JP4045376B2 - 梗塞サイズ減少剤 - Google Patents
梗塞サイズ減少剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4045376B2 JP4045376B2 JP32430896A JP32430896A JP4045376B2 JP 4045376 B2 JP4045376 B2 JP 4045376B2 JP 32430896 A JP32430896 A JP 32430896A JP 32430896 A JP32430896 A JP 32430896A JP 4045376 B2 JP4045376 B2 JP 4045376B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- coronary
- adenosine
- vesnarinone
- blood
- carbostyrils
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 title claims 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 title description 16
- 230000007574 infarction Effects 0.000 title description 16
- -1 3,4-dimethoxybenzoyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 claims 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 59
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 31
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 31
- ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N Vesnarinone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229950005577 vesnarinone Drugs 0.000 description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 6
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004876 x-ray fluorescence Methods 0.000 description 3
- LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091005975 Myofilaments Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- CRHNHRRTNMVEFW-UHFFFAOYSA-L [Mg++].CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Mg++].CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CRHNHRRTNMVEFW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- MLJSPCZDNJCCLR-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(iodoamino)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](NI)CC1=CC=C(O)C=C1 MLJSPCZDNJCCLR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000025650 negative regulation of adenosine transport Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、虚血性心疾患を患っている被験者における梗塞のサイズを減少させる医薬に関し、該医薬は、活性成分としてカルボスチリル誘導体を使用する。
【0002】
【従来の技術】
I.カルボスチリル類
下記一般式(1)で示されるカルボスチリル誘導体:
【0003】
【化2】
【0004】
[式中、Rは、必要に応じてフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有していても良いベンゾイル基であり、カルボスチリル骨格の3位および4位の炭素−炭素結合は、単結合または二重結合である]およびその塩は、当分野で周知である(米国特許第4,415,572号は、その全体が本明細書中に参考として援用されている)。
【0005】
これらのカルボスチリル類は、モデル系において、心拍数または心筋酸素消費に殆ど影響を及ぼすことなく心筋収縮性を増強する経口的変力剤であり(フェルドマン(Feldman)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Engl. J. Med.、329: 149-155 (1993))、うっ血性心不全の患者の治療に有用である(米国特許第4,415,572号;およびホリ(Hori)ら、ジャパニーズ・サーキュレーション・ジャーナル(Jpn. Circ. J.)、50:659-666 (1986))ことが見い出されている。
【0006】
幾つかの研究は、上記カルボスチリル類が、うっ血性心不全患者において血行力学指数および運動能力を改善することを実証している(イノウエ(Inoue)ら、ハート・ベッセルズ(Heart Vessels)、2: 166-171 (1986);ササヤマ(Sasayama)ら、ハート・ベッセルズ(Heart Vessels)、2: 23-28 (1986);およびフェルドマン(Feldman)ら、Am. Heart J.、116: 771-777 (1988))。
【0007】
さらに、日本および米国の両国におけるマルチセンター・ランダム化プラシーボ統制試験(multi-center randomized placebo-controlled trials)は、これらのカルボスチリル類が、うっ血性心不全の患者における生活の質を改善し、死のリスクを減少させたことを実証している(OPC-8212マルチセンター・リサーチ・グループ、Cardiovasc. Drugs Ther.、4: 419-425 (1990);フェルドマン(Feldman)ら、Am. J. Cardiol.、68: 1203-1210 (1991);およびフェルドマン(Feldman)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Engl. J. Med.、329: 149-155 (1993))。
