JP4090687B2 - ４−シアノ−４−デホルミルソルダリシン誘導体 - Google Patents
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4090687B2 JP4090687B2 JP2000507365A JP2000507365A JP4090687B2 JP 4090687 B2 JP4090687 B2 JP 4090687B2 JP 2000507365 A JP2000507365 A JP 2000507365A JP 2000507365 A JP2000507365 A JP 2000507365A JP 4090687 B2 JP4090687 B2 JP 4090687B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- cyano
- mixture
- title compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCC(C1C=C(C(C)C)C2(*)CCO)(C3C)C1(C)[C@@]23C#N Chemical compound CCC(C1C=C(C(C)C)C2(*)CCO)(C3C)C1(C)[C@@]23C#N 0.000 description 2
- FGUVOZJKUITNSL-MYKNWONXSA-N CC(C)C1=CC(C[C@@]2(C3C(C4)C(C)CC3)C#N)[C@@]4(COC3[O](C)CC(C)CCC3)C12C(O)=O Chemical compound CC(C)C1=CC(C[C@@]2(C3C(C4)C(C)CC3)C#N)[C@@]4(COC3[O](C)CC(C)CCC3)C12C(O)=O FGUVOZJKUITNSL-MYKNWONXSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N45/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring
- A01N45/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring having three carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Oncology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、広い活性スペクトラムを有する強力な抗真菌剤である４−シアノ−４−デホルミルソルダリシン（sordaricin）；その製造方法；該化合物を含む医薬組成物および農業用組成物；ならびにそのような化合物を用いる、ヒト、動物および植物における真菌感染の抑制方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
ソルダリン（sordarin）は、カビSordaria araneosaから単離される抗真菌性抗生物質である（ＧＢ１１６２０２７およびHelvetica Chimica Acta, 1971, 51: 119-20参照）。ソルダリン骨格を有する他の化合物も、抗真菌剤として報告されている。特開昭６２−０４０２９２号には、Zofiela marina種から単離した化合物ゾフィマリン（zofimarin）が開示されており；特開平６−１５７５８２号には、Penicillium種から単離された化合物ＢＥ−３１４０５が開示されており；ＳＣＨ５７４０４も報告されている（J.Antibiotics, 1995, 48: 1171-1172）。ＰＣＴ出願ＷＯ ９６／１４３２６およびＷＯ ９６／１４３２７には、半合成ソルダリン誘導体が報告されている。
【０００３】
アグリコンであるソルダリシンは、酸加水分解によってソルダリンから得ることができる（Hauser and Sigg, Helvetica Chimica Acta, 1971, 51: 119-20）。同様に、ソルダリンメチルエステルからソルダリシンメチルエステルが得られる。ソルダリシンメチルエステルの全合成は、カトウらの報告に報告されており（Kato et al., J.Chem.Soc.Chem.Commun., 1993, 1002-1004）、該報告では、Ｏ−メトキシメチルソルダリシンメチルエステルも開示されている。４−デスホルミル−４−ヒドロキシメチルソルダリシンの二酢酸エステルがマンダーらの報告で開示されている（Mander and Robinson, J.Org.Chem., 1991, 56(11): 3395-3601）。ソルダリシンおよびそれの報告されている誘導体のいずれにおいても、生理活性を有することは示されていない。前記ホルミル基のシアノ誘導体は、これまで報告されていない。
【０００４】
（発明の開示）
本発明は、下記式Ｉの構造を有する化合物または該化合物の医薬的もしくは農業的に許容される塩を提供する。
【０００５】
【化７】
式中、
Ｒは
（ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、
（ｄ）ＣＨ（Ｒ２）ＯＲ５、
（ｅ）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｆ）
【０００６】
【化８】
または
（ｇ）Ｈ
であり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、
（ｂ）Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル、
（ｃ）Ｃ２〜Ｃ１４アルキニル、
（ｄ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、
（ｅ）アリールまたは
（ｆ）アリールＣ１−６アルキル
であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｒ１
であり；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ１または
（ｃ）−（ＣＨ２）ｍＮＲ２Ｒ３
であり；
Ｒ５は、
（ａ）Ｒ１または
（ｂ）−（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｙＨ
であり；
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｙＣＨＲ９（ＣＨ２）ｚＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｙＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｚＨ、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｒ７）＝ＣＨ（ＣＨ２）ｚＨ、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｙＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｍＲ９、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｒ７）＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＲ９
であり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１４アルキル
であり；
Ｒ９は
（ａ）ＯＨまたは
（ｂ）ＮＲ２Ｒ３
であり；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
【０００７】
【化９】
であり；
ｎは０または１であり；
ｍは１〜６であり；
ｘは２〜６であり；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６である。
【０００８】
本発明の１実施態様は、下記式Ｉａの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を提供するものである。
【０００９】
【化１０】
式中、
Ｒは
（ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、
（ｄ）ＣＨ２ＯＲ５、
（ｅ）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）または
（ｆ）
【００１０】
【化１１】
である。
【００１１】
式Ｉａの化合物の１小群では、ＲはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１である。別の小群では、ＲはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。別の小群では、ＲはＣ（＝Ｏ）Ｒ４である。さらに別の小群では、ＲはＣＨ２ＯＲ５である。さらに別の小群では、ＲはＣ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）である。さらに別の小群では、Ｒは
【００１２】
【化１２】
である。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様では、
ＲがＣＨ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；
Ｒ６が
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｙＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｚＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｒ７）＝ＣＨ（ＣＨ２）ｚＨ
であり；
Ｒ７がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００１４】
本発明の別の好ましい実施態様では、
Ｒが
（ａ）−ＣＨ３、
（ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｇ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｊ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｋ）−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
（ｌ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｍ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｎ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
（ｏ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、
（ｐ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、
（ｑ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
である式Ｉａの化合物が提供される。
【００１５】
本発明のより好ましい実施態様では、
Ｒが
（ａ）−ＣＨ３、
（ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｇ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｈ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、
（ｉ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、
（ｊ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
である式Ｉａの化合物が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様では、抗真菌的に有効量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。さらには、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物も提供される。
【００１７】
本発明のさらに別の態様では、抗真菌的に有効量の式Ｉの化合物と農業的に許容される担体を含有する農業用組成物が提供される。さらには、式Ｉの化合物と農業的に許容される担体とを組み合わせることで製造される農業用組成物も提供される。
【００１８】
本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物に対して、抗真菌的に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、動物（ヒトを含む）における真菌感染の治療方法が提供される。
【００１９】
本発明のさらに別の態様では、抗真菌的に有効量の式Ｉの化合物を植物に施薬する段階を有して成る、植物における植物病原性真菌の抑制方法が提供される。
【００２０】
（発明を実施するための最良の形態）
本明細書で使用する場合、別段の断りがない限り、以下の用語は下記の意味を有するものとする。
【００２１】
単独または基の一部（例：アラルキル）としての「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル部分を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、デシル、ウンデシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルなどがある。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数３〜１２の１以上の環を有する炭化水素であって、総炭素数が２０個以下の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、２−シクロペンチルエチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどがある。
【００２３】
単独または基の一部（例：アラルキル）としての「アリール」という用語は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから独立に選択される１〜３個の基によってそれぞれ置換されていても良いフェニル、ビフェニル、テルフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環であることができる。ヘテロアリール基の好適な例としては、ピリジル、フリル、チエニルおよびピロリルなどがある。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭素鎖を意味する。例としては、ビニル、アリル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニルなどがある。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭素鎖を意味する。例としては、アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、１，３−ペンタジイニルなどがある。
【００２６】
植物病原性真菌との関連で使用される「抑制」という用語は、予防的使用（すなわち、感染に対して保護すること）および治療的使用（すなわち、感染の除去）を含むものである。
【００２７】
「植物」という用語は、生きている植物、葉、花、種子、果実および植物由来の他のものを含む。該用語には、土壌への有効成分の施用を介した植物の根も含まれる。
【００２８】
医薬組成物または農業用組成物の場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む薬剤、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合体形成、凝集その他の相互作用から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応から直接もしくは間接に得られる薬剤を包含するものとする。
【００２９】
式Ｉの化合物の好適な塩には、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩およびカリウム塩）などの無機塩基塩、アンモニウム塩および有機塩基塩などがある。好適な有機塩基塩には、テトラアルキルアンモニウム（例：テトラブチルアンモニウムまたはトリメチルセチルアンモニウム）、トリアルキルアミン（例：トリエチルアミン）、ジアルキルアミン塩（例：ジシクロヘキシルアミン）、置換されていても良いベンジルアミン（例：フェニルベンジルアミンまたはｐ−ブロモベンジルアミン）、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジンおよび置換ピリジン（例：コリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン）、およびトリ（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩およびアミノ酸塩（例：リジン塩もしくはアルギニン塩）などのアミン塩がある。
【００３０】
式Ｉの化合物は、ソルダリン（ＩＩ）またはそれのアグリコンであるソルダリシン（ＩＩＩ）から製造される。ソルダリンは、下記式ＩＩの構造を有する［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−アルトロピラノシルオキシ）メチル］−４−ホルミル−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸である。
【００３１】
【化１３】
【００３２】
ソルダリンは、ＧＢ１１６２０２７またはＷＯ ９６／１４３２６に記載の手順に従って、Sordaria araneosaＮＲＲＬ３１９６（ＡＴＣＣ３６３８６としてＡＴＣＣに寄託もされている）を培養することで得ることができる。ソルダリンはまた、以下に記載の方法に従ったRosellinia subiculata（ＡＴＣＣ７４３８６）または未同定の真菌（ＡＴＣＣ７４３８７）の発酵から単離することもできる。いずれの培養物も、特許手続きに関する微生物寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項に従って、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, USA）での永久的収集に、１９９６年８月２７日に寄託されている。
【００３３】
ソルダリシン（ＩＩＩ）は、下記式ＩＩＩの構造を有する［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］４−ホルミル−８ａ−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸である。
【００３４】
【化１４】
【００３５】
ソルダリシンは、濃塩酸で処理することでソルダリンから製造することができる。ＷＯ ９６／１４３２６に開示の方法に従って、Sordaria araneosaＮＲＲＬ３１９６由来の突然変異株の発酵から、コリネ型菌を用いたソルダリンの生体変換によってもソルダリシンは得られる。
【００３６】
本発明の化合物（式Ｉ）は、以下に記載の方法によって製造することができる。条件は代表的なものであり、それに限定されるものではない。
【００３７】
図式１には、ソルダリンからのカルボキシ保護４−シアノ−４−デホルミルソルダリシン（ＩＶ）の合成を示してある。このソルダリシン誘導体は、式（Ｉ）の化合物の合成の原料として用いることができる。ソルダリンの水酸基は、好適な保護基で誘導体化され、カルボキシル基は同じまたは別の好適な基で保護される。ホルミル基はアルドキシムに変換され、該アルドキシムは、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（バージェス（Burgess'）試薬）などの好適な薬剤で脱水することでニトリルとなる。酸加水分解によって保護糖を脱離させて、化合物（ＩＶ）を得る。
【００３８】
【化１５】
【００３９】
ソルダリシンは、図式２に示した方法に従って化合物（ＩＶ）に変換することができる。ソルダリシンのカルボン酸基および水酸基を保護し、アルドキシムを得る。次に、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（バージェス試薬）などの好適な薬剤で脱水し、水酸基保護基を脱離させることで化合物（ＩＶ）を得る。
【００４０】
【化１６】
【００４１】
図式３に示した方法に従って、４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンのカーバメート、エステルおよび炭酸エステル誘導体を製造することができる。カーバメートの製造は、不活性溶媒中、化合物（ＩＶ）を、イソシアネート（Ｒ３がＨの場合）またはカルバモイルハライドその他の活性化カルバモイル化剤で処理することで行うことができる。
【００４２】
同様にして、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒およびピリジンなどの塩基の存在下、酸塩化物もしくは混成無水物などの活性化カルボニル化合物で化合物（ＩＶ）を処理することで、エステル誘導体を製造することができる。
【００４３】
炭酸誘導体は、クロロホルメートもしくはピロカーボネートなどの活性化炭酸化合物で化合物（ＩＶ）を処理することで製造することができる。その反応混合物中では好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒およびピリジンなどの塩基を用いる。
【００４４】
【化１７】
【００４５】
図式４には、４−シアノ−デホルミルソルダリシンのエーテル誘導体の合成を示してある。塩基性条件下でα−ハロエーテルにより、あるいは酸性条件下でビニルエーテルによって化合物（ＩＶ）を処理することで、置換α−アルコキシエーテル誘導体が得られる。好ましいＳＮ２条件下、１級もしくは２級ハライドもしくはスルホネートおよび水素化ナトリウムなどの好適な塩基で化合物（ＩＶ）を処理することで相当する１級もしくは２級エーテル誘導体が得られ、好ましいＳＮ１条件下、３級アルコール、３級ハライドまたは３級スルホネートとルイス酸（プロトン酸を含む）で化合物（ＩＶ）を処理することで相当する３級エーテル誘導体が得られる。
【００４６】
【化１８】
【００４７】
化合物（ＩＶ）からの環状アセタールの製造を図式５に示してある。酸触媒の存在下、環状ビニルエーテルで化合物（ＩＶ）を処理することで、化合物（ＩＶ）の環状アセタール誘導体が得られる。
【００４８】
【化１９】
【００４９】
図式６に示した方法に従って、エステル基である場合を除いて、ソルダリシンの１級水酸基を最初に修飾しておいてから、式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。原料のカーバメート、カーボネート、アセタール、エーテルおよび環状アセタールは、４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンに代えてカルボキシ保護ソルダリシンを用いる以外、図式３〜５に示した一般法に従って製造することができる。誘導体化ソルダリシン化合物のアルドキシムは、アルコール−ピリジン溶媒系中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で該アルデヒド化合物を処理することで製造することができる。該アルドキシム化合物は、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（バージェス試薬）などの好適な脱水剤と該アルドキシムとを反応させることでシアノ基に変換することができるが、別の好適な脱水試薬を用いることもできる。保護基の脱離によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５０】
【化２０】
【００５１】
用途
式Ｉの化合物は、ヒトおよび動物の医薬品として、さらには作物保護剤として有用な抗真菌剤である。
【００５２】
式Ｉの化合物は、ヒトなどの動物における真菌感染と戦う上で有用な非常に活性の高い殺菌剤である。例えば、該化合物は、カンジダ属（例：Candida albicans、Candida glabrata、（Torulopsis glabrata）、Candida tropicalisおよびCandida pseudotropicalis）、Cryptococcus neoformans、Pneumocystis carinii、コウジカビ属（例：Aspergillus flavusおよびAspergillus fumigatus）、コクシジオイデス属（例：Coccidioides immitis）、パラコクシジオイデス属（例：Paracoccidioides brasiliensis）、ヒストプラスマ属（例：Histoplasma cap sulatum）またはブラストミセス属（例：Blastomyces dermatitidis）などの微生物によって起こる真菌感染の治療において有用であると考えられる。それらはさらに、白癬菌属、ミクロスポルム属または表皮菌属（例：Trichophyton mentographytes、Trichophyton rubrum、Microsporum canisまたはEpidermophyton floccosum）によって引き起こされる他の真菌感染の治療にも使用することができる。
【００５３】
式Ｉの化合物はさらに、ゲオトリクム属（例：Geotrichum clavatum）、トリコスポロン属（例：Trichosporon beigelii）、Blastoschizomyces（例：Blastoschizomyces capitatus）、スポロトリクス属（例：Sporothrix schenckii）、Scedosporium（例：Scedosporium apiosperum）、クラドスポリウム属（例：Cladosporium carrionii）およびPityrosporum ovaleなどの糸状菌によって引き起こされる他の感染の治療に用いることもできる。
【００５４】
式Ｉの化合物はさらに、トキソプラズマ、クリプトスポリジウム、リーシュマニア、睡眠病原虫、ジアルジアおよびトリコモナスなどの原虫によって引き起こされる感染治療に用いることもできる。
【００５５】
本発明の化合物の抗真菌活性のin vitroでの評価を、３５℃で２４〜４８時間のインキュベーション後に成長を阻害した抗真菌剤の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定する抗真菌剤２倍連続希釈法により、液体もしくは固体培地で行った。実際には、被験抗真菌剤の２倍希釈液を含む一連の寒天平板または液体培地微量希釈パネルに、Candida albicansなどの臨床的に妥当な病原体の標準培養液を接種した。次に、寒天平板または液体培地微量希釈パネルについて真菌成長の有無を調べ、適切なＭＩＣ値を記録した。生体染色アラマー・ブルー（Alamar Blue）を用いることで、エンドポイントを肉眼で識別しやすいようにした。
【００５６】
式Ｉの化合物のin vivoでの評価は、カンジダ属の菌株を静脈接種したマウスに対して、一連の用量レベルで投与することで（例えば、皮下投与、経口投与、腹腔内投与または静脈投与）行うことができる。試験動物の腎臓を摘出し、生存カンジダ属の量を測定することができ、感染の軽減度を、未投与対照動物との比較で求めることができる。
【００５７】
抗真菌活性を考慮すると、式Ｉの化合物は、ヒトおよび動物における各種真菌感染の治療および／または予防に有用である。そのような感染には、呼吸器感染、消化管感染、心血管感染、尿路感染、ＣＮＳ感染、カンジダ症および慢性粘膜カンジダ症（例：口腔カンジダ症および膣カンジダ症）および真菌によって引き起こされる皮膚感染、皮下および粘膜皮膚カンジダ症、白癬および輪癬感染などの皮膚糸状菌症、水虫、爪周囲炎、瘢風、紅色陰癬、間擦疹、真菌性おむつ皮膚炎、カンジダ外陰炎、カンジダ亀頭炎および外耳炎などの表皮、皮膚、皮下および全身の糸状菌感染などがある。上記化合物はまた、全身性および局所性の真菌感染を予防するための予防薬として使用することもできる。予防薬としての使用は、例えば、免疫無防備状態患者（例：ＡＩＤＳ患者、癌治療を受けている患者または移植患者）における感染予防での選択的腸除染法の一環として行うのが適切であると考えられる。一部の疾患症候群または医原性状態においては、抗生物質投与中に真菌の過剰成長を予防することが望ましい場合もある。
【００５８】
