JP4006551B2 - 血漿あるいは血清分離フィルター - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液中から血漿あるいは血清成分を分離回収するフィルターに関する。さらに詳しくは、臨床検査等に用いられる際、少量の血液でも迅速かつ効率的に純度の高い血漿あるいは血清を得ることが可能で、かつ操作性も簡便で安全性が高い血漿あるいは血清分離フィルターに関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液中の成分を測定する、いわゆる生化学検査は、各種疾患の診断・経過観察に広く利用され、臨床検査として重要な位置を占めている。その分析技術は近年著しく進歩し、各種自動分析器の開発により、多数の検体が精度良く迅速に分析できるようになった。
【０００３】
しかし、生化学検査の多くの分野では赤血球等の血球の存在が検査を妨害するため、予め血液から血漿あるいは血清を分離する必要がある。そのため、検査に先立ち、患者や被験者から採取した血液を一旦凝固させた後、遠心分離し、血漿あるいは血清を得るという過程を経る必要がある。また、凝固・遠心分離の操作は時間がかかり、臨床検査の短時間化を妨げるばかりでなく、大型の遠心分離器が必要である。よって、比較的大きな病院を除いては、臨床検査を外部の検査業者に依頼しているところが多く、検査結果を入手するまでに数日要している。更に、血液から血漿あるいは血清を分離する作業は、未だほとんど人手に頼っているため、作業者は血液に触れることにより、感染等の危険にもさらされている。
【０００４】
血漿あるいは血清を遠心分離を使わずに得る方法として、繊維状フィルターを用いた臨床検査用血漿あるいは血清分離技術が種々提案されている。特開昭６１−３８６０８号公報には、体積濾過効果を用いた繊維質からなる固液分離器具が開示されている。この固液分離器具は、繊維質に血液を加圧して流すことにより血漿を得ることができるが、圧力損失が大きく濾材の抵抗が大きいため血漿を得るまでに数分を要し、また、初期に得られた血漿の蛋白濃度が、繊維質による吸着により低下するという間題があり、実用化には至っていない。
【０００５】
さらに、特開平４−２０８８５６号公報には、ポリアクリルエステル誘導体とポリエチレングリコールとを含有するガラス繊維と、レクチン含浸層からなる血漿あるいは血清成分の分離回収方法が開示されている。また、特開平５−１９６６２０号公報には、上記特開平４−２０８８５６号公報で示された分離フィルターを用いた血清・血漿分離器具が開示されている。
【０００６】
これらの方法および器具は、遠心分離を用いずに臨床検査用の血漿あるいは血清を採取できる。
しかし、得られる血漿あるいは血清の量が１００μｌ前後と少ない上に、分離に必要な時間も２分前後で、遠心分離に比べ時間は短縮されてはいるものの十分とは言えない。更に、これらの技術は、分離材にガラス繊維を用いているため、繊維からの溶出や繊維への吸着により、得られた血漿あるいは血清中の電解質・リン・脂質の濃度が分離前の血液と大きく異なってしまうという欠点を有する。このため、これらの技術も広く普及するには至っていない。
【０００７】
特開平９−１４３０８１号公報には、メルトブロー法で得られたポリエステル製の極細繊維を用いた血漿あるいは血清分離フィルターが開示されている。このフィルターは、図３に示すように極細繊維で形成された円盤状の分離素子３と、分離素子３を内部に収容する容器４とで構成され、血液が分離素子３の外周部から供給され、中央部下面から血漿あるいは血清を採取するものである。また、このフィルターは繊維間隙を示す平均動水半径、血液流路径（Ｌ）と血液流路長（Ｄ）の比（Ｌ／Ｄ）、さらに繊維径及び充填率を最適化したものである。このフィルターは、得られる血漿あるいは血清の量が数百μｌ〜数ｍｌと多く、分離に必要な時間も１分以内で短いといった特徴を有している。また、フィルター素材と血液成分との相互作用が少なく、血漿・血清中の濃度が分離前の血液と変わらないといった特徴も有している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の極細繊維を用いた血漿あるいは血清分離フィルターであっても、血液５ｍｌ〜１０ｍｌから得られる血漿あるいは血清は通常１ｍｌ前後であり、血液５ｍｌから最大２ｍｌ程度の血漿あるいは血清が得られる従来の凝固・遠心分離を組み合わせた方法に対し、回収率が低いと言える。
そのため、被験者のダメージを小さくする観点から、より効率的に血漿あるいは血清を採取できるフィルターが望まれている。
【０００９】
本発明の目的は、血液中と同一の成分組成を有する血漿あるいは血清成分を、血液中の血球を損傷することなく、簡便・迅速・安全かつ効率的に血液から分離し得るフィルターを提供することにある。
本発明者らは鋭意検討を加えた結果、分離素子の上層の血液通過抵抗を、分離素子の下層より小さくする事により、飛躍的に分離効率（回収率）が向上することを見出し上記目的を達成した。
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明の血漿あるいは血清分離フィルターは次の特徴を有するものである。
（１） 血液の入口と出口を有する容器と、該容器の内部に設置された円盤状の分離素子とを有し、
前記入口は容器の外周部に設けられ、前記出口は容器の中央部下面に設けられ、かつ、該分離素子は、繊維構造体よりなり、これによって、前記入口から供給された血液を該分離素子の外周部から中央部に向かって移動させ、血液中の血球と血漿との間に、あるいは、血球と血清との間に、移動速度差を生じさせて、該分離素子の中央部に到達した血漿あるいは血清を容器の中央部下面の出口で採取し得る分離フィルターであって、
該分離素子は、上半分の層の平均嵩密度が下半分の層の平均嵩密度よりも小さくかつその差が０．０１ｇ／ｃｍ3 〜０．４０ｇ／ｃｍ3 であり、該分離素子の上半分の層の平均動水半径が下半分の層のそれよりも大きくかつ上半分の層と下半分の層との間の平均動水半径の差が０．１μｍ〜２．０μｍとなっており、これによって、
該分離素子の上層側を外周部から中央部に向かって移動する血漿あるいは血清の方が、該分離素子の下層側を外周部から中央部に向かって移動する血漿あるいは血清よりも早く中央部に到達し、もって、容器の中央部下面の出口には、前記両者が略同時に到達し得る構成となっていることを特徴とする、血漿あるいは血清分離フィルター。
（２） 上記分離素子が、平均動水半径を異にする複数の層を厚さ方向に積層して形成されており、各層がそれぞれの下面側にある層より動水半径の大きいものであることを特徴とする上記（１）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（３） 上記分離素子が単一の層からなり、上層から下層に向かって動水半径が減少していることを特徴とする上記（１）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（４） 上記繊維構造体がポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミドまたはポリエチレンからなるものであって、上半分の層において平均動水半径が０．６μｍ〜３．０μｍの範囲内にあり、下半分の層において平均動水半径が０．５μｍ〜２．８μｍの範囲内にある上記（１）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（５） 上記分離素子の最上層の平均繊維直径が、最下層のそれよりも大きく、その差が０．１μｍ〜２．５μｍである上記（２）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（６） 上記繊維構造体がポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミドまたはポリエチレンからなるものであって、
最上層において平均繊維直径が０．６μｍ〜３．５μｍの範囲内に、最下層において平均繊維直径が０．５μｍ〜２．５μｍの範囲内にある上記（５）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
【００２４】
【作用】
本発明における血球成分と血漿・血清成分との分離機構は、両成分の分離素子中の移動速度差を利用しており、従来の比重差を利用した遠心分離や、サイズの差を利用した膜分離や吸着現象とは根本的に異なる。分離素子中の移動速度は、血漿・血清成分の方が血球成分より速いため、分離素子に血液を供給し、圧力差を生じさせると、分離素子出口に、最初に血漿・血清成分が到達しその後血球成分が到達するので、この差を利用することにより血液から血漿・血清を得ることができる。
【００２５】
本発明においては、分離素子の形状は円盤状であり、容器の入口より供給された血液は外周部から中央部に向かって移動し、中央部の下面に対応する位置に設けられた容器の出口で血漿あるいは血清が採取される。即ち、分離素子に血液を流すと、血液は外周部から中央部に向かって流れ、血球成分と血漿あるいは血清とに分離され、採取される。
【００２６】
円盤状分離素子の外周部から血液が供給され、分離された血漿あるいは血清が分離素子の中央部下面に設けられた出口で回収採取される特開平９−１４３０８１号公報に記載のフィルターでは、分離素子の上層で分離された血漿あるいは血清は、分離素子の厚み分だけ、分離素子の下層を流れる血漿あるいは血清よりも長い距離を流れることになる。よって、その間に分離素子の下層を通った血球が底面中央部の出口から出てくるため、その時点で血漿あるいは血清の採取が終了する。このときには、分離素子最下部を除いた中央部分は血漿あるいは血清で満たされているので、供給した血液に対して採取される血漿あるいは血清の量は少なく、回収率は低いものであった。
【００２７】
本発明の分離素子は、上層の血液通過抵抗が下層のそれよりも小さくなるように、分離素子を構成する繊維構造体の平均動水半径や、多孔質体の平均孔径が制御されている。よって、分離素子の上層を流れる血液の移動速度は下層を流れる血液のそれよりも大きく、又上層を流れる血液と下層を流れる血液との分離素子を通過する時間の差は従来のように大きくなく、略一致している。従って、上層で血球が分離された血漿あるいは血清が長く分離素子に留まることなく、出口より回収できる。そのため、血漿あるいは血清の採取量が増加し、回収率を向上せしめることが出来る。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明の分離素子とは容器内に充填されて血液分離を行う材料を言う。なお、本発明では容器内に分離素子を組み込んだ組立体をフィルターと定義する。
本発明の分離素子の材料としては、繊維構造体または連通する細孔を有する多孔質体が用いられる。分離素子は、これらを円盤状に成形または切断することにより形成できる。
【００２９】
最初に分離素子の材料として繊維構造体を用いる場合について説明する。この場合、分離素子は、上半分の層と下半分の層とに分けたときに、上半分の層の平均動水半径が下半分の層の平均動水半径よりも大きくなるように形成すれば良い。なお、本明細書でいう分離素子の「上半分の層」とは、分離素子を面方向と平行に二等分したときに上面側となる部分をいい、「下半分の層」とは下面側となる部分をいう。
【００３０】
具体的な態様としては、▲１▼平均動水半径を異にする複数の層を厚さ方向に積層して形成されたものであって、各層の平均動水半径がそれぞれの下面側にある層のそれよりも大きいものや、▲２▼単一層で形成されたものであって、上層から下層に向かって平均動水半径が減少しているもの、が挙げられる。
【００３１】
このように上層における平均動水半径を、下層における平均動水半径より大きくすることにより、上層を流れる血液の通過抵抗を、下層を流れる血液の通過抵抗よりも下げる事ができる。よって、上層を流れる血液から分離された血漿あるいは血清が分離素子内を通過し出口に達するまでの時間と、下層を流れる血液から分離された血漿あるいは血清のそれとを合わせる事が可能となる。
【００３２】
上半分の層と下半分の層との平均動水半径の差は０．１μｍ〜２．０μｍとするのが好ましい。上半分の層と下半分の層との平均動水半径の差が０．１μｍ未満では、上半分の層と下半分の層を流れる血液の通過抵抗の差が充分に得られず、本発明の効果が得られにくく好ましくない。また、平均動水半径の差が２．０μｍを越えると、上半分の層の平均動水半径が大きくなりすぎ、分離素子上部での血漿あるいは血清の分離が行われなくなったり、上半分の層を流れる血液の通過抵抗が低すぎて、本発明の目的とは逆に、上半分の層を流れる血液が先に出口に到達してしまうことがあり好ましくない。