【0008】
これらカルボスチリル類の変力特性に関連する作用のメカニズムは、カリウム電流の減少(イイジマ(Iijima)ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラピューティックス(J. Pharmacol. Exp. Ther.、240: 657-662 (1987)))、ホスホジエステラーゼの穏やかな阻害、および内向きのカルシウム電流(inward calcium current)の増加(ヤタニ(Yatani)ら、J. Cardiovasc. Pharmacol.、13: 812-819 (1989);およびタイラ(Taira)ら、アルツナイミッテルフォルシュング(Arzneimittelforschung)、34: 347-355 (1984))を含む。
【0009】
しかしながら、死亡率を減少させるのに最も有効であるカルボスチリル類の投与量(1日に60mg)は、血行力学効果を全くか殆ど示さなかったので、この薬剤は、その陽性変力作用(positive inotropic effect)よりも他のメカニズムを介して死亡率を減少するかもしれないことを意味する(フェルドマン(Feldman)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Engl. J. Med.、329: 149-155 (1993);およびパッカー(Packer)、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Engl. J. Med.、329: 201-202 (1993))。
【0010】
上記カルボスチリル類は、リポ多糖で刺激した末梢血単核細胞(PBMC)によるTNF−αおよびIL−6を含む種々のサイトカインの産生を、用量依存的に阻害することも公知である(マルヤマ(Maruyama)ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem. Biophys. Res. Comm u.、195: 1264-1271 (1993));およびマツモリ(Matsumori)ら、Circul.、89: 955-958 (1994))。
【0011】
さらに、それらは、CFU−Cの減少に関連する可逆的好中球減少症を誘発できる(フェルドマン(Feldman)ら、Am. Heart J. 、116: 771-777 (1988);OPC-8212マルチセンター・リサーチ・グループ、Cardiovasc. Drugs、Ther.、4: 419-425 (1990);フェルドマン(Feldman)ら、Am. J. Cardiol.、68: 1203-1210 (1991);およびフェルドマン(Feldman)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Engl. J. Med.、329: 149-155 (1993))。
【0012】
加えて、上記カルボスチリル類は、アポトーシス(プログラムされた細胞死)の制御、並びに癌の治療、腫瘍転移の阻害およびRNAウイルス複製の阻害に有用であることが見い出されている(1993年4月30日に出願された米国特許出願第 07/989, 028号、該出願はヨーロッパ特許公開0552373に対応し、それぞれがその全体として本明細書中に参考として援用されている;ナカイ(Nakai)ら、Jpn. J. Cancer Res.、アブストラクト、およびProc. Jpn. Cancer Assoc.、581ページ (1993);およびマルヤマ(Maruyama)ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem. Biophys. Res. Commu.、195: 1264-1271 (1993))。
【0013】
上記カルボスチリル類は、DNAウイルス複製の阻害にも有用であり、抗RNAウイルス化合物とともに使用されるときRNAウイルス複製の阻害に相乗効果を示す(米国特許出願第 08/283,707号、1994年8月1日;および1995年7月28日に出願されたPCT/US95/09141)。
【0014】
さらに、上記カルボスチリル類は、哺乳動物細胞において、ヌクレオシドおよびヌクレオベース(nucleobase)輸送、例えば、アデノシンを用量依存的に阻害するのに有用であり、またヌクレオシド・アナローグとくにAZTのリン酸化を増強するのに有用であることが見い出されている(米国特許出願No. 08/283,707、1994年8月1日;および1995年7月28日に出願されたPCT/US95/09141)。他方、別のヌクレオシド輸送阻害剤であるジピリダモール(dipyridamole)は高濃度(治療的範囲外)でのみ(10-100 μM)アデノシン輸送を阻害する(ショルティセック(Scholtissek)ら、Biochem. Biophys. Acta、158: 435-447 (1968);およびプレイグマン(Plagemann)ら、J. Membr. Biol.、81: 255-262 (1984))。
【0015】
ジピリダモールは、細胞内へのアデノシン輸送の阻害により、アデノシン存在部位に限局化されたアデノシン濃度の増加(localized increase)を引起こすと提案されている(プレイグマン(Plagemann)ら、Biochem. Biophys. Acta、947: 405-443 (1988))。アデノシンは、アデニル酸シクラーゼの活性化により或いはホスホジエステラーゼの阻害により、心筋細胞中のcAMPの増加(フォックス(Fox)ら、アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー(Ann. Rev. Biochem.)、47: 655-686 (1978);およびタケヤマ(Takeyama)ら、Drug Res.、34: 364-370 (1984))、細胞表面膜上の特異的なアデノシン・レセプターへのその結合により、冠状動脈の拡張(フォックス(Fox)ら、アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー(Ann. Rev. Biochem.)、47: 655-686 (1978))、脳血流量の増加(ハイスタッド(Heistad)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー(Am. J. Physiol.))、240: 775-780 (1981))、TNF−α産生の減少(パーメリー(Parmely)ら、ジャーナル・オブ・イミュノロジー(J. Immunol.)、151: 389-396 (1993))、および血小板凝集の減少(ダウィッキ(Dawicki)ら、バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochem. Pharmacol.)、34: 3965-3972 (1985))を誘発することが知られている。