式Ｉの化合物には、広範囲の作物抗真菌剤としての用途もあり、広範囲の植物病原性真菌、特に不完全菌類（例：ボトリティス属、Septoria属、Pyricularia属、Stagnospora属、ヘルミントスポリウム属、フザリウム属、セルコスポラ属、Rhynchosporium属、Pseudocercosporella属およびアルタナリア属）；担子菌類（例：Puccinia属、リゾクトニア属およびHemileia）；子嚢菌類（例：Venturia属、Podospharera属、Erysiphe属、Monilinia属およびUncinula属）；ならびに卵菌類（例：フィトフトラ属、Pemospora属、Bremia属、Pythium属およびPlasmopara属）からなる群からのものに対して有効である。以上挙げたものは、上記の化合物が活性を示す植物病原性真菌を例示したものであり、いかなる形でもそれらに限定されるものではない。上記化合物は、植物保護に関する非常に有利な治療・予防的な殺菌特性を有し、有用な植物の各種作物の植物または植物の一部（果実、花、葉、茎、塊茎または根）で発生する微生物を阻害または殺すのに使用することができ、同時に、後で成長する植物部分もそのような微生物に対して保護される。上記化合物はまた、植物繁殖物、特に種子（果実、塊茎、穀粒）および植物切り穂（例えばイネ）を処理して、真菌感染および土壌中で発生する植物病原性真菌に対する保護を行う上での散布薬（dressing）として用いることもできる、本発明の式Ｉの化合物は、植物によって特に良好に耐容され、環境に適合するという明瞭な特徴を有する。
【００５９】
以下に記載の試験を用いて、式Ｉの化合物の農業的評価を行うことができる。
【００６０】
１．小麦でのErysiphe graminisに対する作用
ａ）１週間の栽培後、小麦に噴霧混合液（２００ｐｐｍの有効成分／２０％アセトン／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ１５５）を散布する。２時間後、処理した植物を、接種原植物から揺り落とした子嚢胞子で感染させる。５０％相対湿度で２２℃にて８日間インキュベーションした後に、真菌による攻撃を評価して、化合物によって得られた保護を確認する。
【００６１】
ｂ）１週間の栽培後、小麦を接種原植物から揺り落とした子嚢胞子で感染させる。２４時間後、小麦に噴霧混合液（２００ｐｐｍの有効成分／２０％アセトン／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ１５５）を散布する。５０％相対湿度で２２℃にて８日間インキュベーションした後に、真菌による攻撃を評価して、化合物によって得られた治療活性の程度を確認する。
【００６２】
ｃ）１週間の栽培後、小麦を接種原植物から揺り落とした子嚢胞子で感染させる。２４時間後、小麦を栽培している土壌を、潅注混合液（２００ｐｐｍの有効成分／２０％アセトン／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ１５５）で潅注する。５０％相対湿度で２２℃にて８日間インキュベーションした後に、真菌による攻撃を評価して、化合物によって得られた治療活性の程度を確認する。
【００６３】
２．小麦でのPuccinia reconditaに対する作用
ａ）１週間の栽培後、小麦に噴霧混合液（２００ｐｐｍの有効成分／２０％アセトン／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ１５５）を散布する。２時間後、処理した植物を胞子で感染させる。９５〜１００％相対湿度および２０℃で１日間、次に５０％相対湿度および２５℃で７日間インキュベーションした後に、真菌による攻撃を評価して、化合物によって得られた保護を確認する。
【００６４】
ｂ）１週間の栽培後、小麦を胞子懸濁液で感染させる。２４時間後、感染植物に噴霧混合液（２００ｐｐｍの有効成分／２０％アセトン／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ１５５）を散布する。９５〜１００％相対湿度および２０℃で１日間、次に５０％相対湿度および２５℃で７日間インキュベーションした後に、真菌による攻撃を評価して、化合物によって得られた治療活性の程度を確認する。
【００６５】
ｃ）１週間の栽培後、胞子懸濁液で感染させる。２４時間後、小麦を栽培している土壌を、潅注混合液（２００ｐｐｍの有効成分／２０％アセトン／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ１５５）で潅注する。９５〜１００％相対湿度および２０℃で１日間、次に５０％相対湿度および２５℃で７日間インキュベーションした後に、真菌による攻撃を評価して、化合物によって得られた治療活性の程度を確認する。
【００６６】
活性のスペクトラムによれば、本発明の化合物は、各種有用な作物に影響を与える植物病原性真菌からの植物の保護または治療に用いることができる。上記化合物についての本発明の範囲で記載されている使用に好適な植物としては、穀類（例：小麦、ライ麦、燕麦、大麦、イネ、モロコシおよび関連作物）；甜菜（砂糖大根および飼料ビート）；仁果類、ドロップ（dropes）および軟果実（例：リンゴ類、ナシ類、プラム類、桃類、アーモンド類、桜桃類、イチゴ類、ラズベリー類およびブラックベリー類）；マメ科植物（例：インゲン類、エンドウ豆類、レンズマメ類および大豆類）；油料植物（例：アブラナ、芥子、ケシ、オリーブ類、ひまわり類、ココナッツ、トウゴマ、カカオ豆および落花生類）；ウリ科植物（例：キュウリ、カボチャ類およびメロン）；繊維植物（例：棉、亜麻、大麻およびジュート）；柑橘類（例：オレンジ類、レモン類、マンダリン類およびグレープフルーツ）；野菜類（例：レタス、キャベツ、ほうれん草、人参、アスパラガス、パプリカ、玉葱類、トマト類およびイモ類）；クスノキ科（例：アボカド類、シナモンおよび樟脳）；あるいはトウモロコシ、タバコ、ナッツ類、コーヒー、サトウキビ、茶、ブドウの木、ホップ類、バナナ類および天然ゴムの木、ならびに装飾植物（花、低木、広葉樹および針葉樹のような常緑樹）がある。しかしながら、本発明の化合物によるスペクトラムに関しては、上記の植物種に限定されるものではない、
式Ｉの化合物は、特に、穀類におけるErysiphe graminis、ウリ科植物におけるとErysiphe cichoracearumおよびSphaerotheca fuliginea、リンゴ類におけるPodosphaera leucotricha、ブドウの木におけるUncinula necator、穀類におけるPuccinia属、棉における紋枯病菌、穀類およびサトウキビにおける担糸菌類、リンゴ類におけるVenturia inaequalis（そうか病）、穀類におけるヘルミントスポリウム属、小麦におけるSeptoria nodorum、イチゴ類およびブドウ類におけるBotrytis cinerea（灰色かび病）、落花生類におけるCercospora arachidicola、小麦および大麦におけるPseudocercosporella herpotrichoides、イネにおけるいもち病菌、ジャガイモ類およびトマト類におけるPhytophthora infestans、各種植物におけるフザリウム属およびバーティシリウム属、ブドウ類におけるPlasmopara viticola、果実および野菜におけるアルタナリア属という植物疾患の抑制において有用である。式Ｉの化合物はまた、材料の保護に使用することもできる（例：Paecilomyces variotiiに対する材木の貯蔵）。
【００６７】
医薬組成物
治療での使用においては、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することも可能であるが、該有効成分を医薬組成物の形で提供することが好ましい。そこで本発明はさらに、１以上の医薬的に許容される担体および適宜に他の治療および／または予防成分とともに、式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供するものでもある。担体は、製剤中の他の成分と適合性であり、被投与者に対して有害性がないという意味において、「許容できる」ものでなければならない。
【００６８】
本発明の組成物には、特に経口投与、口腔内投与、非経口投与、埋込物投与、直腸投与、局所投与、眼球投与または性尿器投与用に製剤された形態あるいは吸入もしくは通気による投与に好適な形態のものなどがある。
【００６９】
経口投与用の錠剤およびカプセルには、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤；ラクトース、糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムもしくはソルビトールなどの充填剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカなどの潤滑剤；ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロース（crosscarmellose）ナトリウムなどの崩壊剤；あるいはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿展剤のような従来の賦形剤を含有させることができる。咀嚼錠、分散錠または沸騰錠を含む錠剤は、当業界で公知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば水系もしくは油系の懸濁液、液剤、乳濁液、シロップもしくはエリキシル剤の形態とすることができるか、あるいは使用前に水その他の好適な媒体で再生する乾燥薬剤として提供することができる。そのような液体製剤には、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂などの懸濁剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどの乳化剤；アーモンド油、ヤシ油、油状エステル類、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水系媒体（食用脂を含んでも良い）；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの保存剤を含有させることができる。
【００７０】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤またはロゼンジの形態とすることができる。
【００７１】
本発明による組成物は、注射または連続注入による非経口投与用に製剤することができる。注射用製剤は、アンプルに入った単位用量製剤で、あるいは保存剤を加えた複数用量容器で提供することができる。該組成物は、油系または水系媒体中での懸濁液、液剤または乳濁液などの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤用剤を含有させることができる。別法として、有効成分を、使用前に無菌で発熱物質を含まない水などの好適な媒体で再生する粉剤の形とすることができる。
【００７２】
吸入投与の場合、本発明による組成物は簡便には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の好適なガスなどの好適な推進剤を用いた加圧容器から、あるいは噴霧器からのエアロゾル噴霧の形で投与する。加圧エアロゾルの場合、所定量を投与するためのバルブを取り付けることで、単位用量を決定することができる。
【００７３】
別法として、吸入による投与の場合、本発明による組成物は、該化合物とラクトースもしくはデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混合物などの乾燥粉末組成物の形を取ることができるか、あるいは薬剤物質のみの改良された物理的形態とすることができる。粉末組成物は、例えばゼラチンなどのカプセルもしくはカートリッジあるいは吸入器もしくは通気装置を利用して粉末を投与することができるブリスタパックに入った単位製剤で提供することができる。
【００７４】
組成物は、例えば従来の坐剤基剤を含む坐剤あるいは例えば従来の膣坐剤基剤を含む膣坐剤の形態を取ることができる。
【００７５】
組成物はまた、局所投与用に、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、シャンプー、粉剤（噴霧用粉剤を含む）、膣坐剤、タンポン、噴霧剤、浸液、エアロゾル、滴剤（例：点眼剤、点耳剤または点鼻剤）またはポアオン（pour-ons）の形で製剤することもできる。軟膏およびクリームは例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を加え、水系または油系の基剤で製剤することができる。眼球投与用軟膏は、無菌成分を用いて無菌的に製造することができる。ポアオンは例えば、適宜に安定剤および可溶化剤などの製剤用剤を用いて、有機溶媒を含むオイルで、動物薬向けに製剤することができる。膣挿入用の膣坐剤およびタンポンは、従来の方法を用いて製剤することができ、適宜に、発泡性媒体を含有させることができる。そのような組成物には、適宜にコルチコステロイド類、抗生物質または駆虫剤などの他の有効成分を含有させることもできる。
【００７６】
経鼻投与用液体製剤は、溶液または懸濁液の形態を取ることができ、塩化ナトリウム、ブドウ糖もしくはマニトールなどの張度調節剤；塩化ベンザルコニウム、チオメルサール、フェニルエチルアルコールなどの保存剤；ならびに懸濁剤、緩衝剤、安定剤、分散剤および／または香味剤などの他の製剤用剤等の従来の賦形剤を含有させることができる。
【００７７】
経皮投与は、皮膚を通っての活性化合物の吸収を促進し、代表的には支持材フィルム、膜および剥離ライナーを有する粘着性裏糊膏薬内に封入された基礎製剤からなると考えられる好適な系の設計によって影響され得るものである。そのような系は、アルコール類などの吸収促進剤を含むことができるか、あるいはイオン泳動を促進することで効果を発揮し得るものである。
【００７８】
本発明による組成物は、デポ製剤として製剤することもできる。そのような長期作用性製剤は、植え込み（例：皮下または筋肉）または筋肉注射によって投与することができる。そこで例えば、本発明の化合物は、好適な重合体材料もしくは疎水性材料（例えば、許容されるオイル中での乳濁液として）またはイオン交換樹脂を用いて製剤することができるか、あるいは例えば低溶解性塩などの低溶解性誘導体として製剤することができる。
【００７９】
組成物が単位製剤を含有する場合、本発明の化合物を経口投与するのであれば、各単位には、好ましくは０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、有利には０．０１ｍｇ〜４００ｍｇの有効成分を含有させる。成人治療に用いる場合の１日用量は、好ましくは有効成分０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇ、最も好ましくは０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲であり、それは例えば投与経路および患者の状態および治療対象の疾患に応じて、１日当たり１〜４用量で投与することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、例えば成分を５０ｍｇ／ｋｇ／日以下で用いる静脈注入によって投与することができる。投与期間は、任意の日数ではなく、応答速度によって予想する。
【００８１】
本発明の化合物はまた、他の治療薬と併用することもできる。そこで本発明は、さらに別の態様において、本発明の化合物と別の治療上有効な薬剤とを含む組み合わせを提供するものである。
【００８２】
そこで例えば、本発明の化合物を、ポリエン誘導体（例：アンホテリシンＢ、ナイスタチン、アンホテリシンＢの脂質製剤）、アゾール誘導体（例：フルコナゾール、イントラコナゾール（Intraconazole）、ケトコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ＺＤ−０８０７０、ＵＫ−１０９４９６、ＳＣＨ５６５９２）、５−フルオロシトシン、シロフンギン（Cilofungin）などのニューモカンジン（Pneumocandin）もしくはエキノカンジン（Echinocandin）誘導体、ＬＹ−３０３３６６、Ｌ−７３３５６０、Ｌ−７４３８７２またはニッコーマイシンＺなどの他の細胞壁活性化合物などの１以上の他の抗真菌剤および／またはＩＦＮ−などのインターフェロン、ＩＬ−１，ＩＬ−２，ＩＬ−３およびＩＬ−８などのインターロイキンおよびコロニー刺激因子（（Ｇ）−ＣＳＦ、（Ｍ）−ＣＳＦおよび（ＧＭ）−ＣＳＦ］およびデフェンシン類（defensines）などの１以上の免疫調節剤と併用することができる。本発明の化合物との併用に特に有利な化合物には、イントラコナゾール、フルシトシン、フルコナゾールまたはアンホテリシンＢなどがある。
【００８３】
本発明の化合物を別の抗真菌剤と組み合わせて投与する場合、本発明の化合物および他の真菌剤は、推奨の最大臨床用量またはそれより低い用量で投与することができる。
【００８４】
上記の組み合わせは簡便には、医薬製剤の形で使用に供することができ、従って医薬的に許容される担体とともに上記で定義の組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらに別の態様を構成するものである。そのような組み合わせにおける個々の成分は、別個または混合した医薬製剤で、連続的もしくは同時に投与することができる。
【００８５】
同じ状態に対する第２の治療薬と本発明の化合物とを併用する場合、各化合物の用量は、該化合物を単独で使用する場合とは異なっていても良い。適切な用量は、当業者には容易にわかるであろう。
【００８６】
農薬組成物
式Ｉの化合物は、そのままの形で用いることができるか、あるいは好ましくは、農薬製剤の分野で従来用いられる補助剤とともに用いることができ、それに関しては、主に乳剤、コーティング可能ペースト、直接噴霧可能もしくは希釈可能な液剤、希釈溶液、懸濁液（高含有率の水系、油系その他の懸濁液）、分散液、油系分散液、全面処理剤、水和剤、可溶性粉剤、微粉剤、粒剤および封入剤として知られる形態とする。該製剤は、例えば有効成分と溶媒などの希釈剤、固体担体および適宜に表面活性化合物（界面活性剤）とを均一に混和および／または粉砕する等の公知の方法で調製する。粉剤、微粉剤および全面処理剤は、有効成分と固体担体とを混和もしくは粉砕することで得ることができる。例えばコーティング、含浸もしくは均一粒剤などの粒剤は、有効成分を固体担体に結合させることで製造することができる。
【００８７】
好適な溶媒には、芳香族炭化水素、好ましくはキシレン混合物または置換ナフタレン類などの炭素数８〜１２の分画；クロロベンゼン類などの塩素化芳香族化合物；フタル酸ジブチルもしくはジオクチルなどのフタル酸エステル類；シクロヘキサンまたはパラフィン類などの脂肪族炭化水素；エタノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルなどのアルコール類およびグリコール類ならびにそれらのエーテル類およびエステル類；シクロヘキサノンなどのケトン類；エタノールアミンなどのアミン類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドもしくはジメチルホルムアミドなどの極性の高い溶媒；およびエポキシ化ヤシ油もしくは大豆油などの植物油もしくはエポキシ化植物油；ならびに水がある。
【００８８】
界面活性剤の例としては、リグニンスルホン酸、フェノールスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびジブチルナフタレンスルホン酸などの芳香族スルホン酸ならびに脂肪酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩；スルホン酸アルキルおよびスルホン酸アルキルアリール；硫酸アルキル、ラウリル硫酸エーテルおよび硫酸脂肪族アルコールエステル；硫酸化ヘキサデカノール類、ヘプタデカノール類およびオクタデカノール類の塩；脂肪族アルコールグリコールエーテル類の塩；スルホン化ナフタレンおよびナフタレン誘導体とホルムアルデヒドとの縮合生成物；ナフタレンもしくはナフタレンスルホン酸とフェノールおよびホルムアルデヒドとの縮合生成物；ポリオキシエチレン−オクチルフェノールエーテル類；エトキシ化イソオクチルフェノール、エトキシ化オクチルフェノールおよびエトキシ化ノニルフェノール；アルキルフェノール−ポリグリコールエーテル類；トリブチルフェニル−ポリグリコールエーテル類；アルキルアリール−ポリエーテルアルコール類；イソトリデシルアルコール；脂肪族アルコール−エチレンオキサイド縮合物；エトキシ化ひまし油；ポリオキシエチレン−アルキルエーテル類；エトキシ化ポリオキシプロピレン；ラウリルアルコール−ポリグリコールエーテルアセタール；ソルビトールエーテル類；リグニン−サルファイト廃液；およびメチルセルロースなどがある。
【００８９】
固体担体の例としては、ケイ酸、シリカゲル、ケイ酸塩、タルク、カオリン、アタパルガスクレイ（attapulgus clay）、石灰石、消石灰、チョーク、膠灰粘土、黄土、粘土、ドロマイト、珪藻土などの無機土；アルミナ硫酸カルシウム；硫酸マグネシウム；酸化マグネシウム；粉砕プラスチック；肥料（例：硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウムおよび尿素）；ならびに植物産物（例：穀物粗挽き粉、樹皮粗挽き粉、木材粗挽き粉および木の実殻粗挽き粉、セルロース粉末）などがある。
【００９０】
式Ｉの化合物は、例えば除草剤、殺虫剤、殺細菌剤、殺線虫剤、軟体動物駆除剤、成長調節剤、微量養素および肥料などの他の有効成分とともに混和および施用することができる。他の成分は、カルボキサミド類、ベンズイミダゾール類、トリアゾール類、ヒドロキシピリジン類、ジカルボキサミド類、フェニルアミド類、チアジアゾール類、カーバメート類、シアノオキシム類、ケイ皮酸誘導体、モルホリン類、イミダゾール類、Ｂ−メトキシアクリレート類およびピリジン類／ピリミジン類などの種類の殺菌剤（これらに限定されるものではないが）に属する１以上の殺菌剤であることもできる。さらに、これらの別の有効成分は、所望に応じて、製剤業界で通常使用される他の施用促進補助剤とともに、いくつかの製剤の混合物として用いることができる。好適な担体および補助剤は固体もしくは液体であることができ、製剤法で通常使用される物質に相当するものとすることができる（例：天然または再生無機物質、溶媒、分散剤および湿展剤）。
【００９１】
式Ｉの化合物と併用することができる以下の殺菌剤リストは、可能な組み合わせを例示することを目的としたものであって、本発明をいかなる形でも限定するものではない。式Ｉの化合物と組み合わせることができる殺菌剤の例としては、ジメチルジチオカーバメート第二鉄、ジメチルジチオカーバメート亜鉛、エチレンビスジチオカーバメート亜鉛、エチレンビスジチオカーバメートマンガン、エチレンジアミンジチオカーバメートマンガン亜鉛、テトラメチルチウラムジスルフィド類、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスジチオカーバメート亜鉛のアンモニア錯体、Ｎ，Ｎ’−プロピレンビスジチオカーバメート亜鉛のアンモニア錯体、Ｎ，Ｎ’−プロピレンビスジチオカーバメート亜鉛およびＮ，Ｎ’−プロピレンビス（チオカルバモイル）ジスルフィドなどの硫黄、ジチオカーバメート類およびそれらの誘導体；クロトン酸ジニトロ（１−メチルヘプチル）−フェニル、３，３−ジメチルアクリル酸２−ｓｅｃ−ブチル−４，６−ジニトロフェニル、イソプロピル炭酸２−ｓｅｃ−ブチル−４，６−ジニトロフェニルおよび５−ニトロイソフタル酸ジイソプロピルなどのニトロ誘導体；酢酸２−ヘプタデシルイミダゾール−２−イル、２，４−ジクロロ−６−（ｏ−クロロアニリノ）−ｓ−トリアジン、フタルイミドホスホンチオ酸Ｏ，Ｏ−ジエチル、５−アミノ−１−［ビス−（ジメチルアミノ）−ホスフィニル］−３−フェニル−１，２，４−トリアゾール、２，３−ジシアノ−１，４−ジチオアントラキノン、２−チオ−１，３−ジチオ［４，５−ｂ］キノキザリン、１−（ブチルカルバモイル）−２−ベンズイミダゾールカルバミン酸メチル、２−メトキシカルボニルアミノベンズイミダゾール、２−（フル−２−イル）−ベンズイミダゾール、２−（チアゾール−４−イル）ベンズイミダゾール、Ｎ−（１，１，２，２−テトラクロロエチルチオ）−テトラヒドロフタルイミド、Ｎ−トリクロロメチルチオテトラヒドロフタルイミド、Ｎ−トリクロロメチルチオフタルイミド、Ｎ−ジクロロフルオロメチルチオ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニル硫酸ジアミド、５−エトキシ−３−トリクロロメチル−１，２，３−チアジアゾール、２−チオシアナトメチルチオベンゾチアゾール、１，４−ジクロロ−２，５−ジメトキシベンゼン、４−（２−クロロフェニルヒドラゾノ）−３−メチル−５−イソオキサゾロン、２−チオピリジン１−オキサイド、８−ヒドロキシキノリンおよびそれの銅塩、２，３−ジヒドロ−５−カルボキシアニリド−６−メチル−１，４−オキサチイン、２，３−ジヒドロ−５−カルボキシアニリド−６−メチル−１，４−オキサチイン４，４−ジオキシド、２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−カルボキシアニリド、２−メチルフラン−３−カルボキシアニリド、２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアニリド、２，４，５−トリメチルフラン−３−カルボキシアニリド、２，５−ジメチル−Ｎ−シクロヘキシルフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メトキシ−２，５−ジエチルフラン−３−カルボキサミド、２−メチルベンズアニリド、２−ヨードベンズアニリド、Ｎ−ホルミル−Ｎ−モルホリン−２，２，２−トリクロロエチルアセタール、ピペラジン−１，４−ジイルビス−（１−（２，２，２−トリクロロエチル）−ホルムアミド）、１−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−ホルミルアミノ−２，２，２−トリクロロエタン、２，６−ジメチル−Ｎ−トリデシルモルホリンおよびそれの塩、２，６−ジメチル−Ｎ−シクロドデシルモルホリンおよびそれの塩、Ｎ［３−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロピル］−シス−２，６−ジメチルモルホリン、Ｎ−３−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロピル］−ピペリジン、１−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル−エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ｎ−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル−エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェノキシエチル）−Ｎ］−イミダゾリル尿素、１−（４−クロロフェノキシ）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オン、１−（４−クロロフェノキシ）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール、α−（２−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−５−ピリミジンメタノール、ビス−（ｐ−クロロフェニル）−３−ピリジンメタノール、１，２−ビス−（３−エトキシカルボニル−２−チオウレイド）−ベンゼン、１，２−ビス−（３−メトキシカルボニル−２−チオウレイド）−ベンゼンなどの複素環物質；ならびに酢酸ドデシルグアニジン、３−［３−（３，５−ジメチル−２−オキシシクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル］−グルタルアミド、ヘキサクロロベンゼン、ＤＬ−メチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−フル−２−イルアラネート、メチルＤＬ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２］−メトキシアセチル）−アラネート、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−クロロアセチル−ＤＬ−２−アミノブチロラクトン、メチルＤＬ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（フェニルアセチル）−アラネート、５−メチル−５−ビニル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン、３−［３，５−ジクロロフェニル］−５−メチル−５−メトキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−イソプロピルカルバミルヒダントイン、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキシイミド、２−シアノ−［Ｎ−（エチルアミノカルボニル）−２−メトキシイミノ］−アセトアミド、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−ペンチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２，４−ジフルオロ−ａ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−ベンズヒドリルアルコール、Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−３−クロロ−２−アミノピリジンおよび１−（（ビス−（４−フルオロフェニル）−メチルシリル）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールなどの各種殺菌剤などがある。
【００９２】
