JP4138679B2 - Irritation relief agent - Google Patents
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Description
本発明は刺激緩和剤に関し、さらに詳しくは肌への刺激を緩和させ得るスルホニルアミノ酸からなる刺激緩和剤に関する。 The present invention relates to mildness agent, more particularly irritation reducing agent comprising scan Ruhoniruamino acid capable of alleviating irritation to the skin.
従来、皮膚外用剤には通常、水やアルコール類、塩分、油脂、ロウ類、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン油等の油分、粉末、界面活性剤や乳化剤、ゲル化剤等の基剤成分に加え、それぞれの目的に応じて、美白剤、抗老化剤、にきび用薬剤、収斂剤、肌荒れ防止剤、ビタミン剤などの薬剤、防腐剤や紫外線防止剤、色素、香料、安定化剤などの種々の機能性成分を配合している。 Conventionally, skin external preparations usually have groups such as water, alcohols, salts, oils and fats, waxes, hydrocarbons, higher fatty acids, higher alcohols, silicone oils, powders, surfactants, emulsifiers, gelling agents and the like. In addition to the ingredients of the ingredients, whitening agents, anti-aging agents, acne agents, astringents, rough skin inhibitors, vitamins and other agents, preservatives and UV inhibitors, pigments, fragrances, stabilizers Various functional ingredients such as are blended.
また皮膚外用剤は、その使用を保証するために、安全性を確保するような製剤設計がなされており、大多数の人には刺激を惹起することなく安全に使用することができる。しかしながら、こうした製剤設計にもかかわらず、皮膚外用剤に対して刺激を感じる人が存在する。例えば、低級アルコール過敏症患者は特定の成分（低級アルコール）に対して過敏に刺激を感じ、アトピー性疾患患者ではその疾患ゆえに過剰に刺激を感じることがある。 In order to guarantee the use of the external preparation for skin, the formulation is designed to ensure safety, and can be used safely without causing irritation to the majority of people. However, in spite of such a formulation design, there are people who feel irritation to the topical skin preparation. For example, patients with lower alcohol sensitivity may feel hypersensitivity to a specific component (lower alcohol), and patients with atopic disease may feel excessive stimulation due to the disease.
さらに、いわゆる敏感肌と総称されている肌質の人は、通常使用では感じることのない刺激を敏感に感じとることがある。目の周囲など、肌が敏感な部位に使用するために発生する刺激や、粉末が配合された製剤を肌にこすり付けるなどの使用方法により発生する刺激もある。加えて配合成分だけでなく、製剤系により刺激を生じることがある。あるいは強い日差しのもとなどの過酷な条件で使用する等の使用環境により生じる刺激もある。
このように皮膚外用剤の使用においては、多種多様の刺激の原因が存在し、これまで皮膚への刺激を緩和・予防する方法が種々検討されてきている。
Furthermore, a person with a skin quality generally referred to as so-called sensitive skin may feel sensitive irritation that is not felt in normal use. There are also stimuli that occur due to use on areas where the skin is sensitive, such as around the eyes, and irritation that occurs due to usage methods such as rubbing a preparation containing powder into the skin. In addition, irritation may be caused not only by the ingredients but also by the formulation system. There are also stimuli caused by the use environment such as use under severe conditions such as under strong sunlight.
As described above, in the use of the external preparation for skin, there are various causes of irritation, and various methods for alleviating / preventing irritation to the skin have been studied.
例えば低級アルコールの刺激緩和のために、各種変性アルコールを配合したり、アルコールを一定期間熟成して用いたりしていたが、これらの方法では実効はほとんど上がっていなかった。これに対し、ハイドロキノンの配糖体（アルブチンなど）と低級アルコールをそれぞれ特定量配合した、低級アルコールの皮膚刺激性を緩和した皮膚外用剤が開示されている（例えば特許文献１）。 For example, various denatured alcohols were blended or used after aging for a certain period of time in order to alleviate the stimulation of lower alcohols. However, these methods were hardly effective. On the other hand, a skin external preparation with a reduced amount of skin irritation of a lower alcohol, in which a specific amount of a hydroquinone glycoside (such as arbutin) and a lower alcohol are mixed is disclosed (for example, Patent Document 1).
また、サリシンを用いて刺激性及び／または紅斑性皮膚症状を抑制・予防する方法（例えば特許文献２）、フェルラ酸グルコシドを用いて刺激性及び／または紅斑性皮膚症状を抑制・予防する方法（例えば特許文献３）などが開示されている。さらに、特に低級アルコールに対する刺激低減方法として、特定のグルコース誘導体を有効成分とするアルコール刺激緩和剤（例えば特許文献４）が開示されている。加えて、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸を用いた刺激緩和方法（例えば特許文献５）も開示されている。 In addition, a method for suppressing / preventing irritant and / or erythematous skin symptoms using salicin (for example, Patent Document 2), a method for suppressing / preventing irritant and / or erythematous skin symptoms using ferulic acid glucoside ( For example, Patent Literature 3) is disclosed. Furthermore, an alcohol stimulation mitigating agent (for example, Patent Document 4) containing a specific glucose derivative as an active ingredient has been disclosed as a method for reducing irritation particularly to lower alcohols. In addition, an irritation mitigation method using N-lauroyl-L-glutamic acid (for example, Patent Document 5) is also disclosed.