【００３３】
但し、分離素子の厚みが大きく、後述する血液流路長（Ｌ）が短い場合（即ち、Ｌ／Ｄが小さい場合）は、分離素子の厚さが上面側の部分と下面側の部分との血液流路の長さの差に与える影響が大きいため、上半分の層と下半分の層との平均動水半径の差は０．３μｍ〜２．０μｍとするのが特に好ましい。
【００３４】
本発明に用いられる繊維構造体（極細繊維集合体）の平均動水半径は、０．５μｍ〜３．０μｍの範囲内にあることが必要であり、上半分の層においては０．６μｍ〜３．０μｍ、下半分の層においては０．５μｍ〜２．８μｍであるのが好ましい。
平均動水半径が３．０μｍを超える場合には、血球が繊維間隙を通過し易くなり、その結果、血球と血漿あるいは血清との移動速度差が小さくなり、血漿あるいは血清が分離できなかったり、分離採取量が少なくなるので好ましくない。
平均動水半径が０．５μｍ未満の場合、分離素子内の繊維間隙が狭くなりすぎて血球成分が目詰まりを起こしやすく、さらに目詰まりを起こすと赤血球膜が破れ溶血を起こすことがあり好ましくない。
【００３５】
なお、平均動水半径０．５μｍ〜３．０μｍの範囲においては、平均動水半径が小さいほど血漿あるいは血清の透過性に影響を与えることが無く、血球成分の通過抵抗が大きくなり分離効率が高くなる。従って、平均動水半径は０．５μｍ〜２．５μｍが好ましく、特に好ましくは０．５μｍ〜２．０μｍである。
【００３６】
ここで、平均動水半径とは、極細繊維の集合体の間隙が非円形の場合、直径に代わる概念として表され、以下のように定義される。
【００３７】
本発明において、動水半径は下記の数１により求めることができる。なお、数１において、ＤＨは容器に装着された極細繊維集合体の平均動水半径、Ｒは極細繊維の平均繊維直径（μｍ）、ρは極細繊維の密度（ｇ／ｃｍ3 ）、ｒｍは装着された極細繊維の集合体の平均嵩密度（ｇ／ｃｍ3 ）をそれぞれ示している。なお、平均嵩密度としては、分離素子を容器内に設置した状態で測定した測定値を用いる。
【００３８】
【数１】
【００３９】
上記数１に示されるように、容器に装着された極細繊維の集合体の平均動水半径ＤＨは、同じ素材の極細繊維を用いた場合（つまり、ρが一定の場合）、Ｒおよびｒｍにより決定される。
【００４０】
本発明において、分離素子の上半分の層の平均動水半径を下半分の層のそれよりも大きくすることは、分離素子の上半分の層の平均嵩密度を、下半分の層のそれよりも小さくすることでも達成できる。またその他、分離素子の上半分の層の平均繊維直径を、下半分の層のそれよりも大きくすることでも達成できる。これらのことが有効であるのは、上記数１より明らかである。
【００４１】
前者については、平均嵩密度を異にする複数の層を厚さ方向に積層し、各層の嵩密度をそれぞれの下面側の層のそれよりも小さくすることによって、例えば、予め加熱プレス等で平均嵩密度を高めに設定した極細繊維不織布と、プレスをしていない極細繊維不織布とを積層することによって達成できる。また、分離素子を単一層で形成し、上層から下層に向かって平均嵩密度を大きくすることによって、例えば、一方側が高温に保たれ、他方側が常温に保たれたプレス機で、繊維不織布を重ねたものを挟んでプレスし、高温側の不織布ほど高嵩密度に、常温側の不織布ほど低嵩密度に調整することによっても達成できる。
【００４２】
但し、分離素子として用いる極細繊維の平均嵩密度は０．１ｇ／ｃｍ3 〜０．５ｇ／ｃｍ3 の範囲とすることが好ましい。極細繊維不織布はプレスを加える前のバルクの状態での平均嵩密度が約０．１ｇ／ｃｍ3 程度であり、分離素子の平均嵩密度を０．１ｇ／ｃｍ3 未満とすることは困難である。また、０．５ｇ／ｃｍ3 を越えてプレスするためには、加熱量を多くすることが必要となり、コストや手間の面から好ましくない。
【００４３】
前者においては、上半分の層の平均嵩密度は０．１０ｇ／ｃｍ3 〜０．４５ｇ／ｃｍ3 の範囲内に、下半分の層の平均嵩密度は０．１５ｇ／ｃｍ3 〜０．５０ｇ／ｃｍ3 の範囲内にあるのが好ましい。また、上半分の層と下半分の層との平均嵩密度の差は０．０１ｇ／ｃｍ3 〜０．４０ｇ／ｃｍ3 の範囲内にあるのが好ましい。
【００４４】
上半分の層と下半分の層との平均嵩密度の差が０．０１ｇ／ｃｍ3 未満では、上半分の層と下半分の層を流れる血液の通過抵抗の差が充分に得られず、本発明の効果が得られにくく好ましくない。また、平均嵩密度の差が０．４０ｇ／ｃｍ3 を越えると、上半分の層の平均嵩密度が小さくなりすぎ、分離素子上部での血漿あるいは血清の分離が行われなくなったり、上半分の層を流れる血液の通過抵抗が低すぎて、本発明の目的とは逆に、上半分の層を流れる血液が先に出口に到達してしまうことがあり好ましくない。
【００４５】
また、後者については、平均繊維直径を異にする複数の層を厚さ方向に積層し、各層の平均繊維直径をそれぞれの下面側の層のそれよりも大きくすることによって達成できる。この場合、最上層における平均繊維直径が０．６μｍ〜３．５μｍ、最下層における平均繊維直径が０．５μｍ〜２．５μｍ、最上層における平均繊維直径と最下層におけるそれとの差が０．１μｍ〜２．５μｍとなるようにするのが好ましい。
【００４６】
最上層と最下層の平均繊維直径の差が０．１μｍ未満では、最上層と最下層を流れる血液の通過抵抗の差が充分に得られず、本発明の効果が得られにくく好ましくない。また、平均繊維直径の差が２．５μｍを越えると、最上層の平均繊維直径が大きくなりすぎ、分離素子上部での血漿あるいは血清の分離が行われなくなったり、最上層を流れる血液の通過抵抗が低すぎて、本発明の目的とは逆に、最上層を流れる血液が先に出口に到達してしまうことがあり好ましくない。
【００４７】
本発明に用いられる繊維構造体における平均繊維直径は、０．５μｍ〜３．５μｍの範囲内であるのが好ましい。平均繊維直径が３．５μｍを超える場合には、極細繊維集合体の単位体積当たりの繊維長が短くなるため、単位体積当たりの繊維間の交絡箇所が少なくなり、繊維間隔も大きくなる。その結果、赤血球が繊維に接触した際の変形の度合いが小さくなり、また、繊維間隔の通過抵抗も小さくなり、血漿あるいは血清と血球との分離効率が低下するので好ましくない。平均繊維直径が０．５μｍ以下の極細繊維は入手することが困難であり、さらに極細繊維集合体の繊維間隔が小さくなりすぎて、血球が目詰まりを起こしやすくなるので好ましくない。また、極細繊維集合体の圧力損失が大きくなるため赤血球の溶血が起こりやすくなるので好ましくない。
【００４８】
また、平均繊維直径が０．５μｍ〜３．５μｍの範囲内においては、繊維径が小さいほど繊維集合体の単位体積当たりの繊維の本数が多くなり、繊維間隙が狭くなる。また、繊維表面積が大きくなるので、血球の透過抵抗が大きくなり、血球と血漿あるいは血清との分離効率が向上する。従って、平均繊維直径は０．５μｍ〜２．５μｍであればより好ましく、０．５μｍ〜２．０μｍであれば特に好ましい。
【００４９】
本発明でいう平均繊維直径とは、繊維構造体を２０００倍の電子顕微鏡で撮影した写真中よりランダムに選択した５０本の極細繊維の径を、ノギスまたはスケールルーペで計測して求めた値の平均値である。
【００５０】
分離素子に用いられる繊維構造体としては、極細繊維不織布が好ましく用いられる。具体的には、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエチレン等を素材としたものが好ましいものとして挙げられる。これらの素材は血液と接触するときに、血漿あるいは血清の成分を吸着したり、逆に血漿あるいは血清中に素材の一部が溶出することがないため好ましい。前述の従来技術で記載したように、ガラス繊維を用いると、ガラス繊維から金属イオンが溶出したり、リンや脂質がガラス繊維に吸着する。よってガラス繊維を分離素子として使用すると、本発明を臨床検査用血漿あるいは血清の採取へ応用する場合には、測定値が正しく得られないといった問題点がある。
【００５１】
ポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミドまたはポリエチレンを用いて、繊維構造体を得る方法は特に限定するものでなく、任意の既知の方法が用いられ得るが、メルトブロー法が特に好ましい。
【００５２】
次に、本発明の分離素子として連通する多孔質体を用いる場合について説明する。この場合、分離素子は、上半分の層と下半分の層とに分けたときに、上半分の層の平均孔径が下半分の層の平均孔径よりも大きくなるように形成すれば良い。
【００５３】
具体的な態様としては、▲１▼平均孔径を異にする複数の層を厚さ方向に積層して形成されたものであって、各層の平均孔径がそれぞれの下面側にある層のそれよりも大きいものや、▲２▼単一層で形成されたものであって、上層から下層に向かって平均孔径が減少しているもの、が挙げられる。
【００５４】
このように上層における平均孔径を、下層における平均孔径より大きくすることにより、上層を流れる血液の通過抵抗を、下層を流れる血液の通過抵抗よりも下げる事ができる。よって、上層を流れる血液から分離された血漿あるいは血清が分離素子内を通過し出口に達するまでの時間と、下層を流れる血液から分離された血漿あるいは血清のそれとを合わせる事が可能となる。
【００５５】
上半分の層と下半分の層との平均孔径の差は１μｍ〜３０μｍとするのが好ましい。上半分の層と下半分の層との平均孔径の差が１μｍ未満では、上半分の層と下半分の層を流れる血液の通過抵抗の差が充分に得られず、本発明の効果が得られにくく好ましくない。また、平均孔径の差が３０μｍを越えると、上半分の層の平均孔径が大きくなりすぎ、分離素子上部での血漿あるいは血清の分離が行われなくなったり、上半分の層を流れる血液の通過抵抗が低すぎて、本発明の目的とは逆に、上半分の層を流れる血液が先に出口に到達してしまうことがあり好ましくない。但し、分離素子の厚みが大きく、後述する血液流路長（Ｌ）が短い場合（即ち、Ｌ／Ｄが小さい場合）は、分離素子の厚さが上面側の部分と下面側の部分との血液流路の長さの差に与える影響が大きいため、上半分の層と下半分の層との平均孔径の差は３μｍ〜３０μｍとするのが好ましい。
【００５６】
本発明に用いられる多孔質体の平均孔径は、５μｍ〜５０μｍの範囲内であることが必要であり、好ましくは８μｍ〜３０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜２０μｍである。また、上半分の層においては６μｍ〜５０μｍ、下半分の層においては５μｍ〜３０μｍであるのが好ましい。
【００５７】
平均孔径が５０μｍを超える場合には、赤血球の細孔内の通過抵抗（即ち変形と細孔壁との摩擦）が減少し、赤血球と血漿・血清成分との移動速度差が充分生じず、分離が不十分となるので好ましくない。
平均孔径が５μｍ未満の場合には、血液の流路が狭くなりすぎて、血球成分が目詰まりを生じ易く、またフィルターの圧力損失が大きくなり、溶血が生じることがあるので好ましくない。
【００５８】
本発明でいう平均孔径とは、多孔質体の表面または、任意の断面の細孔径の平均である。平均孔径は、多孔質体を血液の流れ方向に対して垂直方向に切断し、断面を電子顕微鏡により撮影し、断面状に分布している細孔の直径をランダムにそれぞれ１００個以上測定したときの、相加平均により求める。細孔断面の形が円形でない場合は、画像処理等により細孔断面積を求め、それに相当する円の相当径とする。この場合径とは全て直径を意味する。
【００５９】
本発明のフィルターに用いる多孔質体の空孔率は２０％〜９５％であることが好ましく、より好ましくは３０％〜９０％である。空孔率が２０％未満であると、フィルター自体の嵩が大きくなり、また血液の通過抵抗が大きくなり易い傾向がある。空孔率が９５％より大きい場合は、フィルターの強度が低下して、組立性が低下し易い傾向がある。
【００６０】
空孔率とは、多孔質体の体積に占める多孔質体内空孔体積の比率（％）を意味する。空孔率Ｐ（％）は、下記の数２より求めることができる。なお、ｒｍは多孔質体嵩密度、ρは多孔質体材料の密度をそれぞれ示している。
【００６１】
【数２】
【００６２】
