JP4117249B2 - マイクロウェルバイオチップ - Google Patents
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Description
マイクロウェルバイオチップのサンプル11を、通常の(2.54×7.62cm)顕微鏡用スライドと類似の寸法および形状となるように都合よく設計した。標準的マイクロタイタープレートの構成(例えば、4.5mmピッチ)を用いて、厚さ約1mmの黒色ポリカーボネートプレート13に、直径1.3mmの孔15を60個開けた。光走査の過程でのバックグラウンドをより少なくするために、プレートに(貼り合わせ前に)吹付け塗装し、つや消し黒色仕上げを施した。
プリンティングのためのタンパク質生成)
抗トランスフェリン抗体のHypol(Hampshire Chemical Corporation,Lexington,Mass.)混合液と、非特異的IgGのHypol溶液(ブランク対照)をプリントし、Cy3で標識したトランスフェリンでテストした。Hypolは、本用途に好適であると考えられるイソシアネートでキャップしたPEGプレポリマーである。両サンプルとも、3.3重量%Hypol溶液(1:3:3=プレポリマー:アセトニトリル:NMP)として調製したもので、5%トレハロース(タンパク質保存性糖(protein preservative suger))、100mg/mlIgG(タンパク質フィラー)、0.5%グリセリン(湿潤剤)および0.8mg/ml抗トランスフェリン抗体(陽性)または1mg/mlウシIgG(陰性)のいずれかを含んでいた。
Cartesianアレイプリンティングシステム(Cartesian Technologies,Inc.,Irvine,CA)および内径300ミクロンのガラスキャピラリーピン(Humagen Fertility Diagnostics,Inc.,Charlottesville,VA)を用いてプリンティングを行った。直径およそ310ミクロンのヒドロゲルスポットをプリントした。抗トランスフェリン抗体でのプリントには3本のピンを使用し、ブランクでのプリントには1本のピンを使用した。各ピンでスポットまたはヒドロゲルセル10個ずつを作製した(ウェル1つにつき1スポット)。プリント終了後、湿度および温度を制御した硬化チャンバー内で相対湿度90%、温度20℃で2時間にわたってチップを硬化した。
プリントしたスポットを含む全てのウェルにCy3で標識したトランスフェリン1.5μlを充填した後、底に純水を入れることによって高湿度に保たれた密閉した箱内に、バイオチップを2時間置いた。いずれのウェルにおいても、膜を通した濡れは認められなかった。次いで、バイオチップを、その下面の圧力を約20インチ(約50cm)Hgにまで下げる真空ステーションに置き、10%TritonPBS溶液で洗浄した。ほとんどのウェルにおいて、洗浄液は5分足らずのうちに抜き取った。
マイクロウェルバイオチップの蛍光を測定するために、CCDカメラを用いて電荷結合素子スキャナーを組み立てた。チップの現行の寸法では、従来のマイクロアレイレーザースキャナーで走査することも可能であるが、CCDカメラの方がチップの焦点深さ、厚さおよび幅の点でより融通性がある。採用した本発明の実施形態では、その真上にCCDカメラを設置した状態の可動式載物台の上にチップを載置する。ハロゲン電球によって供給される励起光はダイクロイックミラーを貫通し、放出光がCCDによって集められる。ダイクロイックミラーをセットし、Cy3蛍光色素範囲のデータを集める。その他の各種ダイクロイックミラーに代えてカメラにセットすることもでき、その結果広範囲の色素からの選択、例えばフルオレセインCy5などの選択が可能になる。載物台は、手で動かすか、またはカメラのソフトウェアの異なる走査座標のプログラミングを通して動かすことができる。焦点、カメラの感度およびカメラの露光量は必要に応じて変える。カメラと載物台とが互いに直交するように適切に位置決めをすることによって、ウェルの壁が光路を妨げることなく、マイクロウェルバイオチップ11のウェルの中を直接走査することが可能である。
実施例2のバイオチップを、Packard Biochip Technologies(Perkin Elmer)のScanArray Lite(商標)などのレーザースキャナーでも走査した。このスキャナーでも、抗トランスフェリン抗体を用いてプリントした各ウェルに関しては、高レーザーパワーでシグナルを傍受したがブランクのウェルに関してはシグナルの傍受はなかった。
Claims (8)
- 溶液を保持し、前記溶液を、アッセイの一部として固定化した生物学的材料と反応させるための生物学的アッセイデバイスであって、前記デバイスが、
一群のウェルが形成された固相プレートであって、前記一群のウェルはプレートを完全に貫通しており、前記ウェルの壁は実質的に液体不浸透性であるプレートと、
前記各ウェルの底部を閉じる、平均孔径が1μm以下である微孔質材料と、
複数の前記ウェルの各々の微孔質底部の上面に結合している少なくとも1つの、実質的に半球形のポリマーのスポットであって、前記スポットが、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを含むイソシアネート官能性プレポリマーから形成された架橋ヒドロゲルポリマーを含み、前記ヒドロゲルが、前記ウェルに供給される水溶液によって接触可能となるように前記ポリマーの上または内部に固定されている生物学的材料を有し、前記の実質的に半球形のポリマーのスポットが、インキュベーションおよび/またはハイブリダイゼーションの後に、排出を行うことができる十分な部分を残した状態で、各ウェルの底部表面の一部分のみを覆うポリマーのスポットと
を含むことを特徴とするデバイス。 - 前記微孔質材料はシートの形態であり、このシートは前記プレートの下面に融着され、前記ウェルの各々に整合する領域を除き、シート全体にわたってその材料を不透過性にすることを特徴とする請求項1に記載のデバイス。
- 前記一群のウェルが規則的なアレイを形成するように配置され、かつ、前記複数のウェルの少なくとも一部が異なる生物学的材料を含み、かつ、前記生物学的材料が、DNA、RNA、タンパク質または生細胞を含むことを特徴とする請求項1または2に記載のデバイス。
- 前記微孔質材料が、疎水性である、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレンまたはポリエステルスルホンから形成される高分子膜を含み、前記微孔質とは、前記微孔質材料の下面に真空が適用されるまで前記ウェルに供給される水溶液がウェルに残留するようなものであり、前記プレートが、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンまたはそれらの組合せから形成され、かつ、2mmを超えない均一な厚さを有し、前記微孔質材料が、前記プレートの下面に融着され、前記ウェルと整合する領域を除きその材料全域を不浸透性にさせることを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載のデバイス。
- アッセイの一部としてテスト溶液に暴露される固定化した生物学的材料を保持するためのデバイスを作製する方法であって、前記方法が、
一群の孔が形成された平坦なプレートであって、前記孔は前記プレートを完全に貫通し、かつ、規則的なパターンで配置されているプレートを提供する工程、
前記プレートの下面に、平均孔径が1μm以下である微孔質材料の疎水性膜のシートを結合させて各孔の底部を閉じ、それによって複数のマイクロウェルを作製する工程、
前記ウェルに供給される溶液が前記膜を通して拡散することを防ぐための防壁を形成するような方法で、各孔の周囲を囲む領域において前記膜のシートを前記プレートの下面に結合させる工程、および
前記ウェルの底部表面積の微小部分のみを覆い、ウェルの壁と接触しない半球形のスポットを重合し、そのようなスポットを形成するような方法で、少なくとも複数の前記ウェルの各々のほぼ中心において、膜の上部表面へ、少なくとも1つの微小滴の、イソシアネート官能性ヒドロゲル材料のプレポリマーを適用し、それによって前記膜の下面に真空を適用することで各ウェルの底部の疎水性膜を通して水溶液の排出が達成できる工程
を含むことを特徴とする方法。 - 生物学的材料を、重合性微小液滴の一部として固定化するように、前記液滴と結合させることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記プレートの下面への前記微孔質材料の疎水性膜のシートの結合が、前記各孔を囲む領域において前記プレートの下面に高分子膜のシートを超音波圧接することによって、前記プレートに高分子膜のシートを融着させることによって実施され、前記スポットが、各ウェルの底部表面積の50%未満を覆い、イソシアネート官能性ヒドロゲルと、前記ウェルに供給される溶液に暴露されるような方法で前記ヒドロゲルに結合された生物学的材料との混合物を含むことを特徴とする請求項5または6に記載の方法。
- 生物学的アッセイを実施する方法であって、前記方法が、
a)一群のウェルを有するプレートの形態をしたデバイスの複数のウェルにテスト溶液を導入するステップであって、微孔質材料が各ウェルの底部を閉じており、少なくとも1つのポリマーのスポットが前記複数のウェルの各々の微孔質底部の上面に結合しており、前記スポットが、前記ポリマーの上または内部に固定されている生物学的材料を有する架橋ヒドロゲルポリマーを含み、前記ウェルが排出を行うことができる十分な部分を残した状態で、各ウェルの底部表面の一部のみを覆うポリマースポットを含み、前記一群のウェルが規則的なアレイを形成するように配置され、前記複数のウェルの少なくとも一部が異なる生物学的材料を含み、前記微孔質材料が0.3〜1μmの平均孔径を有し、前記微孔質とは、前記微孔質材料の下面に真空が適用されるまで前記ウェルに供給される水溶液がウェルに残留するようなものであるステップ、
b)ハイブリダイゼーションおよび/または結合を行った後に、前記デバイスに真空を適用して前記ウェルから前記溶液を除去するステップ、
c)前記各ウェルに光学的に活性な試薬を塗布するステップ、
d)前記各ウェルからのアッセイの結果を光学的に検出するステップ
を含むことを特徴とする方法。
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