JP4020992B2 - 三七人参由来の新規サポニン配糖体 - Google Patents
三七人参由来の新規サポニン配糖体 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は三七人参由来の新規サポニン配糖体に関する。
【0002】
【従来の技術】
三七人参は、ウコギ科(Araliaceae)のサンシチニンジン [Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen (= P. sanchi Hoo, P. pseudo-ginseng Wall. var. notoginseng(Burk.)Hoo et Tseng)] の根を乾燥したものであり、現在市場では「三七」「人参三七」「参三七」「田三七」「田七」「田七人参」などと称し、また別名を「山漆」「金不換」という。
本植物は中国雲南省東南部から広西省西南部の極限された地域に分布するもので、既に清代頃から同地域で栽培化されており、16世紀末頃から中国南部地方で民間的に金瘡、打撲、挫傷などの血症に対し、止血、消炎、鎮痛などの薬として用いられている。
【0003】
現代においてもこれら止血、消炎(消腫)、鎮痛作用を主体に、内服、外用を問わず、臨床的に優秀な効果が認められている。漢方でいう止血の概念は非常に広範なものであり、補血作用やお血(ふる血)を化して水にすることにより痛みを止めるなどの作用も包含している。
すなわち、打身、ねんざ、腫痛出血、吐血、鼻血、婦人の崩漏、産後のお阻腹痛など諸出血症状に応用する。その他、近年では強心作用が見出され、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、高血圧、コレステロール過多症等にも応用されるようになってきている。また現代中国では、慢性肝炎、急性肝炎等の肝疾患にも用いられており、今後、抗炎症剤としての使用も期待される。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
三七人参の成分としては、サポニン配糖体であるジンセノサイド(ginsenoside)Rb1, Rg1, Rg2, Ra, Rb2, Rd, Re, Roの他、パナキシノール(panaxynol)、β−シロステロール(β−sitosterol)が知られているが、これらの成分はすべて人参(オタネニンジン=Panax ginseng C.A.Meyer)と共通するものであって、三七人参特有の成分については精査されておらず、三七人参の薬理作用を説明するには不十分であるといえる。
そこで本発明者らは、三七人参の活性本体であると推測される三七人参特有の成分について精査し、数種の新規化合物を単離し、構造決定するに至った。そのうち、一部についてはすでに特許出願した(特願平8−239047号)。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明は次の式で表される三七人参由来のサポニン配糖体を提供するものである。
【化3】
〔式中、R1は−Gluまたは−Glu6−1Glu;R2はHまたは−Glu2−1Glu;R3は下記式:
【化4】
で示される基;R4はHまたは−O−Glu2−1Xylまたはステロイド骨核の5位と6位間で二重結合を形成;R5はHまたはOH;R6はHまたはOHを表す。Gluはβ−D−グルコピラノシル、Xylはβ−D−キシロピラノシルを意味し、それらの肩に付された数字はそれらの結合位置を示す〕
【0006】
【発明の実施の形態】
本発明の新規なサポニン配糖体は、三七人参より下記の抽出操作によって抽出、単離される。
三七人参をメタノールで熱時抽出し、そのメタノール抽出エキスを酢酸エチルと水で液−液分配し、水相移行部にn−ブタノールを加えて再度液−液分配し、そのブタノール相について順相シリカゲルカラムクロマトグラフィ[クロロホルム:メタノール:水(50:10:1→7:3:0.5→5:5:1)で順次溶出]に付し、薄層クロマトグラフィで確認しながら、順に5つの画分に分ける。その第1画分を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ(60%および100%メタノールにて順次溶出)に付し、その60%メタノール溶出部をさらに逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)[溶出液:メタノール−水(65:35、v/v)、流速:10.0ml/分]で分離精製することにより目的とするサポニン配糖体(サンシチサポニンEと命名した)を単離する。また第2画分を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ(30%、40%、50%、70%、80%および100%メタノールで順次溶出)に付し、その50%メタノール溶出部をさらに逆相HPLC[溶出液:メタノール−水(55:45、v/v)、流速:10.0ml/分]で分離精製することにより他のサポニン配糖体(サンシチサポニンFと命名した)を単離する。