しかしながら、上記特許文献１に開示されている皮膚外用剤は、低級アルコールの刺激緩和効果に優れるものの、経時で製剤が着色するという問題、配合の際に系のｐＨに影響されるという問題、酸化安定性に劣るという問題から配合に制限があり、また上記特許文献２に示されるサリシンは、グルコース結合基のベンジル位に水酸基を有するため、酸化安定性、光安定性、熱安定性等の安定性に問題がある。
さらに、特許文献３に示されるフェルラ酸グルコシドは製造が困難で高価であり、製剤の安定性の点でも問題がある。また二重結合部のシス−トランス変換が生じて黄色に変色するといった問題がある。
However, although the external preparation for skin disclosed in Patent Document 1 is excellent in the stimulating and mitigating effect of lower alcohol, the problem is that the preparation is colored over time, the problem that it is affected by the pH of the system at the time of blending, oxidation The composition is limited due to the problem of inferior stability, and the salicin shown in Patent Document 2 has a hydroxyl group at the benzylic position of the glucose binding group, so that it has stability such as oxidation stability, light stability, and heat stability. There is a problem with sex.
Furthermore, the ferulic acid glucoside shown in Patent Document 3 is difficult and expensive to produce, and there is a problem in the stability of the preparation. In addition, there is a problem that cis-trans conversion of the double bond occurs and the color changes to yellow.
加えて上記特許文献４に示すグルコース誘導体は製造が困難なものが多く、調製が容易でない。また経時で製剤が着色する、刺激緩和効果が十分でない等の問題がある。
そして、特許文献５に示すＮ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸は界面活性剤として化粧料等に使用されており、その界面活性能から乳化製剤等への製剤系への影響が大きく、また刺激緩和効果も十分ではないといった問題がある。
In addition, the glucose derivative shown in Patent Document 4 is often difficult to produce and is not easy to prepare. In addition, there are problems such that the preparation is colored over time, and the stimulus mitigation effect is not sufficient.
And, N-lauroyl-L-glutamic acid shown in Patent Document 5 is used as a surfactant in cosmetics and the like, and it has a great influence on the preparation system from its surface active ability to an emulsified preparation, etc., and also has an irritation mitigating effect. There is a problem that is not enough.
このような状況にあって、製剤の機能や形態に影響を与えず、配合が容易で安全性・安定性に優れ、さらに十分な刺激緩和効果を有する薬剤の開発が強く望まれていた。 Under such circumstances, there has been a strong demand for the development of a drug that does not affect the function and form of the preparation, is easy to formulate, is excellent in safety and stability, and has a sufficient stimulating effect.
一方、アシルアミノ酸を配合した化粧料も開示されている（例えば特許文献６）。
また前述のＮ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸に代表されるＮ−長鎖アシルアミノジカルボン酸は界面活性剤として広く利用されているが、界面活性剤以外での利用については特許文献５に記載されているもののみである。またその他の化粧料用途でのアシルアミノジカルボン酸としては化粧品種別配合規格に収載されているＮ−アセチルグルタミン酸が公知である。
On the other hand, cosmetics containing acylamino acids are also disclosed (for example, Patent Document 6).
Further, N-long chain acylaminodicarboxylic acids represented by the aforementioned N-lauroyl-L-glutamic acid are widely used as surfactants, but the use other than surfactants is described in Patent Document 5. It is only what you have. Further, as other acylaminodicarboxylic acids for cosmetics, N-acetylglutamic acid listed in the formulation standard for cosmetic varieties is known.
しかしながら、アシルアミノ酸またはスルホニルアミノ酸の刺激緩和効果については一切知られておらず、アシルアミノ酸またはスルホニルアミノ酸を用いた刺激緩和方法も存在しないという問題がある。
このような事情に鑑み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ある種のアシルアミノ酸およびスルホニルアミノ酸が製剤の機能や形態に影響を与えることなく、十分な刺激緩和効果を有していることを見出した。
そこで本発明では、製剤の機能や形態に影響を与えず、配合が容易で安全性・安定性に優れた刺激緩和剤を提供することを目的とする。
However, there is no known at all about the stimulus mitigation effect of acylamino acids or sulfonylamino acids, and there is a problem that there is no stimulus mitigation method using acylamino acids or sulfonylamino acids.
In view of such circumstances, the present inventors have conducted intensive research, and as a result, certain kinds of acylamino acids and sulfonylamino acids have a sufficient stimulus mitigation effect without affecting the function and form of the preparation. I found out.
Therefore, an object of the present invention is to provide an irritation reducing agent that does not affect the function or form of the preparation, is easy to be formulated, and is excellent in safety and stability.
本発明は、Ｎ−ベンゼンスルホニル−β−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−γ−アミノ酪酸または５−ベンゼンスルホニルアミノ吉草酸、あるいはその医薬上許容され得る塩付加体からなることを特徴とする刺激緩和剤である。 The present invention relates to an alleviation of irritation characterized by comprising N-benzenesulfonyl-β-alanine, N-benzenesulfonyl-γ-aminobutyric acid or 5-benzenesulfonylaminovaleric acid, or a pharmaceutically acceptable salt adduct thereof. It is an agent.
さらに本発明によれば、Ｎ−ベンゼンスルホニル−β−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−γ−アミノ酪酸または５−ベンゼンスルホニルアミノ吉草酸、あるいはその医薬上許容され得る塩付加体及び皮膚への刺激原因物質を含有することを特徴とする皮膚外用剤が提供される。
ここで、皮膚への刺激原因物質としては、脂溶性薬剤成分、防腐剤から選ばれる１種または２種以上であることが好ましく、特に脂溶性薬剤成分が紫外線吸収剤であることが好ましい。
Furthermore, according to the present invention, N-benzenesulfonyl-β-alanine, N-benzenesulfonyl-γ-aminobutyric acid or 5-benzenesulfonylaminovaleric acid, or a pharmaceutically acceptable salt adduct thereof and a cause of irritation to the skin A skin external preparation characterized by containing a substance is provided.