【0016】
カルボスチリル類によって引起こされるアデノシン輸送の阻害は、それらの作用の他の新しい側面とのリンクをもたらすと信じられている。即ち、上記カルボスチリル類は、アデノシン輸送を阻害することによりアデノシンの血中濃度を増加させ、こうして、うっ血性心疾患における(フェルドマン(Feldman)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Engl. J. Med.、329: 149-155 (1993);およびパッカー(Packer)、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Engl. J. Med.、329: 201-202 (1993))、或いはTNF−α産生の減少における(マルヤマ(Maruyama)ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem. Biophys. Res. Commu.、195: 1264-1271 (1993);およびマツモリら、Circul.、89: 955-958 (1994))、ベスナリノンの治療的利点のいくつかを説明するかもしれない。
【0017】
II.虚血性心疾患
心室の機能障害は、慢性心不全および虚血性心疾患の患者で起こるが、これら2つの心疾患の病態生理学は全く異なる。即ち、慢性心不全では、筋フィラメントのCa2+に対する反応性は、交感神経調節の機能障害、並びにレニン−アンギオテンシンシステムおよびサイトカインシステムの機能障害により、低下する。他方、虚血性心疾患では、細胞の嫌気的代謝が、可逆的および非可逆的な細胞障害を生み出し、心室の機能障害をもたらす。嫌気的心筋代謝は、主として、冠血流量調節障害に起因する。
【0018】
カルボスチリル類は、虚血領域の冠血流量を増加させることが見い出され、それは、大動脈血圧の増大および冠状動脈拡張作用によると仮定される(マルヤマ(Maruyama)ら、J. Cardiovasc. Pharmacol.、8: 161-169 (1986))。しかしながら、大動脈血圧の増大は、冠血流量の増加を引き起こし得、酸素要求量の増大を引き起こすかもしれない。これは、冠状血管拡張の有利な効果を鈍らせるかもしれない。
【0019】
しかしながら、カルボスチリル類はまた、心拍数または収縮期血圧に変化を生じることなく運動誘発性虚血の改善を生み出し、虚血の進行をブロックすることが見い出されている(キノシタ(Kinoshita)ら、Respir. Circ.、36: 1199-1203 (1988))。心筋虚血の範囲は血流依存性であるので、冠血流量の増加は心筋虚血の減弱化を意味するかもしれないが、梗塞のサイズは冠状血管拡張能力によっては決定されない。これは、心筋虚血の間、冠状動脈が完全に閉塞するからである。心筋梗塞の進行は、ATP枯渇(ATP depletion)の速度と虚血の際の側副流の程度により、また血小板と好中球の活性化、Ca2+とカテコラミンの過負荷、および酸素により誘導されたフリーラジカル産生による。従って、冠状血管拡張による心筋虚血の減弱化は、必ずしも梗塞サイズの限定を意味しない。
【0020】
カルボスチリル類はまた、冠状動脈疾患を有する患者において、運動中のST低下(ST depression)を改善することが示されている(キノシタ(Kinoshita)ら、上記文献)。心電図のST−Tレベルは、Ca2+、K+、H+およびNa+の細胞内および細胞外バランス、心臓自体の回旋運動(rotation of heart)、心室壁運動、および虚血の存在により変化する(ノーブル(Noble)ら、Cardiovasc. Res.、12: 13-17 (1978))。従って、カルボスチリル類が心筋虚血を改善できるという示唆は、そこには全くない。カルボスチリル類によって引起こされる冠状血管拡張により虚血領域の心筋機能が改善されるとしても、虚血の減弱化が梗塞サイズの減少を示すわけではない。これは、心筋壊死が複数の冠血流量非依存性の病因(multiple coronary blood flow-independent pathogenesis)によるためである。
【0021】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、虚血性心疾患を有する患者において心筋梗塞サイズを減少させる方法を提供することである。
【0022】
【課題を解決するための手段】
本発明では、カルボスチリル類が、心筋虚血を減弱化し、心筋梗塞サイズを減少することが、思いがけなくも発見された。これは驚くべきことである。なぜなら、カルボスチリル類は、陽性変力剤(positive inotropic agent)として分類されており、陽性変力剤は虚血性障害を拡大することが知られているからである(ブレイクロック(Blaiklogk)ら、ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カーディオロジー(J. Mol. Cell. Cardiol.)、10: 499-509 (1987))。
【0023】
本発明の上記目的は、下記の発明の詳細な説明より明らかになるが、以下の一般式(1)で示されるカルボスチリル誘導体:
【0024】
【化3】
【0025】
[式中、Rは、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有していても良いベンゾイル基であり、カルボスチリル骨格の3位および4位の炭素−炭素結合は、単結合または二重結合である]、およびその塩を使用することによって達成される。
【0026】
【発明の実施の形態】
一般式(1)において、フェニル環上に置換基として低級アルコシキ基を有していても良いベンゾイル基は、フェニル環を置換する1〜3個の直鎖状または分岐状C1-6アルコキシ基を有していても良いベンゾイル基、例えば、ベンゾイル、2−メトキシベンゾイル、3−メトキシベンゾイル、4−メトキシベンゾイル、2−エトキシベンゾイル、3−エトキシベンゾイル、4−エトキシベンゾイル、4−イソブトキシベンゾイル、4−ヘキシルオキシベンゾイル、3,4−ジメトキシベンゾイル、3,4−ジエトキシベンゾイル、3,4,5−トリメトキシベンゾイル、2,5−ジメトキシベンゾイル、などを含む。
【0027】
本発明の活性成分化合物(1)のうちでも、3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリン、即ち、ベスナリノン(vesnarinone)が最も好ましい。
【0028】
上記のカルボスチリル類は、慣用されている酸と容易に塩を形成する。そのような酸として、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸および臭化水素酸;および有機酸、例えば、酢酸、p−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸および安息香酸が挙げられる。これらの塩も、本発明において、一般式(1)で示される遊離の化合物と同じように活性成分として使用できる。