組成物の性質に関しては、施用の所期の目的および支配的環境に従って、噴霧、霧化、散粉、散乱、塗布、散布および流し込みなどの施用方法を選択する。有効成分または１以上の上記化合物を含む農薬組成物を施用する方法の一つは、植物への施用である（すなわち、茎葉散布）。しかしながら有効成分は、土壌を介して根から植物内に進入することもできる（すなわち、土壌散布）。それは、土壌への液体散布（潅注）または粒剤散布のいずれかの形態とすることができる。
【００９３】
有効成分は、液体（塗布）または固体（散布）のいずれかの形で、種子（果実、塊茎または穀粒）または植物切り穂などの植物繁殖物に施用することもできる。本発明の化合物は、穀粒の液体製剤による含浸または穀粒の固体製剤によるコーティングによって、穀粒に施用することもできる。例えば播種時のまき溝への繁殖物の種まきの際に、該組成物を種まき箇所に施用することもできる。
【００９４】
有利な施用量は通常、有効成分（ａ．ｉ．）１０ｇ〜５０ｋｇ／ヘクタール、好ましくは１００ｇ〜２ｋｇ ａ．ｉ．／ｈａ、最も好ましくは１００ｇ〜６００ｇ ａ．ｉ．／ｈａである。上記化合物の有効成分は代表的には組成物の形で使用され、別の有効成分と同時もしくは連続的に、植物または植物の部分に施用することができる。その別の有効成分としては、肥料、追加の微量養素その他の植物の成長に影響を与える化合物があり得る。しかしながらそれらは、選択的除草剤、殺虫剤、殺細菌剤、殺線虫剤、殺虫剤および軟体動物駆除剤、ならびに他の殺菌剤であっても良い。
【００９５】
原料の製造
発酵によるソルダリン製造
ソルダリン製造でのRosellinia subiculata（ＡＴＣＣ７４３８６）およびＡＴＣＣ７４３８７の発酵では、以下の培地を用いる。
【００９６】
シード培地１
【００９７】
【表１】
【００９８】
上記培地をｐＨ７．０に調節した蒸留水で調製してから滅菌し、バッフルのない２５０ｍＬ三角フラスコに５０ｍＬずつ分配した。綿栓を用いた。滅菌は１２１℃で２０分間行った。
【００９９】
シード培地２
【０１００】
【表２】
【０１０１】
上記培地をｐＨ６．８に調節した蒸留水で調製してから滅菌し、バッフルのない２５０ｍＬ三角フラスコに５０ｍＬずつ分配した。綿栓を用いた。滅菌は１２１℃で２０分間行った。
【０１０２】
固体製造培地１
１．固体部分
２リットルローラー瓶にバーミキュライト６７５ｃｃを入れる。ラテックス栓で栓をする。６０分間と次に３０分間オートクレーブ処理を行う。乾燥する。
【０１０３】
２．液体部分
５００ｍＬ瓶に、以下の液２２０ｍＬを加える。
【０１０４】
【表３】
Ｋ−要素
【０１０５】
【表４】
【０１０６】
上記培地をｐＨ７．０に調節した蒸留水で調製してから滅菌した。別個にグルコースをオートクレーブ処理した。それを５００ｍＬ瓶に分配し、１２１℃で１５分間のオートクレーブ処理を行った。
【０１０７】
液体製造培地１
【０１０８】
【表５】
【０１０９】
上記培地をｐＨ７．０に調節した蒸留水で調製してから滅菌した。培地をバッフルのない２５０ｍＬ三角フラスコに５０ｍＬずつ分配した。フラスコに綿栓を施し、１２１℃で２０分間のオートクレーブ処理を行った。
【０１１０】
固体製造培地２
１．固体部分
２リットルローラー瓶にバーミキュライト６７５ｃｃを入れる。ラテックス栓で栓をする。６０分間と次に３０分間オートクレーブ処理を行う。乾燥する。
【０１１１】
２．液体部分
５００ｍＬ瓶に、以下の液２２０ｍＬを加える。
【０１１２】
【表６】
Ｋ−要素
【０１１３】
【表７】
【０１１４】
上記培地をｐＨ７．０に調節した蒸留水で調製してから滅菌した。それを５００ｍＬ瓶に２２０ｍＬずつ分配し、１２１℃で１５分間のオートクレーブ処理を行った。
【０１１５】
液体製造培地２
組成は、固体製造培地１の液体部分と同一である。この培地をｐＨ７．０に調節した蒸留水で調製してから滅菌した。別個にグルコースをオートクレーブ処理した。それをバッフルのない２５０ｍＬ三角フラスコに５０ｍＬずつ分配した。フラスコに綿栓を施し、１２１℃で１５分間のオートクレーブ処理を行った。
【０１１６】
Rosellina subiculata （ＭＦ６２３９、ＡＴＣＣ７４３８６）の発酵によるソルダリンの製造
１．培養
培養物を含む寒天斜面培地の一部を無菌的にシード培地１（バッフルのない２５０ｍＬフラスコ当たり５０ｍＬ）に移し入れた。それを、２５℃、８５％相対湿度（ｒｈ）で５日間、２２０ｒｐｍにて２インチ行程施回振盪機でインキュベートして、バイオマスを得た。該バイオマスの少量ずつを、グリセリンおよび冷凍物（frozen）（冷凍栄養菌体（ＦＶＭ）として）の入った無菌瓶に移し入れた。それらを、−７５℃で、最終グリセリン濃度１０〜１５％に維持した。解凍した一次ＦＶＭ１．０ｍＬをシード培地２に移し入れ、２５℃および２２０ｒｐｍで７日間インキュベートし、上記と同様にして冷凍することで、一次ＦＶＭから二次ＦＶＭを得た。
【０１１７】
２．シード
ＭＦ６２３９の冷凍瓶（ＦＶＭ）を解凍して室温とし、それを用いてシード培地２ ５０ｍＬ当たり１．０ｍＬにてシード培地に接種した。それを２５℃および８５％ｒｈで７日間にわたり、施回振盪機（２２０ｒｐｍ）で成長させた。
【０１１８】
３．製造
固体製造培地での製造：
少量（１０〜１２ｍＬ）のシードを固体製造培地１の液体部分２２０ｍＬに入れた。そのフラスコを激しく渦攪拌して、バイオマスを分散させた。内容物を、大粒子バーミキュライト６７５ｃｍ３の入った２Ｌローラー培養容器中に注入することで分配した。ローラー瓶の内容物を振盪／混和して、均一な接種・被覆が行われるようにした。２２℃および７０％ｒｈで１７日間にわたってウィートン（Wheaton）ローラー装置で約４ｒｐｍにて回転させて、ローラー瓶を水平方向にインキュベートすることで、発酵培地中の二次代謝物を得た。
【０１１９】
液体製造培地での製造：
シード培地を、上記の方法に従って接種した。少量（１．５ｍＬ）のシードを用いて、２５０ｍＬフラスコ当たり５０ｍＬの液体製造培地１が入った各製造フラスコに接種した。フラスコを、２５℃および５０〜８５％ｒｈで７〜２１日間にわたり、旋回振盪機（２２０ｒｐｍ）でインキュベートした。
【０１２０】
ＭＦ６２３２（ＡＴＣＣ７４３８７）の発酵によるソルダリンの製造
１．培養
ＭＦ６２３２を含む寒天斜面培地の一部を無菌的にシード培地１（バッフルのない２５０ｍＬフラスコ当たり５０ｍＬ）に移し入れた。それを、２５℃、８５％相対湿度（ｒｈ）で３日間、２２０ｒｐｍにて２インチ行程施回振盪機でインキュベートして、バイオマスを得た。該バイオマスの少量ずつを、グリセリンおよび冷凍物（ＦＶＭとして）の入った無菌瓶に移し入れた。それらを、−７５℃で、最終グリセリン濃度１０〜１５％に維持した。解凍した一次ＦＶＭ１．０ｍＬをシード培地２（組成は下記）に移し入れ、２５℃および２２０ｒｐｍで７日間インキュベートし、上記と同様にして冷凍することで、一次ＦＶＭから二次ＦＶＭを得た。
【０１２１】
２．シード
ＭＦ６２３２の冷凍瓶（ＦＶＭ）を解凍して室温とし、それを用いてシード培地２ ５０ｍＬ当たり１．０ｍＬにてシード培地に接種した。それを２５℃および８５％ｒｈで７日間にわたり、施回振盪機（２２０ｒｐｍ）で成長させた。
【０１２２】
３．製造
固体製造培地での製造：
少量（１０〜１２ｍＬ）のシードを固体製造培地２ ２２０ｍＬに入れた。そのフラスコを激しく渦攪拌して、バイオマスを分散させた。内容物を、大粒子バーミキュライト６７５ｃｍ３の入った２Ｌローラー培養容器中に注入することで分配した。ローラー瓶の内容物を振盪／混和して、均一な接種・被覆が行われるようにした。２２℃および７０％ｒｈで２１日間にわたってウィートンローラー装置で約４ｒｐｍにて回転させて、ローラー瓶を水平方向にインキュベートすることで、発酵培地中の二次代謝物を得た。
【０１２３】
液体製造培地での製造：
シード培地を、上記の方法に従って接種した。少量（１．５ｍＬ）のシードを用いて、２５０ｍＬフラスコ当たり５０ｍＬの液体製造培地２が入った各製造フラスコに接種した。フラスコを、２５℃および５０〜８５％ｒｈで７〜２１日間にわたり、旋回振盪機（２２０ｒｐｍ）でインキュベートした。
【０１２４】
ＭＦ６２３２（ＡＴＣＣ７４３８７）によるソルダリンの大量製造
固体製造培地１の液体部分を、シード発酵槽および製造発酵槽の両方に用いた。セレロース（Cerelose）を３０ｇ／Ｌでシード発酵槽培地に加えてから滅菌し、製造発酵槽培地には１５０ｇ／Ｌで加えた。シード発酵槽に、振盪機フラスコ中で成長させた培養物２リットルを接種した。これらの発酵槽を、酸素取り込み速度が約３ｍｍｏｌ／Ｌ−時になるまで、２５℃で３０時間成長させた。３０時間後、発酵槽シード培養物２５リットルを、製造発酵槽に移し入れた。
【０１２５】
５０時間後、製造発酵槽での成長は８〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ−時に達し、培養終了までに５〜７まで低下した。攪拌を高めることで、溶存酸素を制御した。液体培地ｐＨは制御せず、２００時間後に５．３まで低下した。温度は２５℃とした。
【０１２６】
成長２８０時間後、発酵を停止し、回収の準備を開始した。水酸化ナトリウムでｐＨを約１２に調節し、バッチを発酵温度で２０時間熟成させた。次に、硫酸を用いてｐＨを６．０に調節してから、ドラム缶に移し入れ、以後の操作に供した。
【０１２７】
ソルダリンの単離
単離法Ｉ
全液体培地６４ｍＬに相当する培養物ＭＦ６２３２（ＡＴＣＣ７４３８７）の発酵のメチルエチルケトン抽出物を、減圧下に濃縮して乾固させた（３６５ｍｇ）。この取得物をメタノール（２部）／塩化メチレン（９８部）に溶かして、最終容量４．６ｍＬとした。４．３ｍＬ（３４１ｍｇ）を、２％メタノール／塩化メチレンで平衡状態としてあるシリカゲル６０（６０ｍＬ；０．０４０〜０．０６３０ｍｍ、２３０〜４００メッシュ、E.Merck）フラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷した。カラムを、２％、５％、１０％および３０％メタノール／塩化メチレン溶液各２４０ｍＬと次にメタノール１２０ｍＬという段階的勾配によって溶出した。各溶媒系から、１５ｍＬ分画１６個を回収した。生成物豊富分画３９〜５６について、生物学的アッセイによる測定を行った。
【０１２８】
合わせた粗分画を減圧下に濃縮して乾固させた（１０３．１ｍｇ）。このサンプル３４．４ｍｇを、ＨＰＬＣ分離によってさらに精製した（Zorbax Rx-C8、５μｍ、９．４ｍｍ×２５０ｍｍ、濃Ｈ３ＰＯ４でｐＨ６．９に調節した２０％アセトニトリル／８０％０．０１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液からなる移動相で溶出、流量４ｍＬ／分、４０℃、ダイオードアレイ検出法）。４ｍＬずつの分画を採取した。生成物豊富分画１６〜２０を合わせ、減圧下に濃縮して、最初の容量の約２５％とした。濃縮液を等容量の酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を等容量のブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮してソルダリン３．７ｍｇを得た。
【０１２９】
単離法ＩＩ
全液体培地９８０ｍＬに相当する培養物ＭＦ６２３２（ＡＴＣＣ４３８７）のバッチ−００４Ｙ発酵のメチルエチルケトン抽出物を減圧下に濃縮・乾固した（４．９ｇ）。この取得物をメタノール（１部）／塩化メチレン（９部）に溶かして、最終容量２１．５ｍＬとした。２１ｍＬ（４．８ｇ）を、２％メタノール／塩化メチレンで平衡状態としてあるシリカゲル６０（５００ｍＬ；０．０４０〜０．０６３０ｍｍ、２３０〜４００メッシュ、E.Merck）フラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷した。カラムを流量２５ｍＬ／分で、２％および５％メタノール／塩化メチレン溶液各１リットルと次に１５％メタノール２リットルという段階的勾配によって溶出した。カラム溶出は、３０％および１００％メタノール各１リットルで完了した。２５ｍＬずつの分画を回収した。生成物豊富分画７５〜８５および１１１〜１２１について生物学的アッセイによる測定を行ったところ、酸性条件下でのＲＰ ＨＰＬＣ分析により、化合物Ｉが含まれていた。
【０１３０】
合わせた粗分画７５〜８５および１１１〜１２１について別個に減圧下での濃縮を行って乾固させた（それぞれ６９．３ｍｇおよび９５．３ｍｇ）。７５〜８５の回収物３４ｍｇずつ２個を、２回の同じＨＰＬＣ分離によってさらに精製した（Zorbax Rx-C8、７μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、全体で０．１％Ｈ３ＰＯ４を含む４０％アセトニトリル／６０％Ｈ２Ｏからなる移動相で溶出、流量２０ｍＬ／分、２５℃、２２０ｎｍ）。両方のクロマトグラフィーからの生成物豊富分画２７〜３１を合わせ、減圧下に濃縮して、最初の容量の約４０％とした。濃縮液を等容量の酢酸エチルで抽出し、等容量のブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮してソルダリン２７ｍｇを得た。上記と同じＨＰＬＣ条件下で回収分画１１１〜１２１の４６ｍｇずつ２個もさらに精製した。両方のクロマトグラフィーからの分画２５〜２８を合わせ、上記の方法に従って処理して、追加のソルダリン１７ｍｇを得た。
【０１３１】
ソルダリシンベンジルエステルの製造
ソルダリン（２ｍｇ）をアセトン１ｍＬに溶かした。濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１日間攪拌した。水による希釈および水系の後処理（ＣＨ２Ｃｌ２）後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。混合物をＤＭＦ ２ｍＬに溶かし、それに臭化ベンジル０．１ｍＬと次に過剰の固体ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。混合物にクロロホルムを加え、それを濾過して、ＮａＨＣＯ３を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）によって精製して、ソルダリシンベンジルエステル１．０ｍｇを得た。
【０１３２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９）、０．８２（３Ｈ、ｄ、J=６．６）、０．９１（１Ｈ、ｍ）、１．０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６）、１．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６）、１．５０〜２．００（９Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｍ）、２．５１（１Ｈ、ｍ）、３．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０）、３．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０）、５．１１（１Ｈ、ｄ、J=１１．７）、５．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７）、６．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１）、７．３１〜７．４０（５Ｈ、ｍ）、９．６２（１Ｈ、ｓ）。
【０１３３】
ソルダリシンｐ−メトキシベンジルエステルの製造
臭化ベンジルに代えて４−メトキシベンジルクロライドを用い、ソルダリシンベンジルエステルの製造と同様の手順を行った。
【０１３４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９）、０．８２（３Ｈ、ｄ、J=６．９）、１．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９）、０．９０〜２．００（１１Ｈ、ｍ）、２．２３（１Ｈ、ｍ）、２．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．８）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．６１（２Ｈ、ｓ）、５．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７）、５．２６（１Ｈ、ｄ、J=１１．７）、６．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２）、６．８８（２Ｈ、ｄ、J=８．７）、７．２８（２Ｈ、ｄ、J=８．７）、９．６０（１Ｈ、ｓ）。
【０１３５】
ソルダリシンアリルエステルの製造
臭化ベンジルに代えて臭化アリルを用い、ソルダリシンベンジルエステルの製造と同様の手順を行う。そのようにして、標題化合物を得ることができる。
【０１３６】
ソルダリシンの製造
ソルダリシンベンジルエステル（０．６ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液に、パールマン触媒を加えた。混合物を水素下（風船圧）に１５分間攪拌した。脱脂綿濾過および減圧下での濃縮の後、ソルダリシン０．４ｍｇを得た。
【０１３７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（３Ｈ、ｄ、J=６．８）、０．９８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６）、１．０１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９）、１．２３（１Ｈ、ｍ）、１．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６）、１．５８〜２．１０（９Ｈ、ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．６）、３．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０）、４．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０）、６．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０）、９．７５（１Ｈ、ｓ）
【０１３８】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１３９】
実施例１
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−（ヒドロキシメチル）−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル（方法Ａ）
ソルダリン（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶かし、臭化ベンジル０．３ｍＬを加え、次に水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品）２００ｍｇを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水系の後処理（ジエチルエーテル）およびＰＴＬＣ精製後、２’，３’−ジ−Ｏ−ベンジルソルダリンベンジルエステルを得た。
【０１４０】
２’，３’−ジ−Ｏ−ベンジルソルダリンベンジルエステルのエタノール／ピリジン（２：１）溶液を調製した。混合物に過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、それを加熱して７０℃とし、２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水系の後処理（塩化メチレン）を行った。ＰＴＬＣ精製によって、２’，３’−ジ−Ｏ−ベンジル−４−アルドキシムソルダリンベンジルエステルを得た。
【０１４１】
２’，３’−ジ−Ｏ−ベンジル−４−アルドキシムソルダリンベンジルエステルのトルエン溶液に、過剰量の（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（バージェス試薬）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に７０℃で２時間攪拌した。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、２’，３’−ジ−Ｏ−ベンジル−４−シアノ−４−デホルミルソルダリンベンジルエステルを得た。
【０１４２】
２’，３’−ジ−Ｏ−ベンジル−４−シアノ−４−デホルミルソルダリンベンジルエステルのアセトン溶液を調製する。濃塩酸を加え（アセトンの容量の２０％）、混合物を約１日間または分析クロマトグラフィーによって反応が十分に完了したと判断されるまで、室温で攪拌する。水による希釈および水系の後処理（塩化メチレン）後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。ＰＴＬＣ精製によって、標題化合物が得られる。
【０１４３】
（方法Ｂ）
ソルダリシンベンジルエステル（１６１．２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶かし、ｐ−メトキシベンジルクロライド（１ｍＬ）を加え、次に過剰の水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品５０ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌した。混合物をエーテルで希釈し、水によって注意深く洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、揮発分を減圧下に除去した。残留物について、シリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、ｐ−メトキシベンジルエーテル１９２．５ｍｇ（９３％）を得た。
【０１４４】
上記で得られたエーテル（１５０ｍｇ）を脱水エタノール５ｍＬに溶かし、脱水ピリジン３ｍＬを加えた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（９６ｍｇ）を加え、混合物を加熱して７０℃として、３時間経過させた。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。エーテルの減圧除去後に得られた残留物をＰＴＬＣによって精製して、所望のアルドキシム１４３．４ｍｇ（９３％）を得た。
【０１４５】
該オキシム（１４３ｍｇ）をトルエン５ｍＬに溶かし、それに過剰の（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（７００ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌した。減圧下での濃縮後、残留物をＰＴＬＣ精製することで、所望のニトリル１１６．６ｍｇ（８４％）を得た。
【０１４６】
上記で得られたニトリル（６７．５ｍｇ）を塩化メチレン５ｍＬに溶かし、それにＤＤＱ（４３ｍｇ）および水０．５ｍＬを加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。水系の後処理およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物４７．６ｍｇ（９１％）を得た。
【０１４７】
実施例２
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（アセチルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステル（１．０ｍｇ）をピリジン１ｍＬおよび無水酢酸１ｍＬに溶かす。触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）（ＤＭＡＰ）を加え、混合物を室温で約６０分間攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルが得られる。
【０１４８】
ベンジルエステル化合物をＭｅＯＨ １ｍＬに溶かし、それにパールマン触媒を加える。混合物を水素下（風船圧）で１５分間攪拌する。脱脂綿濾過および減圧下での濃縮後、標題化合物が得られる。
【０１４９】
実施例３
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ウンデカノイルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ウンデカン酸（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に、トリエチルアミン（３４μＬ）と次に２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（２５μＬ）を加える。混合物を室温で１５分間攪拌する。次に、その混合物に４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステル（１．０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、次にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０ｍｇ）を加える。その混合物を室温で約１時間攪拌する。ＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルが得られる。そのウンデカン酸エステルをＭｅＯＨ １ｍＬに溶かし、それにパールマン触媒を加える。混合物を水素下（風船圧）で１５分間攪拌する。脱脂綿濾過および減圧下での濃縮後、標題化合物が得られる。
【０１５０】
実施例４
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（プロパノイルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステル（０．５ｍｇ）にトリエチルアミン（０．２ｍＬ）と次に塩化プロピオニル（０．１ｍＬ）を加える。触媒量のＤＭＡＰを加える。混合物を室温で約１８時間または分析クロマトグラフィーによって反応が完了したと判断されるまで攪拌する。ＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルが得られる。該ベンジルエステルをＭｅＯＨ １ｍＬに溶かし、パールマン触媒を加える。混合物を水素下（風船圧）で約１５分間攪拌する。脱脂綿濾過および減圧下での濃縮後、標題化合物が得られる。
【０１５１】
実施例５
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（メトキシカルボニルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
塩化プロピオニルに代えてクロロギ酸メチルを用い、実施例４に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１５２】
実施例６
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（プロピルアミノカルボニルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステル（０．５ｍｇ）のＣＨＣｌ３溶液にｎ−プロピルイソシアネート（０．１ｍＬ）と触媒量のＤＭＡＰを加える。混合物を４時間還流させる。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルが得られる。その誘導体をメタノール１ｍＬに溶かし、パールマン触媒を加える。混合物を水素下（風船圧）で約１５分間攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物が得られる。
【０１５３】
実施例７
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ メトキシメトキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステル（０．５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）と次に０℃でメトキシメチルクロライド（ＭＯＭＣｌ）（０．１ｍＬ）を加える。混合物を室温で約１８時間攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルが得られる。該ベンジルエステルをＭｅＯＨに溶かし、パールマン触媒を加える。混合物を水素下（風船圧）で、ＴＬＣによってベンジル基の脱離が完了したことがわかるまで攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物が得られる。
【０１５４】
実施例８
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（（メトキシエトキシ）メトキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ＭＯＭＣｌに代えてメトキシエトキシメチルクロライドを用い、実施例７に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１５５】
実施例９
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（オクチルオキシメトキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ＭＯＭＣｌに代えてクロロメチルオクチルエーテルを用い、実施例７に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１５６】