Here, the substance that causes irritation to the skin is preferably one or more selected from a fat-soluble drug component and a preservative, and the fat-soluble drug component is particularly preferably an ultraviolet absorber.
本発明の刺激緩和剤は、皮膚への刺激原因物質、例えば脂溶性薬剤（特に紫外線吸収剤）等に起因する皮膚刺激の緩和に優れている。
また本発明によれば、製剤の機能や形態に影響を与えず、配合が容易で安全性・安定性に優れ、さらに十分な刺激緩和効果を有する刺激緩和方法を提供することができる。
The irritation mitigating agent of the present invention is excellent in mitigating skin irritation caused by substances that cause irritation to the skin, such as fat-soluble drugs (particularly ultraviolet absorbers).
Further, according to the present invention, it is possible to provide a stimulation mitigation method that does not affect the function and form of the preparation, is easily blended, is excellent in safety and stability, and has a sufficient stimulation mitigation effect.
以下、本発明について詳述する。
本発明で使用するスルホニルアミノ酸及びその医薬上許容され得る塩付加体は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその光学異性体、幾何異性体及び医薬上許容され得る塩付加体である。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Use Sources Ruhoniruamino acid and a pharmaceutically acceptable salt adduct thereof in the present invention are compounds represented by the following general formula (I) and its optical isomers, geometrical isomers and pharmaceutically acceptable salts adduct It is.
Ｒ1，Ｒ2においてＣ１〜Ｃ６アルキル基とは鎖状、環状及び分岐したアルキル基のことを表し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等があげられる。 In R 1 and R 2 , the C1-C6 alkyl group represents a chain, cyclic or branched alkyl group, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, isopropyl group. Group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
Ｒ2においてＣ２〜Ｃ４アルケニル基とは鎖状及び分岐したアルケニル基のことを表し、具体的にはビニル基、アリル基、メタリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等があげられる。アリール基とは芳香族環を表し、具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等があげられる。ヘテロアリール基とは窒素及び／または酸素原子を１〜３個含んだ芳香族環を表し、具体的にはフラン環、ピリジン環、ピロール環等があげられる。 In R 2 , the C2-C4 alkenyl group represents a chain-like or branched alkenyl group, and specific examples include a vinyl group, an allyl group, a methallyl group, a 2-butenyl group, and a 3-butenyl group. An aryl group represents an aromatic ring, and specific examples include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group. A heteroaryl group represents an aromatic ring containing 1 to 3 nitrogen and / or oxygen atoms, and specific examples include a furan ring, a pyridine ring, and a pyrrole ring.
Ｒ1，Ｒ2においてアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基はそれぞれ独立に水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アシル基で置換されていてもよく、アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基等があげられる。
上記一般式（I）中、Ｒ1としては水素原子、カルボキシル基が好適である。Ｒ2としては鎖状、環状及び分岐したアルキル基またはアリール基が好適であり、さらにメチル基、フェニル基が好適である。また、ｎは０から３の整数を表すが、好適なものは１ないし２である。
In R 1 and R 2 , the alkyl group, alkenyl group, aryl group, and heteroaryl group may be each independently substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, or an acyl group. Examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, and the like. Is given.
In the above general formula (I), R 1 is preferably a hydrogen atom or a carboxyl group. R 2 is preferably a chain, cyclic or branched alkyl group or aryl group, and more preferably a methyl group or a phenyl group. N represents an integer of 0 to 3, preferably 1 or 2.
本発明に使用される上記一般式（Ｉ）で表される化合物の例としては、Ｎ−ベンゼンスルホニルアラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−β−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−γ−アミノ酪酸、５−ベンゼンスルホニルアミノ吉草酸等がある。 Examples of the compound represented by the general formula (I) used in the present invention include N-benzenesulfonylalanine, N-benzenesulfonyl-β-alanine, N-benzenesulfonyl-γ-aminobutyric acid, 5-benzene. And sulfonylaminovaleric acid .
このうち特に、前記一般式（Ｉ）がＮ−ベンゼンスルホニル−β−アラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−γ−アミノ酪酸、５−ベンゼンスルホニルアミノ吉草酸であることが好ましい。 Of these, the general formula (I) is particularly preferably N-benzenesulfonyl-β-alanine, N-benzenesulfonyl-γ-aminobutyric acid, and 5-benzenesulfonylaminovaleric acid.
本発明で使用する前記一般式（Ｉ）で表される化合物にはラセミ体、光学異性体が存在し、さらには置換基によってはジアステレオマー等が存在する場合があるが、そのいずれであっても本発明の効果を損なうものではなく、従って前記一般式（Ｉ）で表される化合物のラセミ体、光学異性体、また場合によってはジアステレオマーのそれぞれ単品及び／または混合物も本発明に包含される。 The compound represented by the general formula (I) used in the present invention includes a racemate and an optical isomer, and a diastereomer may exist depending on the substituent. However, this does not impair the effects of the present invention. Accordingly, racemates, optical isomers and, in some cases, diastereomers and / or mixtures of diastereomers, respectively, of the compound represented by the general formula (I) are also included in the present invention. Is included.