【0029】
一般式(1)の化合物およびその塩は、一般に、それ自体慣用されている薬学的製剤に剤型化できる。そのような製剤は、慣用されている充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤または賦形剤を用いて調製される。これらの薬学的製剤は、治療の目的に応じて選択される種々の投与形態を有することができ、それらの代表例は、錠剤、丸剤、粉末剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(溶液、懸濁液など)、および眼用溶液である。
【0030】
錠剤の製造のために、この分野でこれまでに周知の広範囲の担体が使用できる。従って、例えば、ビヒクルまたは賦形剤、例えば、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロースおよびケイ酸;結合剤、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース、リン酸カルシウムおよびポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末(powdered laminaran)、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプンおよびラクトース;崩壊阻害剤、例えば、スクロース、ステアリン、カカオ脂および硬化油;吸収促進剤、例えば、第4級アンモニウム塩基類およびラウリル硫酸ナトリウム;湿潤剤または保湿剤、例えば、グリセロールおよびデンプン;吸着剤、例えば、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイトおよびコロイダルシリカ;および滑沢剤、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末およびポリエチレングリコールが使用できる。必要ならば、錠剤は、さらに慣用されているコーティングを施して、例えば、糖衣錠、ゼラチンコーティング錠、腸溶錠、フィルムコーティング錠、または二層錠もしくは多層錠としても良い。
【0031】
丸剤の製造のために、この分野で周知の広範囲の担体が使用できる。その例は、ビヒクルまたは賦形剤、例えば、グルコース、ラクトース、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリンおよびタルク;結合剤、例えば、アラビアゴム末、トラガカントガム末、ゼラチンおよびエタノール;および崩壊剤、例えば、ラミナランおよびカンテンである。
【0032】
坐剤の製造のために、広範囲の公知の担体が使用できる。例として、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール類、高級アルコールエステル類、ゼラチンおよび半合成グリセリド類が挙げられる。
【0033】
注射剤を調製する際には、溶液または懸濁液は好ましくは滅菌され、好ましくは血液と等張であり、また、そのような投与形態を調製するために、当分野で慣用されている全ての希釈剤を使用できる。従って、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシル化(polyoxylated)イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。この場合、薬学的製剤は、塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセロールを、等張溶液を与えるのに十分な量で含んでいても良い。慣用されている溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤または局所麻酔剤などを加えることが可能である。
【0034】
さらに、必要ならば、薬学的製剤は、着色料、保存剤、香料、矯味矯臭剤、甘味料など、並びに他の薬剤を含んでいても良い。
【0035】
本発明で使用されるこれらの薬学的製剤中の活性成分化合物の割合は、限定されず、広い範囲から適当に選択すれば良い。しかしながら、一般に、その割合は、約1.0〜約70重量%、好ましくは約1.0〜約30重量%の範囲内から選択することが推奨される。
【0036】
本発明の薬学的製剤の投与経路も限定されず、投与形態、患者の年齢、性別および他の要因、並びに治療されるべき疾患の重篤度により選択される。従って、例えば、それらが錠剤、丸剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態で提供されるとき、製剤は経口的に投与される。注射可能な溶液剤は、単独で又はグルコース、アミノ酸などを含有する非経口的注入のための慣用されている液体と混合して、静脈内に投与される。必要ならば、これらの溶液剤は、筋肉内、皮内、皮下または腹腔内経路により投与されても良い。坐剤は、直腸に投与され、眼用溶液は点眼ローションである。
【0037】
上記の薬学的製剤の投与量は、投与方法、患者の年齢、性別および他の背景要因、疾患の重篤度などに依存するが、一般に、1日当り体重1キログラム当り、化合物(1)を活性成分として約0.5〜30mg投与することが推奨される。各投与単位に含まれるべき活性成分の量は、約10〜1000mgである。
【0038】
【実施例】
投与形態例1
3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリン 150g
アビセル(Avicel) (商標、旭化成工業株式会社) 40g
コーンスターチ 30g
ステアリン酸マグネシウム 2g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g
ポリエチレングリコール6000 3g
ヒマシ油 40g
メタノール 40g
上記活性成分、アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、共にすりつぶし、得られる混合物を糖衣錠用R10mmパンチ(dragee R10 punch)で圧縮成型する。このようにして得られる錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール6000、ヒマシ油およびメタノールからなるフィルムコーティング組成物でコートして、フィルムコーティング錠とする。
【0039】
投与形態例2
3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリン 150g
クエン酸 1g
ラクトース 33.5g
リン酸二カルシウム 70g
プルロニック F−68(Pluronic F-68) 30g
ラウリル硫酸ナトリウム 15g
ポリビニルピロリドン 15g