実施例１０
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（メトキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ソルダリシンベンジルエステル（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．５ｍＬ）と次に水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水系の後処理（ジエチルエーテル）およびＰＴＬＣ精製後、エーテル誘導体を得た。
【０１５７】
上記からのエーテル誘導体（２０ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ）を加えた。混合物を加熱して８０℃とし、２時間攪拌した。減圧下での濃縮、水系の後処理（塩化メチレン）およびＰＴＬＣ精製後、アルドキシム誘導体を得た。
【０１５８】
上記からのアルドキシム誘導体（１５ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（２００ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌した。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルを得た。
【０１５９】
上記で得られたベンジルエステル（１２ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にパールマン触媒（２０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（風船圧）で１５分間攪拌した。脱脂綿濾過および減圧下での濃縮後、標題化合物を得た。
【０１６０】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６１】
実施例１１
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（エトキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−イ ンダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１６２】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６３】
実施例１２
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（プロピルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて臭化アリルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１６４】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６５】
実施例１３
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（２−メチルプロピルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて２−ブロモメチル−１−プロペンを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１６６】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６７】
実施例１４
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ブチルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ −オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ヨードブタンを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１６８】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６９】
実施例１５
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ペンチルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ヨードペンタンを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１７０】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１７１】
実施例１６
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ヘキシルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ヨードヘキサンを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１７２】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１７３】
実施例１７
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ Ｓ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて（Ｒ）−グリシドールのベンゼンスルホン酸エステルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１７４】
実施例１８
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（Ｒ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて（Ｓ）−グリシドールのベンゼンスルホン酸エステルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１７５】
実施例１９
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［ｎ−ヘプチルオキシメチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えてヘプト−２−イン−１−オールのベンゼンスルホン酸エステルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１７６】
実施例２０
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［ｎ−オクチルオキシメチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えてオクト−２−イン−１−オールのベンゼンスルホン酸エステルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１７７】
実施例２１
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［ｎ−ノニルオキシメチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えてノン−２−イン−１−オールのベンゼンスルホン酸エステルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１７８】
実施例２２
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［ｎ−デシルオキシメチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えてデク−２−イン−１−オールのベンゼンスルホン酸エステルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１７９】
実施例２３
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［３−メチルブト−１−オキシメチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ヨード−３−メチルブタンを用いた以外、実施例１０に記載の方法と全く同様にして、標題化合物を得た。
【０１８０】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１８１】
実施例２４
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［２ −プロポキシメチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて２−ヨードプロパンを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１８２】
実施例２５
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［２−（テトラヒドロピラニルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステル（１０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５０μＬ）および触媒量のＰＰＴＳを加える。混合物を室温で終夜攪拌する。トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に濃縮する。ＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルが得られる。そのベンジルエステルのメタノール溶液にパールマン触媒を加える。混合物を水素下（風船圧）で約１５分間攪拌する。混合物を綿濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物が得られる。
【０１８３】
実施例２６
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（１−エトキシエトキシ）メチル）］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランに代えてエチルビニルエーテルを用い、実施例２５からの化合物の製造方法と同様の手順に従って標題化合物が得られる。
【０１８４】
実施例２７
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−（ヒ ドロキシメチル）−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
臭化ベンジルに代えてｐ−メトキシベンジルクロライドを用いる以外、実施例１に記載の方法と同様の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１８５】
実施例２８
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ベンジルオキシ）メチル）］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンｐ−メトキシベンジルエステルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に過剰量の臭化ベンジルおよび水素化ナトリウムを加える。混合物を室温で終夜攪拌する。水系の後処理（エーテル）およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物の４−メトキシベンジルエステルが得られる。得られたエステルを過剰のギ酸に溶かす。混合物を室温で約３時間攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物が得られる。
【０１８６】
実施例２９
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（４−ブロモベンジルオキシ）メチル）］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
臭化ベンジルに代えて４−ブロモベンジルブロマイドを用い、実施例２８に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１８７】
実施例３０
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（１−ブト−２−エニルオキシ）メチル）］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７ ，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
臭化ベンジルに代えてクロチルクロライドを用い、実施例２８に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１８８】
実施例３１
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（１−ペント−２−エニルオキシ）メチル）］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
臭化ベンジルに代えてトランス−１−ブロモ−２−ペンテンを用い、実施例２８に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１８９】
実施例３２
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（イソブテニルオキシ）メチル）］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
臭化ベンジルに代えて２−ブロモメチルプロペンを用い、実施例２８に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１９０】
実施例３３〜５１
実施例４の手順に従って、以下のエステル類を製造することができる。
【０１９１】
【化２１】
【０１９２】
【表８】
【０１９３】
実施例５２〜５５
４−シアノ−４−デホルミルソルダリンｐ−メトキシベンジルエステル（０．５ｍｇ）の塩化メチレン溶液に、ＮＥｔ３（０．２ｍＬ）を加え、次に適切な酸塩化物（１０〜１００ｍｇ）を加える。触媒量のＤＭＡＰを加える。混合物を室温で終夜攪拌する。ＰＴＬＣ精製後、以下の生成物のｐ−メトキシベンジルエステルが得られる。該エステルを過剰のギ酸に溶かす。混合物を室温で３時間、または保護基が十分脱離するだけの時間にわたって攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、以下の生成物が得られる。
【０１９４】
【化２２】
【０１９５】
【表９】
【０１９６】
実施例５６〜６８
実施例３に記載の手順に従って、以下のエステルを製造することができる。
【０１９７】
【化２３】
【０１９８】
【表１０】
【０１９９】
実施例６９〜７１
以下に挙げた酸（０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液にトリエチルアミン（３４μＬ）と次に２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（２５μＬ）を加える。混合物を室温で１５分間攪拌する。４−シアノ−４−デホルミルソルダリンｐ−メトキシベンジルエステル（１．０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をその混合物に加え、次にＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加える。その混合物を室温で約１時間攪拌する。ＰＴＬＣ精製後、以下の生成物のｐ−メトキシベンジルエステルが得られる。次に、そのエステルを過剰のギ酸に溶かす。混合物を室温で３時間、または保護基が十分脱離するだけの時間にわたって攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、以下の生成物が得られる。
【０２００】
【化２４】
【０２０１】
【表１１】
【０２０２】
実施例７２〜８２
実施例５に記載の方法と同様にして、以下の炭酸エステルを製造することができる。
【０２０３】
【化２５】
【０２０４】
【表１２】
【０２０５】
実施例８３〜８９
４−シアノ−４−デホルミルソルダリンｐ−メトキシベンジルエステル（０．５ｍｇ）の塩化メチレン溶液にＮＥｔ３（０．２ｍＬ）と次に適切な酸塩化物（１０〜１００ｍｇ）を加える。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加える。混合物を室温で約１８時間攪拌する。ＰＴＬＣ精製後、以下の生成物のｐ−メトキシベンジルエステルが得られる。該エステルを過剰のギ酸に溶かす。混合物を室温で３時間、または保護基が十分脱離するだけの時間にわたって攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、以下の生成物が得られる。
【０２０６】
【化２６】
【０２０７】
【表１３】
【０２０８】
実施例９０〜１０４
実施例６に記載の方法と同様にして、以下のカーバメート類を製造することができる。
【０２０９】
【化２７】
【０２１０】
【表１４】
【０２１１】
実施例１０５〜１０８
４−シアノ−４−デホルミルソルダリンｐ−メトキシベンジルエステル（０．５ｍｇ）のＣＨＣｌ３溶液に、適切なイソシアネート（１０〜１００ｍｇ）および触媒量のＤＭＡＰを加える。混合物を４時間または反応がそれ以上進行しなくなるまで還流させる。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物のｐ−メトキシベンジルエステルが得られる。次に、該エステルを過剰のギ酸に溶かす。混合物を室温で３時間または保護基を脱離させることができるだけの期間にわたって攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物が得られる。
【０２１２】
【化２８】
【０２１３】
【表１５】
【０２１４】
実施例１０９〜１１４
実施例２８の手順に従って、以下の化合物を製造することができる。
【０２１５】
【化２９】
【０２１６】
【表１６】
【０２１７】
実施例１１５
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ｎ−ヘプチルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ベンゼンスルホニルオキシ−２−へプチンを用い、実施例１０に記載の手順と同様にして、標題化合物を得た。
【０２１８】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２１９】
実施例１１６
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ｎ−オクチルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ベンゼンスルホニルオキシ−２−オクチンを用い、実施例１０に記載の手順と同様にして、標題化合物を得た。
【０２２０】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２２１】
実施例１１７
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ｎ−ノニルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ベンゼンスルホニルオキシ−２−ノニンを用い、実施例１０に記載の手順と同様にして、標題化合物を得た。
【０２２２】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２２３】
実施例１１８
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−（ヒドロキシメチル）−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
実施例１（方法Ｂ）からの４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステルをメタノール２ｍＬに溶かし、水酸化パラジウム−炭素（パールマン触媒）約２０ｍｇを加えた。混合物を水素雰囲気下で１５分間高攪拌した。反応液を綿濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物５．０ｍｇ（９４％）を得た。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋ＮＨ４）。
（技術分野）
本発明は、広い活性スペクトラムを有する強力な抗真菌剤である４−シアノ−４−デホルミルソルダリシン（sordaricin）；その製造方法；該化合物を含む医薬組成物および農業用組成物；ならびにそのような化合物を用いる、ヒト、動物および植物における真菌感染の抑制方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
ソルダリン（sordarin）は、カビSordaria araneosaから単離される抗真菌性抗生物質である（ＧＢ１１６２０２７およびHelvetica Chimica Acta, 1971, 51: 119-20参照）。ソルダリン骨格を有する他の化合物も、抗真菌剤として報告されている。特開昭６２−０４０２９２号には、Zofiela marina種から単離した化合物ゾフィマリン（zofimarin）が開示されており；特開平６−１５７５８２号には、Penicillium種から単離された化合物ＢＥ−３１４０５が開示されており；ＳＣＨ５７４０４も報告されている（J.Antibiotics, 1995, 48: 1171-1172）。ＰＣＴ出願ＷＯ ９６／１４３２６およびＷＯ ９６／１４３２７には、半合成ソルダリン誘導体が報告されている。
【０００３】
アグリコンであるソルダリシンは、酸加水分解によってソルダリンから得ることができる（Hauser and Sigg, Helvetica Chimica Acta, 1971, 51: 119-20）。同様に、ソルダリンメチルエステルからソルダリシンメチルエステルが得られる。ソルダリシンメチルエステルの全合成は、カトウらの報告に報告されており（Kato et al., J.Chem.Soc.Chem.Commun., 1993, 1002-1004）、該報告では、Ｏ−メトキシメチルソルダリシンメチルエステルも開示されている。４−デスホルミル−４−ヒドロキシメチルソルダリシンの二酢酸エステルがマンダーらの報告で開示されている（Mander and Robinson, J.Org.Chem., 1991, 56(11): 3395-3601）。ソルダリシンおよびそれの報告されている誘導体のいずれにおいても、生理活性を有することは示されていない。前記ホルミル基のシアノ誘導体は、これまで報告されていない。
【０００４】
（発明の開示）
本発明は、下記式Ｉの構造を有する化合物または該化合物の医薬的もしくは農業的に許容される塩を提供する。
【０００５】
【化７】
Ｒは
（ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、
（ｄ）ＣＨ（Ｒ２）ＯＲ５、
（ｅ）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｆ）
【０００６】
【化８】
（ｇ）Ｈ
であり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、
（ｂ）Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル、
（ｃ）Ｃ２〜Ｃ１４アルキニル、
（ｄ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、
（ｅ）アリールまたは
（ｆ）アリールＣ１−６アルキル
であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｒ１
であり；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ１または
（ｃ）−（ＣＨ２）ｍＮＲ２Ｒ３
であり；
Ｒ５は、
（ａ）Ｒ１または
（ｂ）−（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｙＨ
であり；
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｙＣＨＲ９（ＣＨ２）ｚＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｙＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｚＨ、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｒ７）＝ＣＨ（ＣＨ２）ｚＨ、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｙＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｍＲ９、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｒ７）＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＲ９
であり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１４アルキル
であり；
Ｒ９は
（ａ）ＯＨまたは
（ｂ）ＮＲ２Ｒ３
であり；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
【０００７】
【化９】
ｎは０または１であり；
ｍは１〜６であり；
ｘは２〜６であり；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６である。
【０００８】
本発明の１実施態様は、下記式Ｉａの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を提供するものである。
【０００９】
【化１０】
Ｒは
（ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、
（ｄ）ＣＨ２ＯＲ５、
（ｅ）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）または
（ｆ）
【００１０】
【化１１】
【００１１】
式Ｉａの化合物の１小群では、ＲはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１である。別の小群では、ＲはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。別の小群では、ＲはＣ（＝Ｏ）Ｒ４である。さらに別の小群では、ＲはＣＨ２ＯＲ５である。さらに別の小群では、ＲはＣ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）である。さらに別の小群では、Ｒは
【００１２】
【化１２】
【００１３】
本発明の好ましい実施態様では、
ＲがＣＨ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；
Ｒ６が
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｙＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｚＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｒ７）＝ＣＨ（ＣＨ２）ｚＨ
であり；
Ｒ７がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００１４】
本発明の別の好ましい実施態様では、
Ｒが
（ａ）−ＣＨ３、
（ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｇ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｊ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｋ）−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
（ｌ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｍ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｎ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
（ｏ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、
（ｐ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、