また、本発明で使用する前記一般式（Ｉ）で表される化合物は医薬上許容され得る塩基と塩付加体を形成することができるが、前記一般式（Ｉ）及びその塩付加体間において効果に関して相違が生じるものではなく、むしろ使用する製剤の性質によって使い分けるべきものである。前記一般式（I）で表される化合物と塩付加体を形成する医薬上許容され得る塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩等が挙げられる。 In addition, the compound represented by the general formula (I) used in the present invention can form a salt adduct with a pharmaceutically acceptable base, but between the general formula (I) and the salt adduct. There should be no difference in effectiveness, but rather it should be used according to the nature of the formulation used. Examples of the pharmaceutically acceptable salt that forms a salt adduct with the compound represented by the general formula (I) include sodium salt, potassium salt, ammonium salt, triethylammonium salt, and triethanolammonium salt.
一般式（Ｉ）で表される化合物と医薬上許容されうる塩基とで形成される塩付加体は、モノ塩体、ジ塩体の２種が存在するが、この両者において効果に相違があるものではなく、製剤のｐＨに応じて適宜使い分けることができる。また、本発明において前記一般式（Ｉ）で表される化合物と医薬上許容され得る塩基とで形成される塩付加体は予め調製されたものであってもよい。 There are two types of salt adducts formed with the compound represented by the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable base, which are mono-salts and di-salts. It can be properly used depending on the pH of the preparation. In the present invention, the salt adduct formed from the compound represented by the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable base may be prepared in advance.
本発明で使用される一般式（Ｉ）で表される化合物は公知物質であり、通常用いられる方法により容易に合成することができる。例えば５−アミノ吉草酸と塩化ベンゼンスルホニルを水酸化ナトリウム水溶液中で反応させることによりＮ−ベンゼンスルホニルアミノ吉草酸が合成できる。 The compound represented by the general formula (I) used in the present invention is a known substance and can be easily synthesized by a commonly used method. For example, N-benzenesulfonylaminovaleric acid can be synthesized by reacting 5 -aminovaleric acid and benzenesulfonyl chloride in an aqueous sodium hydroxide solution.
本発明で使用される一般式（Ｉ）で表される化合物を光学活性体として得るためには、光学活性な原料、試薬又は触媒等を用いればよく、また、配座異性体及び幾何異性体が存在する場合には、原料、反応条件の適切な選択、及び分離操作を行なうことで、純粋な配座異性体及び幾何異性体として得ることができる。また、官能基が分子内に存在し、この官能基が反応の妨害となる、あるいはその恐れのある場合には、適切な保護基を用いて効率的に反応を進行させることが好ましい。保護基の利用は、例えば、Theodora W. Greene、Peter G. M. WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis等に従って実施できる。 In order to obtain the compound represented by the general formula (I) used in the present invention as an optically active substance, an optically active raw material, reagent or catalyst may be used, and conformational isomers and geometric isomers may be used. Can be obtained as pure conformers and geometric isomers by appropriate selection of raw materials and reaction conditions, and separation operation. Further, when a functional group is present in the molecule and this functional group interferes with the reaction or there is a fear of the reaction, it is preferable to proceed the reaction efficiently using an appropriate protecting group. The protecting group can be used according to, for example, Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts.
本発明にかかる一般式（Ｉ）で表される化合物は、その作用機序は明らかではないが、皮膚外用剤に含有することで、その皮膚外用剤に含まれている皮膚刺激原因物質に起因する刺激を低減もしくは予防することができる。該刺激原因物質は一般に皮膚外用剤に配合し得る成分であれば特に限定されるものではないが、本発明においては脂溶性薬剤成分、防腐剤に対する刺激緩和効果に特に優れる。
しかして本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容され得る塩付加体及び皮膚への刺激原因物質を含有することを特徴とする皮膚外用剤を含むものである。
Although the mechanism of action of the compound represented by the general formula (I) according to the present invention is not clear, it is attributed to the skin irritation-causing substance contained in the skin external preparation by containing it in the skin external preparation. Irritation can be reduced or prevented. The irritation-causing substance is not particularly limited as long as it is a component that can be generally blended into an external preparation for skin, but in the present invention, it is particularly excellent in the irritation mitigating effect on the fat-soluble drug component and preservative.
Thus, the present invention includes a skin external preparation characterized by containing a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt adduct thereof and a substance that causes irritation to the skin.
脂溶性薬剤の一例を下記に示す。
１．レチノールおよびその誘導体
レチノール（ａｌｌトランス型、１３−シス型）、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等
An example of a fat-soluble drug is shown below.