ポリエチレングリコール(カルボワックス1500(Carbowax 1500)) 4.5g
ポリエチレングリコール(カルボワックス6000(Carbowax 6000)) 45g
コーンスターチ 30g
乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3g
乾燥ステアリン酸マグネシウム 3g
エタノール 適量
上記の活性成分、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニック F-68およびラウリル硫酸ナトリウムを混合する。
【0040】
No. 60スクリーンを用いてサイズ選択した後、混合物を、ポリビニルピロリドン、カルボワックス1500およびカルボワツクス6000を含むアルコール溶液を使用する湿式法によって造粒化する。必要ならば、アルコールを添加して、粉末をペースト様の塊にする。次に、コーンスターチを加えて、均一な顆粒が形成されるまで混合を続ける。続いて、混合物を、No.10スクリーンに通して、トレイに入れ、100℃に維持したオーブン中で12〜14時間乾燥する。乾燥された顆粒を、No.16スクリーンで篩いにかけ、次に、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムと乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、混合物を錠剤機を用いて所望のサイズと形状に圧縮する。
【0041】
上述のコアを、ニス剤で処理し、水分吸収を防ぐためにタルクを振りかけ、こうしてコート下層を作る。ニス剤コーティングは、内服使用(internal use)に十分な回数だけ繰り返す。錠剤は、さらなるアンダーコート層と平滑なコーティングを施こして、完全に丸く滑らかにする。着色コーティングは、所望の着色が得られるまで行なう。乾燥の後、コートされた錠剤を磨いて、均一に磨かれた錠剤とする。
【0042】
下記の実施例は、例示のみを目的として示すもので、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【0043】
実施例1
血中アデノシン濃度に対するベスナリノンの効果
体重15〜20kgのモングレル(Mongrel)犬を、ペントバルビタール・ナトリウム30mg/kgを静脈内投与して麻酔した。続いて、それらの気管を送管し、酸素を混合した室内空気で換気した。次に、それらの胸部を、左第5肋間隙で開胸し、それらの心臓を心膜クレイドル(pericardial cradle)中で吊した。各動物の左前下行枝冠状動脈(left anterior descending coronary artery; LAD)にカニューレ挿管し、体外バイパス・チューブにより左頸動脈を介して血液を灌流させた。
【0044】
冠灌流圧(CPP)を、冠状動脈カニューレの先端でモニターした。
【0045】
灌流された領域の冠状動脈血流量(CBF)を、バイパス・チューブに取付けた電磁流量プローブで測定した。
【0046】
小さく短い採集用チューブ(直径1.0mmおよび長さ7.0cm)を、灌流領域の中心付近の小冠状静脈に挿入して冠静脈血(coronary blood)を採取した。排出された冠静脈血を、左心房のレベルに置かれた貯槽に集め、頸静脈に戻した。
【0047】
血中乳酸(lactate)濃度を、酵素アッセイ(バーグメイヤー(Bergmeyer)、メソッズ・オブ・エンザイマティック・アナリシス(Methods of Enzymatic Analysis)、アカデミック・プレス(Academic Press)、ニューヨーク (1963)、266〜270ページ)で測定し、乳酸濃度の冠動静脈較差(coronary arteriovenous difference)に100を乗じ、動脈乳酸濃度で除して算出される乳酸抽出比を計算した。
【0048】
犬の状態をモニターするために、それらの血圧をAP−641G血圧増幅器(日本光電)を用いて測定し、それらの全身血(systemic blood)をABL300ガス・アナライザー(ラジオメーター(Radiometer)、コペンハーゲン)を用いて、pHおよびPO2を含む血液ガス分析を行った。
【0049】
灌流チューブの量的狭窄を生み出す閉塞物を使用して、冠血流量を対照時の33%と60%に減少させる狭窄程度を決定した。この手順の後、この閉塞物を取付けると、安定な低灌流(hypoperfusion)が10分間生じ、冠状動脈クランプの開始20分後に全ての変数の測定を行った。
【0050】
上記測定の後、ベスナリノンのビヒクル(1.0%(v/v)ジメチルスルホキシド、DMSO)をLAD内に5分間注入し、上記の血行力学および代謝に関するパラメーターの全てを測定した。即ち、注入ポンプを用いて、ベスナリノン0.54mg/mlを注入速度0.2〜0.5ml/分でLADに注入し、15μg/mlを達成した。上記の血行力学および代謝パラメーターの全てを、注入から5分後および10分後に再度測定した。
【0051】
赤血球によるアデノシン取込みとアデノシン分解の両方をブロックするために0.02%(w/v)ジピリダモール0.5mlおよび、500mM EDTA中2’−デオキシコフォルマイシン(2'-deoxycoformycin)0.1mg/ml溶液100μlを含むシリンジに、血液1.0mlを取り出して、アデノシンの血中濃度を測定した。遠心分離(3000×g)の後、上清を集め、そのアデノシン濃度をラジオイムノアッセイで測定した。
具体的には、血漿100μl中のアデノシンを、無水コハク酸40mgおよびトリエチルアミン0.4mgを含むジオキサン100μlでスクシニル化した。4℃で20分間インキュベーションした後、混合物を、希釈した抗−アデノシン血清(ヤマサ醤油、千葉、日本)100μlおよび0.5pmolのアデノシン2’,3’−O−ジスクシニル−3[125I]ヨードチロシンメチルエステル100μlで希釈した。混合物を、冷水浴(4℃)中に18時間維持し、第二抗体溶液(ヒツジ抗ウサギIgG)(ヤマサ醤油、千葉、日本)抗血清500μlを加えた。4℃で60分間インキュベーションした後、未反応物質を3000rpm(2,500×g)で4℃にて20分間遠心分離して除去した。チューブに残っている放射能活性を、ガンマ・カンウンターを用いて計測した。この血液サンプリング手順の間のアデノシン分解は、無視できるものと報告されている(ヤマネ(Yamane)、ジャーナル・オブ・イムノロジー(J. Immunol.)、12: 501-519 (1991);サトー(Sato)ら、Ann. Biochem.、121: 409-420 (1982);ホリ(Hori)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー(Am. J. Physiol.)、250: 14509-14518 (1986);およびキタカゼ(Kitakaze)ら、サーキュレーション・リサーチ(Circ. Res.)、60: 631-630 (1987))。
【0052】
特異的抗体を用いるこの方法は、アデノシンをわずか5.0pmol/mlでも検出するのに十分な感度を有するものであった。アッセイ内およびアッセイ間の変動率(coefficient of variance)は、それぞれ1.3〜3.1%および4.1〜4.9%であることが観察された。アデノシンを測定するためのこの高感度なラジオイムノアッセイは、アデノシンのHPLC測定で通常行われるタンパク質除去を必要としない。代表的な犬についての結果を下記の表1に示す。
【0053】
【表1】
【0054】
上記の表1に示されるように、CPPが96から53mmHgに低下し、その結果CBFがベースライン流量の60%に減少したとき、冠状静脈血の乳酸およびアデノシンの濃度は増加した。他方、冠状動脈血の乳酸濃度(19.5mg/dl)およびアデノシン濃度(7.2pmol/ml)は、本研究を通して、CPPの低下によっては変化しなかった。次いで、CBFは、一定に保たれていた。冠状低灌流の間のDMSO注入は、CPPまたは冠状静脈血の乳酸およびアデノシン濃度にいかなる変化も生じなかった。
【0055】
しかしながら、上記の表1に示されるように、ベスナリノン注入の間、冠状静脈血のアデノシン濃度は、冠状静脈血のCBFおよび乳酸濃度が不変であるにもかかわらず、増加した。しかし、CPPは、アデノシンの冠状血管拡張作用により、低下(53から51mmHgに)した。これらの結果は、ベスナリノンが虚血性心筋におけるアデノシン放出を増強することを示す。
【0056】
実施例2
冠血流量に対するベスナリノンの効果
上記の犬の体外バイパス・チューブに取付けた閉塞物により、CPPを低下させて、CBFをコントロールCBFの60%に減少させた。低いCPPが測定された後、CPPを低いレベルに一定に保つように閉塞物を調整した。全ての上記血行力学パラメーター、および代謝パラメーターについて冠状動脈血および静脈血を、低灌流の開始から10分間後に測定した。これらの測定の後、ベスナリノンのビヒクル(1.0%(w/v)DMSO)をLAD内に注入し、上記の血行力学および代謝パラメーターの全てを、注入から5分後に測定した。次に、注入ポンプを用いて、ベスナリノン0.54mg/mlを、注入速度0.2〜0.5ml/分でLAD内に注入し、15μg/mlを達成した。血行力学および代謝パラメーターの全てを、注入から5分後および10分後に再び測定した。代表的な犬に関する結果を下記の表2に示す。
【0057】
【表2】
【0058】
上記の表2に示されるように、CPPが93から59mmHgに低下し、その結果CBFがベースライン流量の60%に減少したとき、冠状静脈血の乳酸濃度は増加したが、冠状動脈血の乳酸濃度は不変であった。次いで、CPPは一定に保たれていた。DMSOは、冠状動脈血のCBFまたは乳酸濃度を変化させなかった。しかしながら、ベスナリノンは、CBFを増加させ、冠状静脈血の乳酸濃度を減少させた。これらの結果は、ベスナリノンがCBFを増加でき、即ち、虚血性心筋における冠状血管拡張がなされ、虚血の重篤度を減少させることを示す。
【0059】
実施例3
ベスナリノンの梗塞サイズに対する効果
アデノシンを用いた灌流は、梗塞サイズを顕著に制限でき(オラフソン(Olafsson)、Circ.、76: 1135-1145 (1987))、上述の実施例1で示されるように、ベスナリノンはアデノシンの血中濃度を増加できる。従って、ベスナリノンも梗塞サイズの減少を引き起こすかどうか決定するための試験を行った。
【0060】
より詳細には、上記の犬のLADを剥離し、湿らせた臍帯テープ(umbilical tape)のストリップを閉塞を起こすために冠血管の周囲に通過させた。冠閉塞は、臍帯テープを小さなプラスチック・チューブ内に通しプラスチック・チューブに圧をかけることによりなされた。局所心筋血流量(regional blood flow)を測定するため、左房内にマイクロスフェア投与用のカテーテルを留置した。
【0061】
局所的CBFを、マイクロスフェア法で測定したが、これは、モリ(Mori)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー(Am. J. Physiol.)、263: 141946-141957 (1992)に記載されるように、種類の異なる安定な重元素で標識した不活性プラスチックからなる放射能非活性なマイクロスフェア(セキスイ・プラスチック株式会社、東京、日本)を用いる。
【0062】
より詳細には、BrおよびZrで標識した、平均直径15μmを有するマイクロスフェアを使用した。比重は、Brに関しては1.34、Zrに関しては1.36であった。マイクロスフェアを、0.01%(v/v)Tween80を含む等張食塩水中に懸濁させ、凝集を防いだ。マイクロスフェアを5分間、超音波にかけ、その後、注入直前に5分間攪拌した。1.0mlのマイクロスフェア懸濁液(2〜4×106個のスフェア)を、左房内に注入し、温かい(37℃)食塩水5.0mlで数回フラッシュした。マイクロスフェアを、冠閉塞の開始から80分後に投与した。マイクロスフェア投与の直前に、参照となる血流サンプルを、大腿動脈から8.0ml/分の一定速度で2分間、取り出した。安定な重元素のX線蛍光を、PW1480波長分散スペクトロメーター(フィリツプス(Phillips Co., Ltd.)、アルメロ(Almelo)、オランダ)により測定した。マイクロスフェアを一次X線ビームで照射するとき、電子は、より低い軌道に落ち込み、各元素に特徴的なX線蛍光エネルギーレベルを伴った測定可能なエネルギーを発する。従って、単一混合物(single mixture)中の数種の標識化マイクロスフェアのX線蛍光を同定することが可能である。局所的CBFを、式:単位時間当りの流量=(組織カウント数)×(参照流量)/(参照カウント数)に従って計算し、ml/分/ネットの重量gで示す。
【0063】
コントロールとして、血行力学安定化から20分後に、LADを90分間閉塞し、6時間再灌流した。注入ポンプを用いて、ベスナリノン0.90mg/mlを注入速度0.2〜0.5ml/分で、冠閉塞より20分前に、および冠閉塞から90分後に1時間再灌流する間に注入し、15μg/mlを達成した。
【0064】
再灌流から6時間後に、LADを再閉塞して自家血液で灌流しながら、エバンスブルー染料を全身静脈に注射して、心臓の解剖学的危険面積および非虚血面積を測定した。続いて、心臓を直ちに摘出し、幅6〜7mmの連続横断切片にスライスした。非虚血面積を、青染料で同定し、虚血領域を0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)中1.0%(w/v)の2,3,5−トリフェニルテトラゾリウムクロリド(TTC;シグマケミカル(Sigma Chemical Co.))で、37℃にて20〜30分間インキュベートした。TTCは、非梗塞心筋を赤レンガ色に染め、生きている組織に存在するデヒドロゲナーゼ酵素によるTTC減少に起因するホルマザン沈殿物(formazan precipitate)の存在を示す。梗塞サイズを、危険な状態にある面積のパーセンテージとして計算した。結果を、下記の表3に示す。
【0065】
【表3】
【0066】
上記の表3に示されるように、虚血の際の側副血流量およびDMSO群とベスナリノン群の危険面積は有意に変動しなかったが、梗塞サイズはベスナリノン投与により顕著に減少した。ベスナリノンのこの梗塞サイズ限定効果は、ベスナリノン処置された犬が8−スルホフェニルテオフィリン(8-sulfophenyltheophylline)(8−SPT)25μg/kg/分を冠状内注入した20分後に、完全になくなった。8−SPTは、アデノシン・レセプター拮抗剤である。従って、ベスナリノンの梗塞サイズ限定効果は、虚血心臓におけるアデノシン放出の増大によって媒介されるかもしれない。
【0067】
他方、ヌクレオシド輸送阻害剤であるジピリダモール10μg/kg/分を注入速度0.2〜0.4ml/分で、冠閉塞より20分前、および冠閉塞から90分後に1時間再灌流する間に注入したとき、観察された梗塞サイズの減少は、有意に、より小さいものであった。
【0068】
上記の結果は明らかに、変力剤であるベスナリノンが、梗塞サイズを予想外に著しく減少させることを示している。
【0069】
虚血心臓でアデノシン放出を増大させることが知られているジピリダモールは、ベスナリノンに比し、梗塞サイズの減少効果が低かった。ジピリダモールは、ベスナリノンと同様にアデノシン・ヌクレオシド輸送阻害剤であるが、これらの結果は、ベスナリノンとジピリダモールの作用部位および組織親和性が異なることを示すように思われ、このことが、梗塞サイズ限定効果に関する能力の予想外の差違を説明するかもしれない。
【0070】
本発明を、その具体的な実施態様を参照して詳細に述べたが、種々の変更および修飾が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく為され得ることは当業者に明らかである。
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/570,767 US5700803A (en) | 1995-12-12 | 1995-12-12 | Method for reducing infarct size in subjects afflicted with ischemic heart disease |
US08/570767 | 1995-12-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09165338A JPH09165338A (ja) | 1997-06-24 |
JP4045376B2 true JP4045376B2 (ja) | 2008-02-13 |
Family
ID=24280985
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP32430896A Expired - Fee Related JP4045376B2 (ja) | 1995-12-12 | 1996-12-04 | 梗塞サイズ減少剤 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5700803A (ja) |
EP (1) | EP0782856A1 (ja) |
JP (1) | JP4045376B2 (ja) |
KR (1) | KR970032865A (ja) |
CN (1) | CN1157718A (ja) |
AR (1) | AR004371A1 (ja) |
AU (1) | AU7413796A (ja) |
BR (1) | BR9605969A (ja) |
CA (1) | CA2192518A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4120713B2 (ja) * | 1997-09-04 | 2008-07-16 | 大塚製薬株式会社 | 多発性硬化症治療剤 |
US5998386A (en) * | 1997-09-19 | 1999-12-07 | Feldman; Arthur M. | Pharmaceutical compositions and method of using same for the treatment of failing myocardial tissue |
KR100446432B1 (ko) * | 2001-08-13 | 2004-08-30 | 한국화학연구원 | 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0552373T3 (da) * | 1991-07-03 | 1999-12-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Apoptoseregulator |
US5504093A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication |
-
1995
- 1995-12-12 US US08/570,767 patent/US5700803A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-11-12 AR ARP960105604A patent/AR004371A1/es unknown
- 1996-12-04 JP JP32430896A patent/JP4045376B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 AU AU74137/96A patent/AU7413796A/en not_active Abandoned
- 1996-12-10 CA CA002192518A patent/CA2192518A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-11 BR BR9605969A patent/BR9605969A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-11 KR KR1019960064373A patent/KR970032865A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-12 EP EP96119967A patent/EP0782856A1/en not_active Withdrawn
- 1996-12-12 CN CN96121354A patent/CN1157718A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2192518A1 (en) | 1997-06-13 |
CN1157718A (zh) | 1997-08-27 |
JPH09165338A (ja) | 1997-06-24 |
KR970032865A (ko) | 1997-07-22 |
AR004371A1 (es) | 1998-11-04 |
AU7413796A (en) | 1997-06-19 |
MX9606345A (es) | 1997-10-31 |
US5700803A (en) | 1997-12-23 |
EP0782856A1 (en) | 1997-07-09 |
BR9605969A (pt) | 1998-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4575498A (en) | Method for restoring depleted purine nucleotide pools | |
Price et al. | Myocardial dysfunction in sepsis: mechanisms and therapeutic implications | |
Mizumura et al. | Effects of nicorandil and glyceryl trinitrate on infarct size, adenosine release, and neutrophil infiltration in the dog | |
WO2006019962A1 (en) | Compositions and methods for treatment of colitis | |
EA022166B1 (ru) | Синтетические тритерпеноиды и их применение в лечении заболеваний | |
WO1994021195A1 (en) | Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage | |
EP3132796A1 (en) | Methods, compositions, and formulations for preventing or reducing adverse effects in a patient | |
US20080153827A1 (en) | Method for the Treatment or Prevention of Cardiac Hypertrophy | |
JP4033936B2 (ja) | 一酸化窒素産生抑制剤 | |
CA3167531A1 (en) | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines | |
US6566395B1 (en) | Methods of treating proliferative disorders | |
USRE34387E (en) | Method for restoring depleted purine nucleotide pools | |
CA2644421A1 (en) | Use of vx-702 for treating rheumatoid arthritis | |
JP4045376B2 (ja) | 梗塞サイズ減少剤 | |
JP4096122B2 (ja) | 心臓線維芽細胞の増殖および心線維症を抑制する方法 | |
CA2088582A1 (en) | Anti-diabetes mellitus | |
KR20180120766A (ko) | 죽상동맥경화증의 치료용 약제의 제조에 있어서의 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신의 용도 | |
Fujiwara et al. | Effects of diltiazem, a calcium channel inhibitor, in retarding cellular damage produced during early myocardial ischemia in pigs: a morphometric and ultrastructural analysis | |
Sun et al. | Depression of the inotropic action of isoprenaline by nitric oxide synthase induction in rat isolated hearts | |
CA2074039C (en) | Antihypertensive combination | |
JP2007529510A (ja) | 細胞接着を抑制するメチマゾール誘導体及び互変異性環状チオン | |
MXPA96006345A (en) | Derivatives of carboestirilo, compositions that contain them and use of them in the preparation of those compositions | |
CN113143922B (zh) | Dhc在制备动脉粥样硬化治疗制剂中的应用 | |
Heikkinen et al. | Apotransferrin, C1‐esterase inhibitor, and alpha 1‐acid glycoprotein for cerebral protection during experimental hypothermic circulatory arrest | |
IGARASHI et al. | Antihypertensive action of d, l-alpha-tocopheryl nicotinate in rats |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20070517 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070523 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070712 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20071017 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20071106 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101130 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111130 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111130 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121130 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131130 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |