方または両方に配置する。これら電極は、心房および心室からの電気信号の感知にも使える。装置は、心房中の信号を感知すると、心房へのペーシングパルスの送り出しを禁止するか、あるいは所定期間終了後に心房をペーシングする。装置が心房を感知あるいはペーシングする時は常に、イベントマーカーを生成し、同時に心房心室遅延（ＡＶＤ）時間間隔を開始する。この遅延間隔終了時、装置が心室からの信号を感知しないと、装置は心室をペーシングする。心電図信号のＰ波に対して心室ペーシング信号を提供するシステムとは、感知したＰ波から心室ペーシング信号の送り出しまでの時間遅延としての心房心室時間遅延間隔（ＡＶＤ時間間隔）を指す。ＬＶ伝導システムの変性がある患者は、ＬＶの影響を受ける部分（例えば横壁Ｎ）のペーシングを、内在伝導（例えば壁Ｍ）によって励起されるＬＶの他の部分と収縮を協調させるだけ早く行う必要があるため、ＣＨＦ状態等の心室伝導疾患を示す患者では、ＰＲ時間間隔より短いＡＶＤ時間間隔を使った療法が収縮率を改善できる。正しいタイミングの心室ペーシングは両壁ＭおよびＮの収縮を協調させて収縮率を増加することができる。
【００２２】
拍動量が低下している患者は、短いＡＶＤ時間間隔から、僧帽弁逆流効果を減らし、心房脈圧を上げるという利益を得る。さらに、うっ血性心不全（ＣＨＦ）患者については、そのＰＲ間隔を延ばしてＡＶ同期をある程度減らすことができる。ＡＶ同期をこのように減らすことで僧帽弁逆流をさらに増やし、ＬＶのプレロードの効果を減らすことができる。ＬＶ収縮を初期に強制することによって僧帽弁逆流の影響を減らすことで、短いＡＶＤ時間間隔を使うことは脈圧を上げることになる。
【００２３】
収縮期の心臓心室収縮率および最大左心室圧変化の最適化
収縮期の左心室収縮率（ポンピング力）と左心室圧のピークの正の変化率（「ＬＶ＋ｄｐ／ｄt」と省略）とは関連する心臓機能パラメータである。例えば、ＬＶ収縮率の増加は、収縮期の左心室圧変化の増加として測定において観察される。
【００２４】
図４Ａは、Ｐ波を追う内在またはペーシングしていない左心室圧曲線を示す。Ｙイベントは内在ＬＶ圧増加の始まりである。図４ＢはＰ波を追うＱＲＳ合成である内在左心室電位図を示す。Ｑ*はＱＲＳ合成の始まりに発生する電気信号である。ＲはＱＲＳ合成の最大ピークである。図４Ｂで、Ｑ*イベントは図４ＡのＹイベントをリードする。図４Ｃは、ＬＶ収縮率を最大限にした最適ペーシング状態のタイミング図を示す。ＡＶＤｃ時間間隔はＰ波マーカーと心室ペーシングマーカーＶとの間の時間に等しく、そのペーシングは最大ＬＶ収縮率を提供する。そのため、これは収縮率について最適な心房心室遅延と呼ばれる。図４Ｃにおいて、図４Ａおよび４Ｂで内在心臓活動から発生するＰｉマーカーに対し、Ｐｐマーカーはペーシング状態からのものであることに注意する。そのため、ＰｐはＰ１−とは異なる時間に発生する。なお、図は縮尺通りではない。
【００２５】
実験において、発明者らは最大収縮率のためのペーシング時、Ｑ*、ＹおよびＲイベントは、ＡＶＤｃ−で最適タイミングしたＶペーシング信号に対し比較的予測可能なタイミング関係を持つことを発見した。さらに発明者らは、最大収縮率であるＡＶＤｃ−について最適心房心室遅延に対しＰＱ*間隔（ＰイベントとＱ*イベントとの間の時間差）をマッピングした線形モデルを作成できることを発見した。さらに、ＡＶＤｃ−に対するＰＹとＰＲとの線形マッピングは可能だが、マッピングによって係数が異なる。
【００２６】
ある実施例では、内在ＰＱ*時間間隔を患者について測定する。これは、ペーシング信号を適用しない時のＰ波とＱ*イベントとの時間間隔である。ＰＱ*時間間隔を記録・平均した後、ＬＶ＋ｄｐ／ｄt（ピークの正の左心室圧変化）を監視しながら心房心室遅延を変化させペーシング信号を適用する。そして最大ＬＶ＋ｄｐ／ｄt（最適収縮率）を発生した心房心室遅延ＡＶＤｃを決定し、患者のＰＱ*時間間隔と組み合わせる。ＰＱ*、ＡＶＤｃ組を多数の他の患者について生成し、データをプロットする。ある実施例では、ＰＱ*の関数としてＡＶＤｃの直線近似を決定するため線形回帰方法を用いる。式は：ＡＶＤｃ＝Ｋ１(ＰＱ*)−Ｋ２である。内在ＰＱ*間隔を測定するプログラム可能装置はこの式を使ってＡＶＤｃを推定できる。そのため、Ｋ１およびＫ２が決定されたら、装置の較正が完了する。すなわち、その後の患者は圧力測定および追加の較正段階を必要とせずに最適の収縮率ペーシングを行うことができる。以下に述べるように、ＰＹまたはＰＲで同じ手順を用いることができるが、前述のように、係数は異なる。
【００２７】
すなわち、ＰＱ*を測定する場合、患者はＰ波およびＱ*の測定値を使って左心室の最適収縮率ペーシングを受けることができる。ＰＱ*の代わりにＰＹを用いる場合、測定値はＰ波およびＹイベントのものとなり、これは左心室収縮の圧力増加の始まりである。ＰＲ間隔を用いる場合、測定値はＰ波およびＱＲＳ合成のＲ波のものとなる。
【００２８】
そのため、患者の内在ＰＱ*またはＰＹまたはＰＲ時間間隔およびそれぞれのマッピングについてＡＶＤｃを計算する。このＡＶＤｃはマッピング方法を使った実際のＡＶＤｃの近似である。
【００２９】
最適タイミングのＶペーシング信号（ＡＶＤｃを使ったペーシング）に関して比較的一定のイベントを本システムに用いる予想可能イベントとして使えることに注意する。ある実施例では、比較的一定のイベントは２０ｍｓまたは母集団平均の２５パーセントの小さい方の間に偏差を持つものである。
【００３０】
Ｐ波信号
実施例のいずれかの基準として電子Ｐ波信号を用いる時、Ｐ波信号は、心電図を作成するためカテーテルまたは外部プローブを限定せずに含む装置を使って検出可能である。ある実施例では、Ｐ波は右心房から感知し、時間間隔測定とペーシング送り出しのための基準として用いる。患者の心房をペーシングする場合、Ｐ波ペーシングマーカーを内在Ｐ波の代わりに用いる。
【００３１】
ＰＱ*測定とマッピング
前述のように、発明者らは「イベント」が最適タイミングの心室ペーシング信号に対し予測可能な関係を持つと判断した。Ｑ*イベントは、最大収縮率のための最適タイミングにおいてＬＶペーシングマーク、Ｖに対して比較的一定であるため、候補として定義された。Ｑ*はＱＲＳ合成の初めに発生する電気信号である。そのため、本システムのある実施例では、Ｐ波とＱ*イベントとの間の時間遅延を用いてＡＶＤｃを計算する線形変数を提供する。この実施例において、式は次の通りとなる：ＡＶＤｃ＝Ｋ１(ＰＱ*)−Ｋ２。
【００３２】
さらに、本システムの発明者らは、ＰＱ*間隔が定数Ｋ１およびＫ２を決定するための単一の較正手順を使ってＡＶＤｃの推定に用いることのできる線形変数を提供することを理解した。ＡＶＤｃ、ＰＱ*組を線形でマッピングし、Ｋ１およびＫ２を提供するある種の較正を上述した。そしてＰＱ*およびＡＶＤｃ情報を二次元チャートにプロットし、線形回帰方法を実施してサンプルポイント組に適合する最良のラインを提供する。この線形適合はＫ１およびＫ２係数を提供する。
【００３３】
１３人の患者を使ったある研究では、０.９４ミリ秒に等しいＫ１および５５.７ミリ秒に等しいＫ２を提供するＡＶＤｃの式が生成された。この式で、ＰＱ*はミリ秒で測定する。この式は次のように表される：ＡＶＤｃ＝０.９４ＰＱ*−５５.７ミリ秒。係数は変化し、推定ＡＶＤｃは実際の最適ＡＶＤｃより約２０％逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数によってわずかに変化する。そのため、本書で提供する係数は本発明から逸脱することなく変化可能である。
【００３４】
ある実施例では、Ｐ波は閾値検出器を使って検出され、右心房の最大Ｐ波振幅の約２０％でＰ波を示した。図５Ａに示すある実施例では、２ミリ秒のサンプリング時間を持つ５ポイントローパス・デジタル・フィルタに左心室からサンプリングしたＱＲＳ合成を通し、波のＱ部分を検出し、Ｑ波の傾斜の最大絶対値を計算し、傾斜の絶対値がＱ波の絶対値傾斜の２％に等しいフィルタ済みのＱ波上のポイントを示すことによってＱ*イベントを決定する。当業者は、ＰおよびＱ*に本システムから逸脱しない他の決定方法を使えることを容易に理解する。測定技術および傾斜基準の変形は本システムから逸脱しない。
【００３５】
他の実施例では、ＰＱ*、Ｋ１の係数は単一であると想定し、最適ＡＶＤｃ−を予測または推定する係数Ｋ２はＰＱ*間隔からのオフセット時間遅延に相当する。この実施例において、ＰＱ*およびＡＶＤｃは広範囲の患者について広範囲のＰＱ*間隔および広範囲のＡＶＤｃでサンプリングし、多数の患者について平均オフセット時間遅延Ｋ２を生成する。この実施例において、式は次の通りである：ＡＶＤｃ推定＝ＰＱ*−Wａミリ秒。１３人の患者に関する以前のデータを使った式は次の通りである：ＡＶＤｃ推定＝ＰＱ*−６７ミリ秒。この実施例は、浮動小数点数を使った減算は乗算よりプロセッサ集約的でないため、計算が早くなる。但し、近似ではある程度の精度が失われる。
【００３６】
係数は変化可能で、推定ＡＶＤｃが約２０％だけ実際の最適ＡＶＤｃから逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数に応じてわずかに変化可能である。そのため、本書に示す係数は本発明から逸脱することなく変化可能である。
当業者であれば、データへの他の適合を生成するため、本発明の範囲から逸脱しない他の方法を利用できることを容易に理解するであろう。
【００３７】
ある実施例では、Ｐ波およびＱ*の測定値は右心房に移植した電極と左心室に移植した電極とを使って提供する。プログラム可能パルスジェネレータを使ってＰ波を感知し、感知したＰ波および感知したＱ*イベントの発生間の時間を測定する。Ｑ*イベントは、必要な傾斜および比較演算でＱ*を決定するパルスジェネレータのエレクトロニクスで決定する。ＰＱ*時間間隔決定後、本書に記述する実施例のいずれかを使ってＡＶＤｃを決定する。ＡＶＤｃ決定後、これを次のペーシング間隔に用いて、ＰＱ*時間間隔に基づく最適化した心房心室遅延を提供することができる。
【００３８】
Ｑ*イベントは様々に定義可能で、異なるパラメータセット、Ｋ１およびＫ２で実質的に同じ結果を出すことが理解される。さらに、内在ＬＶ電位図信号の始まりに対して予測可能な関係を持つ電気信号イベントをＱ*の代わりに用いることができる。例えば、ある実施例では、ＲＶ電位図の始まりをＱ*の代わりに用いることができる。あるいは別の実施例では、Ｑ*は信号平均化ＱＲＳ合成の始まりとして表面ＥＣＧによって測定する。さらに、１個以上のリードからの情報を使ってより正確にＱ*を決定することができる。
【００３９】
ＰＲ測定とマッピング
別の実施例では、Ｒ波ピークは内在ＬＶ電位図のＱＲＳ合成の最大ピークであるが、最大収縮率について最適にタイミングした心室ペーシングの送り出しに対し予測可能な関係を持つため、これを使うことができる。特に、線形時間関係は収縮中の最適左心室圧変化について最適心房心室遅延のＰＲ間隔として導出できる。この場合、式は次の通りになる：ＡＶＤｃ＝Ｎ１ＰＲ−Ｎ２で、ＡＶＤｃはＬＶのペーシングに関するもので、ＰＲは右心房感知マーカーから内在ＬＶ電位図のＱＲＳ合成の最大ピークまでの時間間隔である。ある実施例では、Ｎ１およびＮ２係数は、収縮期の最適左心室圧変化について多数の患者の最適ＡＶＤｃに対してＰＲ時間間隔をマッピングすることで決定する。１３人の患者を使ったある研究では、係数Ｎ１は０.８２ミリ秒に等しく、係数Ｎ２は１１２ミリ秒に等しい。この較正の式は次の通りである：ＡＶＤｃ＝０.８２ＰＲ−１１２ミリ秒。係数は変化可能で、推定ＡＶＤｃは約２０％だけ実際の最適ＡＶＤｃから逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数に応じてわずかに変化可能である。そのため、本書で示す係数は、本発明から逸脱することなく変化可能である。
【００４０】
別の実施例では、Ｎ１係数は単一と想定され、ＰＲ、ＡＶＤｃデータ組は平均してＮ２に等しいオフセットで線形依存を提供する。減算は浮動小数点数を使った乗算よりプロセッサ集約的でないため、この実施例は計算が容易である。しかし、近似について何らかの精度が失われる。例えば、前の研究のデータを使って：ＡＶＤｃ＝ＰＲ−１５９ミリ秒である。ある実施例では、Ｒ波信号は、内在ＬＶ電位図のＱＲＳ合成の最大ピークを検出することによって測定する。そのため、この実施例では電気信号を使ってＰＲ時間間隔、ひいては収縮中の最適左心室圧変化の最適心房心室遅延を提供する。係数Ｎ１およびＮ２が初期較正段階に提供されるが、これは、この実施例を使ったこれ以降の読み取りが、ＰＲ時間間隔の検出によって自動的に最適ＡＶＤｃを生成することを意味する。さらに、Ｎ１およびＮ２変数は、本書の教えから逸脱することなく値が変化する。
【００４１】
ＱＲＳ合成の他の特長を測定に用いることができる。上述のように、これらイベントは最適収縮率のため送り出されたペーシングに対する予測可能なタイミング関係を持つ限り利用することができる。係数は変化可能で、推定ＡＶＤｃは約２０％だけ実際の最適ＡＶＤｃから逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数に応じてわずかに変化可能である。そのため、本書で示す係数は、本発明から逸脱することなく変化可能である。
【００４２】
ＰＹ測定およびマッピング
別の実施例では、電気的イベントの代わりに機械的イベントを基準として提供する。ある実施例では、機械的イベント、Ｙは内在ＬＶ圧展開の初めに決定する。すなわち、マイクロマノメータ等の圧力変換器が左心室で瞬間的圧力データを提供できる。この実施例では、収縮期の最大左心室圧変化について最適化した心房心室遅延は次のようになる：ＡＶＤｃ＝Ｍ１ＰＹ−Ｍ２。ある実施例では、マイクロマノメータをＬＶに配置して収縮期に左心室圧変化を測定する。ＰＹ時間間隔は、Ｐ波の右心房感知から内在ＬＶ圧展開の初めまでの時間間隔であるが、これを収縮期の最大左心室圧変化について記録したＡＶＤｃ値に対してマッピングする。このマッピングをプロットして、係数Ｍ１とＭ２を決定するため線形回帰を実行する。ある研究では、Ｍ１は０.９６ミリ秒に、Ｍ２は１３９ミリ秒に等しい。そのため、この研究では、ＡＶＤｃ＝０.９６ＰＹ−１３９ミリ秒である。係数は変化可能で、推定ＡＶＤｃは実際の最適ＡＶＤｃから約２０％だけ逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数に応じてわずかに変化できる。そのため、本書に示す係数は本発明から逸脱することなく変化可能である。
【００４３】
別の実施例では、Ｍ１係数は単一として近似し、ＰＹおよびＡＶＤｃ組を使って次に相当する線形化したマッピングを決定する：ＡＶＤｃ＝ＰＹ−Ｎａ、但し、Ｎａは取ったサンプルの平均オフセット遅延である。ある実施例では、ＡＶＤｃ＝ＰＹ−１５０ミリ秒である。この実施例は、浮動小数点数を使った減算は乗算よりプロセッサ集約的でないため、計算が早くなる。ただし、近似についてはある程度の精度が失われる。ここでも、係数は変化すること、推定ＡＶＤｃは約２０％だけ実際の最適ＡＶＤｃから逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数によってわずかに変化する。そのため、本書で提供する係数は本発明から逸脱することなく変化可能である。
【００４４】
他の機械的イベントは、Ｙイベントに関して比較的予測可能な限り用いることができる。Ｙイベントは、心室圧、心臓フォノグラム、心臓音響信号（移植可能装置の外部もしくは内部の加速度計から記録されたような）、心房心室弁動作のドップラー記録、および心室壁動作のＭモード、２Ｄもしくは３Ｄエコー画像を限定せずに含む信号から選択する。
【００４５】
心房心室系遅延を使った拍動量最適化
拍動量は脈圧に関連する。発明者らは、最大脈圧（拍動量）について、最適に送り出された心室パルス、Ｖと左心房収縮のピーク、Ｘとの間に予測可能なタイミング関係があることを発見した。そのため、最大脈圧の最適心房心室遅延、ＡＶＤｓは、図４Ｅに示すようにＰＸ時間間隔測定によって決定する。
【００４６】
ある実施例では、拍動量は最大心房脈圧、ＡＶＤｓについて心房心室遅延を決定することで最適化する。ある実施例では、ＸイベントはＬＡ内部に圧力感知カテーテルを配置することで測定する。別の実施例では、ＬＡ収縮は前収縮要素によるＬＶ圧力曲線に見られるため、ＸイベントはＬＶ圧を測定することによって検出する。ＬＡ収縮のピークは、ＬＶ圧曲線の前収縮圧と同じとみなされる。ＰおよびＬＶ圧の前収縮要素との間の時間間隔は線形の式を提供する。そのため、ＡＶＤｓに対するＰＸの線形マッピングを生成するには、可変ＰＸについて最大心房脈圧を測定することで多数のＰＸ、ＡＶＤｓ組を生成する。線形関係は次のように表される：ＡＶＤｓ＝Ｍ３ＰＸ−Ｍ４ミリ秒。ある実施例では、較正手順を実行して多数のＰＸ、ＡＶＤｓ組を生成したが、これらをマッピングして最適線適合を実施し、Ｍ３およびＭ４を決定した。ある実施例では、Ｍ１は１.２２に等しく、Ｍ２は１３２ミリ秒に等しい。そのため、ＡＶＤｓ関係は次の通りになる：ＡＶＤｓ＝１.２２ＰＸ−１３２ミリ秒。係数は変化すること、推定ＡＶＤｓは約２０％だけ実際の最適ＡＶＤｓから逸脱し、最大収縮率の８０％以内でほぼ最適の機能を提供し続けることに注意する。さらに、係数は較正段階のサンプル数によってわずかに変化する。そのため、本書で提供する係数は本発明から逸脱することなく変化可能である。
【００４７】
ある実施例では、Ｐ波イベントは、Ｐ波を最大Ｐ波振幅の２０％と決定する閾値検出を使って測定する。本システムから逸脱することなくＰ波の他の検出方法を用いることができる。Ｘイベントは、次を限定せずに含むいくつかの方法によって決定できる：最大心房圧のポイント確認、ドップラー測定、加速度測定のＳ４要素。
【００４８】
本システムから逸脱せずＭ３およびＭ４について別の値を用いた他の実施例が可能である。さらに、ある実施例で示すＰＸ時間間隔に直接関連する他のマーカーを用いることができる。
【００４９】
最適タイミングのＶペーシング信号（ＡＶＤｓを使ったペーシング）に関して比較的一定のあらゆるイベントを本システムで予測可能イベントとして用いることができることに注意する。ある実施例では、比較的一定のイベントは２０ｍｓまたは母集団平均の２５パーセントの小さい方の間に偏差を持つものである。そのため、本書に明示的に記述しないイベントを組み込む他の実施例は本システムから逸脱することなく用いることができる。
【００５０】
収縮率改善と拍動量に関する心房心室遅延の選択
心臓およびその異常の条件に応じて、最大収縮率のための最適心房心室遅延が特に非最適拍動量を提供することがある。同様に、最大拍動量の最適心房心室遅延が非最適収縮率となることがある。そのため、収縮率と拍動量との両方にとってほぼ最適の心房心室遅延を提供する簡易心房心室遅延、ＡＶＤｃｓを与えるには、ほぼ最適収縮率およびほぼ最適拍動量を持つ心房心室遅延が望ましい。本システムの発明者らは、最適収縮率と最適拍動量との間を妥協させる関係を導いた。ある実施例では、最適化した心房心室遅延、ＡＶＤｃｓは次のようなＰＲ時間間隔の線形関係である：ＡＶＤｃｓ＝Ｋ３ＰＲｍ−Ｋ４ミリ秒。ＰＲｍは右心房感知マーカーＰから右心室感知マーカーＲｍまで測定した時間間隔である。ある実施例では、簡易ＡＶＤｃｓは、多数のＰＲ値および多数の患者についてＡＶＤｃとＡＶＤｓを決定することによって与えられる。そして線形回帰が収縮率と拍動量との両方について最良ライン適合を提供する。ある実施例では、ＡＶＤｃｓは０.５ＰＲｍ−１５ミリ秒に等しく、ＡＶＤｃｓは少なくとも１個の心室のペーシング用で、時間間隔ＰＲｍは右心房感知マーカーＰから右心室感知マーカーＲｍまで測定する。この実施例において、結果として生じる心房心室遅延は収縮期の最適左心室圧変化の９０％以内の左心室圧変化を与える。さらに、この実施例は最適心房脈圧の８０％以内の大動脈脈圧を与える。係数は変化しながらも、ＡＶＤｃｓの妥当な近似を与えることに注意する。例えば、この実施例では、Ｋ３は０.４から０.６の範囲にあり、Ｋ２は０から３０ｍｓの範囲にある。そのため、本システムは係数の選択に柔軟性があり、与えられたものは例示的なもので、係数の排他的セットではない。
【００５１】
ある実施例では、左心室イベントを使ってＡＶＤｃｓの計算に時間間隔を与える。あるケースではＬＶイベントはＬＶ Ｒ波である。ＬＶ Ｒ波マーカー信号もイベントとして用いることができる。ほぼ最適タイミングのＶペーシング信号に関して比較的一定なイベントを、本システムの予測可能イベントに用いることができることに注意する。ある実施例では、比較的一定のイベントは２０ｍｓまたは母集団平均の２５パーセントの小さい方の間に偏差を持つものである。そのため、本書に明示的に記述しないイベントを組み込む他の実施例は本システムから逸脱することなく用いることができる。
【００５２】
ある実施例では、左心室Ｒ波を使ってＰＲ間隔（ＰイベントとＲイベントとの時間間隔およびＡＶＤｃｓとの間の関係を開発する。特定の患者について、内在ＰＲ間隔を測定する。さらに、心房心室遅延の掃引を患者のペーシングに適用し、ＬＶ＋ｄｐ／ｄtと脈圧を各心房心室遅延について測定する。ＬＶ＋ｄｐ／ｄtデータは心房心室遅延の正規化値に対してプロットする。さらに、脈圧も心房心室遅延の正規化値に対してプロットする。ある実施例では、心房心室遅延はＰＲ−３０ｍｓによって割り、遅延を正規化する。多数の追加患者について試験を実施し、正規化したプロットをマッピングする。そして各種ＬＶ＋ｄｐ／ｄt対正規化した心房心室遅延データの平均を実行する。脈圧データ対正規化心房心室遅延データの平均も実行する。ＬＶ＋ｄｐ／ｄt曲線ピークの心房心室遅延（正規化値）を最適平均心房心室遅延として用いる。脈圧曲線のピークも決定する。ある例では、両曲線の最適平均正規化心房心室遅延は、正規化ＰＲ時間間隔の約０.５０倍、０.５０(ＰＲ−３０)ミリ秒と決定された。
【００５３】
ある研究で、５個のＡＶ遅延（０ｍ秒からＰＲ−３０ｍ秒の間で等しく間隔をあける）のうち１つにおいて３つのサイト（ＲＶ、ＬＶおよびＢＶ）の１つから一連の間欠ペーシング（１５洞拍毎に５ペーシング拍）を使ってデータを取った。各ペーシングサイト／ＡＶ遅延の組み合わせをランダム順に５回繰り返した。圧力および電位図データを心室から記録した。ＬＶ＋ｄｐ／ｄtおよびＰＰを、拍ベースでＬＶおよび心房圧記録から測定した。各ペーシング拍につき、ＬＶ＋ｄｐ／ｄtおよびＰＰの値を先行する６拍平均洞ベースラインと比較した。そしてペーシング構成に対する応答を平均した。ただし、必要な情報を得るため他の測定値を取ることができる。
【００５４】
切り替え可能ペーシング療法
本書の教えのいずれも、図５Ｂ〜５Ｅに示すような移植可能ペーシング装置を含む広範囲な心臓装置に採用できる。ある実施例では、移植可能装置はまた、最大収縮率、最大拍動量またはほぼ最適の収縮率および拍動量を提供する簡易調整するための心室ペーシングを変更する手段を含む。このような実施例では、ペーシングシステムは心臓患者への療法を調整するため様々な最適心房心室遅延をすべて利用することを想定している。ある実施例では、ＡＶＤｃｓをデフォルトの心房心室ペーシング遅延に用いているが、これを必要な療法に応じて後に維持または修正できる。例えば、システムのある実施例では、ペーシングはＡＶＤｃｓに等しい心房心室遅延によって始まる。最適収縮率が必要な時は常に、心房心室ペース遅延はＡＶＤｃに変更される。さらに、最適拍動量が必要な時は常に、心房心室遅延はＡＶＤｓに変更される。本発明から逸脱せず他のバリエーションおよび組み合わせが可能である。さらに、ペーシング療法の切り替えは、プログラマー等の外部指示、または適切な療法を選択するための内部実行ソフトウェアによって行われる。本システムを逸脱せず療法を切り替える他の方法もある。
【００５５】
実験の所見
詳細な実験の所見は、米国暫定特許出願シリアル番号６０／０８４，７０４号にアブストラクトの後の補遺として添付される。ここで図５Ｆを参照すると、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の患者の左心室ＱＲＳ合成２００の心電図トレースが示される。ＱＲＳ合成２００は患者の左心室の自由壁領域から心外的に記録された。図５Ｆは、Ｒポイント２０２のピークまたは最大歪みを合わせたＱＲＳ合成２００を示す。このデータは、ＱＲＳ合成２００が非常に似た持続期間を持つため、ＣＨＦ患者の左心室の電気減極に統一パターンを示している。各患者からの感知したＰ波２０４も表示する。データが示すように、Ｒポイント２０２の最大歪みポイントを合わせることで、心房感知またはＰ波２０４のペーシングマークとＱＲＳ合成２００の始まり２０６との時間間隔が患者によって異なることがわかる。Ｒポイント２０２の位置を合わせたため、ＰＲ間隔、心房感知または感知したＰ波２０４のペーシングマークと感知したＲポイント２０２の最大歪みポイントとの時間間隔も患者によって異なることになる。
【００５６】
ここで図６を参照すると、心電図３００の略図が示される。心電図３００は、正常な心臓サイクル中に発生する心臓イベントの表示を含む。この表示を図６に示すが、ここで３０２はＰ波の心房感知またはペーシングマークを表し、３０４はＱ*ポイントであるＱＲＳ合成の始まりを表し、３０６はＱポイントの発生であるＲポイントの始まり前の最大ポイントを表し、３０８はＲポイントの発生である洞内リズムのＱＲＳ合成の最大歪みポイントを表し、３１０はＳポイントの発生であるＲポイントの後の最大ポイントを表し、３１２はＳ*ポイントであるＱＲＳ合成の終了を表す。ある実施例では、これら心電図３００に表示される心臓イベントは、移植可能リズム管理装置の使用によって検出される。
【００５７】
心電図３００は、心臓イベント間の広範囲な時間間隔も表す。ＰＱ*時間間隔３１４は感知されたＰ波３０２とＱ’ポイント３０４との時間間隔である。ＰＱ時間間隔３１６は、感知されたＰ波３０２と感知されたＱポイント３０６との時間間隔である。ＰＲ時間間隔３１８は、感知されたＰ波３０２と感知されたＲポイント３０８との時間間隔である。ＰＳ時間間隔３２０は、感知されたＰ波３０２と感知されたＳポイント３１０との時間間隔である。ＰＳ’時間間隔３２２は、感知されたＰ波３０２とＳ’ポイント３１２との時間間隔である。ある実施例では、マイクロプロセッサ５８は感知されたＰ波とＱＲＳ合成とを受け、心臓サイクルの波部分の時間間隔を決定する。別の実施例では、２ポイントリード表面ＥＣＧを使って表面ＥＣＧ測定を行い、そこから心臓サイクルの波部分の時間間隔を決定する。
【００５８】
ここで図７を参照すると、心臓のモデルを決定するための本発明のある実施例のフローチャートが示される。ある実施例では、心臓のモデルを使って推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。ステップ３５０では、複数の患者を試験するが、患者のそれぞれが患者の心臓の心室に心臓ペーシングパルスを送り出す。心臓ペーシングパルスは複数の所定のＡＶ時間遅延間隔で送り出す。ある実施例では、ＡＶ時間遅延間隔は患者のＰ波の発生から測定する。各患者について、試験する複数のＡＶ時間遅延間隔のそれぞれについてＬＶ＋ｄｐ／ｄt値を測定・記録する。別の実施例では、試験する複数のＡＶ時間遅延間隔のそれぞれについて大動脈脈圧を測定・記録する。ある実施例では、左心室自由壁に異なる５つのＡＶ遅延時間間隔でペーシングされた患者からデータを取得したが、ここではＡＶ遅延時間間隔はランダム順で送り出された。
【００５９】
ある実施例では、この種の試験は一般的な心臓条件を示す患者について実行する。例えば、本実施例では、試験した患者は全てＣＨＦ患者だった。さらに、モデル決定に用いた心臓ペーシングパルスは、心臓の心室領域のあらゆる数の場所に送り出すことができる。ある実施例では、心臓ペーシングパルスは前述のように患者の左心室自由壁等の左心室の心外膜位置に送り出す。別の実施例では、心臓ペーシングパルスは患者の左心室に隣接する心内膜位置に送り出す。さらに別の実施例では、心臓ペーシングパルスは患者の右心室の心内膜位置に送り出す。さらに、右心室および左心室ペーシングの様々な組み合わせを、最大左心室収縮機能の決定または試験に用いることができる。
【００６０】
心臓の心室領域の多数の場所での心臓ペーシングパルスの提供に加えて、所定のＡＶ時間遅延間隔の試験中、内在心電図信号も記録する。ある実施例では、内在心電図信号は左心室自由壁から心外的に記録する。ある実施例では、標準的１２ポイントリード表面ＥＣＧ測定を使って内在心電図を測定・記録する。心電図はデジタル化し（サンプリング周波数：５００Ｈｚ、分解能：１４ビット）、特別設計のソフトウェアを使ってオフラインで解析した。
【００６１】
ステップ３６０では、各患者のＡＶ時間遅延間隔の時間と対応する左心室収縮機能測定を分析する。各患者のデータを分析して、最大左心室収縮機能を発生するＡＶ時間遅延間隔を決定する。各患者について、最大左心室収縮機能を発生する所定のＡＶ時間遅延間隔を記録・保存して心臓モデルの決定に用いる。最大左心室収縮機能を生成するＡＶ時間遅延の決定と共に、試験中に記録する心電図信号での所定の機能間の時差も決定する。ある実施例では、試験中に記録する心電図信号を使って、ステップ３６０で機能時差を決定する。
【００６２】
ある実施例では、最大左心室収縮機能を発生した所定のＡＶ時間遅延間隔で配置した各患者の感知されたＰ波での第１の所定の機能と、感知されたＱＲＳ合成での第２の所定の機能との機能時差を決定する。ある実施例では、機能時差は心房感知または感知されたＰ波のペーシングマークと左心室心電図信号からの感知されたＱＲＳ合成（Ｑ*ポイント）の始まり部分とから導く。この値は前に説明したＰＱ*時間間隔３１４である。別の実施例では、機能時差は心房感知または感知されたＰ波のペーシングマークと左心室心電図信号からの感知されたＱＲＳ合成のＲポイントの最大歪みポイントとから導く。この値は前に説明したＰＲ時間間隔３１８である。さらに別の実施例では、ＰＲ間隔機能時差は右心室心電図信号から導く。測定した正常ＱＲＳ合成からのＰＱ’時間間隔３１４とＰＲ時間間隔３１８との値を平均して、推定最適ＡＶ時間遅延間隔決定のためのモデル導出に用いる。さらに、推定最適ＡＶ時間遅延間隔値決定から心臓モデルを決定する際に用いることのできる他の機能時差が存在する。
【００６３】
ＣＨＦ患者については、ＱＲＳ合成からのＱ’ポイント３０４、Ｑポイント３０６、Ｒポイント３０８、Ｓポイント３１０およびＳ’ポイント３１２の値を決定し、ＰＱ’時間間隔３１４、ＰＱ時間間隔３１６、ＰＲ時間間隔３１８、ＰＳ時間間隔３２０およびＰＳ’時間間隔３２２を計算した。そしてＰＱ’時間間隔３１４、ＰＱ時間間隔３１６、ＰＲ時間間隔３１８、ＰＳ時間間隔３２０およびＰＳ’時間間隔３２２のそれぞれの平均とそれぞれの標準偏差とを計算した。平均から少なくとも１標準偏差離れた測定時間間隔の値を取り除き、残りの時間間隔データポイントを再び平均してＰＱ’時間間隔３１４、ＰＱ時間間隔３１６、ＰＲ時間間隔３１８、ＰＳ時間間隔３２０およびＰＳ’時間間隔３２２の最終平均を求めた。
【００６４】
ステップ３７０において、最大左心室収縮機能を発生する機能時差と所定のＡＶ時間遅延間隔とから心臓のモデルを生成する。ある実施例では、このモデルは機能時差と患者の所定のＡＶ時間遅延間隔との関係から生成する。この関係を決定する１つの方法は、患者の所定のＡＶ時間遅延間隔データ対対応する機能時差をデカルト座標系にマッピングするものである。マッピングしたデータに基づいて心臓のモデルを導き出し、その後の推定最適ＡＶ時間遅延間隔の決定に用いる。ある実施例では、推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する心臓モデルは線形モデルである。ある実施例では、このモデルを電気パルス生成装置に用いて、ＣＨＦ患者の心臓出力効率を改善するためペーシングパルスを提供するような心臓に対する療法を設ける。
【００６５】
ここで図８Ａ、８Ｂ、８Ｃおよび８Ｄを参照すると、ＣＨＦ患者のＰＱ’時間間隔３１４、ＰＱ時間間隔３１６、ＰＲ時間間隔３１８、ＰＳ時間間隔３２０およびＰＳ’時間間隔３２２の組の間の相関を立証するプロットが示される。ＣＨＦ患者から集めたデータは、ＰＱ’時間間隔３１４およびＰＱ時間間隔３１６（図８Ａ）、ＰＲ時間間隔３１８およびＰＱ時間間隔３１６（図８Ｂ）、ならびにＰＳ時間間隔３２２およびＰＲ時間間隔３１８（図８Ｃ）、の間に強い相関を示す。これら相関は、Ｑ’ポイント３０４からＱポイント３０６、Ｑポイント３０６からＲポイント３０８、Ｒポイント３０８からＳポイント３１０への時間間隔がＰＱ’時間間隔３１４、ＰＱ時間間隔３１６、ＰＲ時間間隔３１８、ＰＳ時間間隔３２０およびＰＳ’時間間隔３２２からほぼ独立していることを示す。言いかえると、Ｐ波３０２の位置はＱ’ポイント３０４、Ｑポイント３０６、Ｒポイント３０８およびＳポイント３１０との差に限られた影響しか与えない。
【００６６】
図５Ｆおよび図８のデータは、左心室の電気的活性化パターンは、試験した患者によく似ていることを示す。ＱＲＳ合成の始まりと心室の刺激に一致する心臓信号がプルキンエ網と心室内に移動すると、心臓サイクルの残余は調査対象の患者に似ていた。このような観察に基づき、最適ＬＶ同時性達成に必要な特定の電気的活性化パターンが患者間で似ていることがわかった。（Ｑ’で示す）ＬＶの電気的活性化の始まりとペーシングマークとの間の時間間隔は、ＬＶ同時性の最適ＡＶ時間遅延間隔では患者間で似ている可能性がある。その結果、Ｐ波から左心室の電気的活性化の始まりまで（すなわち、ＰＱ’）の差のため、ＬＶ同時性の最適ＡＶ時間遅延間隔の差は大きくなる。
【００６７】
ここで図９を参照すると、機能時差に対する所定のＡＶ時間遅延間隔値をマッピングするためのデカルト座標系が示される。各患者について集めた実際のデータポイント４００を座標系にマッピングする。座標系にマッピングした実際のデータポイント４００に基づき、データポイント４００を表すモデルを生成する。ある実施例では、生成したモデルは実際のデータポイント４００に線形回帰を実行して決定する線形モデルである。この線形モデルを使って座標系にトレンドライン４１０を生成する。ある実施例では、トレンドライン４１０は実際の最適ＡＶ時間遅延間隔値と機能時差の値との最良全体関係を表す。ある実施例では、線形回帰によるデータのモデル化により、実際および最小限にする推定ＡＶ遅延との間の平均二乗差４２０ができる。実際のデータとデータポイントを表すモデルとの相関がよいほど、トレンドライン４１０がデータ間の関係をよりよく表すようになる。
【００６８】
図１０を参照すると、本発明のある実施例のフロー図が示される。移植可能心臓ペースメーカー２２内に収納した心臓信号回路は患者の心電図信号の発生を感知する。ステップ５００において、マイクロプロセッサは感知した心電図信号の機能からの時間間隔を決定する。ある実施例では、マイクロプロセッサは感知したＰ波とＱＲＳ合成からの時間間隔を決定する。ステップ５１０では、マイクロプロセッサは、推定最適ＡＶ時間遅延間隔を生成する線形モデル等、モデルの時間間隔を利用する。そしてステップ５２０で、移植可能心臓ペースメーカー２２のペーシング出力回路を使って推定最適ＡＶ時間遅延間隔に基づきペーシングパルスを生成し、左心室収縮率を強化する（ＬＶ＋ｄｐ／ｄt）。
【００６９】
ここで図１１Ａおよび１１Ｂを参照すると、心電図信号の機能時差と、試験した患者に最大左心室収縮機能（ＬＶｄｐ／ｄt）を生成した所定のＡＶ時間遅延間隔との関係のマッピングが示される。これらマッピングから、推定最適ＡＶ時間遅延間隔に対する機能タイミング差の関係を表すモデルが生成される。ある実施例では、図１１Ａおよび１１Ｂに基づくモデルは実際の最適ＡＶ時間遅延間隔とＰＱ’時間間隔３１４およびＰＲ時間間隔３１８のそれぞれの値との最良全体関係を表す。
【００７０】
ある実施例では、図１１ＡはＰＱ’時間間隔３１４と、最大左心室収縮機能を発生する所定のＡＶ時間遅延間隔との相関のマッピングを示す。図１１Ａのライン６００は、プロットしたデータポイントに基づく線形回帰から導いた。ライン６００は直線なので、ＬＶ ｄｐ／ｄtの推定最適ＡＶ時間遅延間隔はＰＱ’時間間隔３１４の線形関数として次のように書くことができる。
【数１】
【００７１】
ある実施例では、式（１）を移植可能心臓ペースメーカー２２の電子制御回路５０内で利用して、患者の感知された心電図信号からの推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。ある実施例では、式（１）を使って、心房および左心室位置から感知した患者の心電図に基づき、最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。ある実施例では、移植可能心臓ペースメーカー２２内に収納した心臓信号回路は心臓サイクル中、患者のＰ波およびＱ*ポイント両方の発生を感知する。マイクロプロセッサ５８は感知したＰ波およびＱ*ポイントを受け取り、これら２つの機能間の時間間隔を決定する。そして時間間隔を式（１）で用いてＡＶ時間遅延間隔を生成する。移植可能心臓ペースメーカー２２は、計算したＡＶ時間遅延間隔で患者の心臓の少なくとも１つの心室にペーシングパルスを提供し、左心室ピーク排出圧を強化する。ある実施例では、左心室位置でのペーシングは、心室カテーテル２６または１５２を利用して行う。別の実施例では、式（１）に基づき移植可能心臓ペースメーカーの生成するペーシングパルスは、患者の感知された心電図信号からリアルタイムに生成される。
【００７２】
ある実施例では、式（１）を使って推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定し、ペーシングパルスを左心室位置に送り出し、第１係数、Ｋ１は０.９３にほぼ等しい値を持ち、第２係数、Ｋ２は５５.８にほぼ等しい値を持つ。これら係数値は示す値に限られず、実際の最適ＡＶ時間遅延間隔と心電図信号の機能との関係から導かれるあらゆる係数値が本発明の範囲内と考えられる。
さらに別の実施例では、図１１ＢはＰＲ時間間隔３１８と、最大左心室収縮機能を発生した所定のＡＶ時間遅延間隔との相関のマッピングを示す。図１１Ｂのライン６１０は、プロットしたデータポイントに基づく線形回帰から導いた。ライン６１０は直線であるため、ＬＶ ｄｐ／ｄtの推定最適ＡＶ時間遅延間隔はＰＲ時間間隔３１８の線形関数として次のように書くことができる。
【数２】
【００７３】
ある実施例では、式（２）を移植可能心臓ペースメーカー２２の電子制御回路５０内で利用して、患者の感知された心電図信号からの推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。ある実施例では、式（２）を使って、心房および左心室位置から感知した患者の心電図に基づき、最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。そして、式（２）の推定最適ＡＶ遅延間隔を使って患者の左心室にペーシングパルスを送り出すタイミングを計る。ある実施例では、左心室位置でのペーシングは、心室カテーテル２６または１５２を利用して行う。別の実施例では、式（２）に基づき移植可能心臓ペースメーカーの生成するペーシングパルスは、患者の感知された心電図信号からリアルタイムに生成される。
【００７４】
ある実施例では、式（２）を使って推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定し、ペーシングパルスを左心室位置に送り出し、第１係数、Ｋ１は０.８２にほぼ等しい値を持ち、第２係数、Ｋ２は１１２.４にほぼ等しい値を持つ。これら係数値は示す値に限られず、実際の最適ＡＶ時間遅延間隔と心電図信号の機能との関係から導かれるあらゆる係数値が本発明の範囲内と考えられる。
【００７５】
ここで図１２Ａおよび１２Ｂを参照すると、実際の最適ＡＶ時間遅延間隔の関数としての推定最適ＡＶ時間遅延間隔のプロットが示される。推定最適ＡＶ時間遅延間隔値は、式（１）および（２）を使って計算するが、機能時差は患者の感知された心房および左心室心電図から決定した。表１に、ＣＨＦ患者について式（１）を使って決定した推定最適ＡＶ時間遅延間隔とＰＱ*時間間隔３１４を使った実際の最適ＡＶ時間遅延間隔との差を示す。
【００７６】
【表１】
表２は、ＣＨＦ患者について式（２）を使って決定した推定最適ＡＶ時間遅延間隔とＰＲ時間間隔３１８を使った実際の最適ＡＶ時間遅延間隔との差を示す。
【表２】
ある実施例では、式（１）および式（２）の第１係数および第２係数はライン４３０およびライン４４０からそれぞれ決定するため、ラインを引くデータポイントに依存する。係数の感受性をデータグループのサイズの変化に関して試験した。様々な数のデータポイント（すなわち患者数）を使って、実際の最適ＡＶ時間遅延間隔対ＰＱ’時間間隔３１４のプロットにライン４３０を生成し、実際の最適ＡＶ時間遅延間隔対ＰＲ時間間隔３１８のプロットにライン４４０を生成した。第１係数、Ｋ１、および第２係数、Ｋ２の値は、ＰＱ’のプロットのライン４３０式およびＰＲのプロットのライン４４０式から求めた。
【００７９】
【表３】
５個のデータポイント後、式（１）のＫ１およびＫ２値は大きく変化しない。Ｋ１の値は０.９０４から０.９７４の間を動き、Ｋ２は４８.３から６１.９の間を動く。一方、式（２）のＫ１とＫ２の値は、データポイント数が増えるに連れて連続的遅延を経験する。その結果、式（１）に使われるＫ１とＫ２の値は、式（２）に使われるＫ１およびＫ２の値よりデータポイントの数に対し感受性が低くなる。そのため、ある実施例では、式（１）で用いるＰＱ’時間間隔３１４はより式（２）のＰＲ時間間隔３１８を使うより最適ＡＶ時間遅延間隔の予測に関して正確かつ堅牢である。さらに、ＰＱ’時間間隔３１４を使った表１および２の実際と推定の最適ＡＶ時間遅延間隔の間で平均差を観察すると、ＰＲ時間間隔３１８を使ったものより正確な結果が出る。但し、ＰＲ時間間隔３１８は、前述の移植可能心臓ペースメーカー２２または移植可能除細動器等の移植可能医療システム２０を使って、ＰＱ’時間間隔３１４より簡単に測定される。
【００８１】
別の実施例では、式（２）は、心電図信号を心房と少なくとも右心室位置から感知する時に推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定するのにも用いる。右心室心電図信号のＰＲ時間間隔機能時差と、試験する患者にとって最大左心室収縮機能（ＬＶ ｄｐ／ｄt）を発生した所定のＡＶ時間遅延間隔との関係のマッピングに基づき、式（２）の形式を持つ線形モデルを生成した。この線形モデルを表すラインは、プロットしたデータポイントに基づき、線形回帰で導いた。
【００８２】
ある実施例では、式（２）を移植可能心臓ペースメーカー２２の電子制御回路５０内で利用して患者の感知された心電図信号から推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。ある実施例では、式（２）を用いて、心房および少なくとも右心室位置から感知した患者の心電図に基づき最適ＡＶ時間遅延間隔を決定する。そして式（２）からの推定最適ＡＶ遅延間隔を使って患者の右心室にペーシングパルスを送り出すタイミングを計る。ある実施例では、右心室位置でのペーシングは心室カテーテル１００または１５０を利用して行う。別の実施例では、式（２）に基づき移植可能心臓ペースメーカーが生成するペーシングパルスは患者の感知された心電図信号からリアルタイムに生成される。
【００８３】
別の実施例では、式（２）を使って決定した最適ＡＶ遅延間隔を使って、左心室位置からの心臓のペーシングのタイミングを計る。さらに別の実施例では、式（２）を使って決定した最適ＡＶ遅延間隔を使って、右心室および左心室位置両方からの心臓のペーシングのタイミングを計る。ある実施例では、前述の医療装置システム２０を使って心臓の右心室および左心室の少なくとも１つにペーシングパルスを送る。
【００８４】
ある実施例では、式（２）を使って推定最適ＡＶ時間遅延間隔を決定し、ペーシングパルスを少なくとも右心室と左心室位置に送り出す時、第１係数、Ｋ１は０.５にほぼ等しい値を持ち、第２係数、Ｋ２は、３０.０にほぼ等しい値を持つ。これら係数値は表示の値に限定されず、実際の最適ＡＶ時間遅延間隔および心電図信号での機能との関係から導いたあらゆる係数値が本発明の範囲内と考えられる。
【００８５】
結論
本ペーシングシステムは、移植可能ペーシング装置を含む広範囲なペーシング装置に採用できる。本システムは１個以上の心室のペーシングに用いることができる。１つの心室に複数のペーシングサイトを含む広範囲なペーシング電極構成が、本発明から逸脱せずに採用できるが、必要な電気的あるいは機械的イベントがモニタされるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 室および神経伝導系を示す心臓の図である。
【図２】 収縮を始める心室の図である。
【図３】 収縮した心室の図である。
【図４Ａ】 内在Ｐ波イベントと呼ばれる時間の関数としての左心室内在圧の図である。
【図４Ｂ】 内在Ｐ波イベントと呼ばれる時間の関数としての左心室内在電位図のグラフである。
【図４Ｃ】 ペーシングしたＰ波イベントと呼ばれる最大ＬＶ収縮率について最適にタイミングした内在Ｐ波のマーカーと心室ペーシングパルスのマーカーを示すタイミング図である。
【図４Ｄ】 内在Ｐ波イベントと呼ばれる時間の関数としての左心房内在圧のグラフである。
【図４Ｅ】 ペーシングしたＰ波イベントと呼ばれる最大拍動量について最適にタイミングした内在Ｐ波のマーカーと心室ペーシングパルスのマーカーを示すタイミング図である。
【図５Ａ】 Ｑイベントの検出のためのフロー図である。
【図５Ｂ】 詳細を示すため部分を取り除いた患者の心臓に移植された移植可能医療装置システムの実施例である。
【図５Ｃ】 本発明の１実施例による移植可能リズム管理装置のブロック図である。
【図５Ｄ】 詳細を示すため部分を取り除いた患者の心臓に移植された移植可能医療装置システムの実施例である。
【図５Ｅ】 詳細を示すため部分を取り除いた患者の心臓に移植された移植可能医療装置システムの実施例である。
【図５Ｆ】 人間の心臓アクション電流を示す心電図の実施例である。
【図６】 心臓アクション電流を示す心電図の略図の実施例である。
【図７】 本発明の１実施例を示すフロー図である。
【図８Ａ】 感知された心臓時間間隔の間の相関の実施例を示すプロットである。
【図８Ｂ】 感知された心臓時間間隔の間の相関の実施例を示すプロットである。
【図８Ｃ】 感知された心臓時間間隔の間の相関の実施例を示すプロットである。
【図８Ｄ】 感知された心臓時間間隔の間の相関の実施例を示すプロットである。
【図９】 感知された心臓時間間隔の関数としての最適ＡＶ時間遅延間隔の実施例を示すプロットである。
【図１０】 本発明の１実施例を示すフロー図である。
【図１１Ａ】 感知された心臓時間間隔の関数としての最適ＡＶ時間遅延間隔の実施例を示すプロットである。
【図１１Ｂ】 感知された心臓時間間隔の関数としての最適ＡＶ時間遅延間隔の実施例を示すプロットである。
【図１２Ａ】 実際の最適ＡＶ時間遅延間隔の関数としての推定最適ＡＶ時間遅延間隔の実施例を示すプロットである。
【図１２Ｂ】 実際の最適ＡＶ時間遅延間隔の関数としての推定最適ＡＶ時間遅延間隔の実施例を示すプロットである。
【図１３】 本発明の１実施例による最適血流力学心臓パラメータ間での選択を示す。
Claims (63)
- 測定された時間間隔から計算された心房心室遅延で心室ペーシングパルスを送るプログラム可能パルスジェネレータを備える装置であって、前記測定された時間間隔は、プログラム可能パルスジェネレータによって非ペーシング収縮サイクル中に測定される、心房収縮に関連する第１イベントと心室収縮に関連する第２イベントとの間隔である装置において、
前記プログラム可能パルスジェネレータによって提供される前記計算された心房心室遅延は、複数の患者からサンプルされたデータに基づき、前記測定された時間間隔と各最適心房心室間隔との関係についての予め決定されたマッピングを使って最適心房心室遅延についての近似として決定され、
前記サンプルされたデータは、心室機能パラメータを最大化する各前記最適心房心室間隔と、前記複数の患者のそれぞれに対して測定された各時間間隔とを含み、前記最適心房心室遅延は、前記最大化された心室機能パラメータに対する心室遅延であることを特徴とする装置。 - 前記最適心房心室遅延は、収縮中における最大ピークの正の左心室圧の変化に最適な心房心室遅延ＡＶＤｃである請求項１に記載の装置。
- 前記第１イベントはＰ波であり、前記第２イベントはＱＲＳ合成の始まり（Ｑ*）であり、前記測定された時間間隔は、前記Ｐ波と前記ＱＲＳ合成の始まり（Ｑ*）との間の間隔（ＰＱ*）である請求項２に記載の装置。
- 前記心房心室遅延ＡＶＤｃは線形式：ＡＶＤｃ＝Ｋ１(ＰＱ*)−Ｋ２から計算する請求項３に記載の装置。
- Ｋ１は０.９４ミリ秒であり、Ｋ２は５５.７ミリ秒である請求項４に記載の装置。
- Ｋ１は１.０ミリ秒であり、Ｋ２は６７ミリ秒である請求項４に記載の装置。
- 前記Ｐ波と前記ＱＲＳ合成の始まり（Ｑ*）との間の間隔（ＰＱ*）は、右心房に電極を持つ前記プログラム可能パルスジェネレータと左心室からの信号を感知する電極とを使って測定する請求項４に記載の装置。
- 前記Ｐ波は、右心房で最大Ｐ波振幅の２０％に達した時に検出される請求項７に記載の装置。
- 前記ＱＲＳ合成の始まり（Ｑ*）を検出するためのローパスフィルタを備える請求項７に記載の装置。
- 前記ＱＲＳ合成の始まり（Ｑ*）は、Ｑ波傾斜が該Ｑ波傾斜の最大絶対値の２％に達した時に検出される請求項９に記載の装置。
- 前記Ｐ波と前記ＱＲＳ合成の始まり（Ｑ*）との間の間隔（ＰＱ*）は、表面ＥＫＧを使って測定される請求項４に記載の装置。
- 前記第１イベントはＰ波であり、前記第２イベントはＲ波のピーク（Ｒ）であり、前記測定された時間間隔は、前記Ｐ波と前記Ｒ波のピークとの間の間隔（ＰＲ）である請求項２に記載の装置。
- 前記心房心室遅延ＡＶＤｃは線形式：ＡＶＤｃ＝Ｎ１(ＰＲ)−Ｎ２から計算する請求項１２に記載の装置。
- Ｎ１は０.８２ミリ秒であり、Ｎ２は１１２ミリ秒である請求項１３に記載の装置。
- Ｎ１は１.０ミリ秒であり、Ｎ２は１５９ミリ秒である請求項１３に記載の装置。
- 前記Ｐ波と前記Ｒ波のピークとの間の間隔（ＰＲ）は、右心房に電極を持つ前記プログラム可能パルスジェネレータと左心室からの信号を感知する電極とを使って測定する請求項１３に記載の装置。
- 前記Ｐ波は、右心房で最大Ｐ波振幅の２０％に達した時に検出される請求項１６に記載の装置。
- 前記第１イベントはＰ波であり、前記第２イベントは収縮中に心室圧の始まりの信号を送る電気的信号（Ｙ）であり、前記測定された時間間隔は、前記Ｐ波と前記電気的信号（Ｙ）との間の間隔（ＰＹ）である請求項２に記載の装置。
- 前記心房心室遅延ＡＶＤｃは線形式：ＡＶＤｃ＝Ｍ１（ＰＹ）−Ｍ２から計算する請求項１８に記載の装置。
- Ｍ１は０.９６ミリ秒であり、Ｍ２は１３９ミリ秒である請求項１９に記載の装置。
- Ｍ１は１.０ミリ秒であり、Ｍ２は１５０ミリ秒である請求項１９に記載の装置。
- 前記Ｐ波と前記電気的信号（Ｙ）との間の間隔（ＰＹ）は、右心房に電極を持つ前記プログラム可能パルスジェネレータと左心室のマイクロマノメータとを使って測定する請求項１８に記載の装置。
- 前記Ｐ波は、前記右心房で最大Ｐ波振幅の２０％に達した時に検出される請求項２２に記載の装置。
- 前記電気的信号（Ｙ）は、心臓フォノグラムによって提供される請求項１８に記載の装置。
- 前記電気的信号（Ｙ）は、加速度計によって提供される請求項１８に記載の装置。
- 前記電気的信号（Ｙ）は、ドップラー記録によって提供される請求項１８に記載の装置。
- 前記電気的信号（Ｙ）は、エコーイメージャによって提供される請求項１８に記載の装置。
- 非ペーシング条件での各心臓サイクルを繰り返す心臓基準イベントと最適心房心室遅延に関連する心臓機能パラメータの関数として変化する心臓可変イベントとの内在時間間隔を心臓信号回路によって測定することと、
前記心臓機能パラメータの最大化のため前記最適心房心室遅延をマイクロプロセッサによって決定することと、
多数の患者について前記最適心房心室遅延に対する複数の内在時間間隔組をマイクロプロセッサによって収集することと、
前記内在時間間隔と前記最適心房心室遅延との間に数学的関係をマイクロプロセッサによって生成することとを備える方法。 - 前記数学的関係と特定の患者の特定の測定済み内在時間間隔から生成した推定最適心房心室遅延を使って移植可能心臓ペースメーカーがペーシングパルスを生成することを備える請求項２８に記載の方法。
- 前記心臓機能パラメータは収縮率である請求項２８に記載の方法。
- 前記心臓機能パラメータは最大脈圧または拍動量である請求項２８に記載の方法。
- 前記心臓基準イベントは電気的心臓イベントである請求項２８に記載の方法。
- 前記心臓基準イベントは機械的心臓イベントである請求項２８に記載の方法。
- 前記心臓可変イベントは電気的心臓イベントである請求項２８に記載の方法。
- 前記心臓可変イベントは機械的心臓イベントである請求項２８に記載の方法。
- 第２の心臓機能パラメータを最適化するための第２の最適心房心室遅延をマイクロプロセッサが決定することと、
多数の患者について第２の最適心房心室遅延に対する複数の内在時間間隔組をマイクロプロセッサが集めることと、
前記内在時間間隔である前記最適心房心室遅延と前記第２の最適心房心室遅延との間に、第２の数学的関係をマイクロプロセッサが生成することとを備える請求項２８に記載の方法。 - 前記第２の数学的関係を用いて、心臓機能パラメータと第２の心臓機能パラメータを最適化するための最適心房心室遅延がマイクロプロセッサにより生成される請求項３６に記載の方法。
- 前記心臓機能パラメータは収縮率であり、前記第２の心臓機能パラメータは拍動量である請求項３６に記載の方法。
- 前記数学的関係はＡＶＤｃｓ＝Ｋ３ＰＲｍ−Ｋ４ミリ秒である請求項３８に記載の方法。
- 前記数学的関係はＡＶＤｃｓ＝０.５ＰＲｍ−１５ミリ秒である請求項３９に記載の方法。
- 前記心房心室遅延は多数の異なる最適心臓機能パラメータおよび心臓機能パラメータの組み合わせについてプログラム可能パルスジェネレータにおいて切り替え可能である請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記最適心房心室遅延は、前記測定された時間間隔と収縮中における最大ピークの左心室圧の変化に最適な心房心室遅延との関係と、脈圧と正規化された心房心室遅延との関係と、についての予め決定されたマッピングを使って決定される心房心室遅延（ＡＶＤｃｓ）を備える請求項１に記載の装置。
- 前記第１イベントはＰ波であり、前記第２イベントは右心房感知マーカーＲｍであり、前記測定された時間間隔は前記Ｐ波と前記右心房感知マーカーＲｍとの間の間隔（ＰＲｍ）である請求項４２に記載の装置。
- 前記心房心室遅延ＡＶＤｃｓは、線形式：ＡＶＤｃｓ＝Ｋ３ＰＲｍ−Ｋ４ミリ秒から計算する請求項４３に記載の装置。
- Ｋ３は０.５ミリ秒であり、Ｋ４は１５ミリ秒である請求項４４に記載の装置。
- Ｋ３は０.４〜０.６ミリ秒の範囲内であり、Ｋ４は０〜３０ミリ秒の範囲内である請求項４４に記載の装置。
- 前記最適心房心室遅延は、最大脈圧に対する心房心室遅延ＡＶＤｓであり、前記最大脈圧は、前記測定された時間間隔と収縮中における最大ピークの左心室圧の変化に最適な最適心房心室遅延との関係についての予め決定されたマッピングから、前記プログラム可能パルスジェネレータによって計算され、心室をペーシングするための前記心房心室遅延の近似を提供し最適な拍動量を提供する請求項１に記載の装置。
- 前記第１イベントはＰ波であり、前記第２イベントは脈圧Ｘであり、前記測定された時間間隔は前記Ｐ波と前記脈圧Ｘとの間の間隔（ＰＸ）である請求項４７に記載の装置。
- 前記心房心室遅延ＡＶＤｓは、線形式：ＡＶＤｓ＝Ｋ３ＰＸ−Ｋ４ミリ秒から計算する請求項４８に記載の装置。
- Ｋ３は１.２２ミリ秒であり、Ｋ４は１３２ミリ秒である請求項４９に記載の装置。
- 前記プログラム可能パルスジェネレータは、心室の電気的活動を表す信号をモニタする電気的イベントセンサを有し、前記プログラム可能パルスジェネレータは、ピークの正の心室圧変化を最大限にする心室ペーシングの送り出しに対しほぼ一定のタイミング関係を持つ心室の電気的イベントＺを決定し、前記イベントＺのタイミングを使ってペーシングパルスを送り出す請求項１に記載の装置。
- 前記心室の電気的活動を表す信号は、心室から心内もしくは心外的に記録された心臓内電位図を備える請求項５１に記載の装置。
- 前記心室の電気的活動を表す信号は１２リード表面ＥＣＧからなる請求項５１に記載の装置。
- 前記イベントは、ＱＲＳ合成の始まりＱ*である請求項５１に記載の装置。
- 前記イベントは、外部もしくは移植可能装置が送り出すマーカー信号である請求項５１に記載の装置。
- 前記プログラム可能パルスジェネレータは、心房の機械的活動を表す信号をモニタする電気的イベントセンサを有し、前記プログラム可能パルスジェネレータは、心房収縮のピークに対し一定のタイミング関係を持つ心房の機械的イベントＸを決定し、前記イベントＸのタイミングを使ってペーシングパルスを送り出す請求項１に記載の装置。
- 前記プログラム可能パルスジェネレータは、
収縮中における最大ピークの左心室圧の変化に対応する心房心室遅延ＡＶＤCを使って収縮率を最大化する心室ペーシングパルスを送り出すこと、
最大脈圧に対応する心房心室遅延ＡＶＤSを使って拍動量を最大化する心室ペーシングパルスを送り出すこと、および
収縮中におけるピークの正の左心室圧の変化に対応する心房心室遅延ＡＶＤCSを使って収縮率および拍動量を最大化する心室ペーシングパルスを送り出すこと、
を切り替えるように構成される請求項１に記載の装置。 - ＰＱ*をＰ波とＱＲＳ合成の始まり（Ｑ*）との間の測定された時間間隔とし、Ｋ１およびＫ２を複数の患者からサンプルされるデータから得られる定数としたとき、心房心室遅延ＡＶＤCは、線形式：ＡＶＤC＝Ｋ１(ＰＱ*)−Ｋ２から計算される請求項５７に記載の装置。
- ＰＲをＰ波とＲ波のピークとの間の測定された時間間隔とし、Ｎ１およびＮ２を複数の患者からサンプルされるデータから得られる定数としたとき、心房心室遅延ＡＶＤCは、線形式：ＡＶＤC＝Ｎ１(ＰＲ)−Ｎ２から計算される請求項５７に記載の装置。
- ＰＹをＰ波と収縮中の心室圧の始まりとの間の測定された時間間隔とし、Ｍ１およびＭ２を複数の患者からサンプルされるデータから得られる定数としたとき、心房心室遅延ＡＶＤCは、線形式：ＡＶＤC＝Ｍ１(ＰＹ)−Ｍ２から計算される請求項５７に記載の装置。
- ＰＸをＰ波と脈圧との間の測定された時間間隔とし、Ｋ３およびＫ４を複数の患者からサンプルされるデータから得られる定数としたとき、心房心室遅延ＡＶＤSは、線形式：ＡＶＤS＝Ｋ３(ＰＸ)−Ｋ４から計算される請求項５７〜６０のいずれか一項に記載の装置。
- ＰＲｍをＰ波と右心房感知マーカーとの間の測定された時間間隔とし、Ｋ３およびＫ４を複数の患者からサンプルされるデータから得られる定数としたとき、心房心室遅延ＡＶＤCSは、線形式：ＡＶＤCS＝Ｋ３(ＰＲｍ)−Ｋ４から計算される請求項５７〜６１のいずれか一項に記載の装置。
- 前記プログラム可能パルスジェネレータは、心房心室遅延ＡＶＤCSをデフォルトに設定し、収縮率を改善するために心房心室遅延ＡＶＤCに切り替え、拍動量を改善するために心房心室遅延ＡＶＤSに切り替える請求項５７〜６２のいずれか一項に記載の装置。
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