1. Retinol and its derivatives Retinol (all trans type, 13-cis type), retinol acetate, retinol palmitate, etc.
２．紫外線吸収剤
パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡと略す）ＰＡＢＡモノグリセリンエステル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエエチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡブチルエステル、ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート、アミルサリチレート、メンチルサリチレート、ホモメンチルサリチレート、オクチルサリチレート、フェニルサリチレート、ベンジルサリチレート、ｐ−イソプロパノールフェニルサリチレート、パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル、ジ−ｐ−メトキシ桂皮酸−モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、オクチルシンナメート、エチル−４−イソプロピルシンナメート、メチル−２，５−ジイソプロピルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルヘキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイルジパラメトキシシンナメート、３，４，５−トリメトキシ桂皮酸−３−メチル−４−[メチルビス（トリメチルシロキシ）シリル]ブチル、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４．４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファー、３−ベンジリデン−ｄｌ−カンファー、２−フェニル−５−メチルベンズオキサゾール、２，２’−ジヒドロキシ−５−メチルフェニルベンズトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンズトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニルベンズトリアゾール、ジベンザラジン、ジアニソイルメタン、４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンタン−２−オン等
2. Ultraviolet absorber Paraaminobenzoic acid (abbreviated as PABA) PABA monoglycerin ester, N, N-dipropyl PABA ethyl ester, N, N-diethyl PABA ethyl ester, N, N-dimethyl PABA ethyl ester, N, N-dimethyl PABA butyl Ester, homomenthyl-N-acetylanthranilate, amyl salicylate, menthyl salicylate, homomenthyl salicylate, octyl salicylate, phenyl salicylate, benzyl salicylate, p-isopropanol phenyl salicylate, 2-methoxyhexyl paramethoxycinnamate, di-p-methoxycinnamic acid-glyceryl mono-2-ethylhexanoate, octylcinnamate, ethyl-4-isopropylcinnamate, methyl-2,5-diisopropylcinnamate Ethyl-2,4-diisopropylcinnamate, methyl-2,4-diisopropylcinnamate, propyl-p-methoxycinnamate, isopropyl-p-methoxycinnamate, isoamyl-p-methoxycinnamate, 2-ethoxyethyl- p-methoxycinnamate, cyclohexyl-p-methoxycinnamate, ethyl-α-cyano-β-phenylcinnamate, 2-ethylhexyl-α-cyano-β-phenylcinnamate, glyceryl mono-2-ethylhexanoyl dipara Methoxycinnamate, 3,4,5-trimethoxycinnamic acid-3-methyl-4- [methylbis (trimethylsiloxy) silyl] butyl, 2,4-dihydroxybenzophenone, 2,2′-dihydroxy-4-methoxybenzophenone, 2 , 2'-Dihydroxy-4 4′-dimethoxybenzophenone, 2,2 ′, 4,4′-tetrahydroxybenzophenone, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulfonate, 3- (4′- Methylbenzylidene) -dl-camphor, 3-benzylidene-dl-camphor, 2-phenyl-5-methylbenzoxazole, 2,2′-dihydroxy-5-methylphenylbenztriazole, 2- (2′-hydroxy-5 ′) -T-octylphenyl) benztriazole, 2- (2'-hydroxy-5'-methylphenylbenztriazole, dibenzalazine, dianisoylmethane, 4-t-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane, 5- (3 3-dimethyl-2-norbornylidene) -3-pentan-2-one, etc.
３．防腐剤
フェノキシエタノール、安息香酸及びその塩類、サリチル酸及びその塩類、フェノール、ソルビン酸及びその塩類、デヒドロ酢酸及びその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロクレゾール、ヘキサクロロフェン、レゾルシン、イソプロピルメチルフェノール、オルトフェニルフェノール、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、臭化アルキルイソキノリウム、トリクロロカルバニリド、ハロカルバン、感光素２０１号、トリクロロヒドロキシジフェニルエーテル、メチルクロロイソチアゾリノン。メチルイソチアゾリノン液、ビサボロール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、トリクロロサリチルアニリド、トリブロモサリチルアニリド等。
3. Preservatives Phenoxyethanol, benzoic acid and its salts, salicylic acid and its salts, phenol, sorbic acid and its salts, dehydroacetic acid and its salts, p-hydroxybenzoates, chlorocresol, hexachlorophene, resorcin, isopropylmethylphenol, orthophenylphenol Benzalkonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, alkylisoquinolium bromide, trichlorocarbanilide, halocarban, Photosensitizer 201, trichlorohydroxydiphenyl ether, methylchloroisothiazolinone. Methyl isothiazolinone solution, bisabolol, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, trichlorosalicylanilide, tribromosalicylanilide and the like.
本発明では特に、刺激性を有する下記の紫外線吸収剤の刺激緩和に好適に使用される。
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル（商品名：パルソールＭＣＸ）
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（商品名：パルソール１７８９）
トリメトキシケイ皮酸メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルイソペンチル（商品名：サンシェルターＳＰ）
パラジメチルアミノ安息香酸２-エチルヘキシル（商品名：エスカロール５０７Ｄ）
パラジメチルアミノ安息香酸メチル（商品名：エスカロール５０６）
Especially in this invention, it uses suitably for the irritation | stimulation relaxation of the following ultraviolet absorber which has irritation.
2-Ethylhexyl paramethoxycinnamate (trade name: Pulsol MCX)
4-t-butyl-4′-methoxydibenzoylmethane (trade name: Pulsol 1789)
Methylbis (trimethylsiloxy) silylisopentyl trimethoxycinnamate (trade name: Sun Shelter SP)
2-Ethylhexyl paradimethylaminobenzoate (trade name: ESCALOL 507D)
Methyl paradimethylaminobenzoate (trade name: ESCALOL 506)
本発明において前記一般式（Ｉ）で表される化合物の配合量は、脂溶性薬剤成分（レチノール及びその誘導体、紫外線吸収剤、防腐剤等）等の刺激原因物質の配合量に応じて適宜決定される。
本発明で用いられる前記一般式（Ｉ）の化合物は、皮膚外用剤全量に対して、０．１〜２０．０質量％の範囲で配合されることが好ましく、より好ましくは０．５〜１０．０質量％の範囲である。これ以下の配合量では所望の効果は得られず、またこれ以上の配合量では皮膚外用剤の効果を損なうものとなる。
In the present invention, the compounding amount of the compound represented by the general formula (I) is appropriately determined according to the compounding amount of the stimulus-causing substance such as a fat-soluble drug component (retinol and its derivative, ultraviolet absorber, preservative, etc.). Is done.