円盤状の分離素子として互いに連通する細孔を有する多孔質体を用いる場合、多孔質体を形成する材料は特に限定されるものではない。多孔質体を形成する材料としては、例えばセルロース、セルロースアセテート、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセタール、ポリビニルホルマール、ポリエステル、ポリアミド、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリフッ化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリトリフルオロクロロビニル、フッ化ビニリデン−テトラフルオロエチレン共重合体、フッ化ビニリデン−へキサフルオロプロピレン共重合体、テトラフルオロエチレン−プロピレン共重合体、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等が挙げられる。このうち、適度な親水性を有しており、細孔径の制御が容易な点から、セルロース、ポリビニルホルマールが好ましい。上記に列挙した材料は、１種でも２種以上でも用いることができる。
【００６３】
本発明のフィルターに装着される分離素子の血液流路径（Ｄ）に対する血液流路長（Ｌ）の比（Ｌ／Ｄ）は、０．１５〜６である。好ましくは０．２５〜４であり、特に好ましくは０．５〜２である。
ここで、血液流路径（Ｄ）とは、血液入口部となる円盤状の分離素子の外周部の面積（側面の表面積）と等しい面積の円の直径をいう。なお、円盤状の分離素子の外周部の面積の測定は、分離素子を容器内に設置した状態で行う。血液流路長さとは、血液（血漿あるいは血清）が分離素子と接触するところから、血液が分離素子と離れるところまでの長さをいう。本発明では円盤状の分離素子を用いているため、血液流路長（Ｌ）は分離素子の外周から中心までの最短距離であり、円盤状の分離素子の半径に等しくなる。
【００６４】
Ｌ／Ｄが０．１５より小さい場合には、血液流路長に対して流路径が大きいため、血液中の各成分の移動速度の横方向にムラを生じるため、血球成分と血漿または血清成分との分離が不十分となり好ましくない。
Ｌ／Ｄが６より大きい場合には、分離効率は高まるが、移動距離が長くなるために血液が流れる際の圧力損失が高くなり、赤血球の溶血を生じ易いので好ましくない。また、分離素子に供給された血液のうち、分離された血漿あるいは血清採取に寄与する血液の比率が低下し、分離効率が低下してしまうので好ましくない。
【００６５】
血液流路径（Ｄ）は、円盤状の分離素子の外周部の面積Ａから、下記の数３により求めることができる。
【００６６】
【数３】
【００６７】
なお、分離素子の外周部の表面は、厳密には小さな凹凸を有するが、上記面積Ａはこの凹凸を無視して平面として算出する。また、この凹凸以外に、分離素子外表面加工などにより形成された大きな凹凸を有する場合は、上記面積は、凹凸部を平均化した平面として算出する。
【００６８】
本発明において、血液流路長（Ｌ）は５ｍｍ以上であれば良く、５ｍｍ〜１００ｍｍ程度が好ましく、１０ｍｍ〜５０ｍｍ程度が特に好ましい。血液流路長（Ｌ）が５ｍｍ未満であると血球と血漿あるいは血清との間の移動距離に充分な差が生じず、両者の分離が不十分になるので好ましくない。血液流路長は長いほど、血球と血漿あるいは血清との分離効率は高くなるが、他方で圧力損失は大きくなる。また、必要な分離素子の量や血液の量が増加するという問題も生じる。従って、必要とする血漿あるいは血清の量、用いる血液の量、フィルターの大きさの限界等により、血液流路長（Ｌ）は決定される。但し、理論上の上限値は存在しない。
【００６９】
本発明に適用される血液は、特に限定されるものではなく、血液成分を含むものは全て本発明に用いることができる。すなわち、血液の由来は、ヒト、牛、ヤギ、イヌ、ウサギ等、何でもよく、血液をそのまま用いても、抗凝固剤や赤血球凝集剤等の添加剤を加えて用いても良い。通常、血液に添加剤を加えずに放置したり、凝固剤を添加した場合には、血液中のフィブリノーゲンがフィブリンに変化し、血液の凝固が進行するが、これらの凝固性血液をそのまま用いても、遠心分離等の処理を行った後に用いても、化学的な処理を加えて用いても良い。
【００７０】
本発明においては、円盤状の分離素子の表面に親水化剤を固定することも、好ましい態様である。親水化剤の固定は、物理的または化学的に行うことができる。親水化剤を分離素子に固定化することにより、分離素子と血液との親和性が高まる。従って、血液を血球と血漿あるいは血清とに分離する際、圧力損失を低下させ、分離速度を早めることができる。親水化剤の種類は、特に限定されるものではない。
【００７１】
図１は、本発明の血漿あるいは血清分離フィルターの一例を示す図であり、図１（ａ）は厚み方向に切断した断面で示しており、図１（ｂ）は厚み方向に垂直な方向で切断した断面を示している。
【００７２】
図１の例に示すように、本発明の血漿あるいは血清分離フィルター１０は、入口１と出口２とを有する容器４と、容器４の内部に設置される円盤状の分離素子３とを有している。分離素子３は、血液を分離素子３の外周部３ａから分離素子の中央部３ｂに向かって移動させ、血液中の血球と血漿あるいは血清との間に移動速度差を生じさせて、中央部下面３ｃで血漿あるいは血清を採取し得るものである。
【００７３】
図１の例では、分離素子３は二層構造（上層９、下層８）を有しており、繊維構造体または多孔質体で形成される。分離素子３においては、上層９の平均動水半径又は平均孔径を下層８のそれらよりも大きくして、上層９における血液通過抵抗を下層８における血液通過抵抗よりも小さくしている。
【００７４】
容器４は中空の円盤状を呈しており、内壁は分離素子３の上下の面と接触している。分離素子３は容器４の内部に同心円に配置されており、その外周部３ａと容器４の内壁との間には隙間５が環状に一定の幅で設けられている。容器４の入口１は、容器４の上部であって、隙間５に対応する位置に設けられている。容器４の出口２は、容器４の下部であって、分離素子３の中央部下面３ｃに対応する位置に設けられている。
【００７５】
上記の構成により、入口１から供給される血液は、隙間５に入り、分離素子３の外周部３ａから分離素子内に浸透し、中央部３ｂに向けて移動する。浸透した血液のうち上層９を流れる血液は、下層８を流れる血液よりも短い時間で出口２に到達するため、上層９で分離された血漿あるいは血清と下層８で分離された血漿あるいは血清とは、同時又は略同時に出口２で回収される。
【００７６】
本発明で用いられる容器は、入口と出口を有し、内部に円盤状の分離素子を収容し得るものであれば限定されるものではない。但し、容器の形状は、入口から供給された血液が分離素子の外周部から中央部に向かって同心円状に移動し得る形状であるのが好ましい。具体的には、図１に示すように、分離素子を設置したときに内壁が円盤状の分離素子の上下面と接触し、内壁と分離素子の外周部との間に一定の幅の隙間を形成する形状であるのが好ましい。
【００７７】
容器の入口は、供給された血液が分離素子にその外周部から導入され得る位置に設ければ良い。容器の出口は、分離素子中央部下面に対応する位置に設ければ良い。入口および出口の大きさや数は処理する血液の量などに応じて適宜設定すれば良い。
【００７８】
血液の供給の際に容器の入口と出口に与える圧力差は、０．０３ｋｇ／ｃｍ2 〜５ｋｇ／ｃｍ2 であることが好ましく、０．０５ｋｇ／ｃｍ2 〜３ｋｇ／ｃｍ2 がより好ましい。圧力差が５ｋｇ／ｃｍ2 より大きい場合は、血液の送液速度が早すぎて、血漿あるいは血清と血球との通過時間の差が短いため、血漿あるいは血清を採取するのが困難になったり、圧力が大きいため赤血球が溶血したり、又、装置やフィルターに損傷が生じることがあるので好ましくない。また、圧力差が０．０３ｋｇ／ｃｍ2 より小さい場合には、分離素子内の血液に対する負荷が小さいため、疎水性の高い分離素子を使用した場合には、血液を分離素子内に送ることができなかったり、処理時間がかかりすぎたり、分離素子内の血漿あるいは血清と血球との移動速度に差が生じず、血漿あるいは血清の分離が不十分となる場合があるので好ましくない。
【００７９】
容器を形成する材料としては、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン、塩ビ、ＡＢＳ樹脂、ナイロン等のプラスチックや、ガラス、金属等が挙げられる。このうち安価で、軽量で割れにくく、成型性に優れたポリカーボネートやポリプロピレン等が好ましい。
【００８０】
血漿は、血液成分から血球成分のみを除いたものであるが、本発明においては、実質的に血球を含まないものをいう。すなわち、例えば、血液を遠心分離して得られた血漿でも、少量の赤血球、白血球、血小板や血球の破片などの混入を完全に防ぐことはできない。本発明では実質的には、分離前の血液中の血球の９９．９％以上を除去したものとする。この程度の血球を除去すれば、得られた血漿の臨床検査データに血球の影響は現れない。
【００８１】
血清とは、血漿からフィブリノーゲンを含む凝固因子の一部または全部を取り除いたものとされるが、本発明においては、得られた透過液中のフィブリノーゲンを定量し、これが検出されれば血漿、検出限界以下であれば血清と定義する。
【００８２】
本発明の血漿あるいは血清分離フィルターは、複数個を連結して使用しても良い。血漿あるいは血清成分と血球との分離性を更に向上させるのであれば、直列に連結すれば良い。処理液量を増加させるのであれば、並列に連結すればよい。
さらに、本発明の血漿あるいは血清分離フィルターは、サンプリング容器に結合し、一体型として用いることもできる。この場合には、自動的に一定量の血液試料を本発明の分離フィルターユニットに供給し、且つ、自動的にフィルターを交換する機構を有する自動分析装置等に、容易に適用することが可能となる。
【００８３】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。
【００８４】
実施例１
〔容器の作製〕
実際に、図１に示す血漿・血清分離フィルターを作製した。容器としては、ポリカーボネート製の内部が中空となっている円盤状容器を用いた。容器の大きさは、容器内部の直径が３０．０ｍｍ、内部の高さが７．０ｍｍとなるように設定した。容器の入口は、図１に示す容器の上面端部に直径２．０ｍｍの貫通孔を設けて形成した。容器の出口は、図１に示す容器の底面中央部に直径２．０ｍｍの貫通孔を設けて形成した。
【００８５】
〔分離素子の作製〕
メルトブロー法により得られた平均繊維直径１．８μｍのポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布（目付４３．９ｇ／ｍ2 ）を直径２９．５ｍｍ、厚み約０．５ｍｍの円形に切断したものを、４８枚作製した。このうちの２４枚を重ね合わせ（積層体の重さ：０．７２ｇ）、これを嵩密度０．２６ｇ／ｃｍ3 に圧縮した。この圧縮したものを試料１とする。次に、別の２４枚も重ね合わせ（積層体の重さ：０．７２ｇ）、これについては嵩密度０．３５ｇ／ｃｍ3 に圧縮した。この圧縮したものを試料２とする。この試料１と試料２とを、試料１が上層となるように積層して図１と同様に容器と同心円に、且つ、容器の内壁と外周部との隙間の幅が０．２５ｍｍとなるように、容器内部に充填した。
【００８６】
平均動水半径は試料１（上層）については１．９４μｍ、試料２（下層）については１．３２μｍであった。分離素子の血液入口部断面積は７ｍｍ×２９．５ｍｍ×π＝６４８．４ｍｍ2 、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。
【００８７】
〔血液の供給〕
上記で得た本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを、ペリスターポンプに接続し、抗凝固剤としてＡＣＤ液を加え、ヘマトクリット４１％に調節した牛血液を、１０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液した。
【００８８】
〔評価〕
血液をそれぞれ２ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ流した場合の血液の流動状態を観察した後、フィルターを分解し、内部の分離素子であるポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布を一枚づつはがし、実際の分離状況、血液の流れ具合を観察した。
【００８９】
結果を図２に示す。図２は、実施例１で使用した分離素子を厚み方向に切断した断面を示す図であり、血液送液前および血液送液後の状態を示している。なお、図２（ａ）は血液送液前、図２（ｂ）は２ｍｌ送液後、図２（ｃ）は４ｍｌ送液後、図２（ｄ）は５ｍｌ送液後を示している。
【００９０】
▲１▼血液２ｍｌを流した場合：図２（ｂ）に示すように、血液はフィルターケース入口より進入後、容器の内壁と分離素子の外周部との隙間へ廻った後、外周部より中心部に向かって分離素子内へ浸透していった。６は分離素子のうち血球が浸透している部分を示している。
【００９１】
▲２▼血液を４ｍｌ流した場合：図２（ｃ）に示すように、分離素子内へ血液の浸透が進み、分離素子上層の血液の浸透が早く進んでいる。分離素子内の血液先端部分は、極細繊維不織布の間隙を通過することで血球の移動速度が低下し、血清が分離されていた。７は分離素子のうち血清が浸透している部分を示している。
【００９２】
▲３▼血液を５ｍｌ流した場合：図２（ｄ）に示すように、フィルターの容器中心部に設けられた出口を通過してフィルター外へ、分離された血清の流出が始まった。０．７５ｍｌの血清を採取した段階で、遅れて浸透してきた血球の流出が始まった。従って、得られた血清の量は０．７５ｍｌである。また、この場合、分離素子の上層においても略全面が血液で着色されており、分離素子内には回収されない血清がほとんど残っていなかった。
【００９３】
実施例２
メルトブロー法により得られた平均繊維直径１．８μｍのポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布（目付４３．９ｇ／ｍ2 ）を４８枚重ね、直径２９．５ｍｍの円形に切断した。この極細繊維不織布の積層体を、上面温度が室温に保たれており、下面温度が１８０℃に加熱されたプレス機で厚さ７ｍｍに成型した。成型後の積層体の嵩密度は、プレス機の加熱面に接していた層においては０．４５ｇ／ｃｍ3 （平均動水半径０．９３μｍ）、室温面に接していた層においては０．２５ｇ／ｃｍ3 （平均動水半径２．０３μｍ）となっており、厚さ方向に対し連続的に変化していた。
【００９４】
分離素子を上記のように作製した以外は実施例１と同様にして、嵩密度が小さい層（平均動水半径が大きい層）が上面側となるように容器に充填した。この場合、上半分における嵩密度は、下半分における嵩密度よりも小さくなっている。なお、実施例１と同様、分離素子の血液入口部断面積は７ｍｍ×２９．５ｍｍ×π＝６４８．４ｍｍ2 、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。この血漿あるいは血清分離フィルターに、実施例１と同様にして血液を送液したところ、得られた血清量は０．８６ｍｌであった。
【００９５】
実施例３
メルトブロー法により得られた平均繊維直径１．５μｍのポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布（目付４２．８ｇ／ｍ2 ）を直径２９．５ｍｍ、厚み約０．５ｍｍの円形に切断したものを、２４枚重ね合わせ（積層体の重さ：０．７０ｇ）、これを試料３とする。次に、平均繊維直径２．０μｍのポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布（目付４５．７ｇ／ｍ2 ）を直径２９．５ｍｍ、厚み約０．５ｍｍの円形に切断したものを、２４枚重ね合わせ（積層体の重さ：０．７５ｇ）、これを試料４とする。試料３と試料４とを積層し、試料４が上層となるように、実施例１と同様に容器内部に充填した。この場合、上半分における平均繊維直径は、下半分における平均繊維直径より大きくなっている。
【００９６】
平均動水半径は試料４（上層）については１．８μｍ、試料３（下層）については１．５μｍであった。嵩密度は、容器内部への充填が均一に行われたとすると、両層において０．３ｇ／ｃｍ3 である。なお、実施例１と同様、分離素子の血液入口部断面積は６４８．４ｍｍ2 、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。この血漿あるいは血清分離フィルターに、実施例１と同様にして血液を送液したところ、得られた血清量は０．７８ｍｌであった。
【００９７】
実施例４
平均孔径１２μｍ、空孔率８６％、直径２９．５ｍｍ、厚さ３．６ｍｍの円盤状のポリビニルホルマールスポンジと、平均孔径１８μｍ、空孔率９０％、直径２９．５ｍｍ、厚さ３．６ｍｍの円盤状のポリビニルホルマールスポンジとを積層した。この積層体を分離素子として、平均孔径の大きいポリビニルホルマールスポンジが上層となるようにして、実施例１と同様に容器の内部に充填し、本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを完成させた。なお、容器の内部の高さとスポンジの厚みの差０．２ｍｍは容器とスポンジとの間の締めしろとした。
【００９８】
また、分離素子の血液入口部断面積は６４８．４ｍｍ2 、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。このフィルターに、実施例１と同様のペリスターポンプにより、抗凝固剤を加えないヘマトクリット４６％のヒト血液を１０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液したところ、１．４５ｍｌの血清を採取できた。
【００９９】
比較例１
円盤状の分離素子としては、メルトブロー法により得られた平均繊維直径１．８μｍのポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布（目付４３．９ｇ／ｍ2 ）を直径２９．５ｍｍ、厚み約０．５ｍｍの円形に切断したものを４８枚積層して形成したもの（積層体の重さ：１．４４ｇ）を使用した。この分離素子を実施例１と同様にして容器内部に充填し、血漿あるいは血清分離フィルターを完成させた。なお、分離素子において、ポリエチレンテレフタレートの密度は１．３８ｇ／ｃｍ3 であり、嵩密度は０．３０ｇ／ｃｍ3 、平均動水半径は１．６２μｍ、分離素子の血液入口部断面積は７ｍｍ×２９．５ｍｍ×π＝６４８．４ｍｍ2 であり、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。
【０１００】
図３は従来の血漿あるいは血清分離フィルターを示す図であり、上記で得られた血漿あるいは血清分離フィルターを示している。図３（ａ）は厚み方向に切断した断面で示しており、図３（ｂ）は厚み方向に垂直な方向で切断した断面を示している。図３に示す血漿あるいは血清分離フィルター１０は、分離素子３が多層で形成されていない以外は図１で示したものと同様に構成されている。
【０１０１】
次に、実施例１と同様に血液を送液し、血液をそれぞれ２、４、５ｍｌ流した場合の血液の流動状態を観察した後、フィルターを分解し、内部の分離素子であるポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布を一枚づつはがし、実際の分離状況、血液の流れ具合を確認した。
【０１０２】
結果を図４に示す。図４は、比較例１で使用した分離素子を厚み方向に切断した断面を示す図であり、血液送液前および血液送液後の状態を示している。なお、図４（ａ）は血液送液前、図４（ｂ）は２ｍｌ送液後、図４（ｃ）は４ｍｌ送液後、図４（ｄ）は５ｍｌ送液後を示している。
【０１０３】
▲１▼血液２ｍｌを流した場合：図４（ｂ）に示すように、血液は容器の入口より進入後、容器の内壁と分離素子の外周部との隙間へ廻った後、外周部より中心部に向かって分離素子内へ浸透していった。６は分離素子のうち血球が浸透している部分を示している。
【０１０４】
▲２▼血液を４ｍｌ流した場合：図４（ｃ）に示すように、分離素子内へ血液の浸透が進み、均一に流れている。分離素子内の血液先端部分では、極細繊維不織布の間隙を通過することで血球の移動速度が低下し、血清が分離されていた。７は分離素子のうち血清が浸透している部分を示している。
【０１０５】
▲３▼血液を５ｍｌ流した場合：図４（ｄ）に示すように、フィルター容器中心部に設けられた出口よりフィルター外へ、分離された血清の流出が始まり、０．５０ｍｌの血清を採取した段階で、遅れて浸透してきた血球の流出が始まった。また、この場合、分離素子の最下層（フィルター容器の出口に最も近い層）のシートは全面に血液で着色されているのに対し、分離素子の上面側に向かうに従って（フィルター容器の出口から離れるに従って）、中心部には、分離されたが回収されない血清が多く残っていることが観察された。
【０１０６】
比較例２
分離素子として平均細孔径１２μｍ、空孔率８６％、直径２９．５ｍｍ、厚さ７．２ｍｍの円盤状のポリビニルホルマールスポンジを使用した以外は実施例１と同様に、分離素子を容器の内部に充填して本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを完成させた。なお、容器の内部の高さとスポンジの厚みの差０．２ｍｍは容器とスポンジとの間の締めしろとした。
【０１０７】
分離素子の血液入口部断面積は７ｍｍ×２９．５ｍｍ×π＝６４８．４ｍｍ2 であり、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。
このフィルターに、実施例４と同様に抗凝固剤を加えないヘマトクリット４６％のヒト血液を１０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液したところ、１．１０ｍｌの血清を採取できた。
【０１０８】
上記実施例１〜４および比較例１、２より、分離素子の上半分を、下半分に比べて通過抵抗が小さいもの（即ち、平均動水半径が大きいもの、又は平均孔径が大きいもの）とすれば、分離素子内に残留する血漿あるいは血清の量を少なくすることができるのが分かる。即ち、本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを用いれば、血漿あるいは血清の採取効率を高めることができる。
【０１０９】
【発明の効果】
以上の説明のように本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを用いれば、少ない血液量から多くの血漿あるいは血清を得ることができる。従って、効率良く血漿あるいは血清を採取することができ、被験者のダメージを小さくすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の血漿あるいは血清分離フィルターの一例を示す図である。
【図２】実施例１で使用した分離素子を厚み方向に切断した断面を示す図であり、血液送液前および血液送液後の状態を示している。
【図３】従来の血漿あるいは血清分離フィルターを示す図である。
【図４】比較例１で使用した分離素子を厚み方向に切断した断面を示す図であり、血液送液前および血液送液後の状態を示している。
【符号の説明】
１ 容器の入口
２ 容器の出口
３ 分離素子
４ 容器
５ 分離素子の外周部と容器の内壁との間の隙間
６ 分離素子のうち、血球が浸透している部分
７ 分離素子のうち、血漿あるいは血清が浸透している部分
８ 下層
９ 上層
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液中から血漿あるいは血清成分を分離回収するフィルターに関する。さらに詳しくは、臨床検査等に用いられる際、少量の血液でも迅速かつ効率的に純度の高い血漿あるいは血清を得ることが可能で、かつ操作性も簡便で安全性が高い血漿あるいは血清分離フィルターに関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液中の成分を測定する、いわゆる生化学検査は、各種疾患の診断・経過観察に広く利用され、臨床検査として重要な位置を占めている。その分析技術は近年著しく進歩し、各種自動分析器の開発により、多数の検体が精度良く迅速に分析できるようになった。
【０００３】
しかし、生化学検査の多くの分野では赤血球等の血球の存在が検査を妨害するため、予め血液から血漿あるいは血清を分離する必要がある。そのため、検査に先立ち、患者や被験者から採取した血液を一旦凝固させた後、遠心分離し、血漿あるいは血清を得るという過程を経る必要がある。また、凝固・遠心分離の操作は時間がかかり、臨床検査の短時間化を妨げるばかりでなく、大型の遠心分離器が必要である。よって、比較的大きな病院を除いては、臨床検査を外部の検査業者に依頼しているところが多く、検査結果を入手するまでに数日要している。更に、血液から血漿あるいは血清を分離する作業は、未だほとんど人手に頼っているため、作業者は血液に触れることにより、感染等の危険にもさらされている。
【０００４】
血漿あるいは血清を遠心分離を使わずに得る方法として、繊維状フィルターを用いた臨床検査用血漿あるいは血清分離技術が種々提案されている。特開昭６１−３８６０８号公報には、体積濾過効果を用いた繊維質からなる固液分離器具が開示されている。この固液分離器具は、繊維質に血液を加圧して流すことにより血漿を得ることができるが、圧力損失が大きく濾材の抵抗が大きいため血漿を得るまでに数分を要し、また、初期に得られた血漿の蛋白濃度が、繊維質による吸着により低下するという間題があり、実用化には至っていない。
【０００５】
さらに、特開平４−２０８８５６号公報には、ポリアクリルエステル誘導体とポリエチレングリコールとを含有するガラス繊維と、レクチン含浸層からなる血漿あるいは血清成分の分離回収方法が開示されている。また、特開平５−１９６６２０号公報には、上記特開平４−２０８８５６号公報で示された分離フィルターを用いた血清・血漿分離器具が開示されている。
【０００６】
これらの方法および器具は、遠心分離を用いずに臨床検査用の血漿あるいは血清を採取できる。
しかし、得られる血漿あるいは血清の量が１００μｌ前後と少ない上に、分離に必要な時間も２分前後で、遠心分離に比べ時間は短縮されてはいるものの十分とは言えない。更に、これらの技術は、分離材にガラス繊維を用いているため、繊維からの溶出や繊維への吸着により、得られた血漿あるいは血清中の電解質・リン・脂質の濃度が分離前の血液と大きく異なってしまうという欠点を有する。このため、これらの技術も広く普及するには至っていない。
【０００７】
特開平９−１４３０８１号公報には、メルトブロー法で得られたポリエステル製の極細繊維を用いた血漿あるいは血清分離フィルターが開示されている。このフィルターは、図３に示すように極細繊維で形成された円盤状の分離素子３と、分離素子３を内部に収容する容器４とで構成され、血液が分離素子３の外周部から供給され、中央部下面から血漿あるいは血清を採取するものである。また、このフィルターは繊維間隙を示す平均動水半径、血液流路径（Ｌ）と血液流路長（Ｄ）の比（Ｌ／Ｄ）、さらに繊維径及び充填率を最適化したものである。このフィルターは、得られる血漿あるいは血清の量が数百μｌ〜数ｍｌと多く、分離に必要な時間も１分以内で短いといった特徴を有している。また、フィルター素材と血液成分との相互作用が少なく、血漿・血清中の濃度が分離前の血液と変わらないといった特徴も有している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の極細繊維を用いた血漿あるいは血清分離フィルターであっても、血液５ｍｌ〜１０ｍｌから得られる血漿あるいは血清は通常１ｍｌ前後であり、血液５ｍｌから最大２ｍｌ程度の血漿あるいは血清が得られる従来の凝固・遠心分離を組み合わせた方法に対し、回収率が低いと言える。
そのため、被験者のダメージを小さくする観点から、より効率的に血漿あるいは血清を採取できるフィルターが望まれている。
【０００９】
本発明の目的は、血液中と同一の成分組成を有する血漿あるいは血清成分を、血液中の血球を損傷することなく、簡便・迅速・安全かつ効率的に血液から分離し得るフィルターを提供することにある。
本発明者らは鋭意検討を加えた結果、分離素子の上層の血液通過抵抗を、分離素子の下層より小さくする事により、飛躍的に分離効率（回収率）が向上することを見出し上記目的を達成した。
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明の血漿あるいは血清分離フィルターは次の特徴を有するものである。
（１） 血液の入口と出口を有する容器と、該容器の内部に設置された円盤状の分離素子とを有し、
前記入口は容器の外周部に設けられ、前記出口は容器の中央部下面に設けられ、かつ、該分離素子は、繊維構造体よりなり、これによって、前記入口から供給された血液を該分離素子の外周部から中央部に向かって移動させ、血液中の血球と血漿との間に、あるいは、血球と血清との間に、移動速度差を生じさせて、該分離素子の中央部に到達した血漿あるいは血清を容器の中央部下面の出口で採取し得る分離フィルターであって、
該分離素子は、上半分の層の平均嵩密度が下半分の層の平均嵩密度よりも小さくかつその差が０．０１ｇ／ｃｍ3 〜０．４０ｇ／ｃｍ3 であり、該分離素子の上半分の層の平均動水半径が下半分の層のそれよりも大きくかつ上半分の層と下半分の層との間の平均動水半径の差が０．１μｍ〜２．０μｍとなっており、これによって、
該分離素子の上層側を外周部から中央部に向かって移動する血漿あるいは血清の方が、該分離素子の下層側を外周部から中央部に向かって移動する血漿あるいは血清よりも早く中央部に到達し、もって、容器の中央部下面の出口には、前記両者が略同時に到達し得る構成となっていることを特徴とする、血漿あるいは血清分離フィルター。
（２） 上記分離素子が、平均動水半径を異にする複数の層を厚さ方向に積層して形成されており、各層がそれぞれの下面側にある層より動水半径の大きいものであることを特徴とする上記（１）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（３） 上記分離素子が単一の層からなり、上層から下層に向かって動水半径が減少していることを特徴とする上記（１）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（４） 上記繊維構造体がポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミドまたはポリエチレンからなるものであって、上半分の層において平均動水半径が０．６μｍ〜３．０μｍの範囲内にあり、下半分の層において平均動水半径が０．５μｍ〜２．８μｍの範囲内にある上記（１）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（５） 上記分離素子の最上層の平均繊維直径が、最下層のそれよりも大きく、その差が０．１μｍ〜２．５μｍである上記（２）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
（６） 上記繊維構造体がポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミドまたはポリエチレンからなるものであって、
最上層において平均繊維直径が０．６μｍ〜３．５μｍの範囲内に、最下層において平均繊維直径が０．５μｍ〜２．５μｍの範囲内にある上記（５）記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
【００２４】
【作用】
本発明における血球成分と血漿・血清成分との分離機構は、両成分の分離素子中の移動速度差を利用しており、従来の比重差を利用した遠心分離や、サイズの差を利用した膜分離や吸着現象とは根本的に異なる。分離素子中の移動速度は、血漿・血清成分の方が血球成分より速いため、分離素子に血液を供給し、圧力差を生じさせると、分離素子出口に、最初に血漿・血清成分が到達しその後血球成分が到達するので、この差を利用することにより血液から血漿・血清を得ることができる。
【００２５】
本発明においては、分離素子の形状は円盤状であり、容器の入口より供給された血液は外周部から中央部に向かって移動し、中央部の下面に対応する位置に設けられた容器の出口で血漿あるいは血清が採取される。即ち、分離素子に血液を流すと、血液は外周部から中央部に向かって流れ、血球成分と血漿あるいは血清とに分離され、採取される。
【００２６】
円盤状分離素子の外周部から血液が供給され、分離された血漿あるいは血清が分離素子の中央部下面に設けられた出口で回収採取される特開平９−１４３０８１号公報に記載のフィルターでは、分離素子の上層で分離された血漿あるいは血清は、分離素子の厚み分だけ、分離素子の下層を流れる血漿あるいは血清よりも長い距離を流れることになる。よって、その間に分離素子の下層を通った血球が底面中央部の出口から出てくるため、その時点で血漿あるいは血清の採取が終了する。このときには、分離素子最下部を除いた中央部分は血漿あるいは血清で満たされているので、供給した血液に対して採取される血漿あるいは血清の量は少なく、回収率は低いものであった。
【００２７】
本発明の分離素子は、上層の血液通過抵抗が下層のそれよりも小さくなるように、分離素子を構成する繊維構造体の平均動水半径や、多孔質体の平均孔径が制御されている。よって、分離素子の上層を流れる血液の移動速度は下層を流れる血液のそれよりも大きく、又上層を流れる血液と下層を流れる血液との分離素子を通過する時間の差は従来のように大きくなく、略一致している。従って、上層で血球が分離された血漿あるいは血清が長く分離素子に留まることなく、出口より回収できる。そのため、血漿あるいは血清の採取量が増加し、回収率を向上せしめることが出来る。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明の分離素子とは容器内に充填されて血液分離を行う材料を言う。なお、本発明では容器内に分離素子を組み込んだ組立体をフィルターと定義する。
本発明の分離素子の材料としては、繊維構造体または連通する細孔を有する多孔質体が用いられる。分離素子は、これらを円盤状に成形または切断することにより形成できる。
【００２９】
最初に分離素子の材料として繊維構造体を用いる場合について説明する。この場合、分離素子は、上半分の層と下半分の層とに分けたときに、上半分の層の平均動水半径が下半分の層の平均動水半径よりも大きくなるように形成すれば良い。なお、本明細書でいう分離素子の「上半分の層」とは、分離素子を面方向と平行に二等分したときに上面側となる部分をいい、「下半分の層」とは下面側となる部分をいう。
【００３０】
具体的な態様としては、▲１▼平均動水半径を異にする複数の層を厚さ方向に積層して形成されたものであって、各層の平均動水半径がそれぞれの下面側にある層のそれよりも大きいものや、▲２▼単一層で形成されたものであって、上層から下層に向かって平均動水半径が減少しているもの、が挙げられる。
【００３１】
このように上層における平均動水半径を、下層における平均動水半径より大きくすることにより、上層を流れる血液の通過抵抗を、下層を流れる血液の通過抵抗よりも下げる事ができる。よって、上層を流れる血液から分離された血漿あるいは血清が分離素子内を通過し出口に達するまでの時間と、下層を流れる血液から分離された血漿あるいは血清のそれとを合わせる事が可能となる。
【００３２】
上半分の層と下半分の層との平均動水半径の差は０．１μｍ〜２．０μｍとするのが好ましい。上半分の層と下半分の層との平均動水半径の差が０．１μｍ未満では、上半分の層と下半分の層を流れる血液の通過抵抗の差が充分に得られず、本発明の効果が得られにくく好ましくない。また、平均動水半径の差が２．０μｍを越えると、上半分の層の平均動水半径が大きくなりすぎ、分離素子上部での血漿あるいは血清の分離が行われなくなったり、上半分の層を流れる血液の通過抵抗が低すぎて、本発明の目的とは逆に、上半分の層を流れる血液が先に出口に到達してしまうことがあり好ましくない。
【００３３】
但し、分離素子の厚みが大きく、後述する血液流路長（Ｌ）が短い場合（即ち、Ｌ／Ｄが小さい場合）は、分離素子の厚さが上面側の部分と下面側の部分との血液流路の長さの差に与える影響が大きいため、上半分の層と下半分の層との平均動水半径の差は０．３μｍ〜２．０μｍとするのが特に好ましい。
【００３４】
本発明に用いられる繊維構造体（極細繊維集合体）の平均動水半径は、０．５μｍ〜３．０μｍの範囲内にあることが必要であり、上半分の層においては０．６μｍ〜３．０μｍ、下半分の層においては０．５μｍ〜２．８μｍであるのが好ましい。
平均動水半径が３．０μｍを超える場合には、血球が繊維間隙を通過し易くなり、その結果、血球と血漿あるいは血清との移動速度差が小さくなり、血漿あるいは血清が分離できなかったり、分離採取量が少なくなるので好ましくない。
平均動水半径が０．５μｍ未満の場合、分離素子内の繊維間隙が狭くなりすぎて血球成分が目詰まりを起こしやすく、さらに目詰まりを起こすと赤血球膜が破れ溶血を起こすことがあり好ましくない。
【００３５】
なお、平均動水半径０．５μｍ〜３．０μｍの範囲においては、平均動水半径が小さいほど血漿あるいは血清の透過性に影響を与えることが無く、血球成分の通過抵抗が大きくなり分離効率が高くなる。従って、平均動水半径は０．５μｍ〜２．５μｍが好ましく、特に好ましくは０．５μｍ〜２．０μｍである。
【００３６】
ここで、平均動水半径とは、極細繊維の集合体の間隙が非円形の場合、直径に代わる概念として表され、以下のように定義される。
本発明において、動水半径は下記の数１により求めることができる。なお、数１において、ＤＨは容器に装着された極細繊維集合体の平均動水半径、Ｒは極細繊維の平均繊維直径（μｍ）、ρは極細繊維の密度（ｇ／ｃｍ3 ）、ｒｍは装着された極細繊維の集合体の平均嵩密度（ｇ／ｃｍ3 ）をそれぞれ示している。なお、平均嵩密度としては、分離素子を容器内に設置した状態で測定した測定値を用いる。
【００３８】
【数１】
上記数１に示されるように、容器に装着された極細繊維の集合体の平均動水半径ＤＨは、同じ素材の極細繊維を用いた場合（つまり、ρが一定の場合）、Ｒおよびｒｍにより決定される。
【００４０】
本発明において、分離素子の上半分の層の平均動水半径を下半分の層のそれよりも大きくすることは、分離素子の上半分の層の平均嵩密度を、下半分の層のそれよりも小さくすることでも達成できる。またその他、分離素子の上半分の層の平均繊維直径を、下半分の層のそれよりも大きくすることでも達成できる。これらのことが有効であるのは、上記数１より明らかである。
【００４１】
前者については、平均嵩密度を異にする複数の層を厚さ方向に積層し、各層の嵩密度をそれぞれの下面側の層のそれよりも小さくすることによって、例えば、予め加熱プレス等で平均嵩密度を高めに設定した極細繊維不織布と、プレスをしていない極細繊維不織布とを積層することによって達成できる。また、分離素子を単一層で形成し、上層から下層に向かって平均嵩密度を大きくすることによって、例えば、一方側が高温に保たれ、他方側が常温に保たれたプレス機で、繊維不織布を重ねたものを挟んでプレスし、高温側の不織布ほど高嵩密度に、常温側の不織布ほど低嵩密度に調整することによっても達成できる。
【００４２】
但し、分離素子として用いる極細繊維の平均嵩密度は０．１ｇ／ｃｍ3 〜０．５ｇ／ｃｍ3 の範囲とすることが好ましい。極細繊維不織布はプレスを加える前のバルクの状態での平均嵩密度が約０．１ｇ／ｃｍ3 程度であり、分離素子の平均嵩密度を０．１ｇ／ｃｍ3 未満とすることは困難である。また、０．５ｇ／ｃｍ3 を越えてプレスするためには、加熱量を多くすることが必要となり、コストや手間の面から好ましくない。
【００４３】
前者においては、上半分の層の平均嵩密度は０．１０ｇ／ｃｍ3 〜０．４５ｇ／ｃｍ3 の範囲内に、下半分の層の平均嵩密度は０．１５ｇ／ｃｍ3 〜０．５０ｇ／ｃｍ3 の範囲内にあるのが好ましい。また、上半分の層と下半分の層との平均嵩密度の差は０．０１ｇ／ｃｍ3 〜０．４０ｇ／ｃｍ3 の範囲内にあるのが好ましい。
【００４４】
上半分の層と下半分の層との平均嵩密度の差が０．０１ｇ／ｃｍ3 未満では、上半分の層と下半分の層を流れる血液の通過抵抗の差が充分に得られず、本発明の効果が得られにくく好ましくない。また、平均嵩密度の差が０．４０ｇ／ｃｍ3 を越えると、上半分の層の平均嵩密度が小さくなりすぎ、分離素子上部での血漿あるいは血清の分離が行われなくなったり、上半分の層を流れる血液の通過抵抗が低すぎて、本発明の目的とは逆に、上半分の層を流れる血液が先に出口に到達してしまうことがあり好ましくない。
【００４５】
また、後者については、平均繊維直径を異にする複数の層を厚さ方向に積層し、各層の平均繊維直径をそれぞれの下面側の層のそれよりも大きくすることによって達成できる。この場合、最上層における平均繊維直径が０．６μｍ〜３．５μｍ、最下層における平均繊維直径が０．５μｍ〜２．５μｍ、最上層における平均繊維直径と最下層におけるそれとの差が０．１μｍ〜２．５μｍとなるようにするのが好ましい。
【００４６】
最上層と最下層の平均繊維直径の差が０．１μｍ未満では、最上層と最下層を流れる血液の通過抵抗の差が充分に得られず、本発明の効果が得られにくく好ましくない。また、平均繊維直径の差が２．５μｍを越えると、最上層の平均繊維直径が大きくなりすぎ、分離素子上部での血漿あるいは血清の分離が行われなくなったり、最上層を流れる血液の通過抵抗が低すぎて、本発明の目的とは逆に、最上層を流れる血液が先に出口に到達してしまうことがあり好ましくない。
【００４７】
本発明に用いられる繊維構造体における平均繊維直径は、０．５μｍ〜３．５μｍの範囲内であるのが好ましい。平均繊維直径が３．５μｍを超える場合には、極細繊維集合体の単位体積当たりの繊維長が短くなるため、単位体積当たりの繊維間の交絡箇所が少なくなり、繊維間隔も大きくなる。その結果、赤血球が繊維に接触した際の変形の度合いが小さくなり、また、繊維間隔の通過抵抗も小さくなり、血漿あるいは血清と血球との分離効率が低下するので好ましくない。平均繊維直径が０．５μｍ以下の極細繊維は入手することが困難であり、さらに極細繊維集合体の繊維間隔が小さくなりすぎて、血球が目詰まりを起こしやすくなるので好ましくない。また、極細繊維集合体の圧力損失が大きくなるため赤血球の溶血が起こりやすくなるので好ましくない。
【００４８】
また、平均繊維直径が０．５μｍ〜３．５μｍの範囲内においては、繊維径が小さいほど繊維集合体の単位体積当たりの繊維の本数が多くなり、繊維間隙が狭くなる。また、繊維表面積が大きくなるので、血球の透過抵抗が大きくなり、血球と血漿あるいは血清との分離効率が向上する。従って、平均繊維直径は０．５μｍ〜２．５μｍであればより好ましく、０．５μｍ〜２．０μｍであれば特に好ましい。
【００４９】
本発明でいう平均繊維直径とは、繊維構造体を２０００倍の電子顕微鏡で撮影した写真中よりランダムに選択した５０本の極細繊維の径を、ノギスまたはスケールルーペで計測して求めた値の平均値である。
【００５０】
分離素子に用いられる繊維構造体としては、極細繊維不織布が好ましく用いられる。具体的には、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエチレン等を素材としたものが好ましいものとして挙げられる。これらの素材は血液と接触するときに、血漿あるいは血清の成分を吸着したり、逆に血漿あるいは血清中に素材の一部が溶出することがないため好ましい。前述の従来技術で記載したように、ガラス繊維を用いると、ガラス繊維から金属イオンが溶出したり、リンや脂質がガラス繊維に吸着する。よってガラス繊維を分離素子として使用すると、本発明を臨床検査用血漿あるいは血清の採取へ応用する場合には、測定値が正しく得られないといった問題点がある。
【００５１】
ポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミドまたはポリエチレンを用いて、繊維構造体を得る方法は特に限定するものでなく、任意の既知の方法が用いられ得るが、メルトブロー法が特に好ましい。
【００５２】
次に、本発明の分離素子として連通する多孔質体を用いる場合について説明する。この場合、分離素子は、上半分の層と下半分の層とに分けたときに、上半分の層の平均孔径が下半分の層の平均孔径よりも大きくなるように形成すれば良い。
【００５３】
具体的な態様としては、▲１▼平均孔径を異にする複数の層を厚さ方向に積層して形成されたものであって、各層の平均孔径がそれぞれの下面側にある層のそれよりも大きいものや、▲２▼単一層で形成されたものであって、上層から下層に向かって平均孔径が減少しているもの、が挙げられる。
【００５４】
このように上層における平均孔径を、下層における平均孔径より大きくすることにより、上層を流れる血液の通過抵抗を、下層を流れる血液の通過抵抗よりも下げる事ができる。よって、上層を流れる血液から分離された血漿あるいは血清が分離素子内を通過し出口に達するまでの時間と、下層を流れる血液から分離された血漿あるいは血清のそれとを合わせる事が可能となる。
【００５５】
上半分の層と下半分の層との平均孔径の差は１μｍ〜３０μｍとするのが好ましい。上半分の層と下半分の層との平均孔径の差が１μｍ未満では、上半分の層と下半分の層を流れる血液の通過抵抗の差が充分に得られず、本発明の効果が得られにくく好ましくない。また、平均孔径の差が３０μｍを越えると、上半分の層の平均孔径が大きくなりすぎ、分離素子上部での血漿あるいは血清の分離が行われなくなったり、上半分の層を流れる血液の通過抵抗が低すぎて、本発明の目的とは逆に、上半分の層を流れる血液が先に出口に到達してしまうことがあり好ましくない。但し、分離素子の厚みが大きく、後述する血液流路長（Ｌ）が短い場合（即ち、Ｌ／Ｄが小さい場合）は、分離素子の厚さが上面側の部分と下面側の部分との血液流路の長さの差に与える影響が大きいため、上半分の層と下半分の層との平均孔径の差は３μｍ〜３０μｍとするのが好ましい。
【００５６】
本発明に用いられる多孔質体の平均孔径は、５μｍ〜５０μｍの範囲内であることが必要であり、好ましくは８μｍ〜３０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜２０μｍである。また、上半分の層においては６μｍ〜５０μｍ、下半分の層においては５μｍ〜３０μｍであるのが好ましい。
【００５７】
平均孔径が５０μｍを超える場合には、赤血球の細孔内の通過抵抗（即ち変形と細孔壁との摩擦）が減少し、赤血球と血漿・血清成分との移動速度差が充分生じず、分離が不十分となるので好ましくない。
平均孔径が５μｍ未満の場合には、血液の流路が狭くなりすぎて、血球成分が目詰まりを生じ易く、またフィルターの圧力損失が大きくなり、溶血が生じることがあるので好ましくない。
【００５８】
本発明でいう平均孔径とは、多孔質体の表面または、任意の断面の細孔径の平均である。平均孔径は、多孔質体を血液の流れ方向に対して垂直方向に切断し、断面を電子顕微鏡により撮影し、断面状に分布している細孔の直径をランダムにそれぞれ１００個以上測定したときの、相加平均により求める。細孔断面の形が円形でない場合は、画像処理等により細孔断面積を求め、それに相当する円の相当径とする。この場合径とは全て直径を意味する。
【００５９】
本発明のフィルターに用いる多孔質体の空孔率は２０％〜９５％であることが好ましく、より好ましくは３０％〜９０％である。空孔率が２０％未満であると、フィルター自体の嵩が大きくなり、また血液の通過抵抗が大きくなり易い傾向がある。空孔率が９５％より大きい場合は、フィルターの強度が低下して、組立性が低下し易い傾向がある。
【００６０】
空孔率とは、多孔質体の体積に占める多孔質体内空孔体積の比率（％）を意味する。空孔率Ｐ（％）は、下記の数２より求めることができる。なお、ｒｍは多孔質体嵩密度、ρは多孔質体材料の密度をそれぞれ示している。
【００６１】
【数２】
円盤状の分離素子として互いに連通する細孔を有する多孔質体を用いる場合、多孔質体を形成する材料は特に限定されるものではない。多孔質体を形成する材料としては、例えばセルロース、セルロースアセテート、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセタール、ポリビニルホルマール、ポリエステル、ポリアミド、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリフッ化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリトリフルオロクロロビニル、フッ化ビニリデン−テトラフルオロエチレン共重合体、フッ化ビニリデン−へキサフルオロプロピレン共重合体、テトラフルオロエチレン−プロピレン共重合体、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等が挙げられる。このうち、適度な親水性を有しており、細孔径の制御が容易な点から、セルロース、ポリビニルホルマールが好ましい。上記に列挙した材料は、１種でも２種以上でも用いることができる。
【００６３】
本発明のフィルターに装着される分離素子の血液流路径（Ｄ）に対する血液流路長（Ｌ）の比（Ｌ／Ｄ）は、０．１５〜６である。好ましくは０．２５〜４であり、特に好ましくは０．５〜２である。
ここで、血液流路径（Ｄ）とは、血液入口部となる円盤状の分離素子の外周部の面積（側面の表面積）と等しい面積の円の直径をいう。なお、円盤状の分離素子の外周部の面積の測定は、分離素子を容器内に設置した状態で行う。血液流路長さとは、血液（血漿あるいは血清）が分離素子と接触するところから、血液が分離素子と離れるところまでの長さをいう。本発明では円盤状の分離素子を用いているため、血液流路長（Ｌ）は分離素子の外周から中心までの最短距離であり、円盤状の分離素子の半径に等しくなる。
【００６４】
Ｌ／Ｄが０．１５より小さい場合には、血液流路長に対して流路径が大きいため、血液中の各成分の移動速度の横方向にムラを生じるため、血球成分と血漿または血清成分との分離が不十分となり好ましくない。
Ｌ／Ｄが６より大きい場合には、分離効率は高まるが、移動距離が長くなるために血液が流れる際の圧力損失が高くなり、赤血球の溶血を生じ易いので好ましくない。また、分離素子に供給された血液のうち、分離された血漿あるいは血清採取に寄与する血液の比率が低下し、分離効率が低下してしまうので好ましくない。
【００６５】
血液流路径（Ｄ）は、円盤状の分離素子の外周部の面積Ａから、下記の数３により求めることができる。
【００６６】
【数３】
なお、分離素子の外周部の表面は、厳密には小さな凹凸を有するが、上記面積Ａはこの凹凸を無視して平面として算出する。また、この凹凸以外に、分離素子外表面加工などにより形成された大きな凹凸を有する場合は、上記面積は、凹凸部を平均化した平面として算出する。
【００６８】
本発明において、血液流路長（Ｌ）は５ｍｍ以上であれば良く、５ｍｍ〜１００ｍｍ程度が好ましく、１０ｍｍ〜５０ｍｍ程度が特に好ましい。血液流路長（Ｌ）が５ｍｍ未満であると血球と血漿あるいは血清との間の移動距離に充分な差が生じず、両者の分離が不十分になるので好ましくない。血液流路長は長いほど、血球と血漿あるいは血清との分離効率は高くなるが、他方で圧力損失は大きくなる。また、必要な分離素子の量や血液の量が増加するという問題も生じる。従って、必要とする血漿あるいは血清の量、用いる血液の量、フィルターの大きさの限界等により、血液流路長（Ｌ）は決定される。但し、理論上の上限値は存在しない。
【００６９】
本発明に適用される血液は、特に限定されるものではなく、血液成分を含むものは全て本発明に用いることができる。すなわち、血液の由来は、ヒト、牛、ヤギ、イヌ、ウサギ等、何でもよく、血液をそのまま用いても、抗凝固剤や赤血球凝集剤等の添加剤を加えて用いても良い。通常、血液に添加剤を加えずに放置したり、凝固剤を添加した場合には、血液中のフィブリノーゲンがフィブリンに変化し、血液の凝固が進行するが、これらの凝固性血液をそのまま用いても、遠心分離等の処理を行った後に用いても、化学的な処理を加えて用いても良い。
【００７０】
本発明においては、円盤状の分離素子の表面に親水化剤を固定することも、好ましい態様である。親水化剤の固定は、物理的または化学的に行うことができる。親水化剤を分離素子に固定化することにより、分離素子と血液との親和性が高まる。従って、血液を血球と血漿あるいは血清とに分離する際、圧力損失を低下させ、分離速度を早めることができる。親水化剤の種類は、特に限定されるものではない。
【００７１】
図１は、本発明の血漿あるいは血清分離フィルターの一例を示す図であり、図１（ａ）は厚み方向に切断した断面で示しており、図１（ｂ）は厚み方向に垂直な方向で切断した断面を示している。
【００７２】
図１の例に示すように、本発明の血漿あるいは血清分離フィルター１０は、入口１と出口２とを有する容器４と、容器４の内部に設置される円盤状の分離素子３とを有している。分離素子３は、血液を分離素子３の外周部３ａから分離素子の中央部３ｂに向かって移動させ、血液中の血球と血漿あるいは血清との間に移動速度差を生じさせて、中央部下面３ｃで血漿あるいは血清を採取し得るものである。
【００７３】
図１の例では、分離素子３は二層構造（上層９、下層８）を有しており、繊維構造体または多孔質体で形成される。分離素子３においては、上層９の平均動水半径又は平均孔径を下層８のそれらよりも大きくして、上層９における血液通過抵抗を下層８における血液通過抵抗よりも小さくしている。
【００７４】
容器４は中空の円盤状を呈しており、内壁は分離素子３の上下の面と接触している。分離素子３は容器４の内部に同心円に配置されており、その外周部３ａと容器４の内壁との間には隙間５が環状に一定の幅で設けられている。容器４の入口１は、容器４の上部であって、隙間５に対応する位置に設けられている。容器４の出口２は、容器４の下部であって、分離素子３の中央部下面３ｃに対応する位置に設けられている。
【００７５】
上記の構成により、入口１から供給される血液は、隙間５に入り、分離素子３の外周部３ａから分離素子内に浸透し、中央部３ｂに向けて移動する。浸透した血液のうち上層９を流れる血液は、下層８を流れる血液よりも短い時間で出口２に到達するため、上層９で分離された血漿あるいは血清と下層８で分離された血漿あるいは血清とは、同時又は略同時に出口２で回収される。
【００７６】
本発明で用いられる容器は、入口と出口を有し、内部に円盤状の分離素子を収容し得るものであれば限定されるものではない。但し、容器の形状は、入口から供給された血液が分離素子の外周部から中央部に向かって同心円状に移動し得る形状であるのが好ましい。具体的には、図１に示すように、分離素子を設置したときに内壁が円盤状の分離素子の上下面と接触し、内壁と分離素子の外周部との間に一定の幅の隙間を形成する形状であるのが好ましい。
【００７７】
容器の入口は、供給された血液が分離素子にその外周部から導入され得る位置に設ければ良い。容器の出口は、分離素子中央部下面に対応する位置に設ければ良い。入口および出口の大きさや数は処理する血液の量などに応じて適宜設定すれば良い。
【００７８】
血液の供給の際に容器の入口と出口に与える圧力差は、０．０３ｋｇ／ｃｍ2 〜５ｋｇ／ｃｍ2 であることが好ましく、０．０５ｋｇ／ｃｍ2 〜３ｋｇ／ｃｍ2 がより好ましい。圧力差が５ｋｇ／ｃｍ2 より大きい場合は、血液の送液速度が早すぎて、血漿あるいは血清と血球との通過時間の差が短いため、血漿あるいは血清を採取するのが困難になったり、圧力が大きいため赤血球が溶血したり、又、装置やフィルターに損傷が生じることがあるので好ましくない。また、圧力差が０．０３ｋｇ／ｃｍ2 より小さい場合には、分離素子内の血液に対する負荷が小さいため、疎水性の高い分離素子を使用した場合には、血液を分離素子内に送ることができなかったり、処理時間がかかりすぎたり、分離素子内の血漿あるいは血清と血球との移動速度に差が生じず、血漿あるいは血清の分離が不十分となる場合があるので好ましくない。
【００７９】
容器を形成する材料としては、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン、塩ビ、ＡＢＳ樹脂、ナイロン等のプラスチックや、ガラス、金属等が挙げられる。このうち安価で、軽量で割れにくく、成型性に優れたポリカーボネートやポリプロピレン等が好ましい。
【００８０】
血漿は、血液成分から血球成分のみを除いたものであるが、本発明においては、実質的に血球を含まないものをいう。すなわち、例えば、血液を遠心分離して得られた血漿でも、少量の赤血球、白血球、血小板や血球の破片などの混入を完全に防ぐことはできない。本発明では実質的には、分離前の血液中の血球の９９．９％以上を除去したものとする。この程度の血球を除去すれば、得られた血漿の臨床検査データに血球の影響は現れない。
【００８１】
血清とは、血漿からフィブリノーゲンを含む凝固因子の一部または全部を取り除いたものとされるが、本発明においては、得られた透過液中のフィブリノーゲンを定量し、これが検出されれば血漿、検出限界以下であれば血清と定義する。
【００８２】
本発明の血漿あるいは血清分離フィルターは、複数個を連結して使用しても良い。血漿あるいは血清成分と血球との分離性を更に向上させるのであれば、直列に連結すれば良い。処理液量を増加させるのであれば、並列に連結すればよい。
さらに、本発明の血漿あるいは血清分離フィルターは、サンプリング容器に結合し、一体型として用いることもできる。この場合には、自動的に一定量の血液試料を本発明の分離フィルターユニットに供給し、且つ、自動的にフィルターを交換する機構を有する自動分析装置等に、容易に適用することが可能となる。
【００８３】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。
【００８４】
実施例１
〔容器の作製〕
実際に、図１に示す血漿・血清分離フィルターを作製した。容器としては、ポリカーボネート製の内部が中空となっている円盤状容器を用いた。容器の大きさは、容器内部の直径が３０．０ｍｍ、内部の高さが７．０ｍｍとなるように設定した。容器の入口は、図１に示す容器の上面端部に直径２．０ｍｍの貫通孔を設けて形成した。容器の出口は、図１に示す容器の底面中央部に直径２．０ｍｍの貫通孔を設けて形成した。
【００８５】
〔分離素子の作製〕
メルトブロー法により得られた平均繊維直径１．８μｍのポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布（目付４３．９ｇ／ｍ2 ）を直径２９．５ｍｍ、厚み約０．５ｍｍの円形に切断したものを、４８枚作製した。このうちの２４枚を重ね合わせ（積層体の重さ：０．７２ｇ）、これを嵩密度０．２６ｇ／ｃｍ3 に圧縮した。この圧縮したものを試料１とする。次に、別の２４枚も重ね合わせ（積層体の重さ：０．７２ｇ）、これについては嵩密度０．３５ｇ／ｃｍ3 に圧縮した。この圧縮したものを試料２とする。この試料１と試料２とを、試料１が上層となるように積層して図１と同様に容器と同心円に、且つ、容器の内壁と外周部との隙間の幅が０．２５ｍｍとなるように、容器内部に充填した。
【００８６】
平均動水半径は試料１（上層）については１．９４μｍ、試料２（下層）については１．３２μｍであった。分離素子の血液入口部断面積は７ｍｍ×２９．５ｍｍ×π＝６４８．４ｍｍ2 、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。
【００８７】
〔血液の供給〕
上記で得た本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを、ペリスターポンプに接続し、抗凝固剤としてＡＣＤ液を加え、ヘマトクリット４１％に調節した牛血液を、１０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液した。
【００８８】
〔評価〕
血液をそれぞれ２ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ流した場合の血液の流動状態を観察した後、フィルターを分解し、内部の分離素子であるポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布を一枚づつはがし、実際の分離状況、血液の流れ具合を観察した。
【００８９】
結果を図２に示す。図２は、実施例１で使用した分離素子を厚み方向に切断した断面を示す図であり、血液送液前および血液送液後の状態を示している。なお、図２（ａ）は血液送液前、図２（ｂ）は２ｍｌ送液後、図２（ｃ）は４ｍｌ送液後、図２（ｄ）は５ｍｌ送液後を示している。
【００９０】
▲１▼血液２ｍｌを流した場合：図２（ｂ）に示すように、血液はフィルターケース入口より進入後、容器の内壁と分離素子の外周部との隙間へ廻った後、外周部より中心部に向かって分離素子内へ浸透していった。６は分離素子のうち血球が浸透している部分を示している。
【００９１】
▲２▼血液を４ｍｌ流した場合：図２（ｃ）に示すように、分離素子内へ血液の浸透が進み、分離素子上層の血液の浸透が早く進んでいる。分離素子内の血液先端部分は、極細繊維不織布の間隙を通過することで血球の移動速度が低下し、血清が分離されていた。７は分離素子のうち血清が浸透している部分を示している。
【００９２】
▲３▼血液を５ｍｌ流した場合：図２（ｄ）に示すように、フィルターの容器中心部に設けられた出口を通過してフィルター外へ、分離された血清の流出が始まった。０．７５ｍｌの血清を採取した段階で、遅れて浸透してきた血球の流出が始まった。従って、得られた血清の量は０．７５ｍｌである。また、この場合、分離素子の上層においても略全面が血液で着色されており、分離素子内には回収されない血清がほとんど残っていなかった。
【００９３】
実施例２
メルトブロー法により得られた平均繊維直径１．８μｍのポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布（目付４３．９ｇ／ｍ2 ）を４８枚重ね、直径２９．５ｍｍの円形に切断した。この極細繊維不織布の積層体を、上面温度が室温に保たれており、下面温度が１８０℃に加熱されたプレス機で厚さ７ｍｍに成型した。成型後の積層体の嵩密度は、プレス機の加熱面に接していた層においては０．４５ｇ／ｃｍ3 （平均動水半径０．９３μｍ）、室温面に接していた層においては０．２５ｇ／ｃｍ3 （平均動水半径２．０３μｍ）となっており、厚さ方向に対し連続的に変化していた。
【００９４】
分離素子を上記のように作製した以外は実施例１と同様にして、嵩密度が小さい層（平均動水半径が大きい層）が上面側となるように容器に充填した。この場合、上半分における嵩密度は、下半分における嵩密度よりも小さくなっている。なお、実施例１と同様、分離素子の血液入口部断面積は７ｍｍ×２９．５ｍｍ×π＝６４８．４ｍｍ2 、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。この血漿あるいは血清分離フィルターに、実施例１と同様にして血液を送液したところ、得られた血清量は０．８６ｍｌであった。
【００９５】
実施例３
メルトブロー法により得られた平均繊維直径１．５μｍのポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布（目付４２．８ｇ／ｍ2 ）を直径２９．５ｍｍ、厚み約０．５ｍｍの円形に切断したものを、２４枚重ね合わせ（積層体の重さ：０．７０ｇ）、これを試料３とする。次に、平均繊維直径２．０μｍのポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布（目付４５．７ｇ／ｍ2 ）を直径２９．５ｍｍ、厚み約０．５ｍｍの円形に切断したものを、２４枚重ね合わせ（積層体の重さ：０．７５ｇ）、これを試料４とする。試料３と試料４とを積層し、試料４が上層となるように、実施例１と同様に容器内部に充填した。この場合、上半分における平均繊維直径は、下半分における平均繊維直径より大きくなっている。
【００９６】
平均動水半径は試料４（上層）については１．８μｍ、試料３（下層）については１．５μｍであった。嵩密度は、容器内部への充填が均一に行われたとすると、両層において０．３ｇ／ｃｍ3 である。なお、実施例１と同様、分離素子の血液入口部断面積は６４８．４ｍｍ2 、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。この血漿あるいは血清分離フィルターに、実施例１と同様にして血液を送液したところ、得られた血清量は０．７８ｍｌであった。
【００９７】
実施例４
平均孔径１２μｍ、空孔率８６％、直径２９．５ｍｍ、厚さ３．６ｍｍの円盤状のポリビニルホルマールスポンジと、平均孔径１８μｍ、空孔率９０％、直径２９．５ｍｍ、厚さ３．６ｍｍの円盤状のポリビニルホルマールスポンジとを積層した。この積層体を分離素子として、平均孔径の大きいポリビニルホルマールスポンジが上層となるようにして、実施例１と同様に容器の内部に充填し、本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを完成させた。なお、容器の内部の高さとスポンジの厚みの差０．２ｍｍは容器とスポンジとの間の締めしろとした。
【００９８】
また、分離素子の血液入口部断面積は６４８．４ｍｍ2 、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。このフィルターに、実施例１と同様のペリスターポンプにより、抗凝固剤を加えないヘマトクリット４６％のヒト血液を１０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液したところ、１．４５ｍｌの血清を採取できた。
【００９９】
比較例１
円盤状の分離素子としては、メルトブロー法により得られた平均繊維直径１．８μｍのポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布（目付４３．９ｇ／ｍ2 ）を直径２９．５ｍｍ、厚み約０．５ｍｍの円形に切断したものを４８枚積層して形成したもの（積層体の重さ：１．４４ｇ）を使用した。この分離素子を実施例１と同様にして容器内部に充填し、血漿あるいは血清分離フィルターを完成させた。なお、分離素子において、ポリエチレンテレフタレートの密度は１．３８ｇ／ｃｍ3 であり、嵩密度は０．３０ｇ／ｃｍ3 、平均動水半径は１．６２μｍ、分離素子の血液入口部断面積は７ｍｍ×２９．５ｍｍ×π＝６４８．４ｍｍ2 であり、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。
【０１００】
図３は従来の血漿あるいは血清分離フィルターを示す図であり、上記で得られた血漿あるいは血清分離フィルターを示している。図３（ａ）は厚み方向に切断した断面で示しており、図３（ｂ）は厚み方向に垂直な方向で切断した断面を示している。図３に示す血漿あるいは血清分離フィルター１０は、分離素子３が多層で形成されていない以外は図１で示したものと同様に構成されている。
【０１０１】
次に、実施例１と同様に血液を送液し、血液をそれぞれ２、４、５ｍｌ流した場合の血液の流動状態を観察した後、フィルターを分解し、内部の分離素子であるポリエチレンテレフタレート極細繊維不織布を一枚づつはがし、実際の分離状況、血液の流れ具合を確認した。
【０１０２】
結果を図４に示す。図４は、比較例１で使用した分離素子を厚み方向に切断した断面を示す図であり、血液送液前および血液送液後の状態を示している。なお、図４（ａ）は血液送液前、図４（ｂ）は２ｍｌ送液後、図４（ｃ）は４ｍｌ送液後、図４（ｄ）は５ｍｌ送液後を示している。
【０１０３】
▲１▼血液２ｍｌを流した場合：図４（ｂ）に示すように、血液は容器の入口より進入後、容器の内壁と分離素子の外周部との隙間へ廻った後、外周部より中心部に向かって分離素子内へ浸透していった。６は分離素子のうち血球が浸透している部分を示している。
【０１０４】
▲２▼血液を４ｍｌ流した場合：図４（ｃ）に示すように、分離素子内へ血液の浸透が進み、均一に流れている。分離素子内の血液先端部分では、極細繊維不織布の間隙を通過することで血球の移動速度が低下し、血清が分離されていた。７は分離素子のうち血清が浸透している部分を示している。
【０１０５】
▲３▼血液を５ｍｌ流した場合：図４（ｄ）に示すように、フィルター容器中心部に設けられた出口よりフィルター外へ、分離された血清の流出が始まり、０．５０ｍｌの血清を採取した段階で、遅れて浸透してきた血球の流出が始まった。また、この場合、分離素子の最下層（フィルター容器の出口に最も近い層）のシートは全面に血液で着色されているのに対し、分離素子の上面側に向かうに従って（フィルター容器の出口から離れるに従って）、中心部には、分離されたが回収されない血清が多く残っていることが観察された。
【０１０６】
比較例２
分離素子として平均細孔径１２μｍ、空孔率８６％、直径２９．５ｍｍ、厚さ７．２ｍｍの円盤状のポリビニルホルマールスポンジを使用した以外は実施例１と同様に、分離素子を容器の内部に充填して本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを完成させた。なお、容器の内部の高さとスポンジの厚みの差０．２ｍｍは容器とスポンジとの間の締めしろとした。
【０１０７】
分離素子の血液入口部断面積は７ｍｍ×２９．５ｍｍ×π＝６４８．４ｍｍ2 であり、血液流路径（Ｄ）は２８．７４ｍｍ、血液流路長（Ｌ）は１４．７５ｍｍであるのでＬ／Ｄは０．５１である。
このフィルターに、実施例４と同様に抗凝固剤を加えないヘマトクリット４６％のヒト血液を１０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液したところ、１．１０ｍｌの血清を採取できた。
【０１０８】
上記実施例１〜４および比較例１、２より、分離素子の上半分を、下半分に比べて通過抵抗が小さいもの（即ち、平均動水半径が大きいもの、又は平均孔径が大きいもの）とすれば、分離素子内に残留する血漿あるいは血清の量を少なくすることができるのが分かる。即ち、本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを用いれば、血漿あるいは血清の採取効率を高めることができる。
【０１０９】
【発明の効果】
以上の説明のように本発明の血漿あるいは血清分離フィルターを用いれば、少ない血液量から多くの血漿あるいは血清を得ることができる。従って、効率良く血漿あるいは血清を採取することができ、被験者のダメージを小さくすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の血漿あるいは血清分離フィルターの一例を示す図である。
【図２】実施例１で使用した分離素子を厚み方向に切断した断面を示す図であり、血液送液前および血液送液後の状態を示している。
【図３】従来の血漿あるいは血清分離フィルターを示す図である。
【図４】比較例１で使用した分離素子を厚み方向に切断した断面を示す図であり、血液送液前および血液送液後の状態を示している。
【符号の説明】
１ 容器の入口
２ 容器の出口
３ 分離素子
４ 容器
５ 分離素子の外周部と容器の内壁との間の隙間
６ 分離素子のうち、血球が浸透している部分
７ 分離素子のうち、血漿あるいは血清が浸透している部分
８ 下層
９ 上層
Claims (6)
- 血液の入口と出口を有する容器と、該容器の内部に設置された円盤状の分離素子とを有し、
前記入口は容器の外周部に設けられ、前記出口は容器の中央部下面に設けられ、かつ、該分離素子は、繊維構造体よりなり、これによって、前記入口から供給された血液を該分離素子の外周部から中央部に向かって移動させ、血液中の血球と血漿との間に、あるいは、血球と血清との間に、移動速度差を生じさせて、該分離素子の中央部に到達した血漿あるいは血清を容器の中央部下面の出口で採取し得る分離フィルターであって、
該分離素子は、上半分の層の平均嵩密度が下半分の層の平均嵩密度よりも小さくかつその差が０．０１ｇ／ｃｍ3 〜０．４０ｇ／ｃｍ3 であり、該分離素子の上半分の層の平均動水半径が下半分の層のそれよりも大きくかつ上半分の層と下半分の層との間の平均動水半径の差が０．１μｍ〜２．０μｍとなっており、これによって、
該分離素子の上層側を外周部から中央部に向かって移動する血漿あるいは血清の方が、該分離素子の下層側を外周部から中央部に向かって移動する血漿あるいは血清よりも早く中央部に到達し、もって、容器の中央部下面の出口には、前記両者が略同時に到達し得る構成となっていることを特徴とする、血漿あるいは血清分離フィルター。 - 上記分離素子が、平均動水半径を異にする複数の層を厚さ方向に積層して形成されており、各層がそれぞれの下面側にある層より動水半径の大きいものであることを特徴とする請求項１記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
- 上記分離素子が単一の層からなり、上層から下層に向かって動水半径が減少していることを特徴とする請求項１記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
- 上記繊維構造体がポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミドまたはポリエチレンからなるものであって、上半分の層において平均動水半径が０．６μｍ〜３．０μｍの範囲内にあり、下半分の層において平均動水半径が０．５μｍ〜２．８μｍの範囲内にある請求項１記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
- 上記分離素子の最上層の平均繊維直径が、最下層のそれよりも大きく、その差が０．１μｍ〜２．５μｍである請求項２記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
- 上記繊維構造体がポリエステル、ポリプロピレン、ポリアミドまたはポリエチレンからなるものであって、
最上層において平均繊維直径が０．６μｍ〜３．５μｍの範囲内に、最下層において平均繊維直径が０．５μｍ〜２．５μｍの範囲内にある請求項５記載の血漿あるいは血清分離フィルター。
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