さらに第3画分を同様に逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ(30%、50%、70%、80%および100%メタノールで順次溶出)に付し、その50%メタノール溶出部をさらに逆相HPLC[溶出液:メタノール−水(40:60、v/v)、流速10.0ml/分]で分離精製することにより、他のサポニン配糖体(サンシチサポニンGと命名した)を単離し、さらに70%メタノール溶出部から逆相HPLC[溶出液:メタノール−水(70:30、v/v)、流速:10.0ml/分]で分離精製して他のサポニン配糖体(サンシチサポニンHと命名した)を得る。
【0007】
上記で得られるサポニン配糖体は表1に示す化学構造を有する。
【表1】
【0008】
本発明のサポニン配糖体は、これまで三七人参が用いられていた種々の疾患の治療に有用であると考えられ、とくに肝疾患の治療に有用である。
【0009】
【実施例】
つぎに実施例および試験例を挙げて本発明のサポニン配糖体の製法および薬理作用の一例を示す。
実施例1
(1)雲南省生三七(12kg)を粉末にし、メタノール(18リットル)で4回熱時抽出した。メタノール抽出液を合わせて減圧下溶媒を留去し、メタノール抽出エキス(1050g、生薬からの収率8.8%)を得た。このメタノール抽出エキス(510g)を酢酸エチル−水(1:1)で分配し、酢酸エチル移行部(43.7g、0.75%)と水移行部を得、この水移行部にn−ブタノールを加えてさらに液−液分配抽出してn−ブタノール移行部エキス(430g、7.4%)および水移行部エキス(37.9g、0.65%)を得た。
n−ブタノール移行部エキス(100g)を順相カラムクロマトグラフィ[3kg、クロロホルム:メタノール:水(50:10:1→7:3:0.5→5:5:1)で順次溶出]に付しTLCで確認しながら順に、画分1(14.8g、0.91%)、画分2(2.3g、0.14%)、画分3(4.0g、0.25%)、画分4(27.8g、1.72%)、画分5(9.4g、0.58%)を得た。
【0010】
(2)上記画分1を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ(250g、60%、100%メタノールで順次溶出)に付し、その60%メタノール溶出部(4.0g)をさらに逆相HPLC[カラム:YMC−Pack R & D ODS-5(250 × 20 mmi. d)、溶出液:メタノール−水(65:35、v/v)、流速:10.0ml/分]で分離精製することによりサンシチサポニンE(27.7mg、0.002%)得た。この物質は下記の物性を示す。
【0011】
サンシチサポニンEの物性
分子式:C48H82O20
融点:202〜204℃
比旋光度(C=0.003, MeOH):[α]24 D=+19.2°
マススペクトル(FAB-MS)m/z:1001(M+Na)+(100%)
マススペクトル(HR-FAB-MS)m/z:C48H82O20Na, 計算値:1001.5297;実測値:1001.5312
赤外線吸収スペクトル(IR, ν max cm-1, KBr):3432, 1638, 1078
13C NMR (125 Mz、ピリジン-d5、δ ppm):138.0(d), 126.3(d), 105.8(d), 105.0(d), 98.2(d), 88.9(d), 83.3(s), 83.0(d),81.2(s), 78.6(d), 78.2(d), 78.1(d)x2, 78.0(d), 77.8(d), 77.0(d), 75.2(d), 71.6(d), 71.5(d), 71.4(d), 70.4(d), 62.8(t)x2, 62.6(t), 56.3(d), 52.2(d), 51.4(s), 50.0(d), 49.3(d), 39.9(s), 39.6(t), 39.5(t), 39.0(t), 36.8(s), 35.0(t), 30.8(t), 30.5(t),28.0(q), 26.5(t), 26.3(t), 25.3(q), 25.0(q), 23.2(q), 18.3(t), 17.0(q), 16.4(q),16.1(q), 15.8(q)
1H NMR (500 Mz、ピリジン-d5、δ ppm):0.70(3H, s), 0.84(3H, s), 0.89(3H, s), 1.13(3H, s), 1.29(3H, s), 1.65(9H, s), 4.95(1H, d, J=7.0), 5.22(1H, d, J=7.6), 5.39(1H, d-like), 6.07(1H, d, J=15.8), 6.16(1H, m)