It is preferable that the compound of the said general formula (I) used by this invention is mix | blended in 0.1-20.0 mass% with respect to skin external preparation whole quantity, More preferably, it is 0.5-10. The range is 0.0 mass%. If the amount is less than this, the desired effect cannot be obtained, and if the amount is more than this, the effect of the external preparation for skin is impaired.
本発明で用いられる前記一般式（Ｉ）の化合物を配合した皮膚外用剤は、敏感肌やアトピー患者の刺激緩和及び防止効果があり、活性剤や製剤による刺激に関しても緩和する。本発明で用いられる前記一般式（Ｉ）の化合物を配合した皮膚外用剤には、一般に化粧料、医薬品に配合し得る任意の成分を配合することができる。具体的には紫外線吸収剤、保湿剤、ビタミン類、美白剤、収斂剤、清涼剤、各種の抽出物等の薬効成分、界面活性剤、液体油脂、固体油脂、ロウ類、エステル油、炭化水素油、シリコーン類、ステロール類、水溶性高分子、油溶性高分子、キレート剤、中和剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、抗菌剤、粉末、香料、色素などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。 The external preparation for skin containing the compound of the general formula (I) used in the present invention has an effect of mitigating and preventing irritation to sensitive skin and atopic patients, and also mitigates the irritation caused by active agents and preparations. In the external preparation for skin containing the compound of the general formula (I) used in the present invention, any component that can be generally added to cosmetics and pharmaceuticals can be added. Specifically, UV absorbers, moisturizers, vitamins, whitening agents, astringents, refreshing agents, various medicinal ingredients such as extracts, surfactants, liquid fats, solid fats, waxes, ester oils, hydrocarbons Examples include, but are not limited to, oils, silicones, sterols, water-soluble polymers, oil-soluble polymers, chelating agents, neutralizing agents, pH adjusters, antioxidants, antibacterial agents, powders, perfumes, and pigments. It is not done.
本発明で用いられる前記一般式（Ｉ）の化合物を配合した皮膚外用剤の製剤形態は限定されることがなく、例えば、液状、ゲル状、ペースト状、乳液状、クリーム状、粉末状、固体状等の任意の性状や、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系、ジェル、エアゾール等、任意の系の剤型が適用される。 The preparation form of the external preparation for skin containing the compound of the general formula (I) used in the present invention is not limited, for example, liquid, gel, paste, emulsion, cream, powder, solid Any type of system such as solution, solubilization system, emulsification system, powder dispersion system, water-oil two-layer system, water-oil-powder three-layer system, gel, aerosol, etc. Applied.
またその使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、美容液、パック等のフェーシャル化粧品やファンデーションの他、メーキャップ化粧品、芳香化粧品、入浴剤等に用いる事ができるが、これらの例示に限定されるものではない。
本発明で用いられる前記一般式（I）の化合物は、皮膚外用剤における刺激物質若しくは製剤により生じる刺激や塗布時に生じる刺激を低減、緩和若しくは予防するものである。
In addition, the form of use is also arbitrary, and for example, it can be used for makeup cosmetics, aromatic cosmetics, bathing agents, etc. in addition to facial cosmetics and foundations such as lotion, milky lotion, cream, cosmetic liquid, pack, etc. It is not limited.
The compound of the above general formula (I) used in the present invention is to reduce, alleviate or prevent irritation caused by stimulants or preparations in external preparations for skin and irritation upon application.
次に、本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。配合量は特記しない限り質量％で示す。なお、以下の実施例１、５、６、７、１１，１２は参考例となるものである。 Next, although an Example is given and this invention is explained in full detail below, this invention is not limited at all by this. Unless otherwise specified, the amount is shown in mass%. The following Examples 1, 5, 6, 7, 11, and 12 are reference examples.
実施例１〜６、比較例１〜２
下記表１に示す組成の試料を常法により調製し、刺激緩和性試験に供した。
Examples 1-6, Comparative Examples 1-2
Samples having the compositions shown in Table 1 below were prepared by a conventional method and subjected to a stimulus relaxation test.
（刺激緩和性試験）
表１に記載した実施例１〜６及び比較例１、２について、次に示す試験方法により刺激緩和性を評価した。その結果を下記表２に示す。
(Irritation relaxation test)
About Examples 1-6 and Comparative Examples 1 and 2 described in Table 1, the stimulus relaxation property was evaluated by the following test method. The results are shown in Table 2 below.
（試験方法）
１．刺激原因物質及び刺激緩和剤を配合した各試料０．０５ｍｌを被験者（女性２５名、男性２５名）の上腕内側部に塗布し、パッチテストを行った。
（評価）
塗布部皮膚の状態（紅斑、浮腫、痂皮などの皮膚反応）を目視にて、また刺激感の有無を被験者の自己申告に基づいて、下記基準により判定した。
（評価基準）
◎：紅斑、刺激ともになし。
○：紅斑はほとんど見られなかったが、わずかな刺激若しくはわずかな肌荒れが見られた。
△：わずかな紅斑が見られ、明らかな刺激感があった。
×：明らかな紅斑あるいは浮腫、痂皮が見られ、明らかな刺激感があった。
(Test method)
1. A patch test was performed by applying 0.05 ml of each sample containing a stimulus-causing substance and a stimulus-relaxing agent to the inner side of the upper arm of subjects (25 women and 25 men).
(Evaluation)
The condition of the skin of the coated area (skin reaction such as erythema, edema, crust) was visually determined, and the presence or absence of irritation was determined based on the following criteria based on the subject's self-report.
(Evaluation criteria)
A: No erythema or irritation.
○: Almost no erythema was observed, but slight irritation or slight skin roughness was observed.
Δ: Slight erythema was observed and there was a clear irritation.
X: Obvious erythema or edema, crust was observed, and there was a clear irritation.
上記表２の結果より明らかなように、刺激緩和剤として本発明のアシルアミノ酸またはスルホニルアミノ酸を配合した実施例１〜６では、刺激緩和剤を配合しない比較例１及び他の刺激緩和剤を配合した比較例２のいずれと比較しても刺激緩和効果に優れていることがわかる。以下に本発明の刺激緩和剤を配合した皮膚外用剤の処方例を挙げる。 As is clear from the results in Table 2 above, in Examples 1 to 6 in which the acylamino acid or sulfonylamino acid of the present invention was blended as a stimulus relaxation agent, Comparative Example 1 in which no stimulus relaxation agent was blended and other stimulus relaxation agents were blended. It turns out that it is excellent in the stimulus relaxation effect compared with any of the comparative examples 2 which were done. The formulation example of the skin external preparation which mix | blended the irritation reducing agent of this invention is given to the following.
実施例７ サンスクリーン
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ７．５ 質量％
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．１
二酸化チタン ５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ３０．０
ＰＯＥ・メチルポリシロキサン共重合体 ３．０
有機変性モンモリロナイト ０．８
１，３−ブチレングリコール ５．０
アルブチン ５．０
Ｎ−ベンゾイル−β−アラニン ３．０
水酸化ナトリウム ０．４８
防腐剤 適量
香料 適量
精製水 残余
Example 7 Sunscreen 2-methoxyhexyl paramethoxycinnamate 7.5% by mass
4-t-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane 0.1
Titanium dioxide 5.0
Decamethylcyclopentasiloxane 30.0
POE / methylpolysiloxane copolymer 3.0
Organically modified montmorillonite 0.8
1,3-butylene glycol 5.0
Arbutin 5.0
N-benzoyl-β-alanine 3.0
Sodium hydroxide 0.48
Preservatives Appropriate perfume Appropriate perf
実施例８ クリーム
Ａ スクワラン ６．０ 質量％
ワセリン ５．０
ステアリルアルコール ３．０
ステアリン酸 ３．０
グリセリルモノステアレート ３．０
ポリアクリル酸エチル １．０
4-t-ブチル-4’-メトキシジベンゾイルメタン ７．５
ポリアミド樹脂粉末 ５．０
エタノール ４０．０
防腐剤 適量
香料 適量
Ｂ １，３−ブチレングリコール ７．０
エデト酸三ナトリウム ０．０５
カチオン性増粘剤 ３．０
乳酸 ０．６
Ｎ−ベンゼンスルホニル−β−アラニン ３．０
水酸化ナトリウム ０．８６
精製水 残余
（製法）
Ａの成分を加熱融解し、Ｂを攪拌しながら加える。ホモミキサーで処理し、乳化粒子を細かくした後、攪拌しながら急冷し、クリームを得る。
Example 8 Cream A Squalane 6.0% by mass
Vaseline 5.0
Stearyl alcohol 3.0
Stearic acid 3.0
Glyceryl monostearate 3.0
Polyethyl acrylate 1.0
4-t-Butyl-4'-methoxydibenzoylmethane 7.5
Polyamide resin powder 5.0
Ethanol 40.0
Preservative appropriate amount perfume appropriate amount B 1,3-butylene glycol 7.0
Edetate trisodium 0.05
Cationic thickener 3.0
Lactic acid 0.6
N-benzenesulfonyl-β-alanine 3.0
Sodium hydroxide 0.86
Purified water residue (production method)
Ingredient A is heated and melted and B is added with stirring. The mixture is processed with a homomixer to make the emulsified particles fine, and then rapidly cooled with stirring to obtain a cream.
実施例９ 化粧水
Ａ パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ２．０ 質量％
テトラオクタン酸ペンタエリスリチル １．０
ポリオキシエチレン(20)オレイルアルコールエーテル ０．５
エタノール ６０．０
香料 適量
防腐剤 適量
Ｂ ソルビット ４．０
ジプロピレングリコール ６．０
乳酸 ０．１
クエン酸 ０．１
クエン酸ナトリウム ０．０５
Ｎ−ベンゼンスルホニル−γ−アミノ酪酸 ３．０
水酸化ナトリウム ０．５１
ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム 適量
エデト酸三ナトリウム 適量
精製水 残余
（製法）
Ｂを調整する。別にエタノールにＡのほかの成分を溶解してＡを調整し、これをＢに加えて可溶化し、ろ過して化粧水を得る。
Example 9 Lotion A 2-ethylhexyl paramethoxycinnamate 2.0% by mass
Pentaerythrityl tetraoctanoate 1.0
Polyoxyethylene (20) oleyl alcohol ether 0.5
Ethanol 60.0
Perfume Appropriate amount Preservative Appropriate amount B Sorbit 4.0
Dipropylene glycol 6.0
Lactic acid 0.1
Citric acid 0.1
Sodium citrate 0.05
N-Benzenesulfonyl-γ-aminobutyric acid 3.0
Sodium hydroxide 0.51
Sodium hydroxymethoxybenzophenone sulfonate appropriate amount Trisodium edetate appropriate amount Purified water Residue (Production method)
Adjust B. Separately, other components of A are dissolved in ethanol to prepare A, and this is added to B to solubilize, and filtered to obtain a lotion.