（ｑ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
である式Ｉａの化合物が提供される。
【００１５】
本発明のより好ましい実施態様では、
Ｒが
（ａ）−ＣＨ３、
（ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｇ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｈ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、
（ｉ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、
（ｊ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
である式Ｉａの化合物が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様では、抗真菌的に有効量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。さらには、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物も提供される。
【００１７】
本発明のさらに別の態様では、抗真菌的に有効量の式Ｉの化合物と農業的に許容される担体を含有する農業用組成物が提供される。さらには、式Ｉの化合物と農業的に許容される担体とを組み合わせることで製造される農業用組成物も提供される。
【００１８】
本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物に対して、抗真菌的に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、動物（ヒトを含む）における真菌感染の治療方法が提供される。
【００１９】
本発明のさらに別の態様では、抗真菌的に有効量の式Ｉの化合物を植物に施薬する段階を有して成る、植物における植物病原性真菌の抑制方法が提供される。
【００２０】
（発明を実施するための最良の形態）
本明細書で使用する場合、別段の断りがない限り、以下の用語は下記の意味を有するものとする。
【００２１】
単独または基の一部（例：アラルキル）としての「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル部分を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、デシル、ウンデシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルなどがある。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数３〜１２の１以上の環を有する炭化水素であって、総炭素数が２０個以下の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、２−シクロペンチルエチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどがある。
【００２３】
単独または基の一部（例：アラルキル）としての「アリール」という用語は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから独立に選択される１〜３個の基によってそれぞれ置換されていても良いフェニル、ビフェニル、テルフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環であることができる。ヘテロアリール基の好適な例としては、ピリジル、フリル、チエニルおよびピロリルなどがある。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭素鎖を意味する。例としては、ビニル、アリル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニルなどがある。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭素鎖を意味する。例としては、アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、１，３−ペンタジイニルなどがある。
【００２６】
植物病原性真菌との関連で使用される「抑制」という用語は、予防的使用（すなわち、感染に対して保護すること）および治療的使用（すなわち、感染の除去）を含むものである。
【００２７】
「植物」という用語は、生きている植物、葉、花、種子、果実および植物由来の他のものを含む。該用語には、土壌への有効成分の施用を介した植物の根も含まれる。
【００２８】
医薬組成物または農業用組成物の場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む薬剤、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合体形成、凝集その他の相互作用から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応から直接もしくは間接に得られる薬剤を包含するものとする。
【００２９】
式Ｉの化合物の好適な塩には、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩およびカリウム塩）などの無機塩基塩、アンモニウム塩および有機塩基塩などがある。好適な有機塩基塩には、テトラアルキルアンモニウム（例：テトラブチルアンモニウムまたはトリメチルセチルアンモニウム）、トリアルキルアミン（例：トリエチルアミン）、ジアルキルアミン塩（例：ジシクロヘキシルアミン）、置換されていても良いベンジルアミン（例：フェニルベンジルアミンまたはｐ−ブロモベンジルアミン）、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジンおよび置換ピリジン（例：コリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン）、およびトリ（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩およびアミノ酸塩（例：リジン塩もしくはアルギニン塩）などのアミン塩がある。
【００３０】
式Ｉの化合物は、ソルダリン（ＩＩ）またはそれのアグリコンであるソルダリシン（ＩＩＩ）から製造される。ソルダリンは、下記式ＩＩの構造を有する［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（６−デオキシ−４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−アルトロピラノシルオキシ）メチル］−４−ホルミル−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸である。
【００３１】
【化１３】
ソルダリンは、ＧＢ１１６２０２７またはＷＯ ９６／１４３２６に記載の手順に従って、Sordaria araneosaＮＲＲＬ３１９６（ＡＴＣＣ３６３８６としてＡＴＣＣに寄託もされている）を培養することで得ることができる。ソルダリンはまた、以下に記載の方法に従ったRosellinia subiculata（ＡＴＣＣ７４３８６）または未同定の真菌（ＡＴＣＣ７４３８７）の発酵から単離することもできる。いずれの培養物も、特許手続きに関する微生物寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項に従って、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, USA）での永久的収集に、１９９６年８月２７日に寄託されている。
【００３３】
ソルダリシン（ＩＩＩ）は、下記式ＩＩＩの構造を有する［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］４−ホルミル−８ａ−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸である。
【００３４】
【化１４】
ソルダリシンは、濃塩酸で処理することでソルダリンから製造することができる。ＷＯ ９６／１４３２６に開示の方法に従って、Sordaria araneosaＮＲＲＬ３１９６由来の突然変異株の発酵から、コリネ型菌を用いたソルダリンの生体変換によってもソルダリシンは得られる。
【００３６】
本発明の化合物（式Ｉ）は、以下に記載の方法によって製造することができる。条件は代表的なものであり、それに限定されるものではない。
【００３７】
図式１には、ソルダリンからのカルボキシ保護４−シアノ−４−デホルミルソルダリシン（ＩＶ）の合成を示してある。このソルダリシン誘導体は、式（Ｉ）の化合物の合成の原料として用いることができる。ソルダリンの水酸基は、好適な保護基で誘導体化され、カルボキシル基は同じまたは別の好適な基で保護される。ホルミル基はアルドキシムに変換され、該アルドキシムは、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（バージェス（Burgess'）試薬）などの好適な薬剤で脱水することでニトリルとなる。酸加水分解によって保護糖を脱離させて、化合物（ＩＶ）を得る。
【００３８】
【化１５】
ソルダリシンは、図式２に示した方法に従って化合物（ＩＶ）に変換することができる。ソルダリシンのカルボン酸基および水酸基を保護し、アルドキシムを得る。次に、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（バージェス試薬）などの好適な薬剤で脱水し、水酸基保護基を脱離させることで化合物（ＩＶ）を得る。
【００４０】
【化１６】
図式３に示した方法に従って、４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンのカーバメート、エステルおよび炭酸エステル誘導体を製造することができる。カーバメートの製造は、不活性溶媒中、化合物（ＩＶ）を、イソシアネート（Ｒ３がＨの場合）またはカルバモイルハライドその他の活性化カルバモイル化剤で処理することで行うことができる。
【００４２】
同様にして、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒およびピリジンなどの塩基の存在下、酸塩化物もしくは混成無水物などの活性化カルボニル化合物で化合物（ＩＶ）を処理することで、エステル誘導体を製造することができる。
【００４３】
炭酸誘導体は、クロロホルメートもしくはピロカーボネートなどの活性化炭酸化合物で化合物（ＩＶ）を処理することで製造することができる。その反応混合物中では好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒およびピリジンなどの塩基を用いる。
【００４４】
【化１７】
図式４には、４−シアノ−デホルミルソルダリシンのエーテル誘導体の合成を示してある。塩基性条件下でα−ハロエーテルにより、あるいは酸性条件下でビニルエーテルによって化合物（ＩＶ）を処理することで、置換α−アルコキシエーテル誘導体が得られる。好ましいＳＮ２条件下、１級もしくは２級ハライドもしくはスルホネートおよび水素化ナトリウムなどの好適な塩基で化合物（ＩＶ）を処理することで相当する１級もしくは２級エーテル誘導体が得られ、好ましいＳＮ１条件下、３級アルコール、３級ハライドまたは３級スルホネートとルイス酸（プロトン酸を含む）で化合物（ＩＶ）を処理することで相当する３級エーテル誘導体が得られる。
【００４６】
【化１８】
化合物（ＩＶ）からの環状アセタールの製造を図式５に示してある。酸触媒の存在下、環状ビニルエーテルで化合物（ＩＶ）を処理することで、化合物（ＩＶ）の環状アセタール誘導体が得られる。
【００４８】
【化１９】
図式６に示した方法に従って、エステル基である場合を除いて、ソルダリシンの１級水酸基を最初に修飾しておいてから、式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。原料のカーバメート、カーボネート、アセタール、エーテルおよび環状アセタールは、４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンに代えてカルボキシ保護ソルダリシンを用いる以外、図式３〜５に示した一般法に従って製造することができる。誘導体化ソルダリシン化合物のアルドキシムは、アルコール−ピリジン溶媒系中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で該アルデヒド化合物を処理することで製造することができる。該アルドキシム化合物は、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（バージェス試薬）などの好適な脱水剤と該アルドキシムとを反応させることでシアノ基に変換することができるが、別の好適な脱水試薬を用いることもできる。保護基の脱離によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５０】
【化２０】
用途
式Ｉの化合物は、ヒトおよび動物の医薬品として、さらには作物保護剤として有用な抗真菌剤である。
【００５２】
式Ｉの化合物は、ヒトなどの動物における真菌感染と戦う上で有用な非常に活性の高い殺菌剤である。例えば、該化合物は、カンジダ属（例：Candida albicans、Candida glabrata、（Torulopsis glabrata）、Candida tropicalisおよびCandida pseudotropicalis）、Cryptococcus neoformans、Pneumocystis carinii、コウジカビ属（例：Aspergillus flavusおよびAspergillus fumigatus）、コクシジオイデス属（例：Coccidioides immitis）、パラコクシジオイデス属（例：Paracoccidioides brasiliensis）、ヒストプラスマ属（例：Histoplasma cap sulatum）またはブラストミセス属（例：Blastomyces dermatitidis）などの微生物によって起こる真菌感染の治療において有用であると考えられる。それらはさらに、白癬菌属、ミクロスポルム属または表皮菌属（例：Trichophyton mentographytes、Trichophyton rubrum、Microsporum canisまたはEpidermophyton floccosum）によって引き起こされる他の真菌感染の治療にも使用することができる。
【００５３】
式Ｉの化合物はさらに、ゲオトリクム属（例：Geotrichum clavatum）、トリコスポロン属（例：Trichosporon beigelii）、Blastoschizomyces（例：Blastoschizomyces capitatus）、スポロトリクス属（例：Sporothrix schenckii）、Scedosporium（例：Scedosporium apiosperum）、クラドスポリウム属（例：Cladosporium carrionii）およびPityrosporum ovaleなどの糸状菌によって引き起こされる他の感染の治療に用いることもできる。
【００５４】
式Ｉの化合物はさらに、トキソプラズマ、クリプトスポリジウム、リーシュマニア、睡眠病原虫、ジアルジアおよびトリコモナスなどの原虫によって引き起こされる感染治療に用いることもできる。
【００５５】
本発明の化合物の抗真菌活性のin vitroでの評価を、３５℃で２４〜４８時間のインキュベーション後に成長を阻害した抗真菌剤の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定する抗真菌剤２倍連続希釈法により、液体もしくは固体培地で行った。実際には、被験抗真菌剤の２倍希釈液を含む一連の寒天平板または液体培地微量希釈パネルに、Candida albicansなどの臨床的に妥当な病原体の標準培養液を接種した。次に、寒天平板または液体培地微量希釈パネルについて真菌成長の有無を調べ、適切なＭＩＣ値を記録した。生体染色アラマー・ブルー（Alamar Blue）を用いることで、エンドポイントを肉眼で識別しやすいようにした。
【００５６】
式Ｉの化合物のin vivoでの評価は、カンジダ属の菌株を静脈接種したマウスに対して、一連の用量レベルで投与することで（例えば、皮下投与、経口投与、腹腔内投与または静脈投与）行うことができる。試験動物の腎臓を摘出し、生存カンジダ属の量を測定することができ、感染の軽減度を、未投与対照動物との比較で求めることができる。
【００５７】
抗真菌活性を考慮すると、式Ｉの化合物は、ヒトおよび動物における各種真菌感染の治療および／または予防に有用である。そのような感染には、呼吸器感染、消化管感染、心血管感染、尿路感染、ＣＮＳ感染、カンジダ症および慢性粘膜カンジダ症（例：口腔カンジダ症および膣カンジダ症）および真菌によって引き起こされる皮膚感染、皮下および粘膜皮膚カンジダ症、白癬および輪癬感染などの皮膚糸状菌症、水虫、爪周囲炎、瘢風、紅色陰癬、間擦疹、真菌性おむつ皮膚炎、カンジダ外陰炎、カンジダ亀頭炎および外耳炎などの表皮、皮膚、皮下および全身の糸状菌感染などがある。上記化合物はまた、全身性および局所性の真菌感染を予防するための予防薬として使用することもできる。予防薬としての使用は、例えば、免疫無防備状態患者（例：ＡＩＤＳ患者、癌治療を受けている患者または移植患者）における感染予防での選択的腸除染法の一環として行うのが適切であると考えられる。一部の疾患症候群または医原性状態においては、抗生物質投与中に真菌の過剰成長を予防することが望ましい場合もある。
【００５８】
式Ｉの化合物には、広範囲の作物抗真菌剤としての用途もあり、広範囲の植物病原性真菌、特に不完全菌類（例：ボトリティス属、Septoria属、Pyricularia属、Stagnospora属、ヘルミントスポリウム属、フザリウム属、セルコスポラ属、Rhynchosporium属、Pseudocercosporella属およびアルタナリア属）；担子菌類（例：Puccinia属、リゾクトニア属およびHemileia）；子嚢菌類（例：Venturia属、Podospharera属、Erysiphe属、Monilinia属およびUncinula属）；ならびに卵菌類（例：フィトフトラ属、Pemospora属、Bremia属、Pythium属およびPlasmopara属）からなる群からのものに対して有効である。以上挙げたものは、上記の化合物が活性を示す植物病原性真菌を例示したものであり、いかなる形でもそれらに限定されるものではない。上記化合物は、植物保護に関する非常に有利な治療・予防的な殺菌特性を有し、有用な植物の各種作物の植物または植物の一部（果実、花、葉、茎、塊茎または根）で発生する微生物を阻害または殺すのに使用することができ、同時に、後で成長する植物部分もそのような微生物に対して保護される。上記化合物はまた、植物繁殖物、特に種子（果実、塊茎、穀粒）および植物切り穂（例えばイネ）を処理して、真菌感染および土壌中で発生する植物病原性真菌に対する保護を行う上での散布薬（dressing）として用いることもできる、本発明の式Ｉの化合物は、植物によって特に良好に耐容され、環境に適合するという明瞭な特徴を有する。
【００５９】
以下に記載の試験を用いて、式Ｉの化合物の農業的評価を行うことができる。
【００６０】
１．小麦でのErysiphe graminisに対する作用
ａ）１週間の栽培後、小麦に噴霧混合液（２００ｐｐｍの有効成分／２０％アセトン／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ１５５）を散布する。２時間後、処理した植物を、接種原植物から揺り落とした子嚢胞子で感染させる。５０％相対湿度で２２℃にて８日間インキュベーションした後に、真菌による攻撃を評価して、化合物によって得られた保護を確認する。
【００６１】
ｂ）１週間の栽培後、小麦を接種原植物から揺り落とした子嚢胞子で感染させる。２４時間後、小麦に噴霧混合液（２００ｐｐｍの有効成分／２０％アセトン／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ１５５）を散布する。５０％相対湿度で２２℃にて８日間インキュベーションした後に、真菌による攻撃を評価して、化合物によって得られた治療活性の程度を確認する。
【００６２】
ｃ）１週間の栽培後、小麦を接種原植物から揺り落とした子嚢胞子で感染させる。２４時間後、小麦を栽培している土壌を、潅注混合液（２００ｐｐｍの有効成分／２０％アセトン／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ１５５）で潅注する。５０％相対湿度で２２℃にて８日間インキュベーションした後に、真菌による攻撃を評価して、化合物によって得られた治療活性の程度を確認する。
【００６３】
２．小麦でのPuccinia reconditaに対する作用
ａ）１週間の栽培後、小麦に噴霧混合液（２００ｐｐｍの有効成分／２０％アセトン／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ１５５）を散布する。２時間後、処理した植物を胞子で感染させる。９５〜１００％相対湿度および２０℃で１日間、次に５０％相対湿度および２５℃で７日間インキュベーションした後に、真菌による攻撃を評価して、化合物によって得られた保護を確認する。
【００６４】
ｂ）１週間の栽培後、小麦を胞子懸濁液で感染させる。２４時間後、感染植物に噴霧混合液（２００ｐｐｍの有効成分／２０％アセトン／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ１５５）を散布する。９５〜１００％相対湿度および２０℃で１日間、次に５０％相対湿度および２５℃で７日間インキュベーションした後に、真菌による攻撃を評価して、化合物によって得られた治療活性の程度を確認する。
【００６５】
ｃ）１週間の栽培後、胞子懸濁液で感染させる。２４時間後、小麦を栽培している土壌を、潅注混合液（２００ｐｐｍの有効成分／２０％アセトン／０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ１５５）で潅注する。９５〜１００％相対湿度および２０℃で１日間、次に５０％相対湿度および２５℃で７日間インキュベーションした後に、真菌による攻撃を評価して、化合物によって得られた治療活性の程度を確認する。
【００６６】
活性のスペクトラムによれば、本発明の化合物は、各種有用な作物に影響を与える植物病原性真菌からの植物の保護または治療に用いることができる。上記化合物についての本発明の範囲で記載されている使用に好適な植物としては、穀類（例：小麦、ライ麦、燕麦、大麦、イネ、モロコシおよび関連作物）；甜菜（砂糖大根および飼料ビート）；仁果類、ドロップ（dropes）および軟果実（例：リンゴ類、ナシ類、プラム類、桃類、アーモンド類、桜桃類、イチゴ類、ラズベリー類およびブラックベリー類）；マメ科植物（例：インゲン類、エンドウ豆類、レンズマメ類および大豆類）；油料植物（例：アブラナ、芥子、ケシ、オリーブ類、ひまわり類、ココナッツ、トウゴマ、カカオ豆および落花生類）；ウリ科植物（例：キュウリ、カボチャ類およびメロン）；繊維植物（例：棉、亜麻、大麻およびジュート）；柑橘類（例：オレンジ類、レモン類、マンダリン類およびグレープフルーツ）；野菜類（例：レタス、キャベツ、ほうれん草、人参、アスパラガス、パプリカ、玉葱類、トマト類およびイモ類）；クスノキ科（例：アボカド類、シナモンおよび樟脳）；あるいはトウモロコシ、タバコ、ナッツ類、コーヒー、サトウキビ、茶、ブドウの木、ホップ類、バナナ類および天然ゴムの木、ならびに装飾植物（花、低木、広葉樹および針葉樹のような常緑樹）がある。しかしながら、本発明の化合物によるスペクトラムに関しては、上記の植物種に限定されるものではない、
式Ｉの化合物は、特に、穀類におけるErysiphe graminis、ウリ科植物におけるとErysiphe cichoracearumおよびSphaerotheca fuliginea、リンゴ類におけるPodosphaera leucotricha、ブドウの木におけるUncinula necator、穀類におけるPuccinia属、棉における紋枯病菌、穀類およびサトウキビにおける担糸菌類、リンゴ類におけるVenturia inaequalis（そうか病）、穀類におけるヘルミントスポリウム属、小麦におけるSeptoria nodorum、イチゴ類およびブドウ類におけるBotrytis cinerea（灰色かび病）、落花生類におけるCercospora arachidicola、小麦および大麦におけるPseudocercosporella herpotrichoides、イネにおけるいもち病菌、ジャガイモ類およびトマト類におけるPhytophthora infestans、各種植物におけるフザリウム属およびバーティシリウム属、ブドウ類におけるPlasmopara viticola、果実および野菜におけるアルタナリア属という植物疾患の抑制において有用である。式Ｉの化合物はまた、材料の保護に使用することもできる（例：Paecilomyces variotiiに対する材木の貯蔵）。
【００６７】
医薬組成物
治療での使用においては、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することも可能であるが、該有効成分を医薬組成物の形で提供することが好ましい。そこで本発明はさらに、１以上の医薬的に許容される担体および適宜に他の治療および／または予防成分とともに、式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供するものでもある。担体は、製剤中の他の成分と適合性であり、被投与者に対して有害性がないという意味において、「許容できる」ものでなければならない。
【００６８】
本発明の組成物には、特に経口投与、口腔内投与、非経口投与、埋込物投与、直腸投与、局所投与、眼球投与または性尿器投与用に製剤された形態あるいは吸入もしくは通気による投与に好適な形態のものなどがある。
【００６９】
経口投与用の錠剤およびカプセルには、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤；ラクトース、糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムもしくはソルビトールなどの充填剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカなどの潤滑剤；ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロース（crosscarmellose）ナトリウムなどの崩壊剤；あるいはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿展剤のような従来の賦形剤を含有させることができる。咀嚼錠、分散錠または沸騰錠を含む錠剤は、当業界で公知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば水系もしくは油系の懸濁液、液剤、乳濁液、シロップもしくはエリキシル剤の形態とすることができるか、あるいは使用前に水その他の好適な媒体で再生する乾燥薬剤として提供することができる。そのような液体製剤には、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂などの懸濁剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどの乳化剤；アーモンド油、ヤシ油、油状エステル類、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水系媒体（食用脂を含んでも良い）；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの保存剤を含有させることができる。
【００７０】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤またはロゼンジの形態とすることができる。
【００７１】
本発明による組成物は、注射または連続注入による非経口投与用に製剤することができる。注射用製剤は、アンプルに入った単位用量製剤で、あるいは保存剤を加えた複数用量容器で提供することができる。該組成物は、油系または水系媒体中での懸濁液、液剤または乳濁液などの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤用剤を含有させることができる。別法として、有効成分を、使用前に無菌で発熱物質を含まない水などの好適な媒体で再生する粉剤の形とすることができる。
【００７２】
吸入投与の場合、本発明による組成物は簡便には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の好適なガスなどの好適な推進剤を用いた加圧容器から、あるいは噴霧器からのエアロゾル噴霧の形で投与する。加圧エアロゾルの場合、所定量を投与するためのバルブを取り付けることで、単位用量を決定することができる。
【００７３】
別法として、吸入による投与の場合、本発明による組成物は、該化合物とラクトースもしくはデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混合物などの乾燥粉末組成物の形を取ることができるか、あるいは薬剤物質のみの改良された物理的形態とすることができる。粉末組成物は、例えばゼラチンなどのカプセルもしくはカートリッジあるいは吸入器もしくは通気装置を利用して粉末を投与することができるブリスタパックに入った単位製剤で提供することができる。
【００７４】
組成物は、例えば従来の坐剤基剤を含む坐剤あるいは例えば従来の膣坐剤基剤を含む膣坐剤の形態を取ることができる。
【００７５】
組成物はまた、局所投与用に、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、シャンプー、粉剤（噴霧用粉剤を含む）、膣坐剤、タンポン、噴霧剤、浸液、エアロゾル、滴剤（例：点眼剤、点耳剤または点鼻剤）またはポアオン（pour-ons）の形で製剤することもできる。軟膏およびクリームは例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を加え、水系または油系の基剤で製剤することができる。眼球投与用軟膏は、無菌成分を用いて無菌的に製造することができる。ポアオンは例えば、適宜に安定剤および可溶化剤などの製剤用剤を用いて、有機溶媒を含むオイルで、動物薬向けに製剤することができる。膣挿入用の膣坐剤およびタンポンは、従来の方法を用いて製剤することができ、適宜に、発泡性媒体を含有させることができる。そのような組成物には、適宜にコルチコステロイド類、抗生物質または駆虫剤などの他の有効成分を含有させることもできる。
【００７６】
経鼻投与用液体製剤は、溶液または懸濁液の形態を取ることができ、塩化ナトリウム、ブドウ糖もしくはマニトールなどの張度調節剤；塩化ベンザルコニウム、チオメルサール、フェニルエチルアルコールなどの保存剤；ならびに懸濁剤、緩衝剤、安定剤、分散剤および／または香味剤などの他の製剤用剤等の従来の賦形剤を含有させることができる。
【００７７】
経皮投与は、皮膚を通っての活性化合物の吸収を促進し、代表的には支持材フィルム、膜および剥離ライナーを有する粘着性裏糊膏薬内に封入された基礎製剤からなると考えられる好適な系の設計によって影響され得るものである。そのような系は、アルコール類などの吸収促進剤を含むことができるか、あるいはイオン泳動を促進することで効果を発揮し得るものである。
【００７８】
本発明による組成物は、デポ製剤として製剤することもできる。そのような長期作用性製剤は、植え込み（例：皮下または筋肉）または筋肉注射によって投与することができる。そこで例えば、本発明の化合物は、好適な重合体材料もしくは疎水性材料（例えば、許容されるオイル中での乳濁液として）またはイオン交換樹脂を用いて製剤することができるか、あるいは例えば低溶解性塩などの低溶解性誘導体として製剤することができる。
【００７９】
組成物が単位製剤を含有する場合、本発明の化合物を経口投与するのであれば、各単位には、好ましくは０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、有利には０．０１ｍｇ〜４００ｍｇの有効成分を含有させる。成人治療に用いる場合の１日用量は、好ましくは有効成分０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇ、最も好ましくは０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲であり、それは例えば投与経路および患者の状態および治療対象の疾患に応じて、１日当たり１〜４用量で投与することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、例えば成分を５０ｍｇ／ｋｇ／日以下で用いる静脈注入によって投与することができる。投与期間は、任意の日数ではなく、応答速度によって予想する。
【００８１】
本発明の化合物はまた、他の治療薬と併用することもできる。そこで本発明は、さらに別の態様において、本発明の化合物と別の治療上有効な薬剤とを含む組み合わせを提供するものである。
【００８２】
そこで例えば、本発明の化合物を、ポリエン誘導体（例：アンホテリシンＢ、ナイスタチン、アンホテリシンＢの脂質製剤）、アゾール誘導体（例：フルコナゾール、イントラコナゾール（Intraconazole）、ケトコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ＺＤ−０８０７０、ＵＫ−１０９４９６、ＳＣＨ５６５９２）、５−フルオロシトシン、シロフンギン（Cilofungin）などのニューモカンジン（Pneumocandin）もしくはエキノカンジン（Echinocandin）誘導体、ＬＹ−３０３３６６、Ｌ−７３３５６０、Ｌ−７４３８７２またはニッコーマイシンＺなどの他の細胞壁活性化合物などの１以上の他の抗真菌剤および／またはＩＦＮ−などのインターフェロン、ＩＬ−１，ＩＬ−２，ＩＬ−３およびＩＬ−８などのインターロイキンおよびコロニー刺激因子（（Ｇ）−ＣＳＦ、（Ｍ）−ＣＳＦおよび（ＧＭ）−ＣＳＦ］およびデフェンシン類（defensines）などの１以上の免疫調節剤と併用することができる。本発明の化合物との併用に特に有利な化合物には、イントラコナゾール、フルシトシン、フルコナゾールまたはアンホテリシンＢなどがある。
【００８３】
本発明の化合物を別の抗真菌剤と組み合わせて投与する場合、本発明の化合物および他の真菌剤は、推奨の最大臨床用量またはそれより低い用量で投与することができる。
【００８４】
上記の組み合わせは簡便には、医薬製剤の形で使用に供することができ、従って医薬的に許容される担体とともに上記で定義の組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらに別の態様を構成するものである。そのような組み合わせにおける個々の成分は、別個または混合した医薬製剤で、連続的もしくは同時に投与することができる。
【００８５】
同じ状態に対する第２の治療薬と本発明の化合物とを併用する場合、各化合物の用量は、該化合物を単独で使用する場合とは異なっていても良い。適切な用量は、当業者には容易にわかるであろう。
【００８６】
農薬組成物
式Ｉの化合物は、そのままの形で用いることができるか、あるいは好ましくは、農薬製剤の分野で従来用いられる補助剤とともに用いることができ、それに関しては、主に乳剤、コーティング可能ペースト、直接噴霧可能もしくは希釈可能な液剤、希釈溶液、懸濁液（高含有率の水系、油系その他の懸濁液）、分散液、油系分散液、全面処理剤、水和剤、可溶性粉剤、微粉剤、粒剤および封入剤として知られる形態とする。該製剤は、例えば有効成分と溶媒などの希釈剤、固体担体および適宜に表面活性化合物（界面活性剤）とを均一に混和および／または粉砕する等の公知の方法で調製する。粉剤、微粉剤および全面処理剤は、有効成分と固体担体とを混和もしくは粉砕することで得ることができる。例えばコーティング、含浸もしくは均一粒剤などの粒剤は、有効成分を固体担体に結合させることで製造することができる。
【００８７】
好適な溶媒には、芳香族炭化水素、好ましくはキシレン混合物または置換ナフタレン類などの炭素数８〜１２の分画；クロロベンゼン類などの塩素化芳香族化合物；フタル酸ジブチルもしくはジオクチルなどのフタル酸エステル類；シクロヘキサンまたはパラフィン類などの脂肪族炭化水素；エタノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルなどのアルコール類およびグリコール類ならびにそれらのエーテル類およびエステル類；シクロヘキサノンなどのケトン類；エタノールアミンなどのアミン類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドもしくはジメチルホルムアミドなどの極性の高い溶媒；およびエポキシ化ヤシ油もしくは大豆油などの植物油もしくはエポキシ化植物油；ならびに水がある。
【００８８】
界面活性剤の例としては、リグニンスルホン酸、フェノールスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびジブチルナフタレンスルホン酸などの芳香族スルホン酸ならびに脂肪酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩；スルホン酸アルキルおよびスルホン酸アルキルアリール；硫酸アルキル、ラウリル硫酸エーテルおよび硫酸脂肪族アルコールエステル；硫酸化ヘキサデカノール類、ヘプタデカノール類およびオクタデカノール類の塩；脂肪族アルコールグリコールエーテル類の塩；スルホン化ナフタレンおよびナフタレン誘導体とホルムアルデヒドとの縮合生成物；ナフタレンもしくはナフタレンスルホン酸とフェノールおよびホルムアルデヒドとの縮合生成物；ポリオキシエチレン−オクチルフェノールエーテル類；エトキシ化イソオクチルフェノール、エトキシ化オクチルフェノールおよびエトキシ化ノニルフェノール；アルキルフェノール−ポリグリコールエーテル類；トリブチルフェニル−ポリグリコールエーテル類；アルキルアリール−ポリエーテルアルコール類；イソトリデシルアルコール；脂肪族アルコール−エチレンオキサイド縮合物；エトキシ化ひまし油；ポリオキシエチレン−アルキルエーテル類；エトキシ化ポリオキシプロピレン；ラウリルアルコール−ポリグリコールエーテルアセタール；ソルビトールエーテル類；リグニン−サルファイト廃液；およびメチルセルロースなどがある。
【００８９】
固体担体の例としては、ケイ酸、シリカゲル、ケイ酸塩、タルク、カオリン、アタパルガスクレイ（attapulgus clay）、石灰石、消石灰、チョーク、膠灰粘土、黄土、粘土、ドロマイト、珪藻土などの無機土；アルミナ硫酸カルシウム；硫酸マグネシウム；酸化マグネシウム；粉砕プラスチック；肥料（例：硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウムおよび尿素）；ならびに植物産物（例：穀物粗挽き粉、樹皮粗挽き粉、木材粗挽き粉および木の実殻粗挽き粉、セルロース粉末）などがある。
【００９０】
式Ｉの化合物は、例えば除草剤、殺虫剤、殺細菌剤、殺線虫剤、軟体動物駆除剤、成長調節剤、微量養素および肥料などの他の有効成分とともに混和および施用することができる。他の成分は、カルボキサミド類、ベンズイミダゾール類、トリアゾール類、ヒドロキシピリジン類、ジカルボキサミド類、フェニルアミド類、チアジアゾール類、カーバメート類、シアノオキシム類、ケイ皮酸誘導体、モルホリン類、イミダゾール類、Ｂ−メトキシアクリレート類およびピリジン類／ピリミジン類などの種類の殺菌剤（これらに限定されるものではないが）に属する１以上の殺菌剤であることもできる。さらに、これらの別の有効成分は、所望に応じて、製剤業界で通常使用される他の施用促進補助剤とともに、いくつかの製剤の混合物として用いることができる。好適な担体および補助剤は固体もしくは液体であることができ、製剤法で通常使用される物質に相当するものとすることができる（例：天然または再生無機物質、溶媒、分散剤および湿展剤）。
【００９１】
式Ｉの化合物と併用することができる以下の殺菌剤リストは、可能な組み合わせを例示することを目的としたものであって、本発明をいかなる形でも限定するものではない。式Ｉの化合物と組み合わせることができる殺菌剤の例としては、ジメチルジチオカーバメート第二鉄、ジメチルジチオカーバメート亜鉛、エチレンビスジチオカーバメート亜鉛、エチレンビスジチオカーバメートマンガン、エチレンジアミンジチオカーバメートマンガン亜鉛、テトラメチルチウラムジスルフィド類、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスジチオカーバメート亜鉛のアンモニア錯体、Ｎ，Ｎ’−プロピレンビスジチオカーバメート亜鉛のアンモニア錯体、Ｎ，Ｎ’−プロピレンビスジチオカーバメート亜鉛およびＮ，Ｎ’−プロピレンビス（チオカルバモイル）ジスルフィドなどの硫黄、ジチオカーバメート類およびそれらの誘導体；クロトン酸ジニトロ（１−メチルヘプチル）−フェニル、３，３−ジメチルアクリル酸２−ｓｅｃ−ブチル−４，６−ジニトロフェニル、イソプロピル炭酸２−ｓｅｃ−ブチル−４，６−ジニトロフェニルおよび５−ニトロイソフタル酸ジイソプロピルなどのニトロ誘導体；酢酸２−ヘプタデシルイミダゾール−２−イル、２，４−ジクロロ−６−（ｏ−クロロアニリノ）−ｓ−トリアジン、フタルイミドホスホンチオ酸Ｏ，Ｏ−ジエチル、５−アミノ−１−［ビス−（ジメチルアミノ）−ホスフィニル］−３−フェニル−１，２，４−トリアゾール、２，３−ジシアノ−１，４−ジチオアントラキノン、２−チオ−１，３−ジチオ［４，５−ｂ］キノキザリン、１−（ブチルカルバモイル）−２−ベンズイミダゾールカルバミン酸メチル、２−メトキシカルボニルアミノベンズイミダゾール、２−（フル−２−イル）−ベンズイミダゾール、２−（チアゾール−４−イル）ベンズイミダゾール、Ｎ−（１，１，２，２−テトラクロロエチルチオ）−テトラヒドロフタルイミド、Ｎ−トリクロロメチルチオテトラヒドロフタルイミド、Ｎ−トリクロロメチルチオフタルイミド、Ｎ−ジクロロフルオロメチルチオ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニル硫酸ジアミド、５−エトキシ−３−トリクロロメチル−１，２，３−チアジアゾール、２−チオシアナトメチルチオベンゾチアゾール、１，４−ジクロロ−２，５−ジメトキシベンゼン、４−（２−クロロフェニルヒドラゾノ）−３−メチル−５−イソオキサゾロン、２−チオピリジン１−オキサイド、８−ヒドロキシキノリンおよびそれの銅塩、２，３−ジヒドロ−５−カルボキシアニリド−６−メチル−１，４−オキサチイン、２，３−ジヒドロ−５−カルボキシアニリド−６−メチル−１，４−オキサチイン４，４−ジオキシド、２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−カルボキシアニリド、２−メチルフラン−３−カルボキシアニリド、２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアニリド、２，４，５−トリメチルフラン−３−カルボキシアニリド、２，５−ジメチル−Ｎ−シクロヘキシルフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メトキシ−２，５−ジエチルフラン−３−カルボキサミド、２−メチルベンズアニリド、２−ヨードベンズアニリド、Ｎ−ホルミル−Ｎ−モルホリン−２，２，２−トリクロロエチルアセタール、ピペラジン−１，４−ジイルビス−（１−（２，２，２−トリクロロエチル）−ホルムアミド）、１−（３，４−ジクロロアニリノ）−１−ホルミルアミノ−２，２，２−トリクロロエタン、２，６−ジメチル−Ｎ−トリデシルモルホリンおよびそれの塩、２，６−ジメチル−Ｎ−シクロドデシルモルホリンおよびそれの塩、Ｎ［３−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロピル］−シス−２，６−ジメチルモルホリン、Ｎ−３−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロピル］−ピペリジン、１−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル−エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ｎ−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル−エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（２，４，６−トリクロロフェノキシエチル）−Ｎ］−イミダゾリル尿素、１−（４−クロロフェノキシ）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オン、１−（４−クロロフェノキシ）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール、α−（２−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−５−ピリミジンメタノール、ビス−（ｐ−クロロフェニル）−３−ピリジンメタノール、１，２−ビス−（３−エトキシカルボニル−２−チオウレイド）−ベンゼン、１，２−ビス−（３−メトキシカルボニル−２−チオウレイド）−ベンゼンなどの複素環物質；ならびに酢酸ドデシルグアニジン、３−［３−（３，５−ジメチル−２−オキシシクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル］−グルタルアミド、ヘキサクロロベンゼン、ＤＬ−メチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−フル−２−イルアラネート、メチルＤＬ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２］−メトキシアセチル）−アラネート、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−クロロアセチル−ＤＬ−２−アミノブチロラクトン、メチルＤＬ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（フェニルアセチル）−アラネート、５−メチル−５−ビニル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン、３−［３，５−ジクロロフェニル］−５−メチル−５−メトキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−イソプロピルカルバミルヒダントイン、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキシイミド、２−シアノ−［Ｎ−（エチルアミノカルボニル）−２−メトキシイミノ］−アセトアミド、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−ペンチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２，４−ジフルオロ−ａ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−ベンズヒドリルアルコール、Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−３−クロロ−２−アミノピリジンおよび１−（（ビス−（４−フルオロフェニル）−メチルシリル）−メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールなどの各種殺菌剤などがある。
【００９２】
組成物の性質に関しては、施用の所期の目的および支配的環境に従って、噴霧、霧化、散粉、散乱、塗布、散布および流し込みなどの施用方法を選択する。有効成分または１以上の上記化合物を含む農薬組成物を施用する方法の一つは、植物への施用である（すなわち、茎葉散布）。しかしながら有効成分は、土壌を介して根から植物内に進入することもできる（すなわち、土壌散布）。それは、土壌への液体散布（潅注）または粒剤散布のいずれかの形態とすることができる。
【００９３】
有効成分は、液体（塗布）または固体（散布）のいずれかの形で、種子（果実、塊茎または穀粒）または植物切り穂などの植物繁殖物に施用することもできる。本発明の化合物は、穀粒の液体製剤による含浸または穀粒の固体製剤によるコーティングによって、穀粒に施用することもできる。例えば播種時のまき溝への繁殖物の種まきの際に、該組成物を種まき箇所に施用することもできる。
【００９４】
有利な施用量は通常、有効成分（ａ．ｉ．）１０ｇ〜５０ｋｇ／ヘクタール、好ましくは１００ｇ〜２ｋｇ ａ．ｉ．／ｈａ、最も好ましくは１００ｇ〜６００ｇ ａ．ｉ．／ｈａである。上記化合物の有効成分は代表的には組成物の形で使用され、別の有効成分と同時もしくは連続的に、植物または植物の部分に施用することができる。その別の有効成分としては、肥料、追加の微量養素その他の植物の成長に影響を与える化合物があり得る。しかしながらそれらは、選択的除草剤、殺虫剤、殺細菌剤、殺線虫剤、殺虫剤および軟体動物駆除剤、ならびに他の殺菌剤であっても良い。
【００９５】
原料の製造
発酵によるソルダリン製造
ソルダリン製造でのRosellinia subiculata（ＡＴＣＣ７４３８６）およびＡＴＣＣ７４３８７の発酵では、以下の培地を用いる。
【００９６】
シード培地１
【００９７】
【表１】
上記培地をｐＨ７．０に調節した蒸留水で調製してから滅菌し、バッフルのない２５０ｍＬ三角フラスコに５０ｍＬずつ分配した。綿栓を用いた。滅菌は１２１℃で２０分間行った。
【００９９】
シード培地２
【０１００】
【表２】
上記培地をｐＨ６．８に調節した蒸留水で調製してから滅菌し、バッフルのない２５０ｍＬ三角フラスコに５０ｍＬずつ分配した。綿栓を用いた。滅菌は１２１℃で２０分間行った。
【０１０２】
固体製造培地１
１．固体部分
２リットルローラー瓶にバーミキュライト６７５ｃｃを入れる。ラテックス栓で栓をする。６０分間と次に３０分間オートクレーブ処理を行う。乾燥する。
【０１０３】
２．液体部分
５００ｍＬ瓶に、以下の液２２０ｍＬを加える。
【０１０４】
【表３】
【０１０５】
【表４】
上記培地をｐＨ７．０に調節した蒸留水で調製してから滅菌した。別個にグルコースをオートクレーブ処理した。それを５００ｍＬ瓶に分配し、１２１℃で１５分間のオートクレーブ処理を行った。
【０１０７】
液体製造培地１
【０１０８】
【表５】
上記培地をｐＨ７．０に調節した蒸留水で調製してから滅菌した。培地をバッフルのない２５０ｍＬ三角フラスコに５０ｍＬずつ分配した。フラスコに綿栓を施し、１２１℃で２０分間のオートクレーブ処理を行った。
【０１１０】
固体製造培地２
１．固体部分
２リットルローラー瓶にバーミキュライト６７５ｃｃを入れる。ラテックス栓で栓をする。６０分間と次に３０分間オートクレーブ処理を行う。乾燥する。
【０１１１】
２．液体部分
５００ｍＬ瓶に、以下の液２２０ｍＬを加える。
【０１１２】
【表６】
【０１１３】
【表７】
上記培地をｐＨ７．０に調節した蒸留水で調製してから滅菌した。それを５００ｍＬ瓶に２２０ｍＬずつ分配し、１２１℃で１５分間のオートクレーブ処理を行った。
【０１１５】
液体製造培地２
組成は、固体製造培地１の液体部分と同一である。この培地をｐＨ７．０に調節した蒸留水で調製してから滅菌した。別個にグルコースをオートクレーブ処理した。それをバッフルのない２５０ｍＬ三角フラスコに５０ｍＬずつ分配した。フラスコに綿栓を施し、１２１℃で１５分間のオートクレーブ処理を行った。
【０１１６】
Rosellina subiculata （ＭＦ６２３９、ＡＴＣＣ７４３８６）の発酵によるソルダリンの製造
１．培養
培養物を含む寒天斜面培地の一部を無菌的にシード培地１（バッフルのない２５０ｍＬフラスコ当たり５０ｍＬ）に移し入れた。それを、２５℃、８５％相対湿度（ｒｈ）で５日間、２２０ｒｐｍにて２インチ行程施回振盪機でインキュベートして、バイオマスを得た。該バイオマスの少量ずつを、グリセリンおよび冷凍物（frozen）（冷凍栄養菌体（ＦＶＭ）として）の入った無菌瓶に移し入れた。それらを、−７５℃で、最終グリセリン濃度１０〜１５％に維持した。解凍した一次ＦＶＭ１．０ｍＬをシード培地２に移し入れ、２５℃および２２０ｒｐｍで７日間インキュベートし、上記と同様にして冷凍することで、一次ＦＶＭから二次ＦＶＭを得た。
【０１１７】
２．シード
ＭＦ６２３９の冷凍瓶（ＦＶＭ）を解凍して室温とし、それを用いてシード培地２ ５０ｍＬ当たり１．０ｍＬにてシード培地に接種した。それを２５℃および８５％ｒｈで７日間にわたり、施回振盪機（２２０ｒｐｍ）で成長させた。
【０１１８】
３．製造
固体製造培地での製造：
少量（１０〜１２ｍＬ）のシードを固体製造培地１の液体部分２２０ｍＬに入れた。そのフラスコを激しく渦攪拌して、バイオマスを分散させた。内容物を、大粒子バーミキュライト６７５ｃｍ３の入った２Ｌローラー培養容器中に注入することで分配した。ローラー瓶の内容物を振盪／混和して、均一な接種・被覆が行われるようにした。２２℃および７０％ｒｈで１７日間にわたってウィートン（Wheaton）ローラー装置で約４ｒｐｍにて回転させて、ローラー瓶を水平方向にインキュベートすることで、発酵培地中の二次代謝物を得た。
【０１１９】
液体製造培地での製造：
シード培地を、上記の方法に従って接種した。少量（１．５ｍＬ）のシードを用いて、２５０ｍＬフラスコ当たり５０ｍＬの液体製造培地１が入った各製造フラスコに接種した。フラスコを、２５℃および５０〜８５％ｒｈで７〜２１日間にわたり、旋回振盪機（２２０ｒｐｍ）でインキュベートした。
【０１２０】
ＭＦ６２３２（ＡＴＣＣ７４３８７）の発酵によるソルダリンの製造
１．培養
ＭＦ６２３２を含む寒天斜面培地の一部を無菌的にシード培地１（バッフルのない２５０ｍＬフラスコ当たり５０ｍＬ）に移し入れた。それを、２５℃、８５％相対湿度（ｒｈ）で３日間、２２０ｒｐｍにて２インチ行程施回振盪機でインキュベートして、バイオマスを得た。該バイオマスの少量ずつを、グリセリンおよび冷凍物（ＦＶＭとして）の入った無菌瓶に移し入れた。それらを、−７５℃で、最終グリセリン濃度１０〜１５％に維持した。解凍した一次ＦＶＭ１．０ｍＬをシード培地２（組成は下記）に移し入れ、２５℃および２２０ｒｐｍで７日間インキュベートし、上記と同様にして冷凍することで、一次ＦＶＭから二次ＦＶＭを得た。
【０１２１】
２．シード
ＭＦ６２３２の冷凍瓶（ＦＶＭ）を解凍して室温とし、それを用いてシード培地２ ５０ｍＬ当たり１．０ｍＬにてシード培地に接種した。それを２５℃および８５％ｒｈで７日間にわたり、施回振盪機（２２０ｒｐｍ）で成長させた。
【０１２２】
３．製造
固体製造培地での製造：
少量（１０〜１２ｍＬ）のシードを固体製造培地２ ２２０ｍＬに入れた。そのフラスコを激しく渦攪拌して、バイオマスを分散させた。内容物を、大粒子バーミキュライト６７５ｃｍ３の入った２Ｌローラー培養容器中に注入することで分配した。ローラー瓶の内容物を振盪／混和して、均一な接種・被覆が行われるようにした。２２℃および７０％ｒｈで２１日間にわたってウィートンローラー装置で約４ｒｐｍにて回転させて、ローラー瓶を水平方向にインキュベートすることで、発酵培地中の二次代謝物を得た。
【０１２３】
液体製造培地での製造：
シード培地を、上記の方法に従って接種した。少量（１．５ｍＬ）のシードを用いて、２５０ｍＬフラスコ当たり５０ｍＬの液体製造培地２が入った各製造フラスコに接種した。フラスコを、２５℃および５０〜８５％ｒｈで７〜２１日間にわたり、旋回振盪機（２２０ｒｐｍ）でインキュベートした。
【０１２４】
ＭＦ６２３２（ＡＴＣＣ７４３８７）によるソルダリンの大量製造
固体製造培地１の液体部分を、シード発酵槽および製造発酵槽の両方に用いた。セレロース（Cerelose）を３０ｇ／Ｌでシード発酵槽培地に加えてから滅菌し、製造発酵槽培地には１５０ｇ／Ｌで加えた。シード発酵槽に、振盪機フラスコ中で成長させた培養物２リットルを接種した。これらの発酵槽を、酸素取り込み速度が約３ｍｍｏｌ／Ｌ−時になるまで、２５℃で３０時間成長させた。３０時間後、発酵槽シード培養物２５リットルを、製造発酵槽に移し入れた。
【０１２５】
５０時間後、製造発酵槽での成長は８〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ−時に達し、培養終了までに５〜７まで低下した。攪拌を高めることで、溶存酸素を制御した。液体培地ｐＨは制御せず、２００時間後に５．３まで低下した。温度は２５℃とした。
【０１２６】
成長２８０時間後、発酵を停止し、回収の準備を開始した。水酸化ナトリウムでｐＨを約１２に調節し、バッチを発酵温度で２０時間熟成させた。次に、硫酸を用いてｐＨを６．０に調節してから、ドラム缶に移し入れ、以後の操作に供した。
【０１２７】
ソルダリンの単離
単離法Ｉ
全液体培地６４ｍＬに相当する培養物ＭＦ６２３２（ＡＴＣＣ７４３８７）の発酵のメチルエチルケトン抽出物を、減圧下に濃縮して乾固させた（３６５ｍｇ）。この取得物をメタノール（２部）／塩化メチレン（９８部）に溶かして、最終容量４．６ｍＬとした。４．３ｍＬ（３４１ｍｇ）を、２％メタノール／塩化メチレンで平衡状態としてあるシリカゲル６０（６０ｍＬ；０．０４０〜０．０６３０ｍｍ、２３０〜４００メッシュ、E.Merck）フラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷した。カラムを、２％、５％、１０％および３０％メタノール／塩化メチレン溶液各２４０ｍＬと次にメタノール１２０ｍＬという段階的勾配によって溶出した。各溶媒系から、１５ｍＬ分画１６個を回収した。生成物豊富分画３９〜５６について、生物学的アッセイによる測定を行った。
【０１２８】
合わせた粗分画を減圧下に濃縮して乾固させた（１０３．１ｍｇ）。このサンプル３４．４ｍｇを、ＨＰＬＣ分離によってさらに精製した（Zorbax Rx-C8、５μｍ、９．４ｍｍ×２５０ｍｍ、濃Ｈ３ＰＯ４でｐＨ６．９に調節した２０％アセトニトリル／８０％０．０１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液からなる移動相で溶出、流量４ｍＬ／分、４０℃、ダイオードアレイ検出法）。４ｍＬずつの分画を採取した。生成物豊富分画１６〜２０を合わせ、減圧下に濃縮して、最初の容量の約２５％とした。濃縮液を等容量の酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を等容量のブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮してソルダリン３．７ｍｇを得た。
【０１２９】
単離法ＩＩ
全液体培地９８０ｍＬに相当する培養物ＭＦ６２３２（ＡＴＣＣ４３８７）のバッチ−００４Ｙ発酵のメチルエチルケトン抽出物を減圧下に濃縮・乾固した（４．９ｇ）。この取得物をメタノール（１部）／塩化メチレン（９部）に溶かして、最終容量２１．５ｍＬとした。２１ｍＬ（４．８ｇ）を、２％メタノール／塩化メチレンで平衡状態としてあるシリカゲル６０（５００ｍＬ；０．０４０〜０．０６３０ｍｍ、２３０〜４００メッシュ、E.Merck）フラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷した。カラムを流量２５ｍＬ／分で、２％および５％メタノール／塩化メチレン溶液各１リットルと次に１５％メタノール２リットルという段階的勾配によって溶出した。カラム溶出は、３０％および１００％メタノール各１リットルで完了した。２５ｍＬずつの分画を回収した。生成物豊富分画７５〜８５および１１１〜１２１について生物学的アッセイによる測定を行ったところ、酸性条件下でのＲＰ ＨＰＬＣ分析により、化合物Ｉが含まれていた。
【０１３０】
合わせた粗分画７５〜８５および１１１〜１２１について別個に減圧下での濃縮を行って乾固させた（それぞれ６９．３ｍｇおよび９５．３ｍｇ）。７５〜８５の回収物３４ｍｇずつ２個を、２回の同じＨＰＬＣ分離によってさらに精製した（Zorbax Rx-C8、７μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、全体で０．１％Ｈ３ＰＯ４を含む４０％アセトニトリル／６０％Ｈ２Ｏからなる移動相で溶出、流量２０ｍＬ／分、２５℃、２２０ｎｍ）。両方のクロマトグラフィーからの生成物豊富分画２７〜３１を合わせ、減圧下に濃縮して、最初の容量の約４０％とした。濃縮液を等容量の酢酸エチルで抽出し、等容量のブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮してソルダリン２７ｍｇを得た。上記と同じＨＰＬＣ条件下で回収分画１１１〜１２１の４６ｍｇずつ２個もさらに精製した。両方のクロマトグラフィーからの分画２５〜２８を合わせ、上記の方法に従って処理して、追加のソルダリン１７ｍｇを得た。
【０１３１】
ソルダリシンベンジルエステルの製造
ソルダリン（２ｍｇ）をアセトン１ｍＬに溶かした。濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１日間攪拌した。水による希釈および水系の後処理（ＣＨ２Ｃｌ２）後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。混合物をＤＭＦ ２ｍＬに溶かし、それに臭化ベンジル０．１ｍＬと次に過剰の固体ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。混合物にクロロホルムを加え、それを濾過して、ＮａＨＣＯ３を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）によって精製して、ソルダリシンベンジルエステル１．０ｍｇを得た。
【０１３２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９）、０．８２（３Ｈ、ｄ、J=６．６）、０．９１（１Ｈ、ｍ）、１．０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６）、１．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６）、１．５０〜２．００（９Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｍ）、２．５１（１Ｈ、ｍ）、３．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０）、３．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０）、５．１１（１Ｈ、ｄ、J=１１．７）、５．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７）、６．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１）、７．３１〜７．４０（５Ｈ、ｍ）、９．６２（１Ｈ、ｓ）。
【０１３３】
ソルダリシンｐ−メトキシベンジルエステルの製造
臭化ベンジルに代えて４−メトキシベンジルクロライドを用い、ソルダリシンベンジルエステルの製造と同様の手順を行った。
【０１３４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９）、０．８２（３Ｈ、ｄ、J=６．９）、１．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９）、０．９０〜２．００（１１Ｈ、ｍ）、２．２３（１Ｈ、ｍ）、２．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．８）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．６１（２Ｈ、ｓ）、５．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７）、５．２６（１Ｈ、ｄ、J=１１．７）、６．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２）、６．８８（２Ｈ、ｄ、J=８．７）、７．２８（２Ｈ、ｄ、J=８．７）、９．６０（１Ｈ、ｓ）。
【０１３５】
ソルダリシンアリルエステルの製造
臭化ベンジルに代えて臭化アリルを用い、ソルダリシンベンジルエステルの製造と同様の手順を行う。そのようにして、標題化合物を得ることができる。
【０１３６】
ソルダリシンの製造
ソルダリシンベンジルエステル（０．６ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液に、パールマン触媒を加えた。混合物を水素下（風船圧）に１５分間攪拌した。脱脂綿濾過および減圧下での濃縮の後、ソルダリシン０．４ｍｇを得た。
【０１３７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（３Ｈ、ｄ、J=６．８）、０．９８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６）、１．０１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９）、１．２３（１Ｈ、ｍ）、１．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６）、１．５８〜２．１０（９Ｈ、ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．６）、３．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０）、４．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０）、６．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０）、９．７５（１Ｈ、ｓ）
【０１３８】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１３９】
実施例１
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−（ヒドロキシメチル）−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル（方法Ａ）
ソルダリン（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶かし、臭化ベンジル０．３ｍＬを加え、次に水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品）２００ｍｇを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水系の後処理（ジエチルエーテル）およびＰＴＬＣ精製後、２’，３’−ジ−Ｏ−ベンジルソルダリンベンジルエステルを得た。
【０１４０】
２’，３’−ジ−Ｏ−ベンジルソルダリンベンジルエステルのエタノール／ピリジン（２：１）溶液を調製した。混合物に過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、それを加熱して７０℃とし、２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水系の後処理（塩化メチレン）を行った。ＰＴＬＣ精製によって、２’，３’−ジ−Ｏ−ベンジル−４−アルドキシムソルダリンベンジルエステルを得た。
【０１４１】
２’，３’−ジ−Ｏ−ベンジル−４−アルドキシムソルダリンベンジルエステルのトルエン溶液に、過剰量の（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（バージェス試薬）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に７０℃で２時間攪拌した。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、２’，３’−ジ−Ｏ−ベンジル−４−シアノ−４−デホルミルソルダリンベンジルエステルを得た。
【０１４２】
２’，３’−ジ−Ｏ−ベンジル−４−シアノ−４−デホルミルソルダリンベンジルエステルのアセトン溶液を調製する。濃塩酸を加え（アセトンの容量の２０％）、混合物を約１日間または分析クロマトグラフィーによって反応が十分に完了したと判断されるまで、室温で攪拌する。水による希釈および水系の後処理（塩化メチレン）後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。ＰＴＬＣ精製によって、標題化合物が得られる。
【０１４３】
（方法Ｂ）
ソルダリシンベンジルエステル（１６１．２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶かし、ｐ−メトキシベンジルクロライド（１ｍＬ）を加え、次に過剰の水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品５０ｍｇ）を加えた。混合物を終夜攪拌した。混合物をエーテルで希釈し、水によって注意深く洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、揮発分を減圧下に除去した。残留物について、シリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、ｐ−メトキシベンジルエーテル１９２．５ｍｇ（９３％）を得た。
【０１４４】
上記で得られたエーテル（１５０ｍｇ）を脱水エタノール５ｍＬに溶かし、脱水ピリジン３ｍＬを加えた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（９６ｍｇ）を加え、混合物を加熱して７０℃として、３時間経過させた。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。エーテルの減圧除去後に得られた残留物をＰＴＬＣによって精製して、所望のアルドキシム１４３．４ｍｇ（９３％）を得た。
【０１４５】
該オキシム（１４３ｍｇ）をトルエン５ｍＬに溶かし、それに過剰の（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（７００ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌した。減圧下での濃縮後、残留物をＰＴＬＣ精製することで、所望のニトリル１１６．６ｍｇ（８４％）を得た。
【０１４６】
上記で得られたニトリル（６７．５ｍｇ）を塩化メチレン５ｍＬに溶かし、それにＤＤＱ（４３ｍｇ）および水０．５ｍＬを加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。水系の後処理およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物４７．６ｍｇ（９１％）を得た。
【０１４７】
実施例２
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（アセチルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステル（１．０ｍｇ）をピリジン１ｍＬおよび無水酢酸１ｍＬに溶かす。触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）（ＤＭＡＰ）を加え、混合物を室温で約６０分間攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルが得られる。
【０１４８】
ベンジルエステル化合物をＭｅＯＨ １ｍＬに溶かし、それにパールマン触媒を加える。混合物を水素下（風船圧）で１５分間攪拌する。脱脂綿濾過および減圧下での濃縮後、標題化合物が得られる。
【０１４９】
実施例３
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ウンデカノイルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ウンデカン酸（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に、トリエチルアミン（３４μＬ）と次に２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（２５μＬ）を加える。混合物を室温で１５分間攪拌する。次に、その混合物に４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステル（１．０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、次にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０ｍｇ）を加える。その混合物を室温で約１時間攪拌する。ＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルが得られる。そのウンデカン酸エステルをＭｅＯＨ １ｍＬに溶かし、それにパールマン触媒を加える。混合物を水素下（風船圧）で１５分間攪拌する。脱脂綿濾過および減圧下での濃縮後、標題化合物が得られる。
【０１５０】
実施例４
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（プロパノイルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステル（０．５ｍｇ）にトリエチルアミン（０．２ｍＬ）と次に塩化プロピオニル（０．１ｍＬ）を加える。触媒量のＤＭＡＰを加える。混合物を室温で約１８時間または分析クロマトグラフィーによって反応が完了したと判断されるまで攪拌する。ＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルが得られる。該ベンジルエステルをＭｅＯＨ １ｍＬに溶かし、パールマン触媒を加える。混合物を水素下（風船圧）で約１５分間攪拌する。脱脂綿濾過および減圧下での濃縮後、標題化合物が得られる。
【０１５１】
実施例５
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（メトキシカルボニルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
塩化プロピオニルに代えてクロロギ酸メチルを用い、実施例４に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１５２】
実施例６
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（プロピルアミノカルボニルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステル（０．５ｍｇ）のＣＨＣｌ３溶液にｎ−プロピルイソシアネート（０．１ｍＬ）と触媒量のＤＭＡＰを加える。混合物を４時間還流させる。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルが得られる。その誘導体をメタノール１ｍＬに溶かし、パールマン触媒を加える。混合物を水素下（風船圧）で約１５分間攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物が得られる。
【０１５３】
実施例７
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ メトキシメトキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステル（０．５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）と次に０℃でメトキシメチルクロライド（ＭＯＭＣｌ）（０．１ｍＬ）を加える。混合物を室温で約１８時間攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルが得られる。該ベンジルエステルをＭｅＯＨに溶かし、パールマン触媒を加える。混合物を水素下（風船圧）で、ＴＬＣによってベンジル基の脱離が完了したことがわかるまで攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物が得られる。
【０１５４】
実施例８
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（（メトキシエトキシ）メトキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ＭＯＭＣｌに代えてメトキシエトキシメチルクロライドを用い、実施例７に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１５５】
実施例９
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（オクチルオキシメトキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ＭＯＭＣｌに代えてクロロメチルオクチルエーテルを用い、実施例７に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１５６】
実施例１０
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（メトキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ソルダリシンベンジルエステル（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．５ｍＬ）と次に水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水系の後処理（ジエチルエーテル）およびＰＴＬＣ精製後、エーテル誘導体を得た。
【０１５７】
上記からのエーテル誘導体（２０ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ）を加えた。混合物を加熱して８０℃とし、２時間攪拌した。減圧下での濃縮、水系の後処理（塩化メチレン）およびＰＴＬＣ精製後、アルドキシム誘導体を得た。
【０１５８】
上記からのアルドキシム誘導体（１５ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（２００ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌した。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルを得た。
【０１５９】
上記で得られたベンジルエステル（１２ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にパールマン触媒（２０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（風船圧）で１５分間攪拌した。脱脂綿濾過および減圧下での濃縮後、標題化合物を得た。
【０１６０】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６１】
実施例１１
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（エトキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−イ ンダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１６２】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６３】
実施例１２
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（プロピルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて臭化アリルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１６４】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６５】
実施例１３
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（２−メチルプロピルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて２−ブロモメチル−１−プロペンを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１６６】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６７】
実施例１４
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ブチルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ −オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ヨードブタンを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１６８】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６９】
実施例１５
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ペンチルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ヨードペンタンを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１７０】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１７１】
実施例１６
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ヘキシルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ヨードヘキサンを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【０１７２】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１７３】
実施例１７
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ Ｓ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて（Ｒ）−グリシドールのベンゼンスルホン酸エステルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１７４】
実施例１８
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（Ｒ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて（Ｓ）−グリシドールのベンゼンスルホン酸エステルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１７５】
実施例１９
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［ｎ−ヘプチルオキシメチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えてヘプト−２−イン−１−オールのベンゼンスルホン酸エステルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１７６】
実施例２０
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［ｎ−オクチルオキシメチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えてオクト−２−イン−１−オールのベンゼンスルホン酸エステルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１７７】
実施例２１
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［ｎ−ノニルオキシメチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えてノン−２−イン−１−オールのベンゼンスルホン酸エステルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１７８】
実施例２２
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［ｎ−デシルオキシメチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えてデク−２−イン−１−オールのベンゼンスルホン酸エステルを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１７９】
実施例２３
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［３−メチルブト−１−オキシメチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ヨード−３−メチルブタンを用いた以外、実施例１０に記載の方法と全く同様にして、標題化合物を得た。
【０１８０】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１８１】
実施例２４
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［２ −プロポキシメチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて２−ヨードプロパンを用い、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１８２】
実施例２５
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［２−（テトラヒドロピラニルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステル（１０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５０μＬ）および触媒量のＰＰＴＳを加える。混合物を室温で終夜攪拌する。トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に濃縮する。ＰＴＬＣ精製後、標題化合物のベンジルエステルが得られる。そのベンジルエステルのメタノール溶液にパールマン触媒を加える。混合物を水素下（風船圧）で約１５分間攪拌する。混合物を綿濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物が得られる。
【０１８３】
実施例２６
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（１−エトキシエトキシ）メチル）］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランに代えてエチルビニルエーテルを用い、実施例２５からの化合物の製造方法と同様の手順に従って標題化合物が得られる。
【０１８４】
実施例２７
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−（ヒ ドロキシメチル）−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
臭化ベンジルに代えてｐ−メトキシベンジルクロライドを用いる以外、実施例１に記載の方法と同様の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１８５】
実施例２８
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ベンジルオキシ）メチル）］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンｐ−メトキシベンジルエステルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に過剰量の臭化ベンジルおよび水素化ナトリウムを加える。混合物を室温で終夜攪拌する。水系の後処理（エーテル）およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物の４−メトキシベンジルエステルが得られる。得られたエステルを過剰のギ酸に溶かす。混合物を室温で約３時間攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物が得られる。
【０１８６】
実施例２９
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（４−ブロモベンジルオキシ）メチル）］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
臭化ベンジルに代えて４−ブロモベンジルブロマイドを用い、実施例２８に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１８７】
実施例３０
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（１−ブト−２−エニルオキシ）メチル）］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７ ，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
臭化ベンジルに代えてクロチルクロライドを用い、実施例２８に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１８８】
実施例３１
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（１−ペント−２−エニルオキシ）メチル）］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
臭化ベンジルに代えてトランス−１−ブロモ−２−ペンテンを用い、実施例２８に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１８９】
実施例３２
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（イソブテニルオキシ）メチル）］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
臭化ベンジルに代えて２−ブロモメチルプロペンを用い、実施例２８に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。
【０１９０】
実施例３３〜５１
実施例４の手順に従って、以下のエステル類を製造することができる。
【０１９１】
【化２１】
【表８】
実施例５２〜５５
４−シアノ−４−デホルミルソルダリンｐ−メトキシベンジルエステル（０．５ｍｇ）の塩化メチレン溶液に、ＮＥｔ３（０．２ｍＬ）を加え、次に適切な酸塩化物（１０〜１００ｍｇ）を加える。触媒量のＤＭＡＰを加える。混合物を室温で終夜攪拌する。ＰＴＬＣ精製後、以下の生成物のｐ−メトキシベンジルエステルが得られる。該エステルを過剰のギ酸に溶かす。混合物を室温で３時間、または保護基が十分脱離するだけの時間にわたって攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、以下の生成物が得られる。
【０１９４】
【化２２】
【表９】
実施例５６〜６８
実施例３に記載の手順に従って、以下のエステルを製造することができる。
【０１９７】
【化２３】
【表１０】
実施例６９〜７１
以下に挙げた酸（０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液にトリエチルアミン（３４μＬ）と次に２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（２５μＬ）を加える。混合物を室温で１５分間攪拌する。４−シアノ−４−デホルミルソルダリンｐ−メトキシベンジルエステル（１．０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をその混合物に加え、次にＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加える。その混合物を室温で約１時間攪拌する。ＰＴＬＣ精製後、以下の生成物のｐ−メトキシベンジルエステルが得られる。次に、そのエステルを過剰のギ酸に溶かす。混合物を室温で３時間、または保護基が十分脱離するだけの時間にわたって攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、以下の生成物が得られる。
【０２００】
【化２４】
【表１１】
実施例７２〜８２
実施例５に記載の方法と同様にして、以下の炭酸エステルを製造することができる。
【０２０３】
【化２５】
【表１２】
実施例８３〜８９
４−シアノ−４−デホルミルソルダリンｐ−メトキシベンジルエステル（０．５ｍｇ）の塩化メチレン溶液にＮＥｔ３（０．２ｍＬ）と次に適切な酸塩化物（１０〜１００ｍｇ）を加える。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加える。混合物を室温で約１８時間攪拌する。ＰＴＬＣ精製後、以下の生成物のｐ−メトキシベンジルエステルが得られる。該エステルを過剰のギ酸に溶かす。混合物を室温で３時間、または保護基が十分脱離するだけの時間にわたって攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、以下の生成物が得られる。
【０２０６】
【化２６】
【表１３】
実施例９０〜１０４
実施例６に記載の方法と同様にして、以下のカーバメート類を製造することができる。
【０２０９】
【化２７】
【表１４】
実施例１０５〜１０８
４−シアノ−４−デホルミルソルダリンｐ−メトキシベンジルエステル（０．５ｍｇ）のＣＨＣｌ３溶液に、適切なイソシアネート（１０〜１００ｍｇ）および触媒量のＤＭＡＰを加える。混合物を４時間または反応がそれ以上進行しなくなるまで還流させる。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物のｐ−メトキシベンジルエステルが得られる。次に、該エステルを過剰のギ酸に溶かす。混合物を室温で３時間または保護基を脱離させることができるだけの期間にわたって攪拌する。減圧下での濃縮およびＰＴＬＣ精製後、標題化合物が得られる。
【０２１２】
【化２８】
【表１５】
実施例１０９〜１１４
実施例２８の手順に従って、以下の化合物を製造することができる。
【０２１５】
【化２９】
【表１６】
実施例１１５
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ｎ−ヘプチルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ベンゼンスルホニルオキシ−２−へプチンを用い、実施例１０に記載の手順と同様にして、標題化合物を得た。
【０２１８】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２１９】
実施例１１６
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ｎ−オクチルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ベンゼンスルホニルオキシ−２−オクチンを用い、実施例１０に記載の手順と同様にして、標題化合物を得た。
【０２２０】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２２１】
実施例１１７
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−［（ｎ−ノニルオキシ）メチル］−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
ヨウ化メチルに代えて１−ベンゼンスルホニルオキシ−２−ノニンを用い、実施例１０に記載の手順と同様にして、標題化合物を得た。
【０２２２】
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０２２３】
実施例１１８
［１Ｒ−（１α，３ａβ，４β，４ａβ，７β，７ａα，８ａβ）］８ａ−（ヒドロキシメチル）−４−シアノ−４，４ａ，５，６，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−７−メチル−３−（１−メチルエチル）−１，４−メタノ−ｓ−インダセン−３ａ（１Ｈ）−カルボン酸
実施例１（方法Ｂ）からの４−シアノ−４−デホルミルソルダリシンベンジルエステルをメタノール２ｍＬに溶かし、水酸化パラジウム−炭素（パールマン触媒）約２０ｍｇを加えた。混合物を水素雰囲気下で１５分間高攪拌した。反応液を綿濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物５．０ｍｇ（９４％）を得た。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋ＮＨ４）。
Claims (12)
- 下記式Ｉの構造を有する化合物または該化合物の医薬的もしくは農業的に許容される塩。
Ｒは
（ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、
（ｄ）ＣＨ（Ｒ２）ＯＲ５、
（ｅ）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｆ）
（ｇ）Ｈ
であり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、
（ｂ）Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル、
（ｃ）Ｃ２〜Ｃ１４アルキニル、
（ｄ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、
（ｅ）アリールまたは
（ｆ）アリールＣ１−６アルキル
であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｒ１
であり；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ１または
（ｃ）−（ＣＨ２）ｍＮＲ２Ｒ３
であり；
Ｒ５は、
（ａ）Ｒ１または
（ｂ）−（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｙＨ
であり；
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｙＣＨＲ９（ＣＨ２）ｚＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｙＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｚＨ、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｒ７）＝ＣＨ（ＣＨ２）ｚＨ、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｙＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｍＲ９、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｒ７）＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＲ９
であり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１４アルキル
であり；
Ｒ９は
（ａ）ＯＨまたは
（ｂ）ＮＲ２Ｒ３
であり；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
ｎは０または１であり；
ｍは１〜６であり；
ｘは２〜６であり；
ｙは０〜６であり；
ｚは０〜６である。］ - 下記式Ｉａの構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
Ｒは
（ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、
（ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、
（ｄ）ＣＨ２ＯＲ５、
（ｅ）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）または
（ｆ）
- ＲがＣ（＝Ｏ）ＯＲ１である請求項２に記載の化合物。
- ＲがＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
- ＲがＣ（＝Ｏ）Ｒ４である請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
- ＲがＣＨ ２ ＯＲ５である請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
- ＲがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）である請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
- Ｒが
- ＲがＣＨ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；
Ｒ６が
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）アリールＣ１−６アルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｙＣＨＲ９（ＣＨ２）ｚＨ、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｒ７）＝ＣＨ（ＣＨ２）ｚＨ
であり；
Ｒ７がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９がＯＨである
請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 - Ｒが
（ａ）−ＣＨ３、
（ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｇ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｊ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｋ）−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
（ｌ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｍ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｎ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
（ｏ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、
（ｐ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、
（ｑ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
である請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 - Ｒが
（ａ）−ＣＨ３、
（ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｇ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ 、
（ｈ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、
（ｉ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、
（ｊ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
である請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 - ＲがＨである請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5682097P | 1997-08-22 | 1997-08-22 | |
| GB9720331.9 | 1997-09-24 | ||
| GB60/056,820 | 1997-09-24 | ||
| GBGB9720331.9A GB9720331D0 (en) | 1997-09-24 | 1997-09-24 | 4-cyano-4-deformylsordaricin derivatives |
| PCT/US1998/017093 WO1999009975A1 (en) | 1997-08-22 | 1998-08-18 | 4-cyano-4-deformylsordaricin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001513554A JP2001513554A (ja) | 2001-09-04 |
| JP4090687B2 true JP4090687B2 (ja) | 2008-05-28 |
Family
ID=26312311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000507365A Expired - Fee Related JP4090687B2 (ja) | 1997-08-22 | 1998-08-18 | ４−シアノ−４−デホルミルソルダリシン誘導体 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1007032B1 (ja) |
| JP (1) | JP4090687B2 (ja) |
| AT (1) | ATE238050T1 (ja) |
| AU (1) | AU731679B2 (ja) |
| BG (1) | BG104259A (ja) |
| CA (1) | CA2300319C (ja) |
| DE (1) | DE69813833T2 (ja) |
| EA (1) | EA002644B1 (ja) |
| ES (1) | ES2195384T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0002958A3 (ja) |
| NZ (1) | NZ502739A (ja) |
| PL (1) | PL338678A1 (ja) |
| SK (1) | SK2082000A3 (ja) |
| WO (1) | WO1999009975A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965612A (en) * | 1997-08-22 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | 4-cyano-4-deformylsordaricin derivatives |
| MA26628A1 (fr) * | 1998-05-11 | 2004-12-20 | Glaxo Wellcome Sa | Morpholino ethers |
| US6410528B1 (en) | 1998-05-11 | 2002-06-25 | Glaxo Wellcome S.A. | Morpholino ethers |
| WO2001034583A1 (en) * | 1999-11-11 | 2001-05-17 | Glaxo Wellcome Sa | Antifungal sordaricin derivatives |
| AU2001242799A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Sankyo Company Limited | Zofimarin derivatives |
| RU2259825C9 (ru) * | 2001-06-18 | 2006-04-10 | БиоДием Лимитед | Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0711783A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-15 | Glaxo, S.A. | Antifungal Sordarin derivatives |
-
1998
- 1998-08-18 SK SK208-2000A patent/SK2082000A3/sk unknown
- 1998-08-18 CA CA002300319A patent/CA2300319C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 DE DE69813833T patent/DE69813833T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 EA EA200000247A patent/EA002644B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 JP JP2000507365A patent/JP4090687B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 PL PL98338678A patent/PL338678A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 AT AT98943230T patent/ATE238050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 WO PCT/US1998/017093 patent/WO1999009975A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 HU HU0002958A patent/HUP0002958A3/hu unknown
- 1998-08-18 AU AU91067/98A patent/AU731679B2/en not_active Ceased
- 1998-08-18 EP EP98943230A patent/EP1007032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 NZ NZ502739A patent/NZ502739A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 ES ES98943230T patent/ES2195384T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-20 BG BG104259A patent/BG104259A/xx active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2300319C (en) | 2008-10-28 |
| EA200000247A1 (ru) | 2000-10-30 |
| HUP0002958A3 (en) | 2001-02-28 |
| ES2195384T3 (es) | 2003-12-01 |
| EP1007032B1 (en) | 2003-04-23 |
| CA2300319A1 (en) | 1999-03-04 |
| DE69813833D1 (de) | 2003-05-28 |
| JP2001513554A (ja) | 2001-09-04 |
| ATE238050T1 (de) | 2003-05-15 |
| NZ502739A (en) | 2002-04-26 |
| BG104259A (en) | 2000-12-29 |
| SK2082000A3 (en) | 2001-02-12 |
| DE69813833T2 (de) | 2004-01-15 |
| EP1007032A1 (en) | 2000-06-14 |
| EA002644B1 (ru) | 2002-08-29 |
| PL338678A1 (en) | 2000-11-20 |
| AU731679B2 (en) | 2001-04-05 |
| EP1007032A4 (en) | 2002-03-27 |
| WO1999009975A1 (en) | 1999-03-04 |
| AU9106798A (en) | 1999-03-16 |
| HUP0002958A2 (hu) | 2001-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5965612A (en) | 4-cyano-4-deformylsordaricin derivatives | |
| US5972996A (en) | 4-cyano-4-deformylsordarin derivatives | |
| EP0929217B1 (en) | Sordarin derivatives | |
| JP4090687B2 (ja) | ４−シアノ−４−デホルミルソルダリシン誘導体 | |
| JP4165714B2 (ja) | 作物抗真菌剤として使用されるソルダリンおよびその誘導体 | |
| US6864278B2 (en) | Antifungal agents of sordarin derivatives | |
| US6040463A (en) | Sordarin derivatives | |
| JP4339505B2 (ja) | ４−シアノ−４−デホルミルソルダリン誘導体 | |
| US6136853A (en) | Sordarin derivatives | |
| US6436395B1 (en) | Rosellinia subiculata ATCC 74386 and fungus ATCC 74387 for producing sordarin compounds for fungi control | |
| CZ2000633A3 (cs) | Deriváty 4-kyano-4-deformylsordaricinu a farmaceutický a agrochemický prostředek zahrnující tyto deriváty | |
| CZ2000632A3 (cs) | Deriváty 4-kyano-4 deformylsordarinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický a agrochemický prostředek zahrnující tyto deriváty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050307 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071030 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080116 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080212 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080227 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110307 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110307 Year of fee payment: 3 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110307 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110307 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120307 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130307 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130307 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140307 Year of fee payment: 6 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140307 Year of fee payment: 6 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |