JP4060416B2

JP4060416B2 - Solution for cleaning and storage of contact lenses

Info

Publication number: JP4060416B2
Application number: JP28879397A
Authority: JP
Inventors: 哲央小池; 由佳三和
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-10-21
Filing date: 1997-10-21
Publication date: 2008-03-12
Anticipated expiration: 2017-10-21
Also published as: JPH11116992A

Description

【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、蛋白質分解酵素を含有するコンタクトレンズの洗浄及び／又は保存に有用な液剤に関し、さらに詳しくは、酵素活性と洗浄力とを共に高く維持したハードコンタクトレンズの洗浄及び／又は保存のための液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
コンタクトレンズは直接目に挿入する医療用具であるため、装用中に付着する涙液や眼脂に起因する蛋白質や脂質、無機質の人体内部より生じる汚れや化粧品、空気中の塵等の人体外部より生じる汚染は避けられない。また、日常、レンズを手で取り扱うことにより、化粧品、ハンドクリーム、ヘアスプレー等の付着によっても汚染される。これらの汚染の結果、レンズの寿命が短縮したり、レンズが曇って装用感を悪化させるのみならず、酸素透過性の低下や、感染症による眼の障害を招く恐れもあるため、定期的に洗浄する必要がある。
近年、酸素透過性の良いハードコンタクトレンズが開発されているが、これらのレンズは素材の成分であるシロキサニル系ポリマーの特性から特に汚れが付着しやすく、上記の問題がより深刻である。付着した蛋白質汚れの除去には、蛋白質分解酵素が有効であるが、蛋白質分解酵素は水に対して不安定である。そこで、酵素安定化のために種々の工夫が施されている。例えば、特開平１―１８０５１５号公報や特開平２−１６８２２４号公報には水に混和性の有機液体を配合することにより、酵素を安定化する方法が開示されている。また、特開平７−７６７００には界面活性剤を配合して蛋白質分解酵素を安定化する方法、特開昭６０−１２１４１７にはホウ酸やホウ砂を配合することによって酵素を安定化する方法が開示されている。さらに、グリセリンとホウ酸やホウ砂とを同時に配合する方法が特開平６−２８１８９４に開示されている。
【０００３】
一方、酵素含有洗浄剤の洗浄効果を高めるために、コンタクトレンズに付着する涙液に由来すると考えられる無機塩類の汚れを除去する目的で金属キレート剤がしばしば添加されている。しかしながら、金属キレート剤は、蛋白質分解酵素、例えば、セリンプロテアーゼの安定性を著しく低下させることが知られている。そのような弊害を回避するために、特開平６−１９４６１０では、ホウ酸及び／又はホウ砂を配合し、浸透圧値を200〜600mOsm／kg水に調製する方法を開示している。
しかし、これら従来の方法では、酵素の安定化には有効であっても十分な洗浄力を得ることは、非常に困難であった。そこで、十分な洗浄力を得るために、安定化された酵素液を適宜希釈して用いる２液タイプの液剤が提供されている。しかしながら、蛋白分解酵素は希釈された水溶液中で極めて不安定であり、酵素活性の急速な低下を示すことから、使用者は洗浄の度に濃縮酵素液を希釈液で希釈するという作業を行わねばならなかった。
この繁雑さを避けるために１液タイプの洗浄液も供給されているが、その場合には十分な洗浄力を得ようとすると酵素の安定化が不十分であるという問題点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記のごとく、１液タイプの蛋白分解酵素含有液剤では、酵素の安定化に重点を置かざるを得ないことから十分な洗浄力が得られず、用時希釈して用いる２液タイプの液剤では、混合液中で酵素活性が短期間で低下するために、洗浄の度に濃縮酵素液を希釈液で希釈するという繁雑さに加えて、一定の希釈率が確保されておらずコンタクトレンズの物性への影響や洗浄効果のばらつきがあった。さらには、その繁雑さから適切なケアを怠り、コンタクトレンズの汚染がさらに進行する例も多く見られた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、蛋白質分解酵素を含有する第１液と、陰イオン性界面活性剤、金属キレート剤、ホウ酸及び／又はホウ砂を含む第２液からなり、これら第１液及び第２液は、混合した後、コンタクトレンズの洗浄及び／又は保存に分割使用されるものである、コンタクトレンズ用液剤を提供するものである。
本発明の１つの実施態様においては、第１液又は第２液の少なくとも一方が、非イオン性界面活性剤を含有している。
【０００６】
さらに、他の実施態様においては、第１液は、蛋白質分解酵素とホウ酸及び／又はホウ砂を含有している。
さらにまた、他の実施態様においては、第１液又は第２液の少なくとも一方が多価アルコールを含有している。
本発明の液剤は、初回使用時に第１液と第２液とを混合することにより、以後、長期間分割して使用可能なコンタクトレンズの洗浄及び／又は保存液（以下、洗浄保存液と称する）を調製するよう構成されている。後述の試験例に示すように、得られた洗浄保存液は、一定の酵素濃度に調製されており、安定した高い酵素活性と、優れた洗浄効果を有するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の液剤を使用するには、蛋白分解酵素を含有する第１液を第２液で希釈し、得られた混合液を分注してコンタクトレンズの洗浄、保存に用いる。従って、本発明によれば、従来の１液タイプ又は２液タイプのコンタクトレンズ洗浄液とは異なり、使用期間を通して酵素の濃度が一定であり、高い酵素活性及び洗浄効果を維持されているので、コンタクトレンズの洗浄及び／保存を適切に行うことができる。
本発明の液剤は、該液剤によってコンタクトレンズの品質（形状、大きさなど）が変化しないことを条件として、任意のタイプのコンタクトレンズの処理に用いることができるが、浸透圧等の関係から、通常は、ハードコンタクトレンズの処理に適する。
【０００８】
本発明の液剤に含有させることができる酵素としては、眼科的に許容される任意の蛋白質分解酵素が使用可能である。そのような酵素は、活性部位によって、セリンプロテアーゼ、金属プロテアーゼ、チオールプロテアーゼ、カルボキシルプロテアーゼの４種類に大別される。本発明には、バチルス属が生産するセリンプロテアーゼが最も効果的に用いられる。具体的には「クリアレンズプロ」、「アルカラーゼ」、「エスペラーゼ」、「サビナーゼ」、「ズブチリシンＡ」（ノボ・ノルディスクバイオインダストリー・ジャパン株式会社製）、「ビオプラーゼ」（ナガセ生化学工業株式会社製）、「アルカリプロテアーゼ」、「オプティマーゼ」（協和ソルザイム社製）、「プロテアーゼＮアマノ」（天野製薬株式会社製）、「アクチナーゼＡＳ」（科研製薬株式会社製）等があり、それらの中から適宜選択して使用することができるが、それらに限定されない。
その配合量は、期待される洗浄効果が得られる範囲で適宜決定されるが、第１液中で０.０１〜３０％（ｗ／ｖ）、好ましくは、０.１〜１０％（ｗ／ｖ）とする。
【０００９】
金属キレート剤も、当業者既知のものから選択することができる。金属キレート剤は、コンタクトレンズに付着する涙液に由来すると考えられる無機塩類の汚れを除去する目的で配合される。高濃度の金属キレート剤は酵素の安定性を阻害することから、通常、一定量以上は配合することができない。本発明においては、以下に示すように、ホウ酸及び／又はホウ砂と陰イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤とを適切に配合することによって、高濃度で金属キレート剤を配合した場合においても、酵素安定性を高く維持し、著しい洗浄効果を達成することが可能となった。金属キレート剤の具体例としては、エデト酸、エデト酸塩（エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム）、ニトリロ三酢酸及びその塩、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等を挙げることができ、その含有量は、最終的な混合液（洗浄保存液）中で０.０１〜１％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは、０.０５〜０.５％（ｗ／ｖ）とする。
【００１０】
陰イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤も当該技術分野で用いられる眼科的に許容される任意の界面活性剤から選択することができる。陰イオン性界面活性剤の具体例としては、ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウム等のＮ-アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ-ラウロイルメチルタウリンナトリウム等のＮ-アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3)ラウリルエーテル硫酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩等が挙げられ、非イオン性界面活性剤の具体例としては、ＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(9)ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4)セチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類等が挙げられるが、これに限定されない。（以上、ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレンの略である。）
界面活性剤は、その混合液中の濃度が低すぎると、期待される酵素安定化効果や洗浄力が得られず、濃度が高すぎると、皮膚障害を生じる危険性がある。混合液中の好適な濃度範囲は、いずれの界面活性剤に関しても、０.０１〜１０％（ｗ／ｖ）であり、０.１〜５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましい。
【００１１】
混合液液中に上記の界面活性剤のいずれか１種類が存在する場合でも本発明の目的を達成しうるが、陰イオン界面活性剤と非イオン性界面活性剤が同時に存在すると、酵素の安定化効果がより高くなると同時に、洗浄効果が増強されうるので好ましい。そのような場合、混合液中における両界面活性剤の濃度は上で規定した範囲であってよい。界面活性剤の組み合わせとしては、Ｎ−ラウロイルメチルタウリンナトリウムとＰＯＥ（９）ラウリルエーテル、α−オレフィンスルホン酸ナトリウムとポリソルベート８０の組み合わせが効果的である。
【００１２】
ホウ酸及び／又はホウ砂は、酵素安定化剤として配合され、その含有量は、最終的に得られる混合液中で０.０５〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に好ましくは、１〜５％（ｗ／ｖ）となるようにする。
また、酵素保存液及び液剤の少なくとも一方が多価アルコールを含有していることが好ましい。そのような場合、混合液中の多価アルコールの濃度は０.５〜４.０％（ｗ／ｖ）、好ましくは、０.５〜３.０％（ｗ／ｖ）となるように含有させる。多価アルコールの濃度が０.５％未満になると酵素安定化効果が得られず、４.０％より高くなると、洗浄効果が低下したり、コンタクトレンズの物性を変化させる恐れがある。多価アルコールの具体例として、グリセリン、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール等を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１３】
ホウ酸及び／又はホウ砂と多価アルコールとの関係は、最終混合液中に、ホウ酸及び／又はホウ砂が多価アルコールの２〜２０倍、好ましくは２〜１０倍、より好ましくは２〜５倍となるように配合することができる。ホウ酸及び／又はホウ砂の濃度が低すぎると、酵素安定化効果が得られず、濃度が高すぎると、溶解しないので、上記の好ましい配合量の範囲で適宜設定する。
本発明により安定化されるコンタクトレンズ用洗浄保存剤は、ｐＨが４〜９であることが好ましく、特に好ましいｐＨは６〜９である。
本発明に関して、その安定性を損なわない限り、通常用いられる保存剤や増粘剤並びに他の酵素剤、例えば、脂肪分解酵素等が配合されても何ら差し支えない。
【００１４】
さらに、種々のコンタクトレンズに対して影響がなく、製剤的に許容される様々な物質を添加することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、イプシロン−アミノカプロン酸、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、酢酸、グリセリン、ブドウ糖、マンニトール等をｐＨ調製剤、緩衝剤、等張化剤として用いることができ、また、安定化剤としてエデト酸、エデト酸塩（エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム）、防腐剤としてソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリクアド、さらに、溶解補助剤として、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、尿素、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、モノエタノールアミン、ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセライドが使用できる。また、界面活性剤として、前記の陰イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤以外に、アルキルポリアミノエチルグリシン等のグリシン型両性界面活性剤、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の酢酸ベタイン型両性界面活性剤、イミダゾリン型両性界面活性剤等の両性界面活性剤も配合することができる。
【００１５】
なお、本発明の液剤は、それらを混合したとき、上記のコンタクトレンズの洗浄及び保存液が得られるよう、予め決定された構成成分からなる第１液及び第２液を含むキットとすることができる。そのようなキットは、一定量の第１液と第２液が収納している別々の容器、及びそれらの混合液を保存するための容器からなる。この保存のための容器は、第１又は第２の液剤が収納されている容器で兼用することができる。
以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１−８
表１及び表２に、実施例１〜８における本発明のコンタクトレンズの洗浄及び保存のための液剤の処方例を示す。
【表１】

【表２】

【００１６】
比較例１−５
表３に、比較例１〜５における液剤の処方例を示す。
【表３】

【００１７】
試験例１液剤中の酵素活性の安定性
実施例１及び比較例１から５の処方の第１液及び第２液を調製し、第１液と第２液を１：２４の割合で混合した混合液について、酵素活性Ａ（スタート）を測定した。各サンプルを２５℃で１ヶ月間保存した後、再び酵素活性Ａ（１ケ月後）を測定し、調製直後の酵素活性に対する酵素活性残存率を求めた。
酵素活性の測定は以下の方法で行った。上記処方で得た混合液を、低濃度の塩類を溶解させた蒸留水でさらに２５倍希釈したものを試料液とした。２％カゼイン溶液（０.０８Ｍリン酸水素二ナトリウム水溶液）１ｍｌに、各試料液を１ｍｌずつ加え、３７℃で２０分間酵素反応を行った。０.４Ｍトリクロロ酢酸を添加して反応を停止した後、濾過した濾液について、２７５ｎｍにおける吸光度Ａを測定し、下式により酵素活性残存率を算出した。
【数１】

結果を以下の表４に示す。
【００１８】
試験例２液剤の洗浄力
実施例１の液剤と、比較例１から４の液剤の、混合してから１ヶ月経過後の洗浄力を比較検討した。
洗浄力試験には、市販のハードコンタクトレンズ（商品名「シードＨｉ−Ｏ２」）を用い、以下の方法で行った。
まず、汚れを付着させていないきれいなコンタクトレンズの表面を、ＣＣＤカメラを用いて画像として取り込み、画像解析処理を行い輝度Ａ_Bを測定して、ブランクとした。
（１）蛋白、脂質汚れの洗浄効果
コンタクトレンズに人工的に蛋白（アルブミン、リゾチーム、ムチン）及び脂質（ラード、オリーブ油）の汚れを付着させた。レンズケースに汚れ付着レンズとサンプルを入れ、８時間浸漬洗浄した。洗浄前及び洗浄後の洗浄力をブランクと同様に輝度Ａを測定し、下記の式により洗浄率（％）を算出した。
【数２】

【００１９】
（２）塩類汚れの洗浄効果
コンタクトレンズにリン酸カルシウムを付着させ、レンズケースに汚れ付着レンズとサンプルを入れ、８時間浸漬洗浄した。レンズを取り出し、水道水で軽くすすいだ後、ドライヤーの冷風で軽く乾かした。洗浄前及び洗浄後の洗浄力を、偏光レンズを付けた実体顕微鏡で結晶付着状態を観察して評価した。結果を表４に示す。
【００２０】
【表４】

【００２１】
表４から、以下の点が明らかである。
酵素安定性については、実施例１及び比較例３の液剤で１ヶ月間非常に安定であった。しかしながら洗浄効果については、比較例３の液剤では塩類汚れがほとんど残った。また、比較例２及び４の液剤については、調製直後は非常に高い洗浄効果が得られるが、１ヶ月保存後は蛋白・脂質汚れの落ちが非常に悪くなってしまう。比較例１の液剤においても、調製直後から蛋白・脂質汚れがやや残った。以上より、本発明の液剤は、調製直後から１ケ月後まで高い酵素安定性と洗浄効果を維持できることがわかった。
【００２２】
また、実施例１における液剤の、多価アルコールに対するホウ酸及びホウ砂の合計量の比率を変えた比較例２及び５の液剤酵素安定性の比較を表５に示す。
【表５】

表５から、ホウ酸、ホウ砂の比率が低いほど酵素の安定性は悪くなるが、本発明の範囲である実施例１の液剤の場合には１ヶ月保存後も残存活性率９４％の高い安定性が得られることが分かる。
【００２３】
試験例３従来の安定化酵素液との洗浄力の比較
実施例２の液剤と高濃度のグリセリンで酵素が安定化された液剤である下記の組成の比較例６の液剤との洗浄力の比較を行った。ハードコンタクトレンズ（商品名「シードＨｉ−Ｏ２」）を用いて試験例２の（１）と同様に洗浄までの操作を行い、コンタクトレンズの汚れを目視で観察した。洗浄力評価の記載は＋−とする。
比較例６（１００ｍｌ中）
酵素「アルカリプロテアーゼ」０.２％
ホウ砂３.０％
グリセリン３５.０％
結果を表６に示す。表６に示すように、実施例２の液剤ではコンタクトレンズの汚れがほぼ完全に落ちたが、比較例６の液剤ではコンタクトレンズが曇っていた。
【表６】

【００２４】
【発明の効果】
上記表４〜６から明らかなように、本発明の液剤は、酵素活性が極めて安定であり、洗浄力が長期間維持されている。このように、初回使用時のみに混合し、以後は分割して使用することができることから、コンタクトレンズの洗浄及び保存を適切かつ効果的に行うことができる。[0001]
[Technical field to which the invention belongs]
The present invention relates to a liquid agent useful for cleaning and / or storage of contact lenses containing a proteolytic enzyme, and more specifically, for cleaning and / or storage of hard contact lenses that maintain both enzyme activity and cleaning power high. It relates to the liquid preparation.
[0002]
[Prior art]
Since contact lenses are medical devices that are inserted directly into the eye, proteins and lipids caused by tears and eye oils attached during wearing, dirt and cosmetics generated from the inside of the human body, cosmetics, dust in the air, etc. The resulting contamination is inevitable. In addition, daily handling of the lens by hand causes contamination by attachment of cosmetics, hand cream, hair spray, and the like. As a result of these contaminations, not only the life of the lens is shortened, the lens is clouded and the wearing feeling is deteriorated, but also there is a risk of causing a decrease in oxygen permeability and eye damage due to infection. Need to be cleaned.
In recent years, hard contact lenses with good oxygen permeability have been developed, but these lenses are particularly susceptible to contamination due to the characteristics of the siloxanyl polymer, which is a component of the material, and the above problems are more serious. Proteolytic enzymes are effective in removing attached protein stains, but proteolytic enzymes are unstable to water. Therefore, various ideas have been made for enzyme stabilization. For example, JP-A-1-180515 and JP-A-2-168224 disclose a method for stabilizing an enzyme by blending an organic liquid miscible with water. JP-A-7-76700 describes a method for stabilizing a proteolytic enzyme by adding a surfactant, and JP-A-60-121417 a method for stabilizing an enzyme by adding boric acid or borax. It is disclosed. Further, JP-A-6-281894 discloses a method of simultaneously blending glycerin with boric acid or borax.
[0003]
On the other hand, in order to enhance the cleaning effect of the enzyme-containing cleaning agent, a metal chelating agent is often added for the purpose of removing soils of inorganic salts thought to be derived from tears adhering to the contact lens. However, metal chelators are known to significantly reduce the stability of proteolytic enzymes such as serine proteases. In order to avoid such harmful effects, JP-A-6-194610 discloses a method of preparing boric acid and / or borax and adjusting the osmotic pressure value to 200 to 600 mOsm / kg water.
However, with these conventional methods, it has been very difficult to obtain a sufficient detergency even if effective for stabilizing the enzyme. Therefore, in order to obtain a sufficient detergency, a two-component liquid agent that uses a stabilized enzyme solution by appropriately diluting is provided. However, since proteolytic enzymes are extremely unstable in diluted aqueous solutions and show a rapid decrease in enzyme activity, the user must dilute the concentrated enzyme solution with the diluted solution every time it is washed. did not become.
In order to avoid this complexity, a one-component type cleaning solution is also supplied. In this case, however, there has been a problem that the enzyme is not sufficiently stabilized in order to obtain a sufficient cleaning power.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, with a one-component type protease-containing solution, the emphasis must be placed on stabilizing the enzyme, so sufficient detergency cannot be obtained. In addition to the complexity of diluting the concentrated enzyme solution with the diluted solution every time it is washed, the enzyme activity in the mixed solution is reduced in a short period of time. There was a variation in the effect on cleaning and cleaning effects. Furthermore, due to its complexity, there were many cases in which proper care was neglected and contact lens contamination further progressed.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention comprises a first liquid containing a proteolytic enzyme and a second liquid containing an anionic surfactant, a metal chelating agent, boric acid and / or borax, and the first liquid and the second liquid are The liquid agent for contact lenses which is divided and used for cleaning and / or storage of contact lenses after mixing is provided.
In one embodiment of the present invention, at least one of the first liquid and the second liquid contains a nonionic surfactant.
[0006]
Furthermore, in another embodiment, the first liquid contains a proteolytic enzyme and boric acid and / or borax.
Furthermore, in another embodiment, at least one of the first liquid or the second liquid contains a polyhydric alcohol.
The liquid agent of the present invention is a contact lens cleaning and / or preserving solution (hereinafter referred to as a cleaning preserving solution) that can be used after being divided for a long period of time by mixing the first solution and the second solution at the first use. ) Is prepared. As shown in the test examples described later, the obtained washing storage solution is prepared at a constant enzyme concentration, and has a stable high enzyme activity and an excellent washing effect.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In order to use the liquid preparation of the present invention, the first liquid containing the proteolytic enzyme is diluted with the second liquid, and the obtained mixed liquid is dispensed and used for cleaning and storage of contact lenses. Therefore, according to the present invention, unlike conventional one-component or two-component contact lens cleaning solutions, the enzyme concentration is constant throughout the period of use, and high enzyme activity and cleaning effects are maintained. The lens can be properly cleaned and / or stored.
The liquid preparation of the present invention can be used for the treatment of any type of contact lens, provided that the quality (shape, size, etc.) of the contact lens does not change with the liquid preparation. Usually, it is suitable for processing hard contact lenses.
[0008]
As an enzyme that can be contained in the liquid preparation of the present invention, any ophthalmologically acceptable proteolytic enzyme can be used. Such enzymes are roughly classified into four types, serine protease, metalloprotease, thiol protease, and carboxyl protease, depending on the active site. In the present invention, serine protease produced by Bacillus is most effectively used. Specifically, “Clear Lens Pro”, “Alcalase”, “Esperase”, “Sabinase”, “Subtilisin A” (manufactured by Novo Nordisk Bioindustry Japan Co., Ltd.), “Bioplase” (Nagase Seikagaku Corporation) Product), “alkaline protease”, “optimase” (manufactured by Kyowa Solzyme), “protease N Amano” (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), “actinase AS” (manufactured by Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.), etc. Although it can select and use suitably, it is not limited to them.
The blending amount is appropriately determined within a range where the expected cleaning effect can be obtained, but is 0.01 to 30% (w / v), preferably 0.1 to 10% (w / v) in the first liquid. v).
[0009]
The metal chelator can also be selected from those known to those skilled in the art. The metal chelating agent is blended for the purpose of removing soils of inorganic salts that are considered to be derived from tears adhering to the contact lens. Since a high concentration of metal chelating agent inhibits the stability of the enzyme, it cannot usually be mixed in a certain amount or more. In the present invention, as shown below, a metal chelating agent is blended at a high concentration by appropriately blending boric acid and / or borax with an anionic surfactant and a nonionic surfactant. Even in this case, it was possible to maintain high enzyme stability and achieve a remarkable cleaning effect. Specific examples of metal chelating agents include edetic acid, edetate (edetate disodium, edetate calcium disodium, edetate trisodium, edetate tetrasodium), nitrilotriacetic acid and its salts, trihydroxymethylaminomethane , Sodium metametaphosphate, citric acid, etc., and the content thereof is 0.01 to 1% (w / v) in the final mixed solution (washed storage solution), particularly preferably 0.05. -0.5% (w / v).
[0010]
Anionic surfactants and nonionic surfactants can also be selected from any ophthalmically acceptable surfactant used in the art. Specific examples of the anionic surfactant include POE alkyl ether phosphates such as POE (10) sodium lauryl ether phosphate and salts thereof, N-acyl amino acid salts such as sodium lauroylmethylalanine, alkyl ether carboxylates, N-acyl taurine salts such as sodium N-lauroylmethyl taurate, sulfonates such as sodium tetradecene sulfonate, alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, POE alkyl ether sulfates such as POE (3) sodium lauryl ether sulfate, Specific examples of nonionic surfactants include POE / POP block copolymers, POE sorbitan fatty acid esters such as POE (20) sorbitan monooleate, POE (60) curing, and the like. PO E hardened castor oil such as castor oil, P POE alkyl ethers such as E (9) lauryl ether, POE / POP alkyl ethers such as POE (20) POP (4) cetyl ether, POE alkyl phenyl ethers such as POE (10) nonylphenyl ether, etc. However, it is not limited to this. (In the above, POE is an abbreviation for polyoxyethylene and POP is an abbreviation for polyoxypropylene.)
If the concentration of the surfactant in the mixed solution is too low, the expected enzyme stabilizing effect and detergency cannot be obtained. If the concentration is too high, there is a risk of causing skin damage. A suitable concentration range in the mixed solution is 0.01 to 10% (w / v), and more preferably 0.1 to 5% (w / v) for any surfactant.
[0011]
The object of the present invention can be achieved even when any one of the above-mentioned surfactants is present in the mixed liquid, but when an anionic surfactant and a nonionic surfactant are present simultaneously, the stability of the enzyme It is preferable because the cleaning effect can be enhanced at the same time as the crystallization effect becomes higher. In such a case, the concentration of both surfactants in the mixture may be in the range defined above. As a combination of surfactants, a combination of N-lauroylmethyl taurine sodium and POE (9) lauryl ether, sodium α-olefin sulfonate and polysorbate 80 is effective.
[0012]
Boric acid and / or borax is blended as an enzyme stabilizer, and the content thereof is preferably 0.05 to 10% (w / v) in the finally obtained mixed solution, particularly preferably 1 ˜5% (w / v).
Moreover, it is preferable that at least one of the enzyme preservation solution and the solution contains a polyhydric alcohol. In such a case, the concentration of the polyhydric alcohol in the mixed solution is 0.5 to 4.0% (w / v), preferably 0.5 to 3.0% (w / v). Let If the concentration of the polyhydric alcohol is less than 0.5%, the enzyme stabilizing effect cannot be obtained, and if it exceeds 4.0%, the cleaning effect may be reduced or the physical properties of the contact lens may be changed. Specific examples of the polyhydric alcohol include glycerin, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol and the like, but are not limited thereto.
[0013]
The relationship between boric acid and / or borax and polyhydric alcohol is such that boric acid and / or borax is 2 to 20 times, preferably 2 to 10 times, more preferably 2 in the final mixture. It can mix | blend so that it may become ~ 5 times. If the concentration of boric acid and / or borax is too low, the enzyme stabilizing effect cannot be obtained, and if the concentration is too high, it does not dissolve.
The contact lens cleaning and preserving agent stabilized by the present invention preferably has a pH of 4 to 9, and particularly preferably 6 to 9.
In the present invention, as long as the stability is not impaired, a preservative and a thickener that are usually used and other enzyme agents such as a lipolytic enzyme may be blended.
[0014]
Furthermore, various substances that have no influence on various contact lenses and are pharmaceutically acceptable can be added. For example, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, boric acid, borax, citric acid, sodium citrate, sodium carbonate, potassium aspartate, magnesium potassium aspartate, epsilon-aminocaproic acid , Aminoethylsulfonic acid, sodium glutamate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, acetic acid, glycerin, glucose, mannitol and the like can be used as a pH adjusting agent, a buffering agent, an isotonic agent, Edetate (disodium edetate, disodium calcium edetate, trisodium edetate, tetrasodium edetate), sorbic acid as preservative, potassium sorbate, ethyl parahydroxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoate Propyl acid, methyl paraoxybenzoate, chlorhexidine gluconate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, alkylpolyaminoethylglycine, chlorobutanol, polyhexamethylene biguanide, polyquad, and polysorbate 80, polyoxyethylene cured castor as a solubilizer Oil 60, urea, propylene glycol, polyethylene glycol, monoethanolamine, polyoxyethylene oxystearic acid triglyceride can be used. In addition to the anionic surfactants and nonionic surfactants described above, glycine-type amphoteric surfactants such as alkylpolyaminoethylglycine, and betaine acetate-type amphoteric interfaces such as lauryldimethylaminoacetic acid betaine. An amphoteric surfactant such as an activator or an imidazoline type amphoteric surfactant can also be blended.
[0015]
The liquid agent of the present invention should be a kit containing a first liquid and a second liquid consisting of pre-determined components so that the above-described contact lens cleaning and storage liquid can be obtained when they are mixed. it can. Such a kit is composed of separate containers containing a fixed amount of the first liquid and the second liquid, and a container for storing a mixed liquid thereof. The container for storage can also be used as a container in which the first or second liquid agent is stored.
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
Example 1-8
Tables 1 and 2 show formulation examples of liquid agents for cleaning and storing the contact lenses of the present invention in Examples 1-8.
[Table 1]

[Table 2]

[0016]
Comparative Example 1-5
In Table 3, the formulation example of the liquid agent in Comparative Examples 1-5 is shown.
[Table 3]

[0017]
Test Example 1 Stability of Enzyme Activity in Liquid Solution First and second liquids having the formulations of Example 1 and Comparative Examples 1 to 5 were prepared, and the first and second liquids were mixed at a ratio of 1:24. The enzyme activity A (start) was measured for the mixed solution. After each sample was stored at 25 ° C. for one month, the enzyme activity A (after one month) was measured again, and the residual rate of enzyme activity relative to the enzyme activity immediately after preparation was determined.
The enzyme activity was measured by the following method. A sample solution was prepared by further diluting the mixed solution obtained by the above formulation 25 times with distilled water in which low-concentration salts were dissolved. 1 ml of each sample solution was added to 1 ml of a 2% casein solution (0.08M disodium hydrogen phosphate aqueous solution), and an enzyme reaction was performed at 37 ° C. for 20 minutes. After stopping the reaction by adding 0.4 M trichloroacetic acid, the absorbance A at 275 nm was measured for the filtered filtrate, and the residual enzyme activity was calculated by the following equation.
[Expression 1]

The results are shown in Table 4 below.
[0018]
Test Example 2 Detergency of Liquid Solution The detergency after 1 month from the mixing of the liquid agent of Example 1 and the liquid agents of Comparative Examples 1 to 4 was compared.
The detergency test was performed using a commercially available hard contact lens (trade name “Seed Hi-O2”) by the following method.
First, the surface of a clean contact lens without dirt was taken in as an image using a CCD camera, image analysis processing was performed, and the brightness _AB was measured to obtain a blank.
(1) Cleaning effect of protein and lipid stains Protein (albumin, lysozyme, mucin) and lipid (lard, olive oil) stains were artificially attached to contact lenses. The lens and sample with dirt adhered were placed in the lens case and washed by immersion for 8 hours. The brightness A was measured in the same manner as the blank before and after cleaning, and the cleaning rate (%) was calculated by the following formula.
[Expression 2]

[0019]
(2) Cleaning effect of salt dirt Calcium phosphate was adhered to the contact lens, and the dirt adhered lens and the sample were put in the lens case, and immersed and washed for 8 hours. The lens was taken out, rinsed lightly with tap water, and then lightly dried with cool air from a dryer. The detergency before and after washing was evaluated by observing the state of crystal attachment with a stereomicroscope equipped with a polarizing lens. The results are shown in Table 4.
[0020]
[Table 4]

[0021]
From Table 4, the following points are clear.
As for enzyme stability, the solutions of Example 1 and Comparative Example 3 were very stable for one month. However, with regard to the cleaning effect, almost no salt stain remained in the solution of Comparative Example 3. Moreover, about the liquid agent of the comparative examples 2 and 4, a very high washing | cleaning effect is acquired immediately after preparation, but the fall of protein and lipid stain | pollution | contamination will become very worse after 1-month storage. Even in the liquid preparation of Comparative Example 1, protein and lipid stains remained slightly immediately after preparation. From the above, it was found that the liquid preparation of the present invention can maintain high enzyme stability and cleaning effect immediately after preparation and after one month.
[0022]
In addition, Table 5 shows a comparison of the liquid enzyme enzyme stability of Comparative Examples 2 and 5 in which the ratio of the total amount of boric acid and borax to the polyhydric alcohol in the liquid agent of Example 1 was changed.
[Table 5]

From Table 5, the lower the ratio of boric acid and borax, the worse the stability of the enzyme, but in the case of the liquid preparation of Example 1, which is within the scope of the present invention, the residual activity rate is as high as 94% even after storage for 1 month. It can be seen that stability is obtained.
[0023]
Test Example 3 Comparison of Detergency with Conventional Stabilized Enzyme Solution Comparison of Detergency with Solution of Example 2 and Solution of Comparative Example 6 of the Composition below, which is a solution in which the enzyme is stabilized with high concentration of glycerin Went. Using a hard contact lens (trade name “Seed Hi-O2”), the operation until washing was performed in the same manner as in (1) of Test Example 2, and the contamination of the contact lens was visually observed. The description of the cleaning power evaluation is +-.
Comparative Example 6 (in 100 ml)
Enzyme "Alkaline Protease" 0.2%
Borax 3.0%
Glycerin 35.0%
The results are shown in Table 6. As shown in Table 6, the contact lens was almost completely cleaned with the solution of Example 2, but the contact lens was clouded with the solution of Comparative Example 6.
[Table 6]

[0024]
【The invention's effect】
As apparent from Tables 4 to 6 above, the liquid preparation of the present invention has extremely stable enzyme activity and maintains detergency for a long period of time. Thus, since it can mix only at the time of first use, and can be divided | segmented and used after that, cleaning and preservation | save of a contact lens can be performed appropriately and effectively.

Claims

A liquid for contact lenses consisting of a first liquid and a second liquid stored separately,
(a) The first liquid contains a proteolytic enzyme,
(b) The second liquid contains an anionic surfactant, a metal chelating agent, boric acid and / or borax,
(c) At least one of the first liquid and the second liquid contains a nonionic surfactant,
(d) at least one of the first liquid and the second liquid contains a polyhydric alcohol;
(e) The concentration of the anionic surfactant in the liquid obtained by mixing the first liquid and the second liquid is 0.01 to 10 % (w / v ), and the concentration of the nonionic surfactant is 0.01 to 10 % (W / v), the concentration of polyhydric alcohol is 0.5-4.0% (w / v), and the total amount of boric acid and borax is 2 to 20 times that of polyhydric alcohol,
(f) The liquid preparation described in (e) above is a liquid preparation for contact lenses, which is divided and used for cleaning and / or storage of contact lenses.

The contact lens solution according to claim 1, wherein the proteolytic enzyme is a Bacillus-derived serine protease.

The second liquid contains the metal chelating agent so that the concentration of the metal chelating agent in the liquid preparation described in (e) is 0.01 to 1% (w / v). Contact lens solution.

4. The contact lens solution according to claim 1, wherein the metal chelating agent is sodium edetate.

5. The contact lens solution according to claim 1, wherein the polyhydric alcohol is glycerin.

Anionic surfactant is polyoxyethylene alkyl ether phosphate and its salt, N-acyl amino acid salt, alkyl ether carboxylate, N-acyl taurine salt, sulfonate, alkyl sulfate, polyoxyethylene alkyl ether The contact lens solution according to any one of claims 1 to 5, which is at least one selected from sulfates and α-olefin sulfonates.

Nonionic surfactants include polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ethers and polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ethers. The contact lens solution according to any one of claims 1 to 6, which is at least one selected from oxyethylene alkylphenyl ethers.

Furthermore, the liquid agent for contact lenses in any one of Claims 1-7 containing an amphoteric surfactant.

The contact lens solution according to any one of claims 1 to 8, wherein the pH of the solution according to (e) is 4 to 9.

The contact lens solution according to any one of claims 1 to 9, wherein a mixing ratio of the first liquid and the second liquid is 1:14 to 1:49.

The liquid agent for contact lenses according to any one of claims 1 to 10, wherein the first liquid and the second liquid are mixed at the first use.

A kit comprising a container for separately storing the first liquid and the second liquid of the liquid for contact lenses according to any one of claims 1 to 11, and a container for storing the liquid that is a mixture thereof.

The kit according to claim 12, wherein at least one of the container for storing the first liquid and the container for storing the second liquid also serves as a container for storing a liquid agent that is a mixed liquid thereof.