実施例１０ 乳液
Ａ ステアリン酸 ２．０ 質量％
セチルアルコール ０．５
流動パラフィン １０．０
ポリオキシエチレン(10)オレイン酸エステル １．０
ソルビタントリオレート １．０
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ３．０
テトラオクタン酸ペンタエリスリチル １．５
ミリスチン酸イソプロピル ２．０
シリカ ３．０
防腐剤 適量
香料 適量
Ｂ ジプレングリコール ５．０
トリエタノールアミン １．０
ヘクトライト １．０
クエン酸 ０．２
エタノール ５５．０
５−ベンゼンスルホニルアミノ吉草酸 ３．０
水酸化ナトリウム ０．８８
精製水 残余
（製法）
Ｂを調整し、７０℃に保つ。Ａの成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ。ＢにＡを加えてホモミキサーで均一に乳化、攪拌しながら急冷し、乳液を得る。
Example 10 Latex A Stearic acid 2.0 mass%
Cetyl alcohol 0.5
Liquid paraffin 10.0
Polyoxyethylene (10) oleate 1.0
Sorbitan triolate 1.0
2-Ethylhexyl paramethoxycinnamate 3.0
Pentaerythrityl tetraoctanoate 1.5
Isopropyl myristate 2.0
Silica 3.0
Preservative Appropriate amount Fragrance Appropriate amount B Diplene glycol 5.0
Triethanolamine 1.0
Hectorite 1.0
Citric acid 0.2
Ethanol 55.0
5-Benzenesulfonylaminovaleric acid 3.0
Sodium hydroxide 0.88
Purified water residue (production method)
Adjust B and keep at 70 ° C. The ingredients of A are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. A is added to B and uniformly emulsified with a homomixer and rapidly cooled with stirring to obtain an emulsion.
実施例１１ 日焼け止めヘアージェル
Ａ カーボポール９４０ ０．６ 質量％
Ｂ Ｎ−アセチルグルタミン酸 ３．０
水酸化ナトリウム ０．４８
精製水 残余
Ｃ トリエタノールアミン ０．１
Ｄ エタノール １４．０
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ７．５
アクリル酸メトキシエチル／アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリル酸ブチル共重合体 １．０
ポリエチレングリコール １．０
ジメチコーン共重合体 ４．０
メチルパラベン ０．２５
プロピルパラベン ０．０５
香料 適量
（製法）
ＡをＢに攪拌溶解し、Ｃを加えた後、分散機にて分散する。これにＤを加え、攪拌し、目的のヘアージェルを得る。
Example 11 Sunscreen Hair Gel A Carbopol 940 0.6% by mass
B N-acetylglutamic acid 3.0
Sodium hydroxide 0.48
Purified water Residual C Triethanolamine 0.1
D ethanol 14.0
2-Ethylhexyl paramethoxycinnamate 7.5
Methoxyethyl acrylate / hydroxyethyl acrylate / butyl acrylate copolymer 1.0
Polyethylene glycol 1.0
Dimethicone copolymer 4.0
Methylparaben 0.25
Propylparaben 0.05
Perfume appropriate amount (production method)
A is stirred and dissolved in B. After C is added, the mixture is dispersed with a disperser. D is added to this and stirred to obtain the desired hair gel.
実施例１２ 日焼け止め乳化ファンデーション
Ａ 精製水 残余
Ｎ−アセチルアスパラギン酸 １．５ 質量％
１，３−ブチレングリコール ５．０
エタノール ７．０
Ｂ タルク ７．０
二酸化チタン １０．０
酸化亜鉛 ２．０
無水ケイ酸 ２．０
ナイロンパウダー ４．０
着色顔料 ２．０
Ｃ パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル １５．０
オクタメチルシクロテトラシロキサン １０．０
ロジンペンタエリスリットエステル １．５
ジイソオクタン酸ネオペンチルグリコール ５．０
トリイソオクタン酸グリセリン ２．０
ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン １．５
トリメチルシロキシケイ酸樹脂 ５．０
（製法）
Ａを攪拌後、十分に混合粉砕されたＢを添加し、ホモミキサー処理する。Ｃを溶解後これに加えホモミキサー処理し、日焼け止め乳化ファンデーションを得る。
Example 12 Sunscreen Emulsification Foundation A Purified Water Residue N-acetylaspartic acid 1.5% by mass
1,3-butylene glycol 5.0
Ethanol 7.0
B Talc 7.0
Titanium dioxide 10.0
Zinc oxide 2.0
Silica anhydride 2.0
Nylon powder 4.0
Color pigment 2.0
C 2-Ethylhexyl paramethoxycinnamate 15.0
Octamethylcyclotetrasiloxane 10.0
Rosin pentaerythlit ester 1.5
Neopentyl glycol diisooctanoate 5.0
Glycerin triisooctanoate 2.0
Polyoxyethylene-modified dimethylpolysiloxane 1.5
Trimethylsiloxysilicate resin 5.0
(Manufacturing method)
After stirring A, B sufficiently mixed and ground is added and homomixed. After dissolving C, it is added to this and subjected to a homomixer treatment to obtain a sunscreen emulsified foundation.
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