【0012】
実施例2
前記実施例1の(1)において得られた第2画分(2.0g)を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ(240g、30%、40%、50%、70%、80%、100%メタノールで順次溶出)に付し、得られた50%メタノール溶出部(928.2mg)をさらに逆相HPLC[カラム;YMC−Pack R & D ODS-5(250 × 20 mm i. d)、溶出液:メタノール−水(55:45、v/v)、流速:10.0ml/分]で分離精製することによりサンシチサポニンF(26.1mg、0.002%)を得た。この物質は下記の物性を示す。
【0013】
サンシチサポニンFの物性
分子式:C48H80O19
融点:204〜206℃
比旋光度(C=0.003, MeOH):[α]21 D=+39.2°
マススペクトル(FAB-MS)m/z:1005(M+2Na-H)+, 983(M+Na)+(100%)
マススペクトル(HR-FAB-MS)m/z:C48H80O19Na, 計算値:983.5191;実測値:983.5195
赤外線吸収スペクトル(IR, ν max cm-1, KBr):3410, 1637, 1078
13C NMR (125 Mz、ピリジン-d5、δ ppm):147.1(s), 131.0(d), 127.5(d), 125.9(d), 106.1(d), 104.9(d),98.4(d), 88.0(d), 83.5(s), 83.5(d), 79.1(d), 78.3(d)x2, 78.2(d), 78.1(d), 77.9(d), 77.1(d), 75.2(d), 71.7(d), 71.6(d)x2, 71.5(d), 69.8(d), 62.8(t)x2, 62.7(t), 51.2(d), 51.0(s), 50.4(d),47.4(d), 42.7(s), 42.3(s), 39.5(t), 38.1(s), 36.4(t), 34.5(t), 33.2(t), 28.3(q), 27.1(t)x2, 25.8(q), 23.9(q), 23.3(t), 22.6(q), 20.4(q), 18.2(t), 17.8(q), 10.7(q)
1H NMR (500 Mz、ピリジン-d5、δ ppm):1.13(6H, s), 1.26(3H, s), 1.42(3H, s), 1.49(3H, s), 1.59(3H, s), 1.60(3H, s), 1.65(3H, s), 4.88(1H, d, J=7.6), 5.22(1H, d,J=7.6), 5.34(1H, d, J=7.6)
【0014】
実施例3〜4
前記実施例1の(1)において得られた第3画分(4.0g)を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ(200g、30%、50%、70%、80%、100%メタノールで順次溶出)で分離し、その50%メタノール溶出部(143.5mg)をさらに逆相HPLC[カラム;YMC−Pack R & D ODS-5(250 × 20 mm i. d)、溶出液:メタノール−水(40:60、v/v)、流速:10.0ml/分]で分離精製することにより、サンシチサポニンG(24.2mg、0.002%)を得、さらにその70%メタノール溶出部(367.3mg)からは、逆相HPLC[カラム;YMC−Pack R & D ODS-5(250 × 20 mm i. d)、溶出液:メタノール−水(70:30、v/v)、流速:10.0ml/分]で分離精製することによりサンシチサポニンH(75.6mg、0.005%)を得た。これらの物質は下記の物性を示す。
【0015】
サンシチサポニンGの物性
分子式:C47H80O19
融点:201〜203℃
比旋光度(C=0.003, MeOH):[α]25 D=+14.9°
マススペクトル(FAB-MS)m/z:971(M+Na)+ (100%)
マススペクトル(HR-FAB-MS)m/z:C47H80O19Na, 計算値:971.5192;実測値:971.5197
赤外線吸収スペクトル(IR, ν max cm-1, KBr):3410, 1647, 1078
13C NMR (125 Mz、ピリジン-d5、δ ppm):142.1(d), 122.7(d), 104.8(d), 103.4(d), 98.2(d), 83.2(s), 80.1(d), 79.8(d),79.5(d), 78.8(d)x2, 78.7(d), 78.3(d), 78.0(d), 75.9(d), 75.3(d), 71.7(d), 71.5(d),71.3(d), 70.6(d), 70.0(s), 67.2(t), 62.8(t)x2, 61.3(d), 52.4(d), 51.5(s), 50.1(d),49.8(d), 49.1(d), 44.8(t), 41.1(s), 40.2(s), 39.6(s), 39.4(t), 39.1(t), 31.7(q),30.9(t), 30.9(q), 30.6(q), 27.8(t), 26.4(t), 23.1(q), 17.6(q), 17.5(q), 16.9(q),16.7(q)
1H NMR (500 Mz、ピリジン-d5、δ ppm):0.73(3H, s), 0.99(3H, s), 1.19(3H, s), 1.48(3H, s), 1.55(6H, s), 1.56(3H, s), 2.08(3H, s), 4.93(1H, d, J=7.3), 5.19(1H, d, J=7.3), 5.77(1H, d, J=7.9), 6.04(1H, d, J=15.6), 6.33(1H, m)
【0016】
サンシチサポニンHの物性
分子式:C54H92O22
融点:209〜211℃
比旋光度(C=0.003, MeOH):[α]24 D=+0.8°
マススペクトル(FAB-MS)m/z:1115(M+Na)+(100%)
マススペクトル(HR-FAB-MS)m/z:C54H92O22Na, 計算値:1115.5978;実測値:1115.5968
赤外線吸収スペクトル(IR, υ max cm-1, KBr):3432, 1637, 1076
13C NMR (125 Mz、ピリジン-d5、δ ppm):130.6(s), 126.1(d), 105.9(d), 105.4(d), 105.0(d), 98.6(d), 89.0(d), 83.2(d),82.4(s), 78.8(d), 78.3(d)x3, 78.2(d), 78.0(d), 77.9(d), 77.0(d), 76.9(d), 75.4(d),75.1(d), 71.7(d)x2, 71.6(d)x2, 70.4(t), 62.8(t)x2, 62.6(t), 56.3(d), 51.0(d), 50.6(s), 48.4(d), 42.5(d), 40.6(s), 40.4(t), 39.7(s), 39.3(t), 36.9(s), 35.6(t),31.5(t), 28.0(t), 28.0(q), 26.8(t), 25.8(q), 25.5(d), 23.2(t), 21.9(t), 21.3(q),18.4(t), 18.0(q), 16.8(q), 16.6(q), 16.4(q), 15.7(q)
1H NMR (500 Mz、ピリジン-d5、δ ppm):0.81(3H, s), 0.98(3H, s), 1.12(3H, s), 1.28(6H, s), 1.53(3H, s), 1.72(6H, s), 4.93(1H, d, J=7.6), 5.05(1H, d,J=7.6), 5.37(1H, d, J=7.6)
【0017】
薬理試験
コンカナバリンA誘発肝障害モデル試験
(1)試験方法:
雌性BALB/cマウス(8週令、1群5または6匹)にコンカナバリンAを10mg/kgの用量で尾静脈より投与した。20時間後に採血し、血清トランスアミラーゼ(GOTおよびGPT)を市販キットを用いて測定した。被験薬物はコンカナバリンA投与の2時間前に腹腔内投与(i.p.)した。対照群には何らの薬物も投与しなかった。
(2)被験薬物:
前記実施例において得られた、三七人参のメタノール抽出エキスを酢酸エチルと水で液−液分配し、更に水移行部をn−ブタノールで液−液分配し、n−ブタノール移行部について、n−ブタノールを留去したエキス部分(サンシチサポニンE、F、GおよびHを含有)を被験薬物とした。
【0018】
(3)実験結果:
上記実験結果を表2に示す。
【表2】
処 置 群 用量 (mg/kg i.p.) 列数 GOT (U/l) GPT (U/l)
対 照 群 − 6 507.4±191.3 593.5±250.6
薬物投与群 426 6 271.5 ± 24.6 99.1 ± 13.7
上記の実験結果より明らかなように、本発明の新規サポニン配糖体を含有する三七人参抽出エキスはコンカナバリンA誘発肝障害モデル試験において優れた薬効を示した。
Claims (1)
- 下記式(A)において、R1が−Glu、R2が−Glu2−1Glu、R3が下記式で示される基:
下記式(A)において、R1が−Glu、R2が−Glu2−1Glu、R3が下記式で示される基:
下記式(A)において、R1が−Glu、R2が水素原子、R3が下記式で示される基:
下記式(A)において、R1およびR2が−Glu2−1Glu、R3が下記式で示される基:
但し、Gluはβ−D−グルコピラノシル、Xylはβ−D−キシロピラノシルを意味し、それらの肩に付された数字はそれらの結合位置を示す。
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