JP3984164B2 - EP4 receptor selective agonist for the treatment of osteoporosis - Google Patents

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Description

【０００１】
発明の背景
本発明は、脊椎動物特に人間を含む哺乳動物の骨量減少の予防、骨量の回復又は増進、並びに低骨量及び/又は骨欠損を呈する状態の治療を含む骨折治癒の増進に有効な、EP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニスト、該プロスタグランジンアゴニストを含む組み合わせ、方法、キット及び製剤組成物に関連する。
【０００２】
骨粗鬆症は低骨量と骨組織の劣化を特徴とし結果的に骨が脆くなり骨折し易くなる全身性骨格疾患である。米国の骨粗鬆症患者は2,500万人余りにのぼり毎年130万人余りが骨折に見舞われる。骨折の内訳は脊椎50万件、大腿骨頚部25万件、手首24万件などである。大腿骨頚部骨折は骨粗鬆症の最も深刻な帰結であり、5〜20%の患者が1年以内に死亡し、生存者も50%余りが無能力化する。
【０００３】
骨粗鬆症の発症リスクが最も高いのは高齢者であり、従って社会の高齢化と共にこの問題はますます大きくなると見込まれる。全世界の骨折事故は向こう60年で3倍も増加すると予想されており、またある調査では2050年の大腿骨頚部骨折事故は全世界で450万件に達すると試算されている。
骨粗鬆症の発症リスクは女性のほうが男性よりも高い。女性は閉経後5年間で骨量減少が急加速する。他に喫煙、酒の多飲、運動不足がちな生活様式、低カルシウム摂取量などのリスク因子がある。
【０００４】
骨粗鬆症の治療には目下、2種類の薬物療法がある。第1は骨組織の吸収を減らす骨吸収抑制薬の使用である。
【０００５】
骨吸収抑制薬の一例はエストロゲンである。エストロゲンは骨折を減少させることが知られている。またBlack et al. (EP 0605193A1)の報告によればエストロゲンは、特に経口摂取の場合に、血中LDL濃度を引き下げ、善玉HDL(高密度リポタンパク質)濃度を高める。しかし、エストロゲンは骨粗鬆症性骨格の骨量を若年成人レベルまで回復させるわけではない。さらに、長期エストロゲン療法は子宮がん、子宮内膜がん、さらには乳がんのリスクの増大などを含む様々な異常に関係するとみなされているため、この療法を避ける女性も多い。エストロゲン療法には著しい副作用があることから、副作用を伴わずに血中LDLに好ましい作用を及ぼすような骨粗鬆症の代替療法が求められている。
【０００６】
第2の薬物療法は骨形成を促進し骨量を増加させる骨形成促進薬の使用である。この種の薬剤は骨粗鬆症性骨格に対して骨量の回復をもたらすものと期待される。
【０００７】
骨粗鬆症に加えて、骨量減少の結果としての脊椎骨折が米国だけで毎年およそ2,000〜2,500万人の女性と増加する一方の男性で診断され、それに伴うさらに25万件の大腿骨頚部骨折も報告されている。後者の事例では骨折後最初の2年間での死亡率が12%であり、また患者の30%は老人ホームでの介護が必要となっている。これ自体すでに重大な問題であるが、こうした骨折は治癒が緩慢又は不完全であるため回復期の経済面、医療面への影響は社会の高齢化と共に増大していくと見込まれる。
【０００８】
エストロゲンは四肢骨折の治癒の質を高めることが既に立証されている(Bolander et al. 38th Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992)。従ってエストロゲン代替療法は骨折修復治療法として有効でなければならない。しかしエストロゲン療法に対する患者のコンプライアンスはその弊害たとえば月経再開、乳房痛、子宮がんリスクの増大、乳がんの知覚リスクの増大、プロゲスチンの併用などのため比較的低い。さらに男性もまたエストロゲン療法の採用を嫌う可能性が高い。消耗性の骨折に見舞われた患者のためになると同時に患者のコンプライアンスを高めるような療法が求められる所以である。
【０００９】
プロスタグランジンE2 (PGE2)は卵巣摘出(OVX)ラットモデルすなわち閉経後骨粗鬆症モデルで減少骨量を回復させうることが立証されている(Ke, H.Z. et al., Bone, 23:249-255, 1998)。しかし、PEG2にはいくつかの副作用が伴う(Jee, W.S.S. and Ma, Y.F., Bone, 21:297-304, 1997)。
【００１０】
英国特許明細書1,553,595は次の式
【化６】

Figure 0003984164
で示される化合物を開示している。式中、二重結合はシス又はトランスであり、変数は同書で説明されているとおりである。それらの化合物は痙攣原性及び鎮痙活性たとえば気管支拡張及び抗高血圧効果があるとされる。また胃液の分泌抑制に有効であり、また妊娠中絶効果があるとされる。
【００１１】
米国特許第4,115,401号は次の式
【化７】
Figure 0003984164
で示される化合物を開示している。式中の変数は同書で説明されているとおりである。それらの化合物は痙攣原性、心血管及び気管支拡張効果があるとされる。
【００１２】
米国特許第4,113,873号は次の式
【化８】
Figure 0003984164
で示される化合物を開示している。式中の変数は同書で説明されているとおりである。それらの化合物は気管支拡張薬、抗高血圧薬、自発的子宮収縮の促進薬として、また胃腸障害又は胃潰瘍の治療に有効とされる。
【００１３】
英国特許明細書1 583 163は次の式
【化９】
Figure 0003984164
で示される化合物を開示している。式中の変数は同書で説明されているとおりである。それらの化合物は痙攣原性、気管支拡張、血管収縮、血管拡張及び妊娠中絶作用があり、また胃酸分泌抑制に有効であるとされる。
【００１４】
本発明の譲受人に譲渡された米国特許第4,177,346号は次の式
【化１０】
Figure 0003984164
で示される化合物を開示している。式中の変数は同書で説明されているとおりである。それらの化合物は血管拡張、抗高血圧、気管支拡張、抗受精及び抗分泌作用があるとされる。
【００１５】
国際特許出願公開No. WO 00/21542の開示によれば、EP4受容体サブタイプアゴニストは骨形成促進薬として有効であるという。
多様な骨粗鬆症療法が存在するものの、この技術分野では代替骨粗鬆症療法が引き続き求められ、引き続き研究されている。加えて骨折治癒療法も必要とされている。また、欠損たとえば骨腫瘍などに起因する欠損が存在する骨格部位の骨再形成を促進しうるような療法も必要とされている。さらに、骨移植手術が完了したばかりの骨格部位の骨再形成を促進しうるような療法も必要とされている。
【００１６】
発明の要約
本発明は以下の式（I）：
【化１１】
Figure 0003984164
で示される化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物に関連する。式中の破線は価標又は無価標であり、Xは-CH2-又はOであり、Zは-(CH2)3-、チエニル、チアゾリル又はフェニルであり(ただしXがOならばZはフェニルであり)、Qはカルボキシル、(C1-C4)アルコキシカルボニル又はテトラゾリルであり、R2は-Ar-又は-Ar1-V-Ar2-である;
【００１７】
Vは価標、-O-、-OCH2-又は-CH2O-である;
Arは、酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を随意に有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜8員環、もしくは酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ随意に有する2個の独立した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜6員縮合環からなる二環式環であり、該部分飽和環又は完全飽和環もしくは二環式環は随意に、炭素上に置換した1又は2個のオキソ基を、もしくは硫黄上に置換した1又は2個のオキソ基を、有する;
【００１８】
また
Ar1とAr2は各々独立に、酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を随意に有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜8員環であり、該部分飽和環又は完全飽和環は随意に、炭素上に置換した1又は2個のオキソ基を、もしくは硫黄上に置換した1又は2個のオキソ基を、有する;
【００１９】
該Ar部分は随意に、該部分が単環式である場合には1環上の炭素又は窒素上に、もしくは該部分が二環式である場合には1環又は両環上の炭素又は窒素上に、各環あたり3個までの置換基を有するが、該置換基は各々独立にヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N’-又はトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル及びモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル基より選択され、またArの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する;
【００２０】
該Ar1及びAr2部分は各々独立に随意に、炭素又は窒素上に3個までの置換基を有するが、該置換基は各々独立にヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N’-又はトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル及びモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル基より選択され、またAr1及びAr2の定義における該アルキル及びアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する;
【００２１】
ただし、(a) Xが-CH2-でありかつZが-(CH2)3-である場合には、R2はチエニル、フェニル又は[クロロ、フルオロ、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル又は(C1-C4)アルキルを置換基とする]単置換フェニル基ではないものとし; また(b) Xが-CH2-であり、Zが-(CH2)3-であり、かつQがカルボキシル又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基である場合には、R2は次のものではないものとする: (i) (C5-C7)シクロアルキル基又は(ii) 各々随意に単置換体又は二置換体でもよいフェニル、チエニル又はフリル基であって、その1個又は2個の置換基が、後者の場合には各々独立に、ハロゲン原子、1個又は複数個のハロゲン原子で置換されてもよい1〜3個の炭素原子を有するアルキル基、及び1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基より選択されるフェニル、チエニル又はフリル基。
【００２２】
好ましい化合物群(グループAと命名)は次の式Ia
【化１２】
Figure 0003984164
で示される化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物であり、式中Xは-CH2-であり、Zは-(CH2)3-、
【化１３】
Figure 0003984164
であり、またR2はArであるが、ただし該Ar部分は随意に、該部分が単環式である場合には1環上の炭素又は窒素上に、もしくは該部分が二環式である場合には1環又は両環上の炭素又は窒素上に、各環あたり3個までの置換基を有し、該置換基は各々独立にヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N’-又はトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル及びモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル基より選択され、またArの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する。
【００２３】
グループA内の好ましい化合物群(グループBと命名)は、Arが随意に置換基として1個又は2個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノ基を有するシクロヘキシル、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニル、ナフチニル又はフェニル基であり、Arの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基が随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有するような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００２４】
グループB内の好ましい化合物群(グループCと命名)は、破線が無価標であり、Qがカルボキシル基又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基であり、またZが
【化１４】
Figure 0003984164
であるような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００２５】
グループC内の好ましい化合物群(グループDと命名)は、Qがカルボキシル基であり、またArが随意に置換基として1個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノ基を有するフェニル基であり、Arの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基が随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有するような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００２６】
グループD内の好ましい化合物群は、Arがm-トリフルオロメチルフェニル基であるような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００２７】
グループD内の別の好ましい化合物群は、Arがm-クロロフェニル基であるような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００２８】
グループD内の別の好ましい化合物群は、Arがm-トリフルオロメトキシフェニル基であるような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００２９】
本発明の特に好ましい化合物群は、5-(3-(2S-(3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸; 5-(3-(2S-(3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸; 及び5-(3-(2S-(4-(3-クロロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸などである。
【００３０】
グループA内の別の好ましい化合物群は、Xが-CH2-であり、Zが-(CH2)3-であり、Qがカルボキシル基又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基であり、またArが置換基として独立に1〜3個のシアノ基、1〜3個のフルオロ基で置換した(C1-C7)アルコキシ基、又は(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル基を有するフェニル基であるようなグループAの化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物である。
【００３１】
本発明は特に、直前の段落で定義したような式Iの化合物であって、式中の破線が無価標であり、Qがカルボキシル基又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基であり、またZが
【化１５】
Figure 0003984164
であるような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物に関連する。
【００３２】
本発明は特に、直前の段落で定義したような式Iの化合物であって、式中のQがカルボキシル基であり、またArが随意に置換基として1個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノ基を有するフェニル基であり、Arの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基が随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有するような化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物に関連する。
【００３３】
本発明はさらに、低骨量を呈する哺乳動物の状態を治療する方法であって、該哺乳動物に式Iで示されるEP4受容体選択的化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物を投与するステップを含む方法に関連する。
【００３４】
本発明は特に、状態が骨粗鬆症、虚弱症、骨粗鬆症性骨折、骨欠損、小児突発性骨量減少、歯槽骨の骨量減少、下顎骨の骨量減少、骨折、骨切り、歯周炎に伴う骨量減少、又はプロテーゼの迷入である場合の前記治療方法に関連する。本発明の好ましい方法ではEP4受容体選択的アゴニストを全身投与する。本発明の他の好ましい方法では該EP4アゴニストを局所投与する。
【００３５】
本発明は特に、状態が外科的な骨切除により充填を必要とする骨欠損が生じるような不安定骨疾患である場合の前記治療方法に関連する。
本発明の方法は状態が虚弱症である場合に特に有効である。
本発明の方法は状態が骨粗鬆症である場合にも特に有効である。
本発明の方法は状態が骨折又は骨粗鬆症性骨折である場合にも特に有効である。
【００３６】
本発明はまた、「式Iで示される化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」と「製薬上許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤」とを含有する製剤組成物に関連する。本発明はまた低骨量を呈する哺乳動物の状態を治療する方法であって、該哺乳動物に該製剤組成物を投与するステップを含む方法に関連する。
【００３７】
好ましくは閉経後の女性及び年齢が60歳を超える男性を治療対象とする。骨量が著しく減少した、すなわち若年正常レベルを下回る標準偏差が1.5以上である個人もまた年齢に関係なく治療対象として好ましい。
【００３８】
本発明の方法では、低骨量を呈する状態の例は骨粗鬆症、小児突発性骨量減少、歯槽骨及び下顎骨の骨量減少、骨折、骨切り、歯周炎に伴う骨量減少、及びプロテーゼの迷入などである。
【００３９】
「続発性骨粗鬆症」の治療方法もまた本発明の方法に包摂される。「続発性骨粗鬆症」の例は脊椎動物たとえば(人間を含む)哺乳動物におけるグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進症誘発性骨粗鬆症、免疫誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症及び免疫抑制誘発性骨粗鬆症などである。これらの方法は該脊椎動物たとえば哺乳動物に、「続発性骨粗鬆症」治療有効量の、式Iで示されるEP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニスト、そのプロドラッグ、該EP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニスト又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物を投与することにより実行される。
【００４０】
本発明のさらに別の態様は、脊椎動物たとえば(人間を含む哺乳動物)における椎骨結合を含む骨移植を強化し、長骨伸長を増進し、顔面再建及び上顎及び/又は下顎再建後の骨癒合を増進するための方法であって、骨移植手術、椎骨結合の誘発、長骨伸長の増進、顔面再建、上顎又は下顎再建を受けた該脊椎動物たとえば哺乳動物に、骨増強有効量の、式Iで示されるEP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニスト、そのプロドラッグ、該EP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニスト又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物を投与するステップを含む方法に関連する。本発明のEP4受容体選択的プロスタグランジンアゴニストは骨再建部位に局所投与してもよいし、全身投与してもよい。
【００４１】
本発明はまた、インポテンス又は勃起障害の治療方法であって、そうした治療を必要とする患者に治療有効量の式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物を投与するステップを含む方法に関連する。
本発明はまた、腎機能障害のある哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物に腎再生有効量の式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４２】
本発明はまた、骨成長を促進する方法であって、哺乳動物に「治療有効量の式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」及び「治療有効量のHMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン剤)又はそのプロドラッグもしくは該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩」を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４３】
式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物の好ましい用量は約0.001〜約100mg/kg/日である。式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物の特に好ましい用量は約0.01〜約10mg/kg/日である。
【００４４】
本発明のさらに別の態様は「式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」と「後述の他化合物」との組み合わせに関連する。
【００４５】
本発明のさらに別の態様は「式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」と「骨吸収抑制薬、そのプロドラッグもしくは該抑制薬又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩」とを含有する製剤組成物、脊椎動物たとえば(人間を含む)哺乳動物の骨粗鬆症を含めた低骨量を呈する状態の治療又は予防への該製剤組成物の使用、又は他の骨量増進用途への該製剤組成物の使用に関連する。
【００４６】
本発明の組み合せは、「治療有効量の第1化合物である式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」及び「治療有効量の第2化合物である骨吸収抑制薬、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、たとえばエストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト又はビスホスホン酸」を含む。
【００４７】
本発明の別の態様は、低骨量を呈する脊椎動物たとえば哺乳動物を治療する方法であって、低骨量を呈する状態にある該脊椎動物たとえば哺乳動物に
a.ある量の第1化合物である式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物、及び
【００４８】
b.ある量の第2化合物である骨吸収抑制薬、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、たとえばエストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト又はビスホスホン酸
を投与するステップを含む方法に関連する。
【００４９】
そうした組成物及び方法は他の骨量増進用途に使用してもよい。
本方法の好ましい態様では、低骨量を呈する状態は骨粗鬆症である。
本方法の別の好ましい態様では、第1化合物と第2化合物は実質的に同時に投与される。
【００５０】
本発明の別の態様は
a.第1単位量投与形態をとる、ある量の式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物、及び製薬上許容しうる担体又は希釈剤
b.第2単位量投与形態をとる、ある量の骨吸収抑制薬、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、たとえばエストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト又はビスホスホン酸、及び製薬上許容しうる担体又は希釈剤、及び
c.容器
を含むキットである。
【００５１】
本発明の更なる他態様は「式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」と「別の骨形成促進薬(ただし、別の骨形成促進薬は他の式I化合物でもよい)、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩」とを含有する製剤組成物、脊椎動物たとえば(人間を含む)哺乳動物の骨粗鬆症を含めた低骨量を呈する状態の治療への該製剤組成物の使用、又は他の骨量増進用途への該製剤組成物の使用に関連する。そうした組成物は「治療有効量の式I化合物である第1化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物」と「治療有効量の別の骨形成促進薬である第2化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩」とを含有する。
【００５２】
本発明の別の態様は、低骨量を呈する脊椎動物たとえば哺乳動物を治療する方法であって、低骨量を呈する状態にある該脊椎動物たとえば哺乳動物に
a.ある量の第1化合物である式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物、及び
b.ある量の第2化合物である骨形成促進薬、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩
を投与するステップを含む方法に関連する。
【００５３】
そうした組成物及び方法は他の骨量増進用途に使用してもよい。
【００５４】
本方法の好ましい態様では、低骨量を呈する状態は骨粗鬆症である。
本発明の別の態様は
a.第1単位量投与形態をとる、ある量の式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、もしくは該化合物、プロドラッグ又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物、及び製薬上許容しうる担体又は希釈剤
b.第2単位量投与形態をとる、ある量の別の骨形成促進薬、そのプロドラッグ、もしくは該化合物又はプロドラッグの製薬上許容しうる塩、及び
c.容器
を含むキットである。
【００５５】
前記のいずれかの方法、キット及び組成物への使用が好ましい又は特に好ましいのはある種の骨形成促進薬、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト及びビススルホン酸である。
【００５６】
好ましい骨形成促進薬の例はIGF-1、プロスタグランジン、プロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニスト、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン(PTH)、副甲状腺ホルモンの活性断片、副甲状腺関連ペプチド及び副甲状腺関連ペプチドの活性断片及び類似体、成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進薬、及びそれらの製薬上許容しうる塩などである。
【００５７】
好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの例はドロロキシフェン;ラロキシフェン;タモキシフェン;4-ヒドロキシ-タモキシフェン;トレミフェン;セントクロマン(centchroman);レボルメロキシフェン;イドキシフェン; 6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル)-ナフタレン-2-オール; (4-(2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エトキシ)-フェニル)-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-メタノン;
3-(4-(1,2-ジフェニル-ブタ-1-エニル)-フェニル)-アクリル酸;
2-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェノキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-6-オール;
シス-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール;
(-)-シス-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール(ラソホキシフェン);
【００５８】
シス-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール;
シス-1-(6’-ピロロジノエトキシ-3’-ピリジル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン;
1-(4’-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4”-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
シス-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール;
1-(4’-ピロリジノールエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン; 及びそれらの製薬上許容しうる塩などである。
特に好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの例は
3-(4-(1,2-ジフェニル-ブタ-1-エニル)-フェニル-アクリル酸;
2-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ピペリジン1-イル-エトキシ)-フェノキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-6-オール;
シス-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール;
(-)-シス-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール(ラソホキシフェン);
【００５９】
シス-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール;
シス-1-(6’-ピロロジノエトキシ-3’-ピリジル)-2フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン;
1-(4’-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4”-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
【００６０】
シス-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール;
1-(4’-ピロリジノールエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン; 及びそれらの製薬上許容しうる塩などである。
好ましいビスホスホン酸の例はチルドロン酸、アレンドロン酸、ゾレドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸及びパミドロン酸、並びにそれらの製薬上許容しうる塩などである。
【００６１】
プロドラッグ及び製薬上許容しうる塩は当然、本発明の組み合わせ中の第2化合物として使用される化合物から形成してもよい。そのようにして形成されるプロドラッグ及び製薬上許容しうる塩は本発明の範囲内に包含される。特に好ましい形態の塩は塩酸ラロキシフェン、クエン酸タモキシフェン及びクエン酸トレミフェンなどである。
【００６２】
語句「低骨量を呈する状態」は、骨量レベルがWHO(世界保健機関)の作業グループ報告書「骨折リスクの評価と閉経後骨粗鬆症診断への適用」 “Assessment of Fracture Risk and Its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. WHO Technical Series 843”中で基準値とされている年齢層別正常値を下回る状態をいう。「低骨量を呈する状態」には前述のような原発性及び続発性の骨粗鬆症が含まれる。また、歯周病、歯槽骨骨量減少、骨切り術後及び小児突発性骨量減少もこの状態に含まれる。語句「低骨量を呈する状態」は骨粗鬆症の長期的な合併症・帰結たとえば脊柱彎曲、伸長短縮、及び補綴手術なども含まれる。
【００６３】
語句「低骨量を呈する状態」はまた、骨粗鬆症を含む前述のような疾病を発症する確率が平均を大きく上回ると判明している脊椎動物たとえば哺乳動物をもいう(たとえば閉経後の女性、年齢50歳超の男性など)。他の骨量増強/増進用途の例は骨再生、骨折治癒の促進、骨移植手術の完全代替、骨移植成功率の向上、顔面再建又は上顎/下顎再建後の骨癒合、長骨再建、プロテーゼの迷入、椎骨結合、又は長骨伸長などである。
【００６４】
本発明の方法は整形外科用固定器具たとえば脊椎固定用ケージ、脊椎固定用金具、創内又は創外骨固定器具、スクリュー、ピンなどと併用してもよい。
当業者には自明であろうが、用語「骨量」は実際には単位面積あたり骨量をいい、これは(不正確ながら)骨(塩)密度ということもある。
用語「治療(する)」はここでは予防的(たとえば予防療法的)処置、期待療法、及び治療的処置を包摂する。
【００６５】
「製薬上許容しうる」は、担体、賦形剤、希釈剤、添加剤及び/又は塩が他の製剤成分と適合しうるだけでなく、被投与者に無害でもなければならないことを意味する。
用語「プロドラッグ」は、投与後に生体内である種の化学又は生理作用により薬物を放出するような薬物前駆体をいう(プロドラッグは、たとえば生理的pHへと誘導される又は酵素作用を受けることで、所望形態の薬物へと変換される)。典型的なプロドラッグは分解により、対応する薬物を放出する。
【００６６】
用語「製薬上許容しうる塩」は、陰イオンを含む無害の陰イオン塩たとえば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩及び4-トルエン-スルホン酸塩などをいう。この用語はまた、無害の陽イオン塩たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベンザチン(N,N’-ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、ベネタミン(N-ベンジルフェネチルアミン)、ピペラジン又はトロメタミン(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)などをいう。
【００６７】
当業者には自明であろうが、本発明のある種の式I化合物は互変異性体として、すなわち2つの異性体がすみやかに相互変換するような平衡状態を保って、存在しうる。一般的な互変異性の例は次のようなケト−エノール互変異性である:
【化１６】
Figure 0003984164
互変異性体として存在しうる化合物の例はヒドロキシピリジン、ヒドロキシピリミジン及びヒドロキシキノリンなどである。当業者には他の例も思い浮かぶであろう。その種の互変異性体及びその混合物はすべて本発明に包摂される。
【００６８】
本発明はまた、式I化合物と同じであるが、1個又は複数個の原子が天然に通常見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数をもつ原子と置き換わっている同位体標識化合物を包摂する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体であり、それぞれの例は2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clなどである。前記の同位体及び/又は他原子の他同位体を含む本発明の式I化合物、そのプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの製薬上許容しうる塩、並びに該化合物、プロドラッグ及び塩の立体異性体及びジアステレオマー混合物は本発明の範囲に包含される。本発明のある種の同位体標識化合物たとえば3Hや14Cなどの放射性同意体を組み込んだ化合物は薬物及び/又は基質の組織分布試験に有用である。三重水素すなわち3H及び炭素14すなわち14C同位体は得られ易さや検出能の点で特に好ましい。さらに、より重い同位体たとえば重水素2Hなどによる置換は代謝安定性の向上に由来するある種の診断面の利点たとえば生体内半減期の延長又は投与所要量の減少などをもたらしうるので、場合によって好ましい。本発明の同位体標識式I化合物とそのプロドラッグは一般に、以下の「スキーム」及び/又は「実施例と製法」の項で開示する方法を実施する際に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に取って代えることにより、合成することができる。
【００６９】
本発明の式I化合物は不斉炭素原子をもつため、鏡像異性体又はジアステレオマーの形をとる。ジアステレオマー混合物は個別ジアステレオマーへと、それぞれの物理化学的差異に基づいて、自明の方法たとえばクロマトグラフィー及び/又は分別晶出により分離することができる。鏡像異性体は、然るべき光学活性化合物(アルコールなど)との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離し個別ジアステレオマーを対応する純粋の鏡像異性体へと変換(たとえば加水分解)することにより分離することができる。また、本発明の鏡像異性体とジアステレオマーは鏡像異性体に富む好適な出発物を使用して、又は不斉反応又はジアステレオ選択的反応で適正な空間配置の不斉炭素原子を導入して、合成することもできる。こうした異性体はすべて、ジアステレオマー、鏡像異性体及びそれらの混合物を含めて本発明に包摂されるものとする。本発明の化合物には酸性化合物もあり、それらは製薬上許容しうる陽イオンと塩を形成する。その種の塩はすべて本発明に包摂されるし、また常法により合成することができる。たとえば、そうした塩は酸性化学物質と塩基性化学物質を、適宜水性、非水性又は部分水性溶媒中で、通常は理論比で接触させることにより、合成することができる。塩の回収には、ろ過、非溶媒による析出とそれに続くろ過、又は水性溶液の場合には凍結乾燥などを適宜用いる。
【００７０】
本発明の方法は骨形成を、ひいては骨折率の低減をもたらす。本発明は骨形成の増進とその結果としての骨粗鬆症及び関連障害の予防、遅延及び/又は退行をもたらす方法の提供により、当該技術に大きく寄与する。
他の特徴及び利点は本発明の詳細な説明及び請求項から明らかとなろう。
【００７１】
発明の詳細な説明
一般に、本発明の式Ｉ化合物(以下、一括して本発明化合物と称する)は周知の化学合成法に類似する方法を含む方法により合成する。たとえば遠隔官能基(第一級アミン、第二級アミン、第二級アルコール、第一級アルコール、式Ｉ前駆体のカルボキシル基など)の保護を必要とするような方法などである。そうした保護の必要性は遠隔官能基の性質や合成方法の条件に応じて異なろう。そうした保護の必要性に関する判断は当業者には容易である。そうした保護/脱保護方法の使い方もまた技術上周知である。用語「保護基」はここでは、基質上の官能基に結合される遊離基であって、基質の他官能基に影響を及ぼすことなく容易に結合、除去され、かつ保護される官能基の除去、変性又は破壊を防ぐような遊離基をいう。保護基とその使用に関する概説についてはGreene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.: John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991を参照。前記化合物の合成に使用される出発物と試薬もまた入手が容易であり、また当業者は本明細書に照らし慣用の有機合成法を用いて容易に合成することができる。
【００７２】
一般に、式Ｉ化合物はラセミ体、(R)-型いずれかのヒドロキシメチル-2-ピロリジノンのヒドロキシル基の保護、好適に保護された酸前駆体又は等価体を組み込んだハロゲン化アルキルによるアミド窒素のアルキル化という手順で合成される(スキームA)。用語「等価体」はここでは、他官能基の代用としたときに元の官能基に近い活性を示す官能基をいう。場合により、ハロゲン化アルキルはさらに手を加えなければ好適に保護された酸前駆体又は等価体を組み込むことができない(スキームB1)。ヒドロキシル保護基を除去し、アルコールを酸化してアルデヒドとし、それを好適なケトホスホン酸塩の陰イオンと反応させる(スキームC)。次に、得られたエノン(スキームEの式8)を二重結合とケトンの両方の還元によりスキームEの式9で示される所望の飽和アルコールとする。必要なら、エノンのジアステレオ選択的還元により、たとえば大部分を15-(R)異性体又は15-(S)異性体とすることができる。次に、そのカルボン酸エステル又は酸等価体の前駆体(ニトリルなど)を然るべき酸性基(カルボン酸、テトラゾールなど)へと変換する。
【００７３】
ニトリルを所望のテトラゾールへと変換する好ましい方法は、還流トルエン中での酸化ジブチルスズとトリメチルシリルアジドによるニトリルの処理である(S.J. Wittenberger and B.G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141)。代替テトラゾール製法の概説についてはComprehensive Heterocyclic Chemistry, Pott, K.T., Ed., Pergamon Press, Oxford, 1984, Vol. 5, pp.791-838所収のR.N. Butler, Tetrazolesを参照。
【化１７】
Figure 0003984164
さらに具体的に述べれば、式Ｉ化合物は以下の手順で合成する。スキームAに始まる第1の一般的な手順では、式1の化合物を反応不活性溶媒中で反応させて5-(R)-ヒドロキシメチル-2-ピロリジノン[Aldrich Chemicalより入手、又はBruckner et al., Acta. Chim. Hung. Tomus, 21, 106(1959) に記載の要領で合成]を好適に保護する(ただしPGは好適な保護基である)。「反応不活性溶媒」と「不活性溶媒」はここでは、出発物、試薬、中間物又は生成物と、所望生成物の収量に悪影響を及ぼすようには反応しない溶媒又は溶媒混合物をいう。ここでは好ましい反応不活性溶媒のリストを掲げる場合もあるが、反応不活性溶媒に関する前記の定義に当てはまる限り任意の溶媒を前記の反応に使用してよい。特に断らない限り、反応はすべて反応不活性溶媒中で行う。テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、t-ブチル-ジメチルシリル又はベンジルなどを含めて任意の標準アルコール保護基を使用してもよい。好ましい保護基はt-ブチル-ジメチルシリル(TBS)であり、これはGreene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.: John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991に記載の標準方法により組み込むことができる。5-(R)-ヒドロキシメチル-2-ピロリジノンは塩化メチレン中、0℃で0.1当量の4-ジメチルアミノピリジン、1.1当量のt-ブチル-ジメチルシリルクロリド及び2当量のイミダゾールにより処理するのが好ましい[Tetrahedron Asymmetry, 7., 2113, (1996)などを参照]。
【００７４】
アミド窒素は、多様なアルキル化剤(hal-CH2CH2-X-Z-QP、式中のhalは臭化物又はヨウ化物などの脱離基であり、XとZは「発明の要約」で説明したとおりであり、またQPはニトリル、カルボン酸エステル、もしくはカルボン酸又は酸等価体の他前駆体である)のうちの1つでアルキル化して所望の側鎖を導入する。アミド窒素はまず好適な塩基で脱プロトン化する。好ましい塩基は、反応不活性溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン又は1,4-ジオキサンに溶かしたヘキサメチルジシルアジ化ナトリウム(ここではNaHMDS又はNaN(SilMe3)2とも称する)又は水素化ナトリウムなどである。好ましい溶媒はDMFである。陰イオン形成反応の適正温度範囲はマイナス78℃〜溶媒還流温度である。この反応のための好ましい温度は約0℃である。陰イオン形成後、アルキル化剤(hal-CH2CH2-X-Z-QP)を添加し溶液を適正温度で撹拌する。アルキル化反応の適正温度範囲はマイナス20℃〜溶媒還流温度である。この反応のための好ましい温度は0℃〜100℃である。一般的なアルキル化剤は第一級、第二級、ベンジル型又はプロパルギル型ハロゲン化物、並びに第一級、第二級、ベンジル型又はプロパルギル型スルホン酸塩である。好ましいアルキル化剤は臭化アルキル又はヨウ化アルキルである。
【００７５】
式hal-CH2CH2-X-Z-QPで示される有用なアルキル化剤は多数市販されている。たとえば7-ブロモヘプタン酸エチル及び7-ブロモヘプタノンニトリルはAldrich Chemical (P.O. Box 355, Milwaukee, Wisconsin 53201, USA)から入手しうる。前記スキームに使用される所望のアルキル化剤については技術上周知の合成方法も多数存在する(たとえば“The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond,” Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973及び/又は“The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides,” Eds. S. Patai and Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983を参照)。
【００７６】
アルコール又はアルコール誘導体のハロゲン化によりハロゲン化アルキルを合成する方法もある。塩化アルキルは一般にアルコールから、塩化水素、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素などの試薬を用いて反応不活性溶媒中で合成する。臭化アルキルの合成なら、アルコールを臭化水素、三臭化リン、トリフェニルホスフィン/臭素又はカルボジイミダゾール/臭化アリルなどの試薬により反応不活性溶媒中で処理するのが普通である。ヨウ化アルキルの合成なら、アルコールをトリフェニルホスフィン/ヨウ素/イミダゾール又はヨウ化水素などの試薬と反応不活性溶媒中で反応させるのが一般的である。塩化アルキルは無機塩たとえば臭化ナトリウム、臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムにより反応不活性溶媒たとえばアセトン又はメチルエチルケトン中で処理すれば、より反応性の強い臭化アルキル又はヨウ化アルキルに変換する。スルホン酸アルキルは求電子試薬としても使用されるか、又はハロゲン化アルキルへと変換される。スルホン酸塩はアルコールから、緩塩基たとえばトリエチルアミン又はピリジンと塩化スルホニルとを用いて反応不活性溶媒たとえば塩化メチレン又はジエチルエーテル中で合成する。ハロゲン化物への変換はスルホン酸アルキルを無機ハロゲン化物(ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、臭化リチウムなど)又はテトラブチルアンモニウムのハロゲン化物により反応不活性溶媒中で処理して行う。
【００７７】
式hal-CH2CH2-X-Z-QP (式中のXはCH2であり、またZはフェニル、チエニル又はチアゾリルである)で示されるハロゲン化アルキルはスキームB1の要領でも合成される。たとえばプロパルギルアルコールを、好適に保護された酸等価体を含むスキームB1の式14化合物(hal-Z-QP)(式中のhal-Z基はアリールの臭化物、ヨウ化物又はトリフラートである)により、ヨウ化銅(I); パラジウム触媒たとえば塩化パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム=ジクロリド又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0); 及びアミンたとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はブチルアミンの存在下、反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性溶媒たとえばアセトニトリル中、約0℃〜約100℃の温度で処理する。追加の参考までに、Tetrahedron, 40, 1433 (1984)及びOrg. Lett. 2, 12, 1729 (2000)を参照。生成したアルキンは次に、パラジウム又はプラチナ触媒の存在下、反応不活性溶媒たとえばメタノール、エタノール及び/又は酢酸エチル中、約0℃〜約50℃の温度での水素添加により対応するアルカンに変換する。該分子のアルコール部分を好適な脱離基たとえば臭化物又はヨウ化物で置き換える。臭化アルキルを合成するには、アルコールを試薬たとえば臭化水素、三臭化リン、トリフェニルホスフィン/臭素又はカルボニルジイミダゾール/臭化アリルなどで処理するのが普通である。カルボニルジイミダゾール/臭化アリルの使用が好ましい。ヨウ化アルキルを合成するには、アルコールを試薬たとえばトリフェニルホスフィン/ヨウ素/イミダゾール又はヨウ化水素により、反応不活性溶媒中で処理するのが一般的である。
【００７８】
塩化アルキルは無機塩たとえば臭化ナトリウム、臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムにより反応不活性溶媒たとえばアセトン又はメチルエチルケトン中で処理し、より反応性の強い臭化アルキル又はヨウ化アルキルへと変換する。スルホン酸アルキルは求電子試薬として使用される場合もあり、又はハロゲン化アルキルへと変換される。スルホン酸アルキルは対応するアルコールから、緩塩基たとえばトリエチルアミン又はピリジンと塩化スルホニルとを用いて反応不活性溶媒たとえば塩化メチレン又はジエチルエーテル中で合成する。ハロゲン化物への変換はスルホン酸アルキルを無機ハロゲン化物(ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、臭化リチウムなど)により反応不活性溶媒中で処理して行う。ハロゲン化物への変換はスルホン酸アルキルを有機アンモニウムハロゲン化物たとえばテトラブチルアンモニウムハロゲン化物により反応不活性溶媒中で処理して行ってもよい。塩化アルキルは一般に、アルコールから試薬たとえば塩化水素、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素を用いて合成する。
【化１８】
Figure 0003984164
場合によっては、スキームB2に示すように、まず臭化又はヨウ化プロパルギルでアルキル化してから、好適に保護された酸前駆体又は等価体を導入するよう工夫するのが好ましい。たとえばアルキル化剤が臭化又はヨウ化プロパルギルである場合には、スキームB2の式3化合物を、好適に保護された酸等価体を含むスキームB2の式14化合物(hal-Z-QP)(式中のhal-Z基はアリールの臭化物、ヨウ化物又はトリフラートである)により、ヨウ化銅(I); パラジウム触媒たとえば塩化パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム=ジクロリド又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0); 及びアミンたとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はブチルアミンの存在下、反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性溶媒たとえばアセトニトリル中、約0℃〜約100℃の温度で処理する。追加の参考までに、Tetrahedron, 40, 1433 (1984)及びOrg. Lett. 2, 12, 1729 (2000)を参照。生成したアルキンは次に、パラジウム又はプラチナ触媒の存在下、反応不活性溶媒たとえばメタノール、エタノール及び/又は酢酸エチル中での約0℃〜約50℃の温度での水素添加により対応するアルカンに変換する。
【００７９】
【化１９】
Figure 0003984164
スキームB2の式14で示されるハロ-アリールエステル及びハロ-アリールニトリルは技術上周知の方法により合成される。たとえば2-ブロモ-4-(エトキシカルボニル)チアゾールはJ. Org. Chem. 61, 14, 4623, (1996)に記載の方法で、また2-ブロモ-5-(エトキシカルボニル)チアゾールはHelv. Chim. Acta. 25, 1073, (1942)に記載の方法で、それぞれ合成される。スキームB2の式14で示される本発明の方法に有用な他のハロ-アリールエステル及びハロ-アリールニトリルたとえば特に4-ブロモ安息香酸エチル及び4-ブロモベンゾニトリルは市販されている。エチル-2-ブロモ-チオフェン-5-カルボキシラートは市販エチル-2-ブロモ-チオフェン-5-カルボン酸のエステル化により合成される。
【００８０】
次に、スキームAの式2又はスキームB2の式4で示されるアルコール保護基を除去する。被保護アルコールの脱保護方法の概説についてはGreene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.: John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991を参照。式2及び式4で示される化合物のt-ブチル-ジメチルシリル(TBS)基の除去は、該化合物をテトラブチルアンモニウム=クロリド又はトリフルオロ酢酸により、反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性溶媒中、およそマイナス30℃〜周囲温度で処理して行うのが好ましい。用語「周囲温度」はここでは、反応混合液に隣接する、元のままの周辺の温度をいう。周囲温度は一般に20℃〜25℃である。特に好ましい溶媒は塩化メチレンである。好ましい温度範囲は0℃〜周囲温度である。別の好ましいTBS除去方法はシリルエーテルの鉱酸水溶液によるプロトン性溶媒中での処理である。この場合には、シリルエーテルを1N塩酸によりメタノール中、周囲温度で処理するのが好ましい。脱保護後、アルコールを酸化してアルデヒドとするが、それには水との接触を回避することによりラセミ化を最小限にとどめる改良型Pfitzner Moffatt酸化反応を使用する[K.E. Pfitzner and M.E. Moffatt, J. Am. Chem. Soc., 87, 5661 (1965)]。
【００８１】
アルコールをアルデヒドへと酸化するには、たとえば反応不活性溶媒好ましくは炭化水素溶媒たとえばトルエン、キシレン又は好ましくはベンゼン中で、アルコールをジメチルスルホキシド、弱酸たとえば酢酸又は好ましくはトリフルオロ酢酸ピリジニウム、及びジイミドたとえばジエチルカルボジイミド又は好ましくはジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド又は必要ならジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド=ヒドロクロリドと共に、約0℃〜周囲温度で約1〜4時間かき混ぜる。生成アルデヒドに隣接する不斉中心のラセミ化を最小限に抑えながら酸化を実現する代替方法はTetrahedron Letters, 41, 1359 (2000)に詳しく記載されており、たとえば通常のPfitzner-Moffatt反応、三酸化クロム−ピリジン複合体による酸化[J. Org. Chem., 35, 4000 (1970)]、Dess-Martin試薬による酸化[J. Org. Chem., 48, 4155, (1983)]又はTEMPO-漂白剤による酸化[Tetrahedron Letters 33, 5029, (1992)]などがある。
【００８２】
得られたアルデヒドは精製せずにスキームCの式7で示されるホスホナート(式中Rは低級アルキル、ハロアルキル又はアリールである)のナトリウム又はリチウム塩とのHorner-Wittig反応に回す。該ナトリウム又はリチウム塩は、ホスホナートを好適な塩基たとえば水素化ナトリウム又はNaN(SiMe3)2により反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性エーテル溶媒中、約0℃〜50℃の温度で前処理して予め形成しておく。好ましい溶媒はTHFであり、好ましい温度は周囲温度である。次に、アルデヒド溶液をホスホナートに、反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性溶媒中、約0℃〜50℃の温度で添加して、スキームCの式8で示されるエノンを生成する。好ましい溶媒はTHFであり、好ましい温度は周囲温度である。
【００８３】
【化２０】
Figure 0003984164
スキームC1の式7で示されるホスホナートの合成方法は米国特許第3,932,389号、同4,177,346号、Tetrahedron Lett., 30, 36, 4787-4790 (1989)及びAngew. Chem., 108, 3, 366-369 (1996)に記載されている。一般に、スキームC1に示すように式7のホスホナートは適正に置換されたアリール酢酸エステル又はアリール酢酸のメトキシメチルアミドを、メチルホスホン酸ジアルキルから誘導したリチウム試薬と反応させて合成する。これらの方法はシクロアルキル酢酸エステル及びメトキシメチルアミドたとえばシクロヘキシル酢酸エチル及びシクロペンチル酢酸エチルにも適用できる。アリール-及びシクロアルキル-酢酸エステルは対応する酢酸を技術上周知の方法でエステル化して合成する。メトキシメチルアミドは対応する酢酸とメトキシメチルアミンの間の標準アミド結合形成反応で合成する。アミンとカルボン酸とのカップリングは好ましくは、反応不活性溶媒たとえばジクロロメタン又はDMF中で、酸活性化剤たとえば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール=ヒドラート(HOBT)の存在下にカップリング試薬たとえば1-(3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド=ヒドロクロリド(EDC)又は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)によって行い、メトキシメチルアミドを生成させる。アミンが塩酸塩として存在する場合には、1当量の好適な塩基たとえばトリエチルアミンを反応混合液に添加するのが好ましい。
【００８４】
あるいはアミンとカルボン酸とのカップリングはカップリング試薬たとえばベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム=ヘキサフルオロホスホナート(BOP)を用いて、反応不活性溶媒たとえばメタノール中で行う。そうしたカップリング反応は一般に約マイナス30℃〜約80℃の温度で、好ましくは約0〜25℃で行う。アミドカップリングに使用する他の条件については、HeubenWeyl, Vol. XV, part 11, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgartを参照。
【化２１】
Figure 0003984164
スキームC1の式6で示される必要なアリール酢酸及びエステルは商業的に入手するか、又は技術上周知の方法で合成する。スキームC2に示すように、適当なアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルと所望のハロゲン化アリールの鈴木カップリングにより多数のアリール置換及びヘテロアリール置換アリール酢酸が合成される(鈴木カップリングの概説についてはA.R. Martin and Y. Yang−Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221又はJ. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 17, 4020所収−を参照)。たとえば3-ブロモフェニル酢酸エチルの3-ピナコールボロン酸エステルをMasuda et al., J. Org. Chem., 65, 164 (2000)に記載の方法で合成し、次いで所望のハロゲン化アリールとカップリングして所望の3-アリール-フェニル酢酸を生成する[Synlett., 6, 829 (2000)を参照]。ヒドロキシル置換アリール酢酸エステルは技術上周知の方法によりハロゲン化アルキル及びベンジル型ハロゲン化物でアルキル化する。
【００８５】
【化２２】
Figure 0003984164
ジアリールエーテル合成の概説についてはAngew. Chem., Int. Ed., 38, 16, 2345 (1999)を参照。アルキルエーテル結合で置換したアリール酢酸は光延反応条件を使用して合成する[概説についてはSynthesis, 1 (1981)を参照]。一般に、フェノール部分とベンジル型アルコールのカップリングは塩化メチレン又はTHFなどの反応不活性溶媒中でトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルとを添加して行う。
【００８６】
代替方法として、スキームDに示す要領で式7のホスホナートを合成する。一般に約135℃の温度で亜リン酸トリエチルをエピブロモ-又はエピクロロ-ヒドリン(式10)にゆっくりと加える。亜リン酸トリエチルを加えていくと温度は約105℃に降下する。反応混合液を一晩還流し、生成物の式11化合物を減圧蒸留により単離する[Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 165, 71 (1992)又は米国特許第2,627,521号を参照]。必要なグリニャール液は適当なハロゲン化アリールから、技術上周知の方法により、反応不活性溶媒好ましくはエーテル溶媒たとえばTHF中で調製し、マイナス30℃程度に冷却する。触媒のヨウ化銅(I)を加え、次いで式11のエポキシドを加える[Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 105, 45 (1995)]。必要なハロゲン化アリール (3-ブロモ-ビフェニルなど)は商業的に入手するか、又は技術上周知の方法で合成する。
【００８７】
生成したアルコールは次に、好ましくはSwern酸化 [Synthesis, pp. 165-185 (1981)]又はDess-Martin試薬[J. Org. Chem. 48, 4155 (1983)]を用いて酸化する。スキームD式7のケトホスホナートの合成には代替酸化方法たとえばPfitzner-Moffatt反応、三酸化クロム-ピリジン複合体[R. Ratcliffe et al., J. Org. Chem., 35, 4000 (1970)]、TEMPO-漂白剤[Tet. Lett. 33, 5029 (1992)]、Jones酸化、二酸化マンガン、塩化クロム酸ピリジニウム又は重クロム酸ピリジニウムなどを使用してもよい。
【化２３】
Figure 0003984164
スキームE式8のエノン(これはスキームCの要領で合成してもよい)は技術上周知の方法で還元して、スキームE式9のアルコールジアステレオマー混合物とする。一般に、該エノンの二重結合をまず接触水素化により還元する。水素添加による二重結合の還元は貴金属触媒たとえばパラジウム/カーボン又は二酸化パラジウムを用いて、反応不活性溶媒たとえば酢酸エチル、メタノール又はエタノール中、周囲温度ないし1〜4気圧の水素下で使用される溶媒の還流温度で行うのが好ましい。生成したケトンを次に、プロトン性溶媒好ましくはエタノール又はメタノール中で還元剤好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより処理し、スキームE式9のアルコールとする。ケトン基だけを還元するような技術上周知の他の選択的還元剤たとえば水素化ホウ素亜鉛又は水素化トリエチルホウ素リチウムも同様に使い易いであろう。使用温度の選択は還元剤の活性次第であり、約0℃〜周囲温度であろう。必要なら、式9のアルコール混合物を分取用用クロマトグラフィー又はHPLCで分離し所望の15-(R)ジアステレオマーを得るようにしてもよい。
【００８８】
スキームEに示した代替手順では、スキームE式8のエノンをまず水素化物還元剤でキラル触媒の存在下に処理する。用語「水素化物還元剤」はここでは、より高い酸化状態の化合物を、その化合物に水素を与えることにより、還元しうるような化合物類をいう。好ましい水素化物還元剤はカテコールボランである。そうした反応をエナンチオ選択的に行うための好ましいキラル触媒は(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン試薬(Aldrich Chemical Co.)である[Eur. J. Org. Chem., 2655 (1999)に記載の方法を参照]。還元は反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性溶媒たとえば塩化メチレン中、約マイナス100℃〜周囲温度で行う。この反応の好ましい温度は約マイナス40℃である。エノンカルボニルの立体選択的還元に使用される代替方法及び触媒はJ. Am. Chem. Soc., 117, 2675 (1995); J. Am. Chem. Soc., 101, 5843 (1979); Tet. Lett., 31, 611 (1990; 米国特許第6,037,505号; 及びAngew. Chem. Int. Ed., 37, 1986 (1998)に記載されている。次に、アリル型アルコールの二重結合を還元する。該二重結合の還元は貴金属触媒たとえばパラジウム/カーボン又は二酸化パラジウムを用いて、反応不活性溶媒たとえば酢酸エチル、メタノール又はエタノール中、周囲温度ないし1〜4気圧の水素下で使用される溶媒の還流温度で行うのが好ましい。
【化２４】
Figure 0003984164
スキームF式9化合物の代替合成方法をスキームFに示す。一般に、テトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(スキームF式12化合物)は米国特許第4,663,464号又はJ. Med. Chem. 30, 3:498-503 (1987)に記載の要領で合成する。次いでスキームF式12化合物を反応不活性溶媒好ましくは非プロトン性溶媒たとえば塩化メチレンに好適な温度で溶解する。該化合物は塩化メチレンに約0℃で溶解するのが好ましい。次に反応混合液を好適なグリニャール試薬で処理する[スキームF式12化合物へのグリニャール試薬の添加に関する追加の参考文献としてはSynth. Commun., 18, 1, 37-44 (1988); Helv. Chim. Acta, 70, 2003-2010 (1987)]を参照。
【００８９】
反応液を周囲温度まで加温して完全な反応が行われるようにしてもよい。生成したケトンを次にプロトン性溶媒好ましくはエタノール又はメタノール中で還元剤好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより処理する。ケトン基だけを還元するような他の選択的還元剤たとえば水素化ホウ素亜鉛又は水素化トリエチルホウ素リチウムも同様に使い易いであろう。使用温度の選択は還元剤の活性次第であり、約0℃〜周囲温度であろう。次に、生成したヒドロキシル基を好適に保護する。標準的なアルコール保護基たとえばテトラヒドロフラニル、トリメチルシリル、t-ブチル-ジメチルシリル又はベンジルを使用してよい。好ましい保護基はt-ブチル-ジメチルシリルであり、これはGreene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.: John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991に記載の標準方法により取り込むことができる。この反応のための好ましい条件にはDMF中、周囲温度でのアルコールの、0.1当量の4-ジメチルアミノピリジン、1.1当量のt-ブチル-ジメチルシリル=クロリド及び2当量のイミダゾールによる処理などが含まれる。
【００９０】
生成したスキームF式13化合物を次に、式hal-CH2CH2-X-QPで示される多様なアルキル化剤のうちの1つにより窒素上でアルキル化して、所望の側鎖を導入する。そのためにはまずアミド窒素を反応不活性溶媒中で好適な塩基により脱プロトン化する。この反応のための好適な塩基はDMF、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジオキサンなどの溶媒に溶かしたNaN(SiMe3)2又は水素化ナトリウムなどである。特に好ましい溶媒はDMFである。陰イオン形成のための好適な温度はマイナス78℃〜溶媒還流温度程度である。反応は周囲温度で行うのが好ましい。陰イオン形成後、式hal-CH2CH2-X-QPで示されるアルキル化剤を添加し、溶液をマイナス20℃〜溶媒還流温度程度でかき混ぜる。好ましい温度範囲は周囲温度〜100℃である。一般的なアルキル化剤は第一級塩化物及び第一級スルホン酸塩などである。臭化アルキル又はヨウ化アルキルを使用するのが好ましい。次いでアルコール保護基を技術上周知の方法で除去して(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.: John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991を参照)式9の化合物を生成する。
【００９１】
【化２５】
Figure 0003984164
スキームF式9の化合物は技術上周知の方法により式I化合物へと変換する。QP基がカルボン酸エステルである場合には、酸性又は塩基性の加水分解条件を使用してよい。一般に低級アルキルエステルは塩基を触媒として、反応不活性溶媒中、周囲温度〜使用溶媒の還流温度で加水分解する。低級アルキルエステルの加水分解は好ましくはメタノール中で1N水酸化ナトリウム水溶液により、好ましくは周囲温度で行う。QPがベンジルエステル又はt-ブチルエステルである場合には、標準的な脱プロトン方法をGreene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.: John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991に記載の要領で使用する。QPがニトリルであり、被保護カルボン酸でない場合には、該ニトリルを還流トルエン中で酸化ジブチルスズ及びトリメチルシリルアジドで処理するのが好ましいテトラゾール合成方法である(S.J. Wittenberger and B.G. Donner, J. Org. Chem. 58, 4139-4141, 1993)。代替テトラゾール合成方法の概説についてはR.N. Butler, Tetrazoles (Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T. Ed.: Pergamon Press, Oxford, 1984, Vol. 5, pp. 791-838所収)を参照。
【００９２】
本発明の式Iで示されるEP4受容体選択的アゴニスト類はいずれも、脊椎動物たとえば哺乳動物特に人間の骨形成を刺激し骨量を増強する治療薬としての使用に適合させている。骨形成は骨粗鬆症及び骨関連疾患の発症と密接に関連するため、本発明の方法に使用される該アゴニスト類は骨に対するその作用故に骨粗鬆症を予防し、制止し、あるいは退行させる。
【００９３】
本発明の式Iで示されるEP4選択的アゴニスト類の、脊椎動物たとえば哺乳動物(特に人間とりわけ女性)の低骨量を呈する状態(骨粗鬆症など)の治療薬としての効用については、cAMP検定、in vivo検定及び骨折治癒検定など慣用の評価方法(いずれも後述)で、該アゴニスト類の活性から証明される。そうした評価方法は、本発明の式Iで示されるEP4選択的アゴニスト類の活性が互いに、また他の既知化合物及び組成物の活性とも、比肩しうることを裏付ける手段ともなる。これらの比較の結果は前記疾患の治療を目的とした脊椎動物たとえば哺乳動物特に人間への投与量の決定に有用である。
【００９４】
in vivo 検定
骨形成促進薬の骨形成刺激及び骨量増強活性は無傷の雄又は雌ラット、性ホルモン欠乏症の雄(精巣摘出)ラット又は雌(卵巣摘出)ラットで試験することができる。
この実験には多様な齢数(たとえば3月齢)のオス又はメスのラットを使用することができる。ラットは無傷とするか又は去勢(精巣摘出又は卵巣摘出)手術をし、本発明の式I化合物を種々の用量(1、3又は10 mg/kg/日など)で30日間にわたり皮下注射又は胃管栄養法で投与する。去勢ラットでは、治療を手術の翌日から(骨量減少の予防を目的に)開始するか、又は骨量減少が既に起きた時点で(骨量の回復を目的に)開始する。実験中はすべてのラットに水と1.46%カルシウム、0.99%リン及び4.96 IU/gのビタミンD3を混ぜた市販粒状食(Teklad Rodent Diet #8064, Harlan Teklad, Madison, WI)とを自由に与える。すべてのラットに、カルセイン10mg/kgを12日目と屠殺2日前に皮下注射する。ラットを屠殺し、次のエンドポイントの値を求める:
【００９５】
大腿骨骨量の測定:
解剖で各ラットから右大腿骨を摘出し、二重エネルギーX線吸収法(DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA)と“Regional High Resolution Scan”ソフトウェア(Hologic Inc., Waltham, MA)を用いて詳しく走査する。走査領域の大きさは5.08×1.902cm、解像度は0.0254×0.0127cm、走査速度は7.25mm毎秒である。大腿骨の走査X線画像を解析し、全大腿骨(WF)、遠位大腿骨幹端(DFM)、大腿骨体(FS)及び近位大腿骨(PF)の骨面積、骨量(BMC)、骨密度(BMD)を求める。
【００９６】
脛骨組織形態計測:
解剖で右脛骨を摘出し、筋肉を除去し、3部分に切断する。近位脛骨と脛骨体を70%エタノールに浸漬して固定し、傾斜濃度のエタノールに浸漬して脱水し、アセトンに浸漬して脱脂し、次いでメタクリル酸メチル樹脂(Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY)に包埋する。
Reichert-Jung Polycut Sマイクロトームを用いて近位脛骨幹端の前面切片(厚さ4μm及び10μm)を作成する。4μm切片は改良Masson’s Trichrome色素で染色し、10μm切片は無染色のままとする。各ラットに由来する4μm及び10μm切片各1個を海綿骨組織形態計測に使用する。
Reichert-Jung Polycut Sマイクロトームを用いて脛骨体の横断切片(厚さ10μm)を作成する。これらの切片は皮質骨組織形態計測に使用する。
【００９７】
海綿骨組織形態計測: Bioquant OS/2組織形態計測システム(R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN)を用いて、近位脛骨幹端の、成長軟骨板−骨端移行部に対し1.2mm〜3.6mm遠位部の第二次骨髄の静態及び動態的な組織形態計測を行う。計測対象を第二次骨髄に限定するには脛骨幹端部の最初の1.2mmを除外する必要がある。4μm切片は骨体積、骨組織及び骨吸収に関連する指数の決定に、また10μm切片は骨形成と骨代謝に関連する指数の決定に用いる。
Ｉ ) 骨梁体積及び構造に関連する計測と計算: (1)全骨幹端面積(TV, mm2): 成長軟骨板−骨端移行部に対し1.2mm〜3.6mm遠位部の骨幹端面積。(2)骨梁面積(BV, mm2): TV内の全骨梁面積。(3)骨梁周長(BS, mm): 骨梁の全周長。(4)骨梁体積(BV/TV, %): BV/TV×100。(5)骨梁数(TBN, #mm): 1.199/2×BS/TV。(6)骨梁厚(TBT, μm): (2000/1.199)×(BV/BS)。(7)骨梁間隔(TBS, μm): (2000×1.199)×(TV−BV)。
【００９８】
II) 骨吸収に関連する計測と計算: (1)破骨細胞数(OCN, #): 全骨幹端面積内の総破骨細胞数。(2)破骨細胞周長(OCP, mm): 破骨細胞で覆われた骨梁周長。(3)破骨細胞数/mm (OCN/mm, #mm): OCN/BS。(4)破骨細胞周長率(%OCP, %): OCP/BS×100。
【００９９】
III ) 骨形成と骨代謝に関連する計測と計算: (1)1本カルセイン標識周長(SLS, mm): 1本カルセイン標識で標識された骨梁の全周長。(2) 2本カルセイン標識周長(DLS, mm): 2本カルセイン標識で標識された骨梁の全周長。(3)標識間幅(ILW, μm): 2本カルセイン標識間の平均距離。(4)石灰化周長率(PMS, %): (SLS/2 +DLS)/BS×100。(5)石灰化速度(MAR, μm/日): ILW/標識間隔。(6)骨形成速度/基準表面(BFR/BS, μm2/日/μm): (SLS/2+DLS)×(MAR/BS)。(7)骨代謝率(BTR, %/年): (SLS/2+DLS)×MAR/BV×100。
【０１００】
皮質骨組織形態計測: Bioquant OS/2組織形態計測システム(R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN)を用いて、脛骨体皮質骨の静態及び動態的な組織形態計測を行う。全組織面積、髄腔面積、髄膜周長、骨膜面と皮質骨内層面の1本標識周長、2本標識周長及び標識間幅を計測し、また皮質骨面積(全組織面積−髄腔面積)、皮質骨面積率(皮質骨面積/全組織面積×100)、髄腔面積率(髄腔面積/全組織面積×100)、骨膜及び皮質骨内層の標識周長率[(1本標識周長/2+2本標識周長)/全周長×100]、石灰化速度(標識間幅/間隔)、骨形成速度[石灰化速度×(1本標識周長/2+2本標識周長)/全周長]を計算する。
【０１０１】
統計値
統計値はStatView 4.0パッケージ(Abacus Concepts, Inc., 1918 Bonita Ave., Berkeley, CA 94704-1014)を使用して計算する。群間の差の比較には分散分析(ANOVA)検定とそれに続くフィッシャーのPLSD (制約付最小有意差検定) (StatView, Abacus Concepts Inc.,)を使用する。
【０１０２】
EP1受容体に対応する完全長コード配列はFunk et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772に開示の要領で作製する。EP2受容体に対応する完全長コード配列はRegan et al., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220に開示の要領で作製する。EP3受容体に対応する完全長コード配列はRegan et al., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385に開示の要領で作製する。EP4受容体に対応する完全長コード配列はBastien, Journal of Biological Chemistry, 1994, 269, 11873-11877に開示の要領で作製する。これらの完全長コード配列を使用してEP1、EP2、EP3又はEP4受容体を発現する293S細胞を用意する。
【０１０３】
ヒトEP1、EP2、EP3又はEP4プロスタグランジンE2受容体を発現する293S細胞は技術上周知の方法により生成する。一般に、公開されている完全長受容体コード配列の5’及び3’末端に対応するPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)用プライマーを技術上周知の方法で作製し、ヒト腎、ヒト肺、ヒト肺又はヒト白血球に由来する(それぞれEP1、EP2、EP3又はEP4に対応する)全RNAからのRT-PCRに使用する。PCR産物をTAオーバーハング法でpCR2.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA)へとクローニングし、クローン化受容体をDNA配列決定により同定する。
【０１０４】
293S細胞(Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestern Univ.)へのpcDNA3に収めたクローン化受容体の導入にはエレクトロポレーション法を用いる。G418による被導入細胞の選定後、該受容体を発現する安定細胞株を確立する。
無標識PGE2との競合による全細胞3H-PGE2結合検定により、最大数の受容体を発現するクローン細胞株を選択する。
【０１０５】
骨折治癒検定−全身投与後の骨折治癒効果の評価
骨折術: 3月齢のSprage-Dawley系ラットをケタミン麻酔する。右脛骨又は大腿骨の近位部の内側前面を1cm切開する。以下は脛骨骨折術の説明である。骨まで達する切開を行い、前稜に対し2mm内側の脛骨粗面遠位面に対し4mmの近位に1mmの穴をドリルで開ける。0.8mmステンレス鋼チューブで髄内釘固定を行う(最大荷重36.3N、最大剛性61.8N/mm、骨と同じ条件下で試験)。髄腔のリーミングは行わない。特殊設計の骨把持用調節式鉗子を用い三点曲げにより、脛腓結合の2mm上に標準閉鎖骨折を生じさせる。軟組織の損傷を最小限にとどめるために、骨折部が転位しないよう処置する。皮膚はモノフィラメントナイロン縫合糸で閉じる。この手術は滅菌条件下で行う。釘固定の直後にすべての骨折部のX線写真を撮り、骨幹部外の骨折又は釘の転位を示すラットは除外する。残りのラットは以下の群に無作為に分け、各群を骨折治癒試験時点ごとに亜群に分け、各亜群が10〜12頭で構成されるようにする。第1群は賦形剤(水:100%エタノール=95:5)の胃管栄養法による投与(1ml/ラット)を、他群は試験化合物0.01〜100 mg/kg/日の胃管栄養法による投与(1ml/ラット)を、それぞれ10、20、40及び80日間にわたり毎日受ける。
【０１０６】
10、20、40及び80日目に、各群から10〜12頭のラットをケタミン麻酔し、放血により屠殺する。脛腓骨もろとも摘出し、軟組織を完全にそぎ落とす。各群につき5〜6頭のラットに由来する骨を組織分析用に70%エタノールに漬けて保存し、また各群につき別の5〜6頭のラットに由来する骨をX線及びバイオメカニカル試験用に緩衝リンガー液(+4℃、pH 7.4)に漬けて保存する。
【０１０７】
組織解析: 骨折骨の組織解析方法は以前にMosekilde and Bak [The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description.(ラットの骨折治癒に対する成長ホルモンの効果: 組織学的説明) Bone, 14:19-27, 1993]が発表している。簡単に言えば、骨折部位を骨折線の両側8mmにわたり摘出し、メタクリル酸メチル樹脂で非脱灰包埋し、厚さ8μmの前面切片をReichert-Jung Polycutマイクロトームで作成する。Masson-Trichrome染色した(脛骨と腓骨の両方にわたる)前中央面切片を、有治療と無治療による骨折治癒に対する細胞及び組織応答の視覚化に使用する。Siriusレッド染色した切片を使用して骨折部位の仮骨構造の特徴を示し、また網状骨と層板骨を識別する。以下の計測を行う: (1)骨折間隙−骨折部の皮質骨端間の最短距離として計測、(2)仮骨長及び仮骨径、(3)仮骨の総骨体積面積、(4)仮骨内の組織面積あたり骨質、(5)仮骨内の線維性組織、及び(6)仮骨内の軟骨面積。
【０１０８】
バイオメカニカル解析: バイオメカニカル解析方法は、以前にBak and Andreassen[The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.(ラットの骨折治癒に対する加齢の効果) Calsif. Tissue Int. 45:292-297,1987]が発表している。簡単に言えば、バイオメカニカル試験の前に、すべての骨折部のX線写真を撮る。治癒途上の骨折部の機械的性質を三点又は四点曲げ破壊試験で解析する。計測値は最大荷重、剛性、最大荷重エネルギー、最大荷重たわみ及び最大応力である。
【０１０９】
局所投与後の骨折治癒効果の評価
骨折術: 実験には約2歳齢の雌又は雄ビーグル犬を麻酔下に使用する。Lenehan et al. [Lenehan, T.M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. (イヌの骨折治癒に対するEHDPの効果) J. Orthop. Res. 3:499-507, 1985]に記載の要領で緩慢な連続三点曲げ荷重により横橈骨骨折を生じさせる。骨折部位にワイヤーを通過させて、骨が解剖学的に完全に破損したことを確認する。その後、骨折部位への試験化合物の局所送達を実現する。これには徐放性ペレットによる試験化合物の徐放又はペーストゲル溶液又は懸濁液など適当な剤型とした化合物の投与を10週間、15週間又は20週間続ける。
【０１１０】
組織解析: 骨折骨の組織解析方法は以前にPeter et al. [Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A.: Effects of alendronates on fracture healing and bone remodeling in dogs.(犬の骨折治癒と骨モデリングに対するアレンドロネートの効果) J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996]及びMosekilde and Bak [The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description.(ラットの骨折治癒に対する成長ホルモンの効果: 組織学的説明) Bone, 14:19-27, 1993]が発表している。簡単に言えば、屠殺後、骨折部位を骨折線の両側3cmにわたり摘出し、メタクリル酸メチル樹脂で非脱灰包埋し、厚さ8μmの前面切片をReichert-Jung Polycutマイクロトームで作成する。Masson-Trichrome染色した(脛骨と腓骨の両方にわたる)前中央面切片を、有治療と無治療による骨折治癒に対する細胞及び組織応答の視覚化に使用する。Siriusレッド染色した切片を使用して骨折部位の仮骨構造の特徴を示し、また網状骨と層板骨を識別する。以下の計測を行う: (1)骨折間隙−骨折部の皮質骨端間の最短距離として計測、(2)仮骨長及び仮骨径、(3)仮骨の総骨体積面積、(4)仮骨内の組織面積あたり骨質、(5)仮骨内の線維性組織、及び(6)仮骨内の軟骨面積。
【０１１１】
バイオメカニカル解析: バイオメカニカル解析方法は、以前にBak and Andreassen[The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.(ラットの骨折治癒に対する加齢の効果) Calsif. Tissue Int. 45:292-297,1987]及びPeter et al. [Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A.: Effects of Alendronates on Fracture Healing And Bone Remodeling in Dogs.(犬の骨折治癒と骨モデリングに対するアレンドロネートの効果) J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996]が発表している。簡単に言えば、バイオメカニカル試験の前に、すべての骨折部のX線写真を撮る。治癒途上の骨折部の機械的性質を三点又は四点曲げ破壊試験で解析する。計測値は最大荷重、剛性、最大荷重エネルギー、最大荷重たわみ及び最大応力である。
腎再生検定
プロスタグランジンE2 (PGE2)又はプロスタグランジンアゴニストの骨形成タンパク質7 (BMP-7)発現誘発能を野生型293S細胞とEP2コード配列導入293S (EP2 293S)細胞で調べて、腎再生におけるプロスタグランジンアゴニストの役割を解明する。
【０１１２】
方法: 293S及びEP2 293S細胞をダルベッコ改良イーグル培地(DMEM, Gibco, BRL; Gaithersburg, MD)中で増殖させる。PGE2又はプロスタグランジンアゴニストによる処理の1日前に、細胞を1.5×106細胞/10cmディッシュの密度で培養する。一般におよそ16〜24時間後に、細胞単層をOptiMEM (Gibco, BRL; Gaithersburg, MD)で1回洗い、次に賦形剤(DMSO)、PGE2(10-6M)又はプロスタグランジン(10-6M)の存在及び不存在下に10ml OptiMEM/ディッシュを添加する。全RNA(20mg/レーン)のノーザンブロット分析を、32P標識BMP-7プローブでブロットをプローブするという方法で行う。ブロットは32P標識18sリボソームRNAプローブとのハイブリダイゼーションによりRNA添加量について標準化する。PGE2とプロスタグランジンアゴニストはEP2 293S細胞中でBMP-7の発現を時間依存的に誘発する。そうした発現誘発は一般に親細胞株では観察されない。BMP-7が腎再生で周知の役割を果たすとすれば、293S腎細胞中でBMP-7の発現を時間依存的、受容体特異的に誘発するプロスタグランジンアゴニストのこうした能力は腎再生で果たすプロスタグランジンアゴニストの役割を示唆する。
【０１１３】
骨吸収抑制薬[たとえばプロゲスチン、ポリホスホナート、ビスホスホナート、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン/プロゲスチンの組み合せ、Premarin(登録商標)、エストロン、エストリオール又は17α-又は17β-エチニルエストラジオール]を本発明の化合物類と併用しうることは当業者には自明であろう。
【０１１４】
典型的なプロゲスチン製剤は商業的に入手可能であり、たとえば次のとおりである: アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、フェンプロピオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン及びチゲストール。
好ましいプロゲスチンはメドロキシプロゲステロン、ノレチンドロン及びノレチノドレルである。
【０１１５】
骨吸収抑制ポリホスホナート製剤の例は米国特許第3,683,080号で開示されているタイプのポリホスホナート製剤であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。好ましいポリホスホナートはジェミナルジホスホナート(別名ビスホスホナート)である。チルドロン酸二ナトリウムは特に好ましいポリホスホナートである。イバンドロン酸は特に好ましいポリホスホナートである。アレンドロネートは特に好ましいポリホスホナートである。ゾレドロン酸は特に好ましいポリホスホナートである。他の好ましいポリホスホナートは6-アミノ-1-ヒドロキシ-ヘキシリデン-ビスホスホン酸及び1-ヒドロキシ-3-(メチルペンチルアミノ)-プロピリデン-ビスホスホン酸である。ポリホスホナートは酸の形で、又は可溶性アルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩の形で投与してもよい。ポリホスホナートの加水分解性エステルもまた同様に包含される。具体例はエタン-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン-1-アミノ-1,1-ジホスホン酸、エタン-2-アミノ-1,1-ジホスホン酸、プロパン-3-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、プロパン-N,N-ジメチル-3-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、プロパン-3,3-ジメチル-3-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、N,N-ジメチルアミノメタンジホスホン酸、N(2-ヒドロキシエチル)アミノメタンジホスホン酸、ブタン-4-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、ペンタン-5-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、ヘキサン-6-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ジホスホン酸、並びにそれらの製薬上許容しうるエステル及び塩である。
【０１１６】
特に、本発明の化合物は哺乳動物のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストと組み合せて使用してよい。任意のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストを本発明の第2化合物として使用してよい。用語「エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト」は、エストロゲン受容体に結合して、骨代謝回転を抑制する、及び/又は骨量減少を防止するような化合物をいう。特に、エストロゲンアゴニストはここでは、哺乳動物組織のエストロゲン受容体部位に結合して1つ又は複数の組織中でエストロゲン様作用を及ぼしうる化学的化合物と定義する。エストロゲンアンタゴニストはここでは、哺乳動物組織のエストロゲン受容体部位に結合して1つ又は複数の組織中でエストロゲン作用を阻害しうる化学的化合物と定義する。標準検定法の熟達者にはそうした活性の評価は容易である。検定法の例はエストロゲン受容体結合検定、標準骨組織形態計測、及びEriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier, S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals.(二重エネルギーX線吸収法の動物への使用) Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner, H.W. and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.(骨粗鬆症の評価: 二重エネルギーX線吸収法の臨床応用) Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296に記載の方法などである。以下、これらの多様な化合物について説明し、また説明を引用する。
【０１１７】
好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第5,047,431号で開示されているドロロキシフェンすなわち(フェノール, 3-(1-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-2-フェニル-1-ブテニル)-、(E)-)及び関連化合物であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストはWillson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911で開示されている3-(4-(1,2-ジフェニル-ブタ-1-エニル)-フェニル)-アクリル酸である。
【０１１８】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第4,536,516号で開示されているタモキシフェンすなわち(エタンアミン, 2-(-4-(1,2-ジフェニル-1-ブテニル)フェノキシ)-N,N-ジメチル-, (Z)-2-, 2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシラート(1:1))及び関連化合物であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１１９】
別の関連化合物は米国特許第4,623,660号で開示されている4-ヒドロキシタモキシフェンであり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第4,418,068号で開示されているラロキシフェンすなわち(メタノン, (6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チエン-3-イル)(4-(2-(1-ピペリジニル)エトキシ)フェニル)-ヒドロクロリド)であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１２０】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第4,996,225号で開示されているトレミフェンすなわち(エタンアミン, 2-(4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル-1-ブテニル)フェノキシ-N,N-ジメチル-, (Z)-, 2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシラート(1:1))であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１２１】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第3,822,287号で開示されているセントクロマンすなわち1-(2-((4-(-メトキシ-2,2-ジメチル-3-フェニル-クロマン-4-イル)-フェノキシ)-エチル)-ピロリドンであり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。レボルメロキシフェンもまた好ましい。
【０１２２】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第4,839,155号で開示されているイドキシフェンすなわち(E)-1-(2-(4-(1-(4-ヨード-フェニル)-2-フェニル-ブタ-1-エニル)-フェノキシ)-エチル)-ピロリジノンであり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１２３】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第5,488,058号で開示されている2-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェノキシ]-ベンゾ[b]チオフェン-6-オールであり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第5,484,795号で開示されている6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル)-ナフタレン-2-オールであり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１２４】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、Pfizer Inc.に譲渡されたPCT公開No. WO 95/10513で製造方法と共に開示されている(4-(2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エトキシ)-フェニル)-(6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-メタノンである。
【０１２５】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第5,552,412号で開示されている化合物類であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１２６】
同特許で開示されている特に好ましい化合物は次のとおりである:
シス-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール;
(-)-シス-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール(ラソホキシフェン);
シス-6-フェニル-5-(4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール(ラソホキシフェン);
シス-1-(6’-ピロロジノエトキシ-3’-ピリジル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン;
1-(4’-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4”-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
シス-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール; 及び
1-(4’-ピロリジノールエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
【０１２７】
他のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは米国特許第4,133,814号で開示されている2-フェニル-3-アロイル-ベンゾチオフェン及び2-フェニル-3-アロイルベンゾチオフェン-1-オキシドの誘導体であり、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１２８】
当業者には自明であろうが、他の骨形成促進薬又は骨量増進薬を本発明の化合物と併用してもよい。骨量増進薬は骨量を、WHO(世界保健機関)調査報告書「骨折リスクの評価と閉経後骨粗鬆症診断への適用」“Assessment of Fracture Risk and Its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis()(1994). Report of a World Health Organization Study Group. WHO Technical Series 843”に記載されている骨折閾値を上回るレベルまで増進する化合物である。
【０１２９】
本発明の態様によっては、任意のプロスタグランジン又はプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストを第2化合物として使用してよい。当業者には自明であろうが、IGF-1、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン(PTH)、副甲状腺ホルモンの活性断片、成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進薬もまた使用してよい。以下、本発明の第2化合物の例をさらに詳しく説明する。
【０１３０】
本発明の態様によっては、任意のプロスタグランジン又はプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストを第2化合物として使用してよい。用語「プロスタグランジン」は、天然プロスタグランジンPGD1、PGD2、PGE2、PGE1及びPGF2の類似物である骨粗鬆症治療に有効な化合物をいう。これらの化合物はプロスタグランジン受容体に結合する。そうした結合は当業者により標準検定法[An, S. et al., Cloning and Expression of EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2(ヒト・プロスタグランジンE2受容体サブタイプEP2のクローニングと発現), Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1):263-270などを参照]で容易に判定される。
【０１３１】
プロスタグランジンはプロスタン酸を基本骨格とする脂環式化合物類である。基本骨格の炭素原子はカルボキシル基炭素からシクロペンチル環を経て隣接側鎖上の末端炭素へと順次付番される。隣接側鎖は通常、トランス配向である。シクロペンチル部分のC9にオキソ基が存在すればE群のプロスタグランジンであり、PGE2はC13-C14にトランス不飽和二重結合を、またC5-C6にシス二重結合を含む。
以下、多様なプロスタグランジンについて説明し、また説明を引用する。しかし、それ以外のプロスタグランジンも当業者には自明であろう。プロスタグランジン類の例は米国特許第4,171,331号及び3,927,197号で開示されており、それぞれの開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３２】
Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone in Vivo (プロスタグランジン類の生体内骨関連機能), Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990は骨形成促進プロスタグランジンの概説である。
本発明の態様によっては、第2化合物として任意のプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストを使用してよい。用語「プロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニスト」はプロスタグランジン受容体[An, S. et al., Cloning and Expression of EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2(ヒト・プロスタグランジンE2受容体サブタイプEP2のクローニングと発現), Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1):263-270などを参照]に結合し生体内でプロスタグランジン様作用を及ぼす(たとえば骨形成を刺激し骨量を増加させる)化合物をいう。そうした活性の評価は標準検定法の熟達者には容易である。たとえばEriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier, S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals.(二重エネルギーX線吸収法の動物への使用) Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner, H.W. and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.(骨粗鬆症の評価: 二重エネルギーX線吸収法の臨床応用) Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296に記載の方法などである。以下、これらの多様な化合物について説明し、また説明を引用する。しかし、それ以外のプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストも当業者には自明であろう。プロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストの開示例は次のとおりである。
【０１３３】
本発明の譲受人に譲渡された米国特許第3,932,389号は、骨形成活性に有用な2-デスカルボキシ-2-(テトラゾール-5-イル)-11-デソキシ-15-置換ω-ペンタノルプロスタグランジンを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３４】
本発明の譲受人に譲渡された米国特許第4,018,892号は、骨形成活性に有用な16-アリール-13,14-ジヒドロ-PGE2 p-ビフェニルエステルを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
本発明の譲受人に譲渡された米国特許第4,219,483号は、骨形成活性に有用な2,3,6-置換4-ピロンを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３５】
本発明の譲受人に譲渡された米国特許第4,132,847号は、骨形成活性に有用な2,3,6-置換4-ピロンを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３６】
米国特許第4,000,309号は、骨形成活性に有用な16-アリール-13,14-ジヒドロ-PGE2 p-ビフェニルエステルを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３７】
米国特許第3,982,016号は、骨形成活性に有用な16-アリール-13,14-ジヒドロ-PGE2 p-ビフェニルエステルを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３８】
米国特許第4,621,100号は、骨形成活性に有用な置換シクロペンタンを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
米国特許第5,216,183号は、骨形成活性に有用なシクロペンタンを開示しており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。
【０１３９】
本発明の態様によっては、第2化合物にフッ化ナトリウムを使用してもよい。用語「フッ化ナトリウム」はあらゆる剤型のフッ化ナトリウムをいう(たとえば徐放性フッ化ナトリウム、持続放出性フッ化ナトリウムなど)。持続放出性フッ化ナトリウムは米国特許第4,904,478号で開示されており、その開示は参照指示により本書に組み込まれる。フッ化ナトリウムの活性の評価は生物学プロトコールの熟達者には容易である[たとえばEriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier, S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals.(二重エネルギーX線吸収法の動物への使用) Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner, H.W. and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.(骨粗鬆症の評価: 二重エネルギーX線吸収法の臨床応用) Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296などを参照]。
【０１４０】
骨形成タンパク質を本発明の第2化合物として使用してもよい[たとえばOno et al., Promotion of Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein by Prostaglandin E1(プロスタグランジンE1による組換えヒト骨形成タンパク質の骨形成活性の促進), Bone, 1996, 19(6), 581-588を参照]。
【０１４１】
本発明の態様によっては、任意の副甲状腺ホルモン(PTH)を使用してもよい。用語「副甲状腺ホルモン」は骨形成を刺激し骨量を増加させることができる副甲状腺ホルモン、その断片又は代謝産物、及びそれらの構造類似物をいう。これには副甲状腺ホルモン関連ペプチド、並びに副甲状腺ホルモン関連ペプチドの活性断片及び類似物もまた含まれる(PCT公開No. WO 94/01460を参照)。そうした骨同化活性の評価は標準検定法の熟達者には容易である[たとえばEriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier, S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals.(二重エネルギーX線吸収法の動物への使用) Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner, H.W. and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.(骨粗鬆症の評価: 二重エネルギーX線吸収法の臨床応用) Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296などを参照]。以下、これらの多様な化合物について説明し、また説明を引用する。しかし、それ以外の副甲状腺ホルモンも当業者には自明であろう。副甲状腺ホルモンの開示例は次のとおりである。
【０１４２】
“Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis”(脊椎動物骨粗鬆症のヒト副甲状腺ペプチド治療), Osteoporosis Int., 3, (Supp 1):199-203.
【０１４３】
“PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses”(ホルモン補充療法の追加による骨粗鬆症のPTH 1-34治療:生化学的、動力学的及び組織的応答), Osteoporosis Int., 1:162-170.
【０１４４】
本発明の態様によっては、任意の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進薬を使用してもよい。用語「成長ホルモン分泌促進薬」は成長ホルモンの放出を刺激するか又は成長ホルモン様作用を及ぼすような(たとえば骨形成を増進し、ひいては骨量を増加させる)化合物をいう。技術上周知の標準検定法の熟達者にはそうした作用の評価は容易である。これらの多様な化合物は次の公開PCT出願で開示されている: WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696; 及びWO 95/34311。しかし、それ以外の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進薬も当業者には自明であろう。
【０１４５】
特に、好ましい成長ホルモン分泌促進薬はN-[1(R)-[1,2-ジヒドロ-1-メタンスルホニルスピロ[3H-インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル)カルボニル]-2-(フェニルメチルオキシ)エチル]-2-アミノ-2-メチルプロパンアミド: MK-677である。
【０１４６】
他の好ましい成長ホルモン分泌促進薬の例は次のとおりである:
2-アミノ-N-(2-(3a-(R)-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル)-イソブチルアミド又はそのL-酒石酸塩;
2-アミノ-N-(1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-(3a-(R)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-エチル)-イソブチルアミド;
2-アミノ-N-(2-(3a-(R)-ベンジル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(R)-ベンジルオキシメチル-2-オキソ-エチル)-イソブチルアミド; 及び
2-アミノ-N-(1-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-2-オキソ-2-(3-オキソ-3a-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-5-イル)-エチル)-2-メチル-プロピオンアミド。
【０１４７】
用語「HMG-CoA還元酵素阻害剤」は3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A(HMG-CoA)還元酵素を阻害する化合物をいう。本発明の第2化合物としては任意のHMG-CoA還元酵素阻害剤を、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ベロスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン及びアトルバスタチン、又はそのプロドラッグ、もしくは該化合物又は該プロドラッグの製薬上許容しうる塩を含めて、使用してもよい。
【０１４８】
スタチン剤は骨芽細胞すなわち新しい骨をつくる細胞の産生を増進する。骨成長因子の骨形成タンパク質(BMP)は骨芽細胞の分化を増進することが知られている[S.E. Harris et al., Mol. Cell. Differ. 3, 137 (1995)]。一方、スタチン剤はBMPの産生を増進することが判明している[Stimulation of Bone Formation in Vitro and in Rodents by Statins,( in vitro及びげっ歯類でのスタチン剤による骨形成刺激) Science, 286, 1946 (1999)]。Mundyらは、スタチン剤が骨芽細胞数をあらゆる分化段階で増加させるだけでなく、骨形成を増進することを見い出している。
【０１４９】
該スタチン剤はメバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ベロスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン又はアトルバスタチン、又はそのプロドラッグ、もしくは該化合物又は該プロドラッグの製薬上許容しうる塩であるのが好ましい。該スタチン剤はアトルバスタチンであるのが特に好ましく、アトルバスタチンカルシウムであるのが最も好ましい。
【０１５０】
HMG-CoA還元酵素阻害剤は技術上周知の方法で容易に製造されよう。メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ベロスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン+メバスタチン、ダルバスタチン及びフルインドスタチンは米国特許第3,983,140号、4,231,938号、4,346,227号、4,448,784号、4,450,171号、4,739,073号、5,177,080号、5,177,080号、欧州特許出願第7,38,510 A2号、及び363,934 A1号でそれぞれ開示されている方法で製造してもよい。それらの開示はいずれも参照指示により本書に組み込まれる。
【０１５１】
アトルバスタチンは、参照指示により本書に組み込まれる米国特許第4,681,893号に記載の要領で容易に製造されよう。現在Lipitor(登録商標)の商品名で販売されているアトルバスタチンのヘミカルシウム塩は、参照指示により本書に組み込まれる米国特許第5,273,995号に記載の要領で容易に合成されよう。アトルバスタチンの他の製薬上許容しうる塩は遊離酸型のアトルバスタチンを混合溶媒中で通常は1当量の適当な塩基と反応させることで、容易に製造されよう。
【０１５２】
本発明の方法によるEP4受容体選択的アゴニストの投与は、EP4受容体選択的アゴニストを全身及び/又は局所(たとえば骨折、骨切り又は整形手術部位)に送達するような任意の経路で行うことができる。たとえば経口、非経口、十二支腸内などの経路である。一般に本発明の化合物は経口投与するが、たとえば標的部位との関係で経口投与が不適切である場合又は患者が薬剤を摂取できない場合などには非経口(静脈内、筋内、皮内、皮下、直腸又は髄内)投与でもよい。
【０１５３】
本発明の方法は、EP4受容体選択的アゴニストの(骨折又は骨切り部位など)へ局所適用による骨折及び骨粗鬆症の治療及び治癒促進に使用する。本発明のEP4受容体選択的アゴニストは骨折又は骨切り部位に適用するが、それはたとえば好適な溶媒(たとえば落花生油などの油性溶媒)に溶かした該化合物の成長軟骨板への注射、又は観血術の場合には好適な賦形剤、担体又は希釈剤たとえば骨ろう、脱灰骨粉、高分子骨セメント、骨シール材などに溶かした化合物の成長軟骨板への適用という形をとる。局所適用はまた、好適な担体又は希釈剤に溶かした該化合物の溶液又は分散液を、整形手術に常用される固体又は半固体インプラントたとえばダクロンメッシュ、ゼルフォーム(gel-foam)及びキールボーン(kiel bone)、又はプロテーゼの表面又は内部に塗布又は含浸させて行うこともできる。
【０１５４】
いずれにせよ、化合物の投与量及び投与スケジュールはもちろん治療対象者、苦痛の度合い、投与方法、及び処方医の判断に依存しよう。従って患者ごとに異なりうるために、ここで示す用量を指針として、医師が個別患者ごとに妥当と判断する治療(骨量増進など)を実現するための化合物用量を滴定することになろう。必要な治療の程度を検討するさい、医師は多様な因子たとえば出発骨量、患者年齢、既存疾患の有無、並びに他疾患(循環器疾患など)の有無などを勘案しなければならない。
【０１５５】
一般に、本発明の式Ｉ化合物は、(前掲WHO報告書に記載の)骨折リスク閾値を超えるレベルまで骨量を増進するに足る量を使用する。
【０１５６】
本発明の方法に使用する化合物は一般に、少なくとも1つの本発明化合物を製薬上許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と共に含有する製剤組成物の形で投与する。従って、EP4受容体選択的アゴニストは個別に、任意慣用の外用剤、経口剤、経鼻剤、非経口剤、直腸剤又は経皮剤として投与することができる。
【０１５７】
経口投与の場合、該製剤組成物の剤型は液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などとすることができる。種々の添加物たとえば酢酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムなどを含む錠剤は、種々の崩壊剤たとえばデンプン好ましくは馬鈴薯又はタピオカのデンプン及びある種の錯ケイ酸塩、並びに結合剤たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアと共に使用する。さらに、潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどもしばしば打錠用としてきわめて有用である。類似タイプの固体成分は軟及び硬ゼラチンカプセルの増量剤としても使用されるが、これとの関連で好ましい物質にはラクトースすなわち乳糖や高分子量のポリエチレングリコールなどがある。経口用として水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤が好ましい場合には、本発明の組成物は多様な甘味料、着香料、着色料、乳化剤及び/又は懸濁剤、並びに希釈剤たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン又はそれらの同様に多様な組み合わせと併用することができる。
【０１５８】
非経口投与の場合には、ごま油又は落花生油もしくは水性プロピレングリコールの液剤、並びに対応する水溶性塩の滅菌水性液剤が使用できる。そうした水性液剤は必要ならば適宜緩衝化し、また水性希釈剤は予め十分な生理食塩水又はショ糖で等張化しておく。これらの水性液剤は静脈、筋内、皮下及び腹腔内注射に特に好適である。この場合、使用する滅菌水性溶媒はいずれも、技術上周知の標準手法により容易に得られる。
【０１５９】
経皮投与(たとえば外用)には、他の点では前記の非経口用液剤と類似する希釈した滅菌水性又は部分水性液剤(通常、濃度0.1〜5%程度)を調製する。
一定量の活性成分を含む多様な製剤組成物の製造方法は当業者には周知であり、又は本開示に照らせば自明であろう。製剤方法例はRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)を参照。
【０１６０】
一般実験方法
1H-NMRスペクトルはVarian Unity 400質量分析計(Varian Co., Palo Alto, California)により約23℃、400MHzで記録した。化学シフトはppm単位で表示する。ピークの形は次の記号で表わす: s、一重線; d、二重線; t、三重線; q、四重線; m、多重線; bs、広い一重線。大気圧化学イオン化(APCI)質量スペクトルはFisons PlatformII質量分析計(Micromass Inc., Beverly, Massachusetts)でとった。塩素又は臭素イオンを含むイオンの強度を示す場合には、期待強度比(35Cl/37Clを含むイオンでは約3:1、79Br/81Brを含むイオンでは1:1)を観測し、低質量イオンの強度だけを示す。
【０１６１】
中圧クロマトグラフィーはBiotage精製システム(Biotage, Dyax Corporation, Charlottesville, Virginia)により窒素圧下で行った。フラッシュクロマトグラフィーはBaker Silica Gel (40μm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.)又はSilica Gel 60 (EM Science, Gibbstown, N.J.)充填ガラスカラムにより低窒素圧下で行った。ラジアルクロマトグラフィーにはChromatotron (model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, California)を用いた。分取用クロマトグラフィーにはAnaltech Uniplates Silica Gel GF (20×20cm) (Analtech, Inc., Newark, DE)を用いた。反応溶媒として使用したジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、及びジクロロメタン(CH2Cl2)はAldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin) 供給の無水品である。用語「濃縮(した)」はローターリーエバポレーターによるウォーターアスピレーター圧での溶媒留去をいう。用語「EtOAc」は酢酸エチルを意味する。記号hは時間を表わす。用語「TBAF」は塩化テトラブチルアンモニウムを意味する。用語「DMAP」はジメチルアミノピリジンを意味する。用語「ジクロロメタン」及び「塩化メチレン」は同義であり、本書では一貫して互換的に使用する。
【０１６２】
一般実験方法
1H-NMRスペクトルをVarian Unity 400質量分析計(Varian Co., Palo Alto, California)により約23℃、400MHzで記録した。化学シフトはppm単位で表示する。ピークの形は次の記号で表わす: s、一重線; d、二重線; t、三重線; q、四重線; m、多重線; bs、広い一重線。大気圧化学イオン化(APCI)質量スペクトルはFisons PlatformII質量分析計(Micromass Inc., Beverly, Massachusetts)でとった。塩素又は臭素イオンを含むイオンの強度を示す場合には、期待強度比(35Cl/37Clを含むイオンでは約3:1、79Br/81Brを含むイオンでは1:1)を観測し、低質量イオンの強度だけを示す。
【０１６３】
中圧クロマトグラフィーはBiotage精製システム(Biotage, Dyax Corporation, Charlottesville, Virginia)により窒素圧下で行った。フラッシュクロマトグラフィーはBaker Silica Gel (40μm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.)又はSilica Gel 60 (EM Science, Gibbstown, N.J.)充填ガラスカラムにより低窒素圧下で行った。ラジアルクロマトグラフィーにはChromatotron (model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, California)を用いた。分取用クロマトグラフィーにはAnaltech Uniplates Silica Gel GF (20×20cm) (Analtech, Inc., Newark, DE)を用いた。反応溶媒として使用したジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、及びジクロロメタン(CH2Cl2)はAldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin) 供給の無水品である。用語「濃縮(した)」はローターリーエバポレーターによるウォーターアスピレーター圧での溶媒留去をいう。用語「EtOAc」は酢酸エチルを意味する。記号hは時間を表わす。用語「TBAF」は塩化テトラブチルアンモニウムを意味する。用語「DMAP」はジメチルアミノピリジンを意味する。用語「ジクロロメタン」及び「塩化メチレン」は同義であり、本書では一貫して互換的に使用する。
【０１６４】
実施例 1A
4-{3-[2-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- 安息香酸
【０１６５】
ステップ A: 5-(3- オキソ -4- フェニル - ブチル )- ピロリジン -2- オン。テトラヒドロピロリジン-3,5-ジオン(5g, 36mmol)のCH2Cl2 (320 mL)溶液(0℃)にベンジルマグネシウムクロリド(1M THF溶液, 39mL, 39mmol)を滴下した。溶液を0℃で3時間(h)撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を止めた。室温まで温めた後、水溶液をCH2Cl2 (3×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーにより(1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出し、5.9021gの5-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-2-オンを得た。
【化２６】
Figure 0003984164
【０１６６】
ステップ B: 5-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )- ピロリジン -2- オン。5-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-2-オン(5.902g, 25.52mmol)のEtOH (30mL)溶液(0℃)にNaBH4 (485mg, 12.76 mmol)を加え、反応混合液を0℃で2.5時間撹拌した。反応混合液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を止めた。水とCH2Cl2を加えた。水層をCH2Cl2 (2×)で洗い、有機抽出物を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーにより(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出し、4.3gの5-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-2-オンを得た。
【化２７】
Figure 0003984164
【０１６７】
ステップ C: 5-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4- フェニル - ブチル ]- ピロリジン -2- オン。5-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-2-オン(4.3g, 18.43mmol)のDMF (86mL)溶液にt-ブチルジメチルシリル=クロリド(3.06g, 20.3mmol)を、次いでイミダゾール(2.5g, 37mmol)とDMAP (225mg)を加えた。反応混合液を24時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を止めた。水溶液をEtOAc (3×)で洗い、有機抽出物を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーにより (CH2Cl2→1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出し、5.94gの5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化２８】
Figure 0003984164
【０１６８】
ステップ D: 4-(3-{2-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4- フェニル - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-ピロリジン-2-オン(3.20g, 9.21mmol)のDMF (30mL)溶液(0℃)にNaHMDS (1M THF溶液, 11.5mL, 11.5mmol)を加えた。1時間後、4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(2.84g, 11.0mmol)を加え、反応混合液を70℃で18時間撹拌した。DMFを減圧留去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機溶液を水で洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(30% EtOAc+ヘキサン)により精製し3.39gの4-(3-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【化２９】
Figure 0003984164
【０１６９】
ステップ E: 4-{3-[2-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- 安息香酸メチルエステル。4-(3-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(3.37g, 6.43mmol)のTHF (40mL)溶液(0℃)にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液, 9.6mL, 9.6mmol)を加えた。反応混合液を室温で18時間撹拌し、揮発物を減圧留去した。EtOAcを加え、有機溶液をNaHCO3飽和水溶液(2×)、水(1×)及び塩水(1×)で洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーによりEtOAcで溶出、精製し2.28gの4-{3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステルを得た。
【化３０】
Figure 0003984164
【０１７０】
ステップ F: 4-{3-[2-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- 安息香酸。4-{3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル(2.28g, 5.57mmol)のMeOH (20mL)溶液に2N NaOH (5mL)を加えた。反応混合液を室温で20時間撹拌し、また3時間加熱還流した。揮発物を減圧留去し、残渣をCH2Cl2と1N HClで希釈した。水溶液をCH2Cl2 (2×)で抽出し、有機抽出物を合わせ、塩水で洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮して2.03gの標記化合物を得た。
【化３１】
Figure 0003984164
実施例 1B
4-(3-{2-[3- ヒドロキシ -4-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸
ステップ A: 5-[3- オキソ -4-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]- ピロリジン -2- オン。丸底フラスコでマグネシウムコイル(1.13g)を、減圧下、60時間撹拌した。無水Et2O(5mL)を加え、反応混合液を0℃に冷却した。3-トリフルオロメチルベンジル=クロリド(1.0mL, 7.5mmol)のEt2O (25mL)溶液を3時間にわたり滴下した。反応混合液をさらに2.5時間撹拌した。溶液をシリンジからNylon Acrodisc (登録商標)シリンジフィルター経由でテトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(650mg, 4.68 mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液(0℃)に添加した。2時間後、反応混合液に1N HClを加えて反応を止め、水溶液をCH2Cl2 (2×)で洗った。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc)により1.376gの5-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化３２】
Figure 0003984164
【０１７１】
ステップ B: 5-[3- ヒドロキシ -4-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップBと同様の要領で、5-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.37g, 4.59mmol)をNaBH4 (174mg)により、0℃で2時間還元した。中圧クロマトグラフィー(2% MeOH + CH2Cl2)による精製で1.19gの5-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化３３】
Figure 0003984164
【０１７２】
ステップ C: 5-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップCと同様の要領で、5-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.19g, 3.95mmol)をt-ブチルジメチルシリル=クロリド(893mg, 6.22mmol)で保護した。EtOAcを溶離液とする中圧クロマトグラフィーによる精製で5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化３４】
Figure 0003984164
【０１７３】
ステップ D: 4-(3-{2-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(250mg, 0.602 mmol)をNaHMDS (1M THF溶液, 0.72mL, 0.72mmol)と4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(170mg, 0.663mmol)でアルキル化し、4-(3-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(300mg)を得た。MS 592.1 (M+1)。
【０１７４】
ステップ E: 4-(3-{2-[3- ヒドロキシ -4-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップEと同様の要領で4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを合成した。
【化３５】
Figure 0003984164
【０１７５】
ステップ F: 4-(3-{2-[3- ヒドロキシ -4-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを室温で24時間加水分解して4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸を生成した。
【化３６】
Figure 0003984164
【０１７６】
実施例 1C
4-(3-{2-[4-(3- クロロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸
ステップ A: 5-[4-(3- クロロ - フェニル )-3- オキソ - ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップAと同様の要領で、テトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(2g, 14mmol)を3-クロロベンジルマグネシウム=クロリド(0.25M Et2O溶液, 62mL, 15.5mmol)と2時間反応させた。中圧クロマトグラフィーにより (2:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→5% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し1.9142gの5-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化３７】
Figure 0003984164
ステップ B: 5-[4-(3- クロロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップBと同様の要領で、5-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.9g, 7.15mmol)をNaBH4 (135mg, 3.57mmol)で還元した。中圧クロマトグラフィーにより (1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+ CH2Cl2→4% MeOH+CH2Cl2→8% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し1.53gの5-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化３８】
Figure 0003984164
【０１７７】
ステップ C: 5-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4-(3- クロロ - フェニル )- ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップCと同様の要領で、5-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.53g, 5.71mmol)をt-ブチルジメチルシリル=クロリド(0.97g, 6.4mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィーにより (1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2→4% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し1.77gの5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-クロロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化３９】
Figure 0003984164
【０１７８】
ステップ D: 4-(3-{2-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4-(3- クロロ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-クロロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(246.5mg, 0.645 mmol)をNaHMDS (1M THF溶液, 0.77mL, 0.77mmol)と4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(200mg, 0.767mmol)でアルキル化した。中圧クロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH +CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2) で精製し246.3mgの5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-クロロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化４０】
Figure 0003984164
【０１７９】
ステップ E: 4-(3-{2-[4-(3- クロロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップEと同様の要領で、中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH +CH2Cl2) による精製後に4-(3-{2-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【化４１】
Figure 0003984164
【０１８０】
ステップ F: 4-(3-{2-[4-(3- クロロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-(3-{2-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを6N NaOHにより室温で24時間加水分解して4-(3-{2-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸を生成した。
【化４２】
Figure 0003984164
【０１８１】
実施例 1D
4-(3-{2-[4-(3- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸
ステップ A: 5-[4-(3- フルオロ - フェニル )-3- オキソ - ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップAと同様の要領で、テトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(2g, 14mmol)を3-フルオロベンジルマグネシウム=クロリド(0.25M Et2O溶液, 62mL, 15.5mmol)と2.5時間反応させた。中圧クロマトグラフィーにより (1:1 EtOAc:ヘキサン→2:1 EtOAc:ヘキサン:→EtOAc→2% MeOH+CH2Cl2→10% MeOH +CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し2.1730gの5-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化４３】
Figure 0003984164
【０１８２】
ステップ B: 5-[4-(3- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]- ピロリジン - 2- オン。実施例1A、ステップBと同様の要領で、5-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オン(2.17g, 8.71mmol)をNaBH4 (165mg, 4.35mmol)で還元した。中圧クロマトグラフィーにより(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+ CH2Cl2→3% MeOH+CH2Cl2→6% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し2.23gの5-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化４４】
Figure 0003984164
【０１８３】
ステップ C: 5-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4-(3- フルオロ - フェニル )- ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップCと同様の要領で5-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オン(2.23g, 8.87mmol)をt-ブチルジメチルシリル=クロリド(1.47g, 9.76mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィーにより (1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→2%MeOH +CH2Cl2→4% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し2.84gの5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化４５】
Figure 0003984164
【０１８４】
ステップ D: 4-(3-{2-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4-(3- フルオロ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(254.7mg, 0.697mmol)をNaHMDS (1M THF溶液, 0.84mL, 0.84mmol)と4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(200mg, 0.778mmol)でアルキル化した。中圧クロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2) で精製し275.3mgの4-(3-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【化４６】
Figure 0003984164
【０１８５】
ステップ E: 4-(3-{2-[4-(3- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップEと同様の要領で、4-(3-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フルオロ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル (275.3 mg, 0.508mmol)を脱保護して217.2mgの4-(3-{2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。精製は中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(CH2Cl2→1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2)で溶出して行った。
【化４７】
Figure 0003984164
【０１８６】
ステップ F: 4-(3-{2-[4-(3- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-(3-{2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを6N NaOHにより室温で24時間加水分解して4-(3-{2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸を生成した。
【化４８】
Figure 0003984164
【０１８７】
実施例 1E
4-(3-{2-[3- ヒドロキシ -4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸
ステップ A: 5-[3- オキソ -4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1B、ステップAと同様の要領で、テトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(650mg, 4.68 mmol)と3-フェノキシベンジル=クロリド(1.20g, 5.49mmol)を3.5時間反応させて924mgの5-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化４９】
Figure 0003984164
ステップ B: 5-[3- ヒドロキシ -4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップBと同様の要領で、5-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(923.6mg, 2.86mmol)をNaBH4 (54mg, 1.4mmol)で還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→2% MeOH+CH2Cl2→4% MeOH+CH2Cl2→10% MeOH+CH2Cl2)による精製で668.3mgの5-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５０】
Figure 0003984164
ステップ C: 5-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップCと同様の要領で、5-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(668.3mg, 2.05mmol)をt-ブチルジメチルシリル=クロリド(341mg, 2.26mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2)による精製で673mgの5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５１】
Figure 0003984164
【０１８８】
ステップ D: 4-(3-{2-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(200mg, 0.455 mmol)をNaHMDS (1M THF溶液, 0.55mL, 0.55mmol)と4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(128mg, 0.501mmol)でアルキル化し、4-(3-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(173.1mg)を得た。
【化５２】
Figure 0003984164
【０１８９】
ステップ E: 4-(3-{2-[3- ヒドロキシ -4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを実施例1A、ステップEと同様の要領で、中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→1% MeOH+CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+ CH2Cl2)精製により得た。
【化５３】
Figure 0003984164
【０１９０】
ステップ F: 4-(3-{2-[3- ヒドロキシ -4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを6N NaOHにより室温で24時間加水分解して4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸を生成した。
【化５４】
Figure 0003984164
実施例 1F
4-{3-[2-(4- ビフェニル -3- イル -3- ヒドロキシ - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸
ステップ A: 5-(3- ブロモ -3- オキソ - ブチル )- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップAと同様の要領で、テトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(5g, 36mmol)を3-ブロモベンジルマグネシウム=ブロミド(0.25M Et2O溶液, 155mL, 38.8mmol)と2時間反応させた。中圧クロマトグラフィーにより(1:1 ヘキサン:EtOAc→EtOAc→5% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで精製し7.84gの5-(3-ブロモ-3-オキソ-ブチル)-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５５】
Figure 0003984164
【０１９１】
ステップ B: 5-(3- ブロモ -3- ヒドロキシ - ブチル )- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップBと同様の要領で、5-(3-ブロモ-3-オキソ-ブチル)-ピロリジン-2-オン(7.84g, 25.3mmol)をNaBH4 (480mg, 12.6mmol)で還元した。中圧クロマトグラフィーにより(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→3% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2→8% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで精製し6.76gの5-(3-ブロモ-3-ヒドロキシ-ブチル)-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５６】
Figure 0003984164
【０１９２】
ステップ C: 5-[3- ブロモ -3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )- ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップCと同様の要領で、5-(3-ブロモ-3-ヒドロキシ-ブチル)-ピロリジン-2-オン(6.76g, 21.6mmol)をt-ブチルジメチルシリル=クロリド(3.59g, 23.8mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィーにより(CH2Cl2→1% MeOH +CH2Cl2→3% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2→8% MeOH+ CH2Cl2の)溶媒グラジエントで精製し7.45gの5-[3-ブロモ-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５７】
Figure 0003984164
【０１９３】
ステップ D: 5-[4- ビフェニル -3- イル -3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )- ブチル ]- ピロリジン -2- オン。5-[3-ブロモ-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(750mg, 1.76 mmol)のDMF(15mL)溶液にフェニルボロン酸(236mg, 1.93mmol)を加えた。酢酸パラジウム(26.8mg, 0.120mmol)とトリ-o-トリルホスフィン(39.5mg, 0.130mmol)を加え、次いでNa2CO3 (373mg, 3.52mmol)の水(1.8mL)溶液を加えた。反応混合液を24時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、揮発物を減圧留去した。残渣を塩水とEtOAcで希釈した。水溶液をEtOAc(3×)で洗い、有機抽出物を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィーにより(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+ CH2Cl2→3% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2の)溶媒グラジエントで溶出、精製し717.3mgの5-[4-ビフェニル-3-イル-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化５８】
Figure 0003984164
【０１９４】
ステップ E: 4-(3-{2-[4- ビフェニル -3- イル -3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[4-ビフェニル-3-イル-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(5.116gg, 12.08mmol)を4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(3.41g, 13.3mmol)で20時間アルキル化した。中圧クロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2) で精製し5.38gの4-(3-{2-[4-ビフェニル-3-イル-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【化５９】
Figure 0003984164
【０１９５】
ステップ F: 4-{3-[2-(4- ビフェニル -3- イル -3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップEと同様の要領で、4-(3-{2-[4-ビフェニル-3-イル-3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(5.38g, 8.97 mmol)を脱保護した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(ヘキサン→2:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→0.5% MeOH+CH2Cl2→1% MeOH+CH2Cl2)で精製し、3.70gの4-{3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【化６０】
Figure 0003984164
【０１９６】
ステップ G: 4-{3-[2-(4- ビフェニル -3- イル -3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-{3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを6N NaOH (40mL)によりMeOH (160mL)中、室温で24時間加水分解して2.73gの4-{3-[2-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸を生成した。
【化６１】
Figure 0003984164
【０１９７】
実施例 1G
4-(3-{2-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸
ステップ A: 5-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3- オキソ - ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップAと同様の要領で、テトラヒドロ-ピロリジン-3,5-ジオン(1.41g, 10.1mmol)を4-フルオロベンジルマグネシウム=クロリド(0.25M Et2O溶液, 50mL, 12.5mmol)と5時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(2% MeOH+ CH2Cl2)による精製で2.64gの5-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化６２】
Figure 0003984164
【０１９８】
ステップ B: 5-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップBと同様の要領で、5-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-ピロリジン-2-オン(2.64g, 10.6mmol)をNaBH4 (400mg, 10.5mmol)により室温で1時間還元した。追加のNaBH4 (150mg, 3.95mmol)を加え、20時間撹拌した。中圧クロマトグラフィーにより(CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2→4% MeOH+ CH2Cl2)溶媒グラジエントで精製し2.01gの5-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化６３】
Figure 0003984164
【０１９９】
ステップ C: 5-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4-(4- フルオロ - フェニル )- ブチル ]- ピロリジン -2- オン。実施例1A、ステップCと同様の要領で5-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-ピロリジン-2-オン(1.95g, 7.79mmol)をt-ブチルジメチルシリル=クロリド(1.47g, 9.76mmol)と反応させた。中圧クロマトグラフィー(1% MeOH+CH2Cl2)で精製し5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化６４】
Figure 0003984164
【０２００】
ステップ D: 4-(3-{2-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4-(4- フルオロ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-2-オン(296mg, 0.809mmol)を4-(3-ブロモ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(276mg, 1.07mmol)で72時間アルキル化した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc)で精製し4-(3-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た(250mg)。
【化６５】
Figure 0003984164
【０２０１】
ステップ E: 4-(3-{2-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸メチルエステル。実施例1A、ステップEと同様の要領で、4-(3-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル (241.2 mg, 0.445mmol)を脱保護し、中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→3% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2)による精製で、61.1mgの4-(3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【化６６】
Figure 0003984164
【０２０２】
ステップ F: 4-(3-{2-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- 安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-(3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸メチルエステル(61.1mg, 0.143mmol)を6N NaOH (1mL)によりMeOH(5mL)中、室温で24時間加水分解し45mgの4-(3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-安息香酸を生成した。
【化６７】
Figure 0003984164
【０２０３】
実施例 1H
4-{2-[2-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- エトキシ }- 安息香酸
ステップA: 4-(2-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-エトキシ)-安息香酸エチルエステル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-ピロリジン-2-オン(実施例1A、ステップCで合成)(250mg, 0.719mmol)をNaHMDS (1M TMF溶液, 0.86mL, 0.86mmol)と4-(2-ブロモ-エトキシ)-安息香酸エチルエステル(216mg, 0.791mmol)でアルキル化し、反応混合液を24時間にわたり50℃に維持した。ラジアルクロマトグラフィー(ヘキサン→4:1ヘキサン:EtOAc)で精製し、66.4mgの4-(2-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-エトキシ)-安息香酸エチルエステルを得た。
【化６８】
Figure 0003984164
【０２０４】
ステップ B: 4-{2-[2-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- エトキシ }- 安息香酸エチルエステル。実施例1A、ステップEと同様の要領で、4-(2-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-エトキシ)-安息香酸エチルエステル(66.4mg, 0.122mmol)を脱保護し、ラジアルクロマトグラフィー(CH2Cl2→2%MeOH+CH2Cl2)による精製で52mgの4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-エトキシ}-安息香酸エチルエステルを得た。
【化６９】
Figure 0003984164
【０２０５】
ステップ C: 4-{2-[2-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- エトキシ }- 安息香酸。実施例1A、ステップFと同様の要領で、4-{2-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-エトキシ}-安息香酸エチルエステル(52mg, 0.122mmol)を6N NaOH (1mL)で加水分解し、41.5mgの標記化合物を得た。
【化７０】
Figure 0003984164
実施例 2A
7-{2S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- メトキシメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸
ステップ A: 7-(2R- ホルミル -5- オキソ - ピロリジン -1- イル )- ヘプタン酸エチルエステル。7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(1.63g, 6.01mmol)の無水ベンゼン(50mL)溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド=ヒドロクロリド(3.46g, 18.03mmol)とDMSO (1.5mL, 24.04 mmol)を加えた。反応混合液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸ピリジニウム(1.28g, 6.61mmol)を加えた。反応混合液を0℃で15分間撹拌し、さらに室温で2時間撹拌した。溶液をデカントし、油状の残渣をベンゼンで洗い(3×)、ベンゼン洗液を合わせ、減圧濃縮して7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステルを得た。これを再精製せずにステップBで使用した。
【０２０６】
ステップ B: 7-{2R-[4-(3- メトキシメチル - フェニル )-3- オキソ - ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。[3-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル(1.715g, 5.46mmol)のTHF (43mL)溶液(0℃)にNaH (油性、60重量%, 240mg, 6.00mmol)を少量ずつ加えた。反応混合液を室温で45分間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(ステップAで合成、推定6.01mmol)のTHF(32mL)溶液を少量ずつ加えた。反応混合液を0℃で15分間、次いで室温で24時間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、酢酸を加えてpHを5に調整した。EtOAcと水を加え、水溶液をEtOAcで洗った(3×)。有機溶液を合わせ、水で洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(2:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→3% MeOH+ CH2Cl2)で溶出、精製して1.4gの7-{2R-[4-(3-メトキシメチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化７１】
Figure 0003984164
【０２０７】
ステップ C: 7-{2R-[3S- ヒドロキシ -4-(3- メトキシメチル - フェニル )- ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。7-{2R-[4-(3-メトキシメチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(1.40g, 3.26mmol)の無水CH2Cl2 (200mL)溶液に(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液, 0.49mL, 0.49mmol)を加え、溶液をマイナス45℃に冷却した。反応混合液を20分間撹拌し、カテコールボラン(1M THF溶液, 9.8mL, 9.8mmol)を加えた。反応混合液をマイナス45℃で24時間撹拌し、THF(100mL)とHCl(1N, 100mL)を加えた。反応混合液を室温で24時間、40〜45℃で1.5時間、それぞれ撹拌した。溶液をCH2Cl2と水で希釈し、分液した。有機溶液を0℃に冷却し、氷冷NaOH(0.5N)で、次いで塩水でそれぞれ洗った。有機溶液を再び氷冷NaOH(0.5N)で、次いで塩水でそれぞれ洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(5:1ヘキサン:EtOAc→2:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→2% MeOH+CH2Cl2)で溶出、精製して1.2gの7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを、HPLC解析によればほぼ12:1の3S:3Rアルコールジアステレオマー混合物として得た。
【化７２】
Figure 0003984164
【０２０８】
ステップ D: 7-{2S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- メトキシメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(1.2g, 2.78mmol)のEtOH (100mL)溶液に10%パラジウム/カーボン(120mg)を添加した。反応混合液をParrシェーカー上、45psiで24時間水素添加処理した。Celite(登録商標)とEtOHを用いて触媒をろ去した。中圧クロマトグラフィーにより溶媒グラジエント(CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2) (2×) で溶出、精製して1.1gの7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化７３】
Figure 0003984164
【０２０９】
ステップ E: 7-{2S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- メトキシメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸。7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(1.1g, 2.53mmol)のEtOH (32mL)溶液にNaOH (6N, 16mL)を加えた。反応混合液を24時間撹拌し、1N HClを加えてpHを約2に調整した。塩水とCH2Cl2を加えて、分液した。水溶液を5% MeOH+ CH2Cl2洗った(2×)。有機層を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮して990mgの実施例2A標記化合物を得た。
【化７４】
Figure 0003984164
【０２１０】
実施例 2B
7-[2R-(3- ヒドロキシ -4- ナフタレン -2- イル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル )- ヘプタン酸
ステップ A:7-[2R-(4- ナフタレン -2- イル -3- オキソ - ブタ -1- エニル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(3-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(646mg, 2.21mmol)とNaH (油性、60重量%, 81mg, 2.02mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)ヘプタン酸エチルエステル(推定1.84mmol)と163時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で340mgの7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化７５】
Figure 0003984164
【０２１１】
ステップ B:7-[2S-(4- ナフタレン -2- イル -3- オキソ - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(337mg, 0.774mmol)と10%パラジウム/カーボン(50mg)との EtOH (50ml)混合溶液を50psiで3時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で290mgの7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化７６】
Figure 0003984164
【０２１２】
ステップ C: 7-[2S-(3- ヒドロキシ -4- ナフタレン -2- イル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタン酸エチルエステル。7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(367mg, 0.839mmol)のEtOH (20mL)溶液にNaBH4 (32mg, 0.839mmol)を加えた。反応混合液を2時間撹拌し、水(5mL)を加えた。揮発物を減圧留去し、残りの水溶液をCHCl3 (4×10mL)で洗った。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で332mgの7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化７７】
Figure 0003984164
【０２１３】
ステップ D: 7-[2S-(3- ヒドロキシ -4- ナフタレン -2- イル - ブチル )-5- オキソ - ピ ロリジン -1- イル ]- ヘプタン酸。7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(327mg, 0.744mmol)、NaOH (1M, 0.8mL)及びMeOH (15mL)の溶液を4時間、加熱還流した。揮発物を減圧留去し、水(15mL)を加えた。水溶液を1N HClの添加でpH 5に酸性化し、酸性溶液をCHCl3 (4×10mL)で洗った。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮して、180mgの7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸を得た。
【化７８】
Figure 0003984164
【０２１４】
ステップ E: 7-[2S-(3- ヒドロキシ -4- ナフタレン -2- イル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタン酸のナトリウム塩。7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸(35mg, 0.0851mmol)のMeOH (5mL)溶液(0℃)にNaOH (1M, 0.085mL)を加えた。反応混合液を0℃で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、CHCl3 (3×5mL)と共沸して実施例2B標記化合物のナトリウム塩を得た(37mg)。
【化７９】
Figure 0003984164
【０２１５】
実施例 2C
7-[2R-(4- ベンゾ [1,3] ジオキソール -5- イル -3- ヒドロキシ - ブタ -1- エニル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタン酸
ステップ A: 7-[2R-(4- ベンゾ [1,3] ジオキソール -5- イル -3- オキソ - ブタ -1- エニル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(12.65g, 44.2mmol)とNaH (油性、60重量%, 1.62g, 40.5mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)ヘプタン酸エチルエステル(推定36.8mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(10% EtOAc+ヘキサン→40% EtOAc +ヘキサン)による精製で4.18gの7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化８０】
Figure 0003984164
【０２１６】
ステップ B: 7-[2R-(4- ベンゾ [1,3] ジオキソール -5- イル -3- ヒドロキシ - ブタ -1- エニル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(4.18g, 9.74mmol) のEtOH (32mL)溶液をNaBH4 (369mg, 9.74mmol)と反応させた。NaBH4の添加は0℃で行い、反応混合液は室温で3時間撹拌した。中圧クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で3.36gの7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【０２１７】
ステップ C: 7-[2R-(4- ベンゾ [1,3] ジオキソール -5- イル -3- ヒドロキシ - ブタ -1- エニル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(3.36g, 7.79mmol)をMeOH中、2N NaOH (11 mL)により加水分解した。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc + ヘキサン→EtOAc→5% MeOH+ CH2Cl2)とそれに続く第2カラム(1% MeOH+ CH2Cl2→5% MeOH+ CH2Cl2)でのグラジエント溶出による精製で2.26gの7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸を得た。
【化８１】
Figure 0003984164
【０２１８】
ステップ D: 7-[2R-(4- ベンゾ [1,3] ジオキソール -5- イル -3- ヒドロキシ - ブタ -1- エニル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタン酸のナトリウム塩。実施例2C標記化合物のナトリウム塩は、7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸(2.26g, 5.60mmol)のEtOH溶液にNaHCO3 (470mg, 5.60 mmol)の水溶液を加え、反応混合液を3時間撹拌し、減圧濃縮して得た。
【化８２】
Figure 0003984164
【０２１９】
実施例 2D
7-[2S-(4- ベンゾ [1,3] ジオキソール -5- イル -3- ヒドロキシ - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタン酸
ステップ A: 7-[2S-(4- ベンゾ [1,3] ジオキソール -5- イル -3- ヒドロキシ - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタン酸。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸(120mg, 2.96mmol)、MeOH (30mL)及び10%パラジウム/カーボン(14mg)の混合液を50psiで18時間水素添加処理して、71.3mgの7-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸を得た。
【化８３】
Figure 0003984164
【０２２０】
実施例 2E
4-{3-[2R-(4- ベンゾ [1,3] ジオキソール -5- イル -3- ヒドロキシ - ブタ -1- エニル ) -5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- 安息香酸
ステップA: 4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(356mg, 1.28mmol)とNaH (油性、60重量%, 46mg, 1.14mmol)とに由来する陰イオンを4-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)安息香酸メチルエステル(推定1.04mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(30%ヘキサン+EtOAc→EtOAc)による精製で202mgの4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステルを得た。
【化８４】
Figure 0003984164
【０２２１】
ステップ B: 4-{3-[2R-(4- ベンゾ [1,3] ジオキソール -5- イル -3- ヒドロキシ - ブタ -1- エニル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- 安息香酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル(202mg, 0.449mmol) のEtOH (8mL)溶液をNaBH4 (17mg, 0.45 mmol) と0℃で2時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(EtOAc→2% MeOH+CH2Cl2)による精製で156mgの4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステルを得た。
【化８５】
Figure 0003984164
【０２２２】
ステップ C: 4-{3-[2R-(4- ベンゾ [1,3] ジオキソール -5- イル -3- ヒドロキシ - ブタ -1- エニル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- 安息香酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル(156mg, 0.345 mmol)をMeOH (5mL)中、2N NaOHにより加水分解し120mgの実施例2E標記化合物を得た。
【化８６】
Figure 0003984164
【０２２３】
実施例 2F
4-{3-[2S-(4- ベンゾ [1,3] ジオキソール -5- イル -3- ヒドロキシ - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- 安息香酸
ステップA: 実施例2A、ステップDと同様の要領で、4-{3-[2R-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸(116mg, 0.265mmol)を水素添加処理して101mgの4-{3-[2S-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-安息香酸を得た。
【化８７】
Figure 0003984164
【０２２４】
実施例 2G
7-{2S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- トリフルオロメトキシ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸
ステップ A: 7-{2- オキソ -5R-[3- オキソ -4-(3- トリフルオロメトキシ - フェニル )- ブタ -1- エニル ]- ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[2-オキソ3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(370mg, 1.13mmol)とNaH (油性、60重量%, 45mg, 1.13mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定1.13mmol)と16時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(19:1ヘキサン:EtOAc→6:4ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc)で精製し132mgの7-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化８８】
Figure 0003984164
【０２２５】
ステップ B: 7-{2R-[3S- ヒドロキシ -4-(3- トリフルオロメトキシ - フェニル )- ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。7-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(169mg, 0.360mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液, 0.054mL, 0.054mmol)とのCH2Cl2 (25.0 mL)溶液(マイナス45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液, 1.08mL, 1.08mmol)を滴下した。反応混合液をマイナス45℃で19時間撹拌して、メタノール(5mL)を加えた後、室温まで温め、減圧濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、有機溶液を1M NaOH(4×10mL)、1M HCl (1×10mL)及び水(1×10mL)でそれぞれ洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc)で精製し、90mgの7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを、HPLC解析によればほぼ9:1の3S:3Rアルコールジアステレオマー混合物として得た。
【化８９】
Figure 0003984164
【０２２６】
ステップ C: 7-{2S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- トリフルオロメトキシ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(86mg, 0.182 mmol)のEtOH (40mL)溶液を、10%パラジウム/カーボン(50mg)の存在下に50psiで2.5時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc→1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc) で精製し49mgの7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化９０】
Figure 0003984164
【０２２７】
ステップ D: 7-{2S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- トリフルオロメトキシ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(45mg, 0.095mmol)を1M NaOH (0.95 mL)によりMeOH (20mL)中、還流下に4時間加水分解して35mgの実施例2G標記化合物を得た。
【化９１】
Figure 0003984164
【０２２８】
実施例 2H
7-{2S-[4-(3- シアノ - フェニル )-3R- ヒドロキシブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸
ステップ A: 7-{2R-[4-(3- ブロモ - フェニル )-3- オキソ - ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(2.90g, 9.03mmol)とNaH (油性、60重量%, 489mg, 12.23mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定11.06mmol)と24時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc→5% MeOH+EtOAc)で精製して2.63gの7-{2R-[4-(3-ブロモ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化９２】
Figure 0003984164
【０２２９】
ステップ B: 7-{2R-[4-(3- ブロモ - フェニル )-3S- ヒドロキシ - ブタ -1- エニル ]-5 - オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。7-{2R-[4-(3-ブロモ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(2.63g, 5.66mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液, 0.85mL, 0.85mmol)のCH2Cl2 (225mL)溶液(マイナス45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液, 17.0mL, 17.0mmol)を滴下した。反応混合液をマイナス45℃で17時間撹拌した。HCl水溶液(1N, 17mL)を加え、反応混合液を室温まで温めた。有機溶液を1N HCl (1×100mL)、水(2×100mL)及び塩水(1×100mL)で順次洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc→5% MeOH +EtOAc)で精製して705mgの7-{2R-[4-(3-ブロモ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを、1H NMRによればほぼ95:5の3S:3Rアルコールジアステレオマー混合物として得た。
【化９３】
Figure 0003984164
【０２３０】
ステップ C: 7-{2R-[4-(3- シアノ - フェニル )-3S- ヒドロキシ - ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。7-{2R-[4-(3-ブロモ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(700mg, 1.50 mmol)のDMF (2.6mL)溶液に窒素を5分間吹き込んだ。シアン化亜鉛(108mg, 0.92mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg, 0.05mmol)を添加し、反応混合液中に窒素を5分間吹き込んだ。反応混合液を105℃に24時間加熱した。追加のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg, 0.050 mmol)を添加し、加熱を1.5時間続けた。反応混合液を水(50mL)中に注ぎ込み、水溶液をEt2O (3×50mL)で洗った。含エーテル層を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(EtOAc→5% MeOH+EtOAc→10% MeOH+EtOAc) で精製して323mgの7-{2R-[4-(3-シアノ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化９４】
Figure 0003984164
【０２３１】
ステップ D: 7-{2S-[4-(3- シアノ - フェニル )-3R- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-{2R-[4-(3-シアノ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル (150mg, 0.36mmol)のEtOH (13mL)溶液を、10%パラジウム/カーボン(16mg)の存在下に、45psiで3.5時間水素添加処理して、150mgの7-{2S-[4-(3-シアノ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化９５】
Figure 0003984164
【０２３２】
ステップ E: 7-{2S-[4-(3- シアノ - フェニル )-3R- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、7-{2S-[4-(3-シアノ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(150mg, 0.36mmol)を5M NaOH (3mL)によりEtOH (5mL)中、室温で24時間にわたり加水分解し、実施例2Hの標記化合物(119mg)を得た。
【化９６】
Figure 0003984164
【０２３３】
実施例 2I
7-(2S-{3R- ヒドロキシ -4-[3-(2- メトキシ - エチル )- フェニル ]- ブチル }-5- オキソ - ピロリジン -1- イル )- ヘプタン酸
ステップ A: 7-(2R-{4-[3-(2- メトキシ - エチル )- フェニル ]-3- オキソ - ブタ -1- エニル }-5- オキソ - ピロリジン -1- イル )- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、{3-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-2-オキソ-プロピル}-ホスホン酸ジエチルエステル(130mg, 0.396mmol)とNaH (油性、60%, 17mg, 0.425mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定0.461mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc+ヘキサン→EtOAc)で精製し101mgの7-(2R-{4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-3-オキソ-ブタ-1-エニル}-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化９７】
Figure 0003984164
【０２３４】
ステップ B: 7-(2R-{3S- ヒドロキシ -4-[3-(2- メトキシ - エチル )- フェニル ]- ブタ -1- エニル }-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。7-(2R-{4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-3-オキソ-ブタ-1-エニル}-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(88mg, 0.198mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液, 0.200mL, 0.200mmol)とのCH2Cl2 (10 mL)溶液 (マイナス45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液, 0.60mL, 0.60mmol)を滴下した。反応混合液をマイナス45℃で24時間撹拌した。HCl水溶液(1N, 5mL)を加え、反応混合液を室温まで温め、1.5時間撹拌した。有機溶液を1N NaOH(3×15mL)と塩水(1×20mL)で順次洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc+ヘキサン→75% EtOAc+ヘキサン→EtOAc)で精製し、45mgの7-(2R-{3S-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-ブタ-1-エニル}-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを、1H NMRによればほぼ4:1の3S:3Rアルコールジアステレオマー混合物として得た。
【化９８】
Figure 0003984164
【０２３５】
ステップ C: 7-(2S-{3R- ヒドロキシ -4-[3-(2- メトキシ - エチル )- フェニル ]- ブチル }-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-(2R-{3S-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-ブタ-1-エニル}-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(43mg, 0.0965 mmol)のEtOH (20mL)溶液を、10%パラジウム/カーボン(20mg)の存在下、50psiで18時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc+ヘキサン→EtOAc→10% MeOH+CH2Cl2) で精製し16mgの7-(2S-{3R-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-ブチル}-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを得た。MS 448.3 (M+1)。
【０２３６】
ステップ D: 7-(2S-{3R- ヒドロキシ -4-[3-(2- メトキシ - エチル )- フェニル ]- ブチル }-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、7-(2S-{3R-ヒドロキシ-4-[3-(2-メトキシ-エチル)-フェニル]-ブチル}-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(15mg, 0.034mmol)を6M NaOH (0.20 mL)によりEtOH (0.50mL)中、18時間加水分解して14mgの実施例2I標記化合物を得た。
【化９９】
Figure 0003984164
【０２３７】
実施例 2J
7-{2R-[3- ヒドロキシ -4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸
ステップ A:7-{2- オキソ -5R-[3- オキソ -4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブタ -1- エニル ]- ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[2-オキソ-3-(3-フェノキシ-フェニル)-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(633mg, 1.98 mmol)とNaH (油性、60%, 70mg, 1.74mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(推定1.58mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で215mgの7-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化１００】
Figure 0003984164
【０２３８】
ステップ B: 7-{2R-[3- ヒドロキシ -4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、7-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(215mg, 0.451mmol)をNaBH4 (17mg, 0.45mmol)とEtOH (3mL)中、0℃で4時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で167mgの7-{2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化１０１】
Figure 0003984164
【０２３９】
ステップ C: 7-{2R-[3- ヒドロキシ -4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、7-{2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(29mg, 0.060mmol)を2M NaOHによりEtOH (4mL)中、室温で24時間加水分解して、20mgの実施例2J標記化合物を得た。
【化１０２】
Figure 0003984164
【０２４０】
実施例 2K
7-{2S-[3- ヒドロキシ -4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸
ステップ A: 7-{2S-[3- ヒドロキシ -4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸エチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-{2R-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(139mg, 0.290mmol)、MeOH (30mL)及び10%パラジウム/カーボン(14mg)の混合液をParrシェーカー上、50psiで18時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc)による精製で86mgの7-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化１０３】
Figure 0003984164
【０２４１】
ステップ B: 7-{2S-[3- ヒドロキシ -4-(3- フェノキシ - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、7-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタン酸エチルエステル(86mg, 1.79mmol)を2N NaOHのMeOH(4mL)溶液で加水分解し62mgの実施例2K標記化合物を得た。
【化１０４】
Figure 0003984164
【０２４２】
実施例 3A
5-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- チオフェン -2- イル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸
ステップ A: 5-{3-[2- オキソ -5R-(3- オキソ -4- チオフェン -2- イル - ブタ -1- エニル )- ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(2-オキソ-3-チオフェン-2-イル-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(101mg, 0.407mmol)とNaH (油性、60重量%, 16mg, 0.41mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル−実施例2AのステップAと同様の要領で5-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから合成−(推定0.34mmol)と17時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で74mgの5-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１０５】
Figure 0003984164
【０２４３】
ステップ B: 5-{3-[2- オキソ -5S-(3- オキソ -4- チオフェン -2- イル - ブチル )- ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(74mg, 0.17mmol)をEtOH(20mL)中で、10%パラジウム/カーボン(50mg)の存在下、50psiで2時間水素添加処理した。追加の触媒(50mg)を添加し、反応混合液を50psiでさらに1時間水素転化処理して63mgの5-{3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１０６】
Figure 0003984164
【０２４４】
ステップ C: 5-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- チオフェン -2- イル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-{3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(60mg, 0.143 mmol)をNaBH4 (5mg, 0.132mmol)で2時間還元した。分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で10mgの5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１０７】
Figure 0003984164
【０２４５】
ステップ D:5-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- チオフェン -2- イル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10mg, 0.024mmol)をNaOH (1M, 0.03mL)によりMeOH(5mL)中、29時間加水分解して10mgの実施例3A標記化合物を得た。
【化１０８】
Figure 0003984164
【０２４６】
実施例 3B
5-(3-{2S-[4-(4- クロロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸
ステップ A: 5-(3-{2R-[4-(4- クロロ - フェニル )-3- オキソ - ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(113mg, 0.407mmol)とNaH (油性、60重量%, 16mg, 0.41mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定0.34mmol)と17時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)で精製し94mgの5-(3-{2R-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１０９】
Figure 0003984164
【０２４７】
ステップ B: 5-(3-{2S-[4-(4- クロロ - フェニル )-3- オキソ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(91mg, 0.204mmol)をEtOH (20mL)中、10%パラジウム/カーボン(50mg)の存在下に50psiで2時間水素添加処理し、84mgの5-(3-{2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１０】
Figure 0003984164
【０２４８】
ステップ C: 5-(3-{2S-[4-(4- クロロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(81mg, 0.181mmol)をNaBH4 (7mg, 0.181mmol)で2時間還元した。分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc, 2×)による精製で54mgの5-(3-{2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１１】
Figure 0003984164
【０２４９】
ステップ D: 5-(3-{2S-[4-(4- クロロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(52mg, 0.116 mmol)をMeOH (5mL)中、還流下に29時間加水分解し、16mgの5-(3-{2S-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸を得た。
【化１１２】
Figure 0003984164
【０２５０】
実施例 3C
5-(3-{2S-[3- ヒドロキシ -4-(2- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸。
ステップ A: 5-(3-{2- オキソ -5R-[3- オキソ -4-(2- トリフルオロメチル - フェニル )- ブタ -1- エニル ]- ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル] -ホスホン酸ジメチルエステル(74mg, 0.239mmol)とNaH (油性、60重量%, 10mg, 0.239mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定0.239mmol)と17時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で32mgの5-(3-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１３】
Figure 0003984164
【０２５１】
ステップ B: 5-(3-{2- オキソ -5S-[3- オキソ -4-(2- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]- ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-(3-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(29mg, 0.060mmol)をEtOH(20mL)中、10%パラジウム/カーボン(40mg)の存在下、50psiで2時間水素添加処理して、29mgの5-(3-{2-オキソ-5S-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１４】
Figure 0003984164
【０２５２】
ステップ C: 5-(3-{2S-[3- ヒドロキシ -4-(2- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-(3-{2-オキソ-5S-[3-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(26mg, 0.054mmol)をNaBH4 (2mg, 0.054 mmol)で2時間還元した。分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で10mgの5-(3-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１５】
Figure 0003984164
【０２５３】
ステップ D: 5-(3-{2S-[3- ヒドロキシ -4-(2- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10mg, 0.0207mmol)をNaOH (1M, 0.07mL)によりMeOH (5mL)中、加熱還流下に29時間加水分解して13mgの5-(3-{2S-[3-ヒドロキシ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸を得た。
【化１１６】
Figure 0003984164
【０２５４】
実施例 3D
5-(3-{2S-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸
ステップ A: 5-(3-{2R-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3- オキソ - ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(106mg, 0.407mmol)とNaH (油性、60重量%, 16mg, 0.407mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定0.407mmol)と17時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)で精製して77mgの5-(3-{2R-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１７】
Figure 0003984164
【０２５５】
ステップ B: 5-(3-{2S-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3- オキソ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(74mg, 0.172mmol)をEtOH (20mL)中、10%パラジウム/カーボン(50mg)の存在下に50psiで2時間水素添加処理し、72mgの5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１８】
Figure 0003984164
【０２５６】
ステップ C: 5-(3-{2S-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(69mg, 0.160mmol)をNaBH4 (6mg, 0.160mmol)で2時間還元した。分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で37mgの5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１１９】
Figure 0003984164
【０２５７】
ステップ D: 5-(3-{2S-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(35mg, 0.0807 mmol)をNaOH (1M, 0.10mL)によりMeOH (5mL)中、加熱還流下に29時間加水分解し、36mgの5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸を得た。
【化１２０】
Figure 0003984164
【０２５８】
実施例 3E
5-(3-{2S-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3R- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸
ステップ A: 5-(3-{2R-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3S- ヒドロキシ - ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。5-(3-{2R-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(20mg, 0.047mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液, 0.047mL, 0.047 mmol)との無水トルエン(3.0 mL)溶液(マイナス45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液, 0.14mL, 0.14mmol)を滴下した。反応混合液をマイナス45℃で17時間撹拌し、メタノール(1mL)を加えた後、室温まで温め、減圧濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、有機溶液を1M NaOH(4×5mL)、1M HCl (1×5mL)及び水(1×5mL)で洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、5-(3-{2R-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、HPLC解析によればほぼ39:1の3S:3Rアルコールジアステレオマー混合物として得た。MS 432.1 (M+1)。
【０２５９】
ステップ B: 5-(3-{2S-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3R- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(15mg, 0.035mmol)をエタノール(10mL)中、10%パラジウム/カーボン(5mg)の存在下に50psiで2時間水素添加処理し、11mgの5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１２１】
Figure 0003984164
【０２６０】
ステップ C: 5-(3-{2S-[4-(4- フルオロ - フェニル )-3R- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(11mg, 0.0254 mmol)をNaOH (1M, 0.25mL)によりMeOH (4mL)中、加熱還流下に3時間加水分解し、9mgの5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸を得た。
【化１２２】
Figure 0003984164
【０２６１】
実施例 3F
5-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- ナフタレン -2- イル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸
ステップ A: 5-{3-[2R-(4- ナフタレン -2- イル -3- オキソ - ブタ -1- エニル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸 t- ブチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(3-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(208mg, 0.71mmol)とNaH (油性、60重量%, 26mg, 0.65mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル(推定0.589mmol)と18時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で181mgの5-{3-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステルを得た。
【化１２３】
Figure 0003984164
【０２６２】
ステップ B: 5-{3-[2S-(4- ナフタレン -2- イル -3- オキソ - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸 t- ブチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-{3-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル(178mg, 0.353mmol)をEtOH(40mL)中、10%パラジウム/カーボン(75mg)の存在下に50psiで3時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)で精製し144mgの5-{3-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステルを得た。
【化１２４】
Figure 0003984164
【０２６３】
ステップ C: 5-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- ナフタレン -2- イル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸 t- ブチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-{3-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル(142mg, 0.281mmol)をNaBH4 (11mg, 0.281mmol)で2時間還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で125mgの5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステルを得た。
【化１２５】
Figure 0003984164
【０２６４】
ステップ D:5-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- ナフタレン -2- イル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸。5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸t-ブチルエステル(123mg, 0.242mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液(0℃)にTFA (0.19mL, 0.247mmol)を加えた。反応混合液を室温で23時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc)で精製して47mgの実施例3F標記化合物を得た。
【化１２６】
Figure 0003984164
【０２６５】
実施例 3G
5-{3-[2S-(4- ビフェニル -3- イル -3- ヒドロキシ - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸
ステップ A: 5-{3-[2R-(4- ビフェニル -3- イル -3- オキソ - ブタ -1- エニル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル 。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(3-ビフェニル-3-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(3.217g, 10.09mmol)とNaH (油性、60重量%, 404mg, 10.09mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定10.09mmol)と17時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(溶媒グラジエント9:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で4.0gの5-{3-[2R-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１２７】
Figure 0003984164
【０２６６】
ステップ B: 5-{3-[2S-(4- ビフェニル -3- イル -3- オキソ - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-{3-[2R-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(3.535g, 7.25mmol)、10%パラジウム/カーボン(750mg)及びEtOH(250mL)の混合液を50psiで2時間水素添加処理して5-{3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを生成し、それを再精製せずにステップCで使用した。MS 490.1 (M+1)。
【０２６７】
ステップ C: 5-{3-[2S-(4- ビフェニル -3- イル -3- ヒドロキシ - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸エチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で5-{3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(7.25mmol)をNaBH4 (742mg, 7.25mmol)によりEtOH中、室温で1時間処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で1.68gの5-{3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを得た。
【化１２８】
Figure 0003984164
【０２６８】
ステップ D:5-{3-[2S-(4- ビフェニル -3- イル -3- ヒドロキシ - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で5-{3-[2S-(4-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(1.882g, 3.72mmol)をMeOH (100mL)中、NaOH (1M, 5.6mL)により3時間、還流下に加水分解して1.741gの実施例3G標記化合物を得た。
【化１２９】
Figure 0003984164
【０２６９】
実施例 3H
5-(3-{2S-[4-(3- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸
ステップ A: 5-(3-{2R-[4-(3- フルオロ - フェニル )-3- オキソ - ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(3.236g, 12.4mmol)とNaH (油性、60重量%, 485mg, 11.4 mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定10.4mmol)と18時間反応させた。中圧クロマトグラフィーにより20% EtOAc+ヘキサン→80% EtOAc+ヘキサンで、次いで第2カラムにより20%アセトン+トルエン→30%アセトン+トルエンで溶出、精製して2.95gの5-(3-{2R-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３０】
Figure 0003984164
【０２７０】
ステップ B: 5-(3-{2S-[4-(3- フルオロ - フェニル )-3- オキソ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.95g, 6.87mmol)をMeOH (60mL)中、10%パラジウム/カーボン(500mg)の存在下に50psiで2時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(50% EtOAc+へキサン→EtOAc)による精製で、2.60gの5-(3-{2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３１】
Figure 0003984164
【０２７１】
ステップ C: 5-(3-{2S-[4-(3- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.60g, 6.03mmol)をMeOH (30mL)中、NaBH4 (114mg, 3.01mmol)と0℃で3時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(EtOAc→2% MeOH+CH2Cl2)で精製して2.43gの5-(3-{2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。MS 434.0(M+1)。
【０２７２】
ステップ D: 5-(3-{2S-[4-(3- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.43g)をMeOH (30mL)中、2N NaOHにより18時間加水分解し、2.06gの5-(3-{2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸を得た。
【０２７３】
ステップ E: 5-(3-{2S-[4-(3- フルオロ - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オ キソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸のナトリウム塩。実施例2D、ステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(2.058g, 4.905 mmol)をNaHCO3 (412mg, 4.906mmol)と反応させて実施例3H標記化合物のナトリウム塩を得た。
【化１３２】
Figure 0003984164
【０２７４】
実施例 3I
5-(3-{2S-[4-(4- エチル - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸
ステップ A: 5-(3-{2R-[4-(4- エチル - フェニル )-3- オキソ - ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(4-エチル-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル(274mg, 0.915mmol)とNaH (油性、60重量%, 41mg, 1.01mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定1.01mmol)と18時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)で精製して227mgの5-(3-{2R-[4-(4-エチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３３】
Figure 0003984164
【０２７５】
ステップ B: 5-(3-{2S-[4-(4- エチル - フェニル )-3- オキソ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-(3-{2R-[4-(4-エチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(227mg, 0.517mmol)をMeOH (30mL)中、10%パラジウム/カーボンの存在下に50psiで1.5時間水素添加処理し、中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で119mgの5-(3-{2S-[4-(4-エチル-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３４】
Figure 0003984164
【０２７６】
ステップ C: 5-(3-{2S-[4-(4- エチル - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で5-(3-{2S-[4-(4-エチル-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(109mg, 0.247mmol)をMeOH (7mL)中、NaBH4 (5mg, 0.132mmol)により0℃〜室温で3時間還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン: EtOAc→EtOAc)で精製し77mgの5-(3-{2S-[4-(4-エチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３５】
Figure 0003984164
【０２７７】
ステップ D: 5-(3-{2S-[4-(4- エチル - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-エチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(76mg)をMeOH (7mL)中、2N NaOHにより18時間加水分解し、58mgの実施例3I標記化合物を得た。
【化１３６】
Figure 0003984164
【０２７８】
実施例 3J
5-(3-{2S-[4-(4- フルオロ -3- メチル - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキ ソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸
ステップ A: 5-(3-{2R-[4-(4- フルオロ -3- メチル - フェニル )-3- オキソ - ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル(273mg, 0.903mmol)とNaH (油性、60重量%, 41mg, 1.01mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定1.01mmol)と18時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+ヘキサン→EtOAc)で精製して174mgの5-(3-{2R-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３７】
Figure 0003984164
【０２７９】
ステップ B: 5-(3-{2S-[4-(4- フルオロ -3- メチル - フェニル )-3- オキソ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で5-(3-{2R-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(174mg, 0.392mmol)をMeOH (30mL)中、10%パラジウム/カーボン(70mg)の存在下に50psiで1.5時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(30% EtOAc+ヘキサン→EtOAc)で精製して114mgの5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３８】
Figure 0003984164
【０２８０】
ステップ C: 5-(3-{2S-[4-(4- フルオロ -3- メチル - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(114mg, 0.256mmol)をNaBH4 (5mg, 0.132mmol)によりMeOH (10mL)中、0℃〜室温で2.5時間還元した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で80mgの5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３９】
Figure 0003984164
【０２８１】
ステップ D: 5-(3-{2S-[4-(4- フルオロ -3- メチル - フェニル )-3- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(80mg, 0.179 mmol)を2N NaOHによりMeOH (6mL)中、18時間加水分解し56mgの実施例3J標記化合物を得た。
【化１４０】
Figure 0003984164
【０２８２】
実施例 3K
5-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸
ステップ A: 5-{3-[2- オキソ -5R-(3- オキソ -4- フェニル - ブタ -1- エニル )- ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(2-オキソ-3-フェニル-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(543mg, 2.24mmol)とNaH (油性、60重量%, 94mg, 2.35mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定2.36mmol)と18時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+ヘキサン→70% EtOAc+ヘキサン)による精製で315mgの5-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１４１】
Figure 0003984164
【０２８３】
ステップ B: 5-{3-[2- オキソ -5S-(3- オキソ -4- フェニル - ブチル )- ピロリジン -1 - イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、5-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(305mg, 0.741mmol)をMeOH (30mL)中、10%パラジウム/カーボン(100mg)の存在下に50psiで1.5時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で、235mgの5-{3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１４２】
Figure 0003984164
【０２８４】
ステップ C: 5-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、5-{3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(235mg, 0.569mmol)をMeOH (7mL)中、NaBH4 (11mg, 0.284mmol)により0℃〜室温で2時間還元した。中圧クロマトグラフィー(30% EtOAc+ヘキサン→EtOAc)による精製で177mgの5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１４３】
Figure 0003984164
【０２８５】
ステップ D:5-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(177mg, 0.426mmol)を2N NaOHによりMeOH (7mL)中、18時間加水分解して132mgの実施例3K標記化合物を得た。
【化１４４】
Figure 0003984164
【０２８６】
実施例 3L
5-(3-{2S-[4-(3- クロロ - フェニル )-3R- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸
ステップ A: 5-(3-{2R-[4-(3- クロロ - フェニル )-3- オキソ - ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2C、ステップDと同様の要領で、[3-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(3.68g, 13.3mmol)とNaH (油性、60重量%, 533mg, 14.5mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定12.1mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(15%アセトン+トルエン→20%アセトン+トルエン)による精製で2.63gの5-(3-{2R-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１４５】
Figure 0003984164
【０２８７】
ステップ B: 5-(3-{2R-[4-(3- クロロ - フェニル )-3S- ヒドロキシ - ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。5-(3-{2R-[4-(3-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.63g, 5.91mmol)と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、5.9mL, 5.9mmol)とのCH2Cl2 (140mL)溶液(マイナス45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液, 17.7mL, 17.7mmol)を滴下した。反応混合液を18時間撹拌してからMeOHを加えた。18時間撹拌後、揮発物を減圧留去しCH2Cl2を加えた。有機溶液を冷1N NaOH (3×)、1N HCl、水及び塩水で洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→80% EtOAc+へキサン)で精製し、870mgの5-(3-{2R-[4-(3-クロロ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、1H NMRによればほぼ10:1の3S:3Rアルコール・ジアステレオマーとして得た。
【化１４６】
Figure 0003984164
【０２８８】
ステップ C: 5-(3-{2S-[4-(3- クロロ - フェニル )-3R- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、Parrシェーカーを使用して5-(3-{2R-[4-(3-クロロ-フェニル)-3S-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(850mg)、MeOH (50mL)及び10%パラジウム/カーボン(100mg)の混合液を50psiで3時間水素添加処理した。10%パラジウム/カーボン100mgを使用して水素添加を6時間繰り返した。中圧クロマトグラフィー(1:1へキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で504mgの5-(3-{2S-[4-(3-クロロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１４７】
Figure 0003984164
【０２８９】
ステップ D: 5-(3-{2S-[4-(3- クロロ - フェニル )-3R- ヒドロキシ - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[4-(3-クロロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(504mg)をMeOH (30mL)中、2N NaOHにより50℃超で4時間加水分解し、338.6mgの実施例3L標記化合物を得た。
【化１４８】
Figure 0003984164
【０２９０】
実施例 3M
5-(3-{2S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸
ステップ A: 5-(3-{2- オキソ -5R-[3- オキソ -4-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- ブタ -1- エニル ]- ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル] -ホスホン酸ジメチルエステル(5.026g, 17.0mmol)とNaH (油性、60重量%, 750mg, 18.8mmol)とに由来する陰イオンを5-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(推定18.8mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(15%アセトン+トルエン→20%アセトン+トルエン)で精製し4.02gの5-(3-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１４９】
Figure 0003984164
【０２９１】
ステップ B: 5-(3-{2R-[3S- ヒドロキシ -4-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップCと同様の要領で、5-(3-{2-オキソ-5R-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.63g, 5.91mmol)をカテコールボラン(1M THF溶液, 18.8mL, 18.8mmol)により(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、0.94mL, 0.94mmol)の存在下、マイナス45℃で18時間還元した。1N HClを加えて反応を停止し混合液を40分間撹拌した。有機溶液を氷冷1N NaOH (3×)、1N HCl(1×)、水(1×)及び塩水で順次洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(10%アセトン+トルエン→20%アセトン+トルエン)で精製し3gの5-(3-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、1H NMRによればほぼ4:1の3S:3Rアルコールジアステレオマーとして得た。
【化１５０】
Figure 0003984164
【０２９２】
ステップ C: 5-(3-{2S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、Parrシェーカーを使用して5-(3-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(3g)と10%パラジウム/カーボン(400mg)とのMeOH (70mL)溶液を50psiで16時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+ヘキサン→20% EtOAc+ヘキサン)による精製で、2.26gの5-(3-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１５１】
Figure 0003984164
【０２９３】
ステップ D: 5-(3-{2S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- チオフェン -2- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、5-(3-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(625mg)を2N NaOHによりMeOH(20mL)中、室温で24時間加水分解して599mgの実施例3M標記化合物を得た。
【化１５２】
Figure 0003984164
【０２９４】
実施例 4A
5S-(3- ヒドロキシ -4- ナフタレン -2- イル - ブチル )-1-[6-(2H- テトラゾール -5- イル )- ヘキシル ]- ピロリジン -2- オン
ステップ A: 7-(2R- ホルミル -5- オキソ - ピロリジン -1- イル )- ヘプタンニトリル。実施例2A、ステップAと同様の要領で、7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル(150mg, 0.67mmol)を酸化して7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリルを生成し、それを再精製せずにステップBで使用した。
【０２９５】
ステップ B:7-[2R-(4- ナフタレン -2- イル -3- オキソ - ブタ -1- エニル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタンニトリル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、(3-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(196mg, 0.67mmol)とNaH (油性、60重量%, 27mg, 0.67mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル(推定0.67mmol)と19時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で74mgの7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリルを得た。
【化１５３】
Figure 0003984164
【０２９６】
ステップ C: 7-[2S-(4- ナフタレン -2- イル -3- オキソ - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタンニトリル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、7-[2R-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブタ-1-エニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル(74mg, 0.19 mmol)をEtOH (30mL)中、10%パラジウム/カーボン(50mg)の存在下に50psiで3時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で45mgの7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリルを得た。
【化１５４】
Figure 0003984164
【０２９７】
ステップ D: 7-[2S-(3- ヒドロキシ -4- ナフタレン -2- イル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- ヘプタンニトリル。実施例2B、ステップCと同様の要領で7-[2S-(4-ナフタレン-2-イル-3-オキソ-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル(42mg, 0.108mmol)をEtOH (20mL)中、NaBH4 (4mg, 0.11mmol)により室温で3時間還元し40mgの7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリルを得た。
【化１５５】
Figure 0003984164
【０２９８】
ステップ E: 5S-(3- ヒドロキシ -4- ナフタレン -2- イル - ブチル )-1-[6-(2H- テトラゾール -5- イル )- ヘキシル ]- ピロリジン -2- オン。7-[2S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタンニトリル(39mg, 0.0994mmol)、アジドトリメチルシラン(150mg, 1.30mmol)及び酸化ジブチルスズ(25mg, 0.10mmol)のトルエン(15mL)溶液を19時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、1N HCl (5mL)でpH 2へと酸性化した。揮発物を減圧留去し、水溶液をEtOAc (4×10mL)で洗った。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(9:1 EtOAc:MeOH)で精製し、11mgの5S-(3-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2-イル-ブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化１５６】
Figure 0003984164
【０２９９】
実施例 4B
5S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- メトキシメチル - フェニル )- ブチル )-1-[6-(2H- テトラゾール -5- イル )- ヘキシル ]- ピロリジン -2- オン
ステップ A: 7-{2R-[4-(3- メトキシメチル - フェニル )-3- オキソ - ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタンニトリル。実施例2A、ステップBと同様の要領で、[3-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジエチルエステル(2.87g, 9.13 mmol)とNaH (油性、60重量%, 446mg, 11.2mmol)とに由来する陰イオンを7-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリル(推定11.15mmol)と24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH +CH2Cl2→3% MeOH +CH2Cl2)による精製で2.06gの7-{2R-[4-(3-メトキシメチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリルを得た。
【化１５７】
Figure 0003984164
【０３００】
ステップ B: 7-{2R-[3S- ヒドロキシ -4-(3- メトキシメチル - フェニル )- ブタ -1- エニル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタンニトリル。7-{2R-[4-(3-メトキシメチル-フェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリル(2.06g, 5.39mmol) と(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(1Mトルエン溶液、0.81mL, 0.81mmol)とのCH2Cl2 (200mL)溶液(マイナス45℃)にカテコールボラン(1M THF溶液, 16.2mL, 16.2mmol)を滴下した。反応混合液をマイナス45℃で24時間撹拌し1N HClを加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌し分液した。水溶液をCH2Cl2 (2×)で洗い、有機溶液を合わせ、冷1N NaOHで、次に塩水(2×)で洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc→1% MeOH +CH2Cl2→3% MeOH +CH2Cl2)で精製し、2.07gの7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリルを、1H NMRによればほぼ2:1の3S:3Rアルコールジアステレオマー混合物として得た。
【化１５８】
Figure 0003984164
【０３０１】
ステップ C: 7-{2S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- メトキシメチル - フェニル )- ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- ヘプタンニトリル。実施例2A、ステップDと同様の要領でParrシェーカーを使用して7-{2R-[3S-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリル(2.07g, 5.39 mmol)をEtOH (100mL)中、10%パラジウム/カーボン(200mg)の存在下に50psiで24時間水素添加処理した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→2:1ヘキサン:EtOAc→2% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2→10% MeOH+CH2Cl2)による精製で1.28gの7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリルを得た。
【化１５９】
Figure 0003984164
【０３０２】
ステップ D: 5S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- メトキシメチル - フェニル )- ブチル )-1-[6-(2H- テトラゾール -5- イル )- ヘキシル ]- ピロリジン -2- オン。実施例4A、ステップEと同様の要領で7-{2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-ヘプタンニトリル(1.28g, 3.31mmol)をトルエン(68mL)中、加熱還流下にアジドトリメチルシラン(0.90mL, 6.78mmol)及び酸化ジブチルスズ(128mg, 0.514mmol)と24時間反応させた。追加のアジドトリメチルシラン(1.8mL, 13.56mmol)と酸化ジブチルスズ(256mg, 1.03mmol)を加え、反応混合液を3日間還流し続けた。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→2% MeOH +CH2Cl2→4% MeOH +CH2Cl2→6% MeOH +CH2Cl2→10% MeOH +CH2Cl2)で精製し、619.5mgの5S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オンを得た。
【化１６０】
Figure 0003984164
【０３０３】
ステップ E: 5S-[3R- ヒドロキシ -4-(3- メトキシメチル - フェニル )- ブチル )-1-[6-(2H- テトラゾール -5- イル )- ヘキシル ]- ピロリジン -2- オンのナトリウム塩。実施例2C、ステップDと同様の要領で5S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-ブチル)-1-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキシル]-ピロリジン-2-オン(619.5mg, 1.44 mmol)をNaHCO3 (121mg, 1.44mmol)で処理して628.3mgの実施例4B標記化合物を得た。
【化１６１】
Figure 0003984164
【０３０４】
実施例 5A
2-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チアゾール -4- カルボン酸
ステップ A: 2-{3-[2- オキソ -5R-(3- オキソ -4- フェニル - ブタ -1- エニル )- ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チアゾール -4- カルボン酸エチルエステル。実施例2A、ステップBと同様の要領で (2-オキソ-3-フェニル-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(105mg, 0.434 mmol)とNaH (油性、60重量%, 17mg, 0.434 mmol)とに由来する陰イオンを2-[3-(2R-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル−実施例2AのステップAと同様の要領で2-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルから合成−(推定0.359mmol)と17時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc→EtOAc)による精製で59mgの2-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。
【化１６２】
Figure 0003984164
【０３０５】
ステップ B: 2-{3-[2- オキソ -5S-(3- オキソ -4- フェニル - ブチル )- ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チアゾール -4- カルボン酸エチルエステル。実施例2A、ステップDと同様の要領で、2-{3-[2-オキソ-5R-(3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(23mg, 0.0539mmol)をEtOH (15mL)中、10%パラジウム/カーボン(15mg)の存在下に50psiで3時間水素添加処理した。分取用薄層クロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc) (2×)による精製で19mgの2-{3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。
【化１６３】
Figure 0003984164
【０３０６】
ステップ C: 2-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チアゾール -4- カルボン酸エチルエステル。実施例2B、ステップCと同様の要領で、2-{3-[2-オキソ-5S-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(34mg, 0.0793mmol)をNaBH4 (3mg, 0.079mmol)により、EtOH (10mL)中、室温で2時間還元した。分取用薄層クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で18mgの2-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。
【化１６４】
Figure 0003984164
【０３０７】
ステップ D:2-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チアゾール -4- カルボン酸。実施例2A、ステップEと同様の要領で、2-{3-[2S-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(18mg, 0.042mmol)を1N NaOH (0.06mL)によりMeOH(5mL)中、加熱還流下に3時間加水分解して8mgの実施例5A標記化合物を得た。
【化１６５】
Figure 0003984164
【０３０８】
ステップ E: 2-{3-[2S-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チアゾール -4- カルボン酸のナトリウム塩。実施例2B、ステップEと同様の要領で実施例5A標記化合物のナトリウム塩を得た。
【化１６６】
Figure 0003984164
【０３０９】
実施例 5B
5-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-1-{3-[4-(2H- テトラゾール -5- イル )- フェニル ]- プロピル }- ピロリジン -2- オン
ステップ A: 4-(3-{2-[3-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシ )-4- フェニル - ブチル ]-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- ベンゾニトリル。実施例1A、ステップDと同様の要領で、5-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-ピロリジン-2-オン(262.8 mg, 0.756mmol)とNaHMDS (0.83mL, 0.83mmol)とに由来する陰イオンを4-(3-ブロモ-プロピル)-ベンゾニトリル(186mg, 0.832 mmol)と70℃で24時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(5:1へキサン:EtOAc→1:1へキサン:EtOAc→1% MeOH+CH2Cl2→5% MeOH+CH2Cl2)による精製で257.6mgの4-(3-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-ベンゾニトリルを得た。
【化１６７】
Figure 0003984164
【０３１０】
ステップ B: 4-{3-[2-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル }- プロピル )- ベンゾニトリル。実施例1A、ステップEと同様の要領で、4-(3-{2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-フェニル-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-ベンゾニトリル(257.6mg, 0.525mmol)をTBAF (1M THF溶液, 0.79 mL, 0.79mmol)で24時間脱保護した。中圧クロマトグラフィー(1:1 EtOAc:へキサン→EtOAc→1%MeOH+CH2Cl2→3%MeOH + CH2Cl2)による精製で157.8mgの4-{3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-ベンゾニトリルを得た。
【化１６８】
Figure 0003984164
【０３１１】
ステップ C: 5-(3- ヒドロキシ -4- フェニル - ブチル )-1-{3-[4-(2H- テトラゾール -5- イル )- フェニル ]- プロピル }- ピロリジン -2- オン。実施例4A、ステップEと同様の要領で、4-{3-[2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-ベンゾニトリル(157.8mg, 0.419mmol)をアジドトリメチルシラン(0.11mL, 0.84 mmol)及び酸化ジブチルスズ(20mg, 0.08mmol)と、加熱還流下のトルエン(8.6mL)中で60時間反応させた。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→2% MeOH + CH2Cl2→4% MeOH + CH2Cl2→6% MeOH + CH2Cl2)による精製で144.7mgの5-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-1-{3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル}-ピロリジン-2-オンを得た。
【化１６９】
Figure 0003984164
【０３１２】
製法 1
5-[3-(2R- ヒドロキシメチル -5- オキソ - ピロリジン -1- イル )- プロピル ]- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル
ステップ A: 5R-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシメチル )-1- プロパ -2- イニル - ピロリジン -2- オン。5R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-オン(Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 2113)(10.24g, 44.6mmol)のDMF (650mL)溶液(0℃)にNaHMDS (1M THF溶液, 49ml, 49mmol)を滴下した。反応混合液を室温で2時間、機械的に撹拌して粘稠な懸濁液とした。反応混合液を0℃に冷却し、臭化プロパルギル(80%トルエン溶液, 5.0mL, 45mmol)のDMF (50mL)溶液をゆっくりと加えた。反応混合液を0℃で2時間撹拌し、室温でさらに0.5時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(700mL)と水(300mL)を加えた。溶液をEtOAcで洗った(3×600mL)。有機溶液を合わせ、水(4×300mL)と塩水(1×300mL)で順次洗った。有機溶液を脱水(Na2SO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(10% EtOAc+へキサン→25% EtOAc+へキサン)による精製で9.85gの5R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オンを得た。
【化１７０】
Figure 0003984164
【０３１３】
ステップ B: 5-{3-[2R-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシメチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロパ -1- イニル }- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。5R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(8.68g, 32.3mmol)、5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(7.5g, 33.9mmol)、CuI (308mg, 1.62mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.9g, 1.62mmol)、トリエチルアミン(5.0mL, 36mmol)及びCH3CN (300mL)の混合液を19時間、加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、揮発物を減圧留去した。残渣をEtOAc (500mL)に溶解し、有機溶液を水(3×200mL)と塩水(1×200mL)で順次洗った。有機溶液を脱水(Na2SO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(10% EtOAc +へキサン→25% EtOAc +へキサン)(2×)による精製で11.42gの5-{3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロパ-1-イニル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１７１】
Figure 0003984164
【０３１４】
ステップ C: 5-{3-[2R-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシメチル )-5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。5-{3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロパ-1-イニル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(11.4g, 28mmol)のEtOH (200mL)溶液をParrシェーカー上で10%パラジウム/カーボン(1.2g)の存在下に50psiで3時間水素添加処理した。EtOHを助剤として触媒をCelite(登録商標)でろ去し、有機溶液を減圧濃縮した。EtOH (200mL)と10%パラジウム/カーボン(1.2g)による再度の水素添加を50psiで24時間行った。中圧クロマトグラフィー(25% EtOAc+へキサン→50% EtOAc+へキサン)で精製し10.2gの5-{3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１７２】
Figure 0003984164
【０３１５】
ステップ D: 5-[3-(2R- ヒドロキシメチル -5- オキソ - ピロリジン -1- イル )- プロピル ]- チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル。5-{3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.5g, 3.64mmol)のMeOH (40mL)溶液に1N HCl (18mL)を加え、反応混合液を1.5時間撹拌した。揮発物を減圧留去し、水溶液をCH2Cl2で洗った(3×50mL)。有機溶液を合わせ、塩水で洗い、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(5% MeOH+ CH2Cl2)による精製で689mgの5-[3-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１７３】
Figure 0003984164
【０３１６】
製法 2
7-(2R- ヒドロキシメチル -5- オキソ - ピロリジン -1- イル )- ヘプタン酸エチルエステル
製法1、ステップAと同様の要領で、5R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-オン(18.83g, 82.1mmol)とNaHMDS (1M THF溶液, 90mL, 90mmol)とに由来する陰イオンを7-ブロモヘプタン酸エチル(16mL, 82mmol)でアルキル化した。反応混合液を60℃で16時間撹拌し、製法1、ステップAと同様の要領でワークアップを行った。粗製残渣をMeOH (600mL)に溶解し、1N HCl (300mL)を加えた。溶液を3時間撹拌し、揮発物を減圧留去した。水溶液をCH2Cl2 (300mL)で希釈し、有機溶液を水(2×75 mL)と塩水(1×75mL)で順次洗った。有機溶液を脱水(Na2SO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(EtOAc)による精製で21.2gの7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステルを得た。
【化１７４】
Figure 0003984164
【０３１７】
製法 3
7-(2R- ヒドロキシメチル -5- オキソ - ピロリジン -1- イル )- ヘプタンニトリル
製法1、ステップAと同様の要領で、5R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-オン(20g, 87mmol)とNaHMDS (1M THF溶液, 96mL, 96mmol)とに由来する陰イオンを7-ブロモヘプタンニトリル(13mL, 87mmol)でアルキル化した。反応混合液を60℃で24時間撹拌し、製法1、ステップAと同様の要領でワークアップを行った。粗製残渣をMeOH (350mL)に溶解し、1N HCl (154mL)を加えた。溶液を2時間撹拌し、揮発物を減圧留去した。水溶液をCH2Cl2で洗い(3×200mL)、有機溶液を合わせ、塩水で洗った(1×150mL)。有機溶液を脱水(Na2SO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1%MeOH+EtOAc→4%MeOH+EtOAc)による精製で10.3gの7-(2R-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ヘプタンニトリルを得た。
【化１７５】
Figure 0003984164
【０３１８】
製法 4
4-(3- ブロモ - プロピル )- 安息香酸メチルエステル
ステップ A: 4-(3- ヒドロキシ - プロパ -1- イニル )- 安息香酸メチルエステル。4-ヨード安息香酸メチル(20g, 76mmol)、プロパルギルアルコール(5.55g, 99.0mmol)及びトリエチルアミン(20mL)のアセトニトリル(200mL)溶液にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.55g, 2.21mmol)を、次いでCuI (454mg, 2.38mmol)を加えた。反応混合液を室温で24時間撹拌した。水を加え、水溶液をEtOAcで洗った(3×)。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc→4:1ヘキサン:EtOAc)による精製で12.65gの4-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【０３１９】
ステップ B: 4-(3- ヒドロキシ - プロピル )- 安息香酸メチルエステル。4-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-安息香酸メチルエステル(12.65g)のEtOAc (75mL)及びMeOH (75mL)溶液をParrシェーカー上で10%パラジウム/カーボン(2g)の存在下、50psiで24時間水素添加処理した。触媒をCelite(登録商標)でろ去し、ろ液を濃縮した。再び10%パラジウム/カーボン(2g)を加え、Parrシェーカー上で24時間水素転化処理した。Celite(登録商標)でろ過後、溶液を減圧濃縮し、11.98gの4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-安息香酸メチルエステルを得た。
【０３２０】
ステップ C: 4-(3- ブロモ - プロピル )- 安息香酸メチルエステル。4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-安息香酸メチルエステル(11.98g)と1,1’-カルボニルジイミダゾール(9.0g, 55.50mmol)とのCH2CN (200mL)溶液を室温で1.5時間撹拌した。臭化アリル(20mL)を加え、反応混合液を20時間、加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液を加えた。水溶液をEtOAcで洗い(3×)、有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc)による精製で製法4の標記化合物を得た。
【０３２１】
製法 5
2-[3-(2R- ヒドロキシメチル -5- オキソ - ピロリジン -1- イル )- プロピル ]- チアゾール -4- カルボン酸エチルエステル
ステップ A: 2- ブロモ - チアゾール -4- カルボン酸エチルエステル。亜硝酸ナトリウム(228mg, 3.31mmol)の冷水溶液(2.0mL)を、2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 266) (500mg, 2.90mmol)、CuSO4五水和物(2.100g, 8.41 mmol)、NaBr (1.134g, 11.02mmol)、H2SO4 (3.0mL)及び水(3.0mL)の混合液をマイナス5℃〜0℃で滴下した。反応混合液を0℃で20分間撹拌し、室温で1時間撹拌した。1N NaOH (105 mL)で反応混合物をpH 9に調整し、水溶液をCHCl3で洗った(4×50mL)。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(39:1ヘキサン:EtOAc→19:1ヘキサン:EtOAc)による精製で257mgの2-ブロモ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。
【０３２２】
ステップ B: 2-{3-[2R-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシメチル ) -5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロパ -1- イニル }- チアゾール -4- カルボン酸エチルエステル。ステップBの化合物は製法4、ステップAと同様の要領で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)とCuIを触媒として好適な出発物を置換して合成した。
ステップ C: 2-{3-[2R-(t- ブチル - ジメチル - シラニルオキシメチル ) -5- オキソ - ピロリジン -1- イル ]- プロピル }- チアゾール -4- カルボン酸エチルエステル。ステップCの化合物を、製法4、ステップBと同様の要領で、好適な出発物を置換して合成した。
【０３２３】
ステップ D: 2-[3-(2R- ヒドロキシメチル -5- オキソ - ピロリジン -1- イル )- プロピル ]- チアゾール -4- カルボン酸エチルエステル。2-{3-[2R-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(306mg, 0.717mmol)のTHF(20mL)溶液(0℃)に、Bu4NF (1M THF溶液, 1.1mL, 1.1mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を室温に温め、2時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を加え、揮発物を減圧濃縮した。水溶液をCHCl3で洗った(4×10mL)。有機溶液を合わせ、脱水(MgSO4)、ろ過、濃縮して225mgの製法5標記化合物を得た。
【０３２４】
製法 6
[3-(4- フルオロ -3- メチル - フェニル )-2- オキソ - プロピル ]- ホスホン酸ジエチルエステル
ステップ A: [3-(4- フルオロ -3- メチル - フェニル )-2- ヒドロキシ - プロピル ]- ホスホン酸ジエチルエステル。4-フルオロ-3-メチルフェニルマグネシウム=ブロミド(0.5M Et2O溶液, 15.5mL, 7.75mmol)のTHF(10mL)溶液(マイナス30℃)にCuI(196mg, 1.03mmol)を加え、反応混合液を10分間撹拌した。反応混合液をマイナス15℃まで温め、オキシラニルメチル-ホスホン酸ジエチルエステル(1g, 5.2 mmol)のTHF (10mL)を加えた。反応混合液を0℃で2時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、生成物をEtOAcで抽出した。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+へキサン→70% EtOAc+へキサン)による精製で1.37gの[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステルを得た。
【０３２５】
ステップ B: [3-(4- フルオロ -3- メチル - フェニル )-2- オキソ - プロピル ]- ホスホン酸ジエチルエステル。[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-ホスホン酸ジエチルエステル(1.37g, 4.51mmol)のCH2Cl2 (30mL)溶液にDess-Martin試薬(Chemical Abstracts No. 87413-04-0, 2.10g, 4.96mmol)を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌し、追加のCH2Cl2を加えた。有機溶液をNaHCO3で洗い(2×)、さらに塩水で洗った(1×)。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、濃縮した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+へキサン→70% EtOAc+へキサン)による精製で1.1gの製法6標記化合物を得た。
【０３２６】
製法 7
[3-(3- メトキシメチル - フェニル )-2- オキソ - プロピル ]- ホスホン酸ジエチルエステル
製法6と同様の要領で好適な出発物を置換して製法7の標記化合物を合成した。
【０３２７】
製法 8
[3-(4- エチル - フェニル )-2- オキソ - プロピル ]- ホスホン酸ジエチルエステル
製法6と同様の要領で好適な出発物を置換して製法8の標記化合物を合成した。
【０３２８】
製法 9
{3-[3-(2- メトキシ - エチル )- フェニル ]-2- オキソ - プロピル }- ホスホン酸ジエチルエステル
製法6と同様の要領で好適な出発物を置換して製法9の標記化合物を合成した。
【０３２９】
製法 10
[2- オキソ -3-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- プロピル }- ホスホン酸ジメチルエステル
【０３３０】
ステップ A: N- メトキシ -N- メチル -2-(3- トリフルオロメチル - フェニル )- アセトアミド。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン=ヒドロクロリド(1.577g, 16.2mmol)のDMF (25mL)及びCH2Cl2 (25mL)溶液(0℃)にトリエチルアミン(2.25mL)を加えた。5分間撹拌後、3-トリフルオロメチルフェニル酢酸(3.0g, 14.7mmol)、HOBT (3.177g, 23.5mmol)及びEDC (3.10g, 16.2mmol)を加えた。反応混合液を室温で18時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、有機溶液を1N NaOH(2×)、水及び塩水で順次洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+へキサン→50% EtOAc+へキサン)で精製しN-メトキシ-N-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドを得た。
ステップB: [2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル}-ホスホン酸ジメチルエステル。メチルホスホン酸ジメチル(9.4g, 75.8mmol)のトルエン溶液(80mL)(マイナス78℃)にn-BuLi (2.5Mへキサン溶液, 28mL, 70mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を1時間撹拌し、N-メトキシ-N-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド(14.39g)のトルエン(50mL)溶液をゆっくりと加えた。反応混合液を2.5時間撹拌しAcOH (40mL)を加えた。反応混合液を室温まで温め水を加えた。有機層を水と塩水で順次洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(CH2Cl2→2% MeOH+CH2Cl2)による精製で9.37gの製法10標記化合物を得た。
【化１７６】
Figure 0003984164
【０３３１】
製法 11
[3-(3- クロロ - フェニル )-2- オキソ - プロピル ]- ホスホン酸ジメチルエステル
製法10と同様の要領で好適な出発物を置換して製法11の標記化合物を合成した。
【０３３２】
製法 12
[3-(3- ブロモ - フェニル )-2- オキソ - プロピル ]- ホスホン酸ジメチルエステル
製法10と同様の要領で好適な出発物を置換して製法12の標記化合物を合成した。
【０３３３】
製法 13
[2- オキソ -3-(3- トリフルオロメトキシ - フェニル )- プロピル }- ホスホン酸ジメチルエステル
製法10と同様の要領で好適な出発物を置換して製法13の標記化合物を合成した。MS 327.1 (M+1)、325.1 (M-1)。
【０３３４】
製法 14
[3-(3- クロロ - フェニル )-2- オキソ - プロピル ]- ホスホン酸ジメチルエステル
メチルホスホン酸ジメチル(17.93g, 144mmol)のTHF (270mL)溶液(マイナス78℃)にn-BuLi (2.5M, 64.2mL, 160.6mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を1時間撹拌し、(3-クロロ-フェニル)-酢酸メチルエステル(26.93g, 146mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を放置して室温まで温め、24時間撹拌した。酢酸(15mL)を加え有機溶液をNaHCO3で慎重に洗った(3×)。有機層を脱水(MgSO4)、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(20% EtOAc+ヘキサン→EtOAc)による精製で9.28gの標記化合物を得た。
【０３３５】
製法 15 〜 24
以下のホスホナート(製法15〜24)は製法14と同様の要領で、好適な出発物を置換して合成した。
【０３３６】
製法 15: [3-(3- フルオロ - フェニル )-2- オキソ - プロピル ]- ホスホン酸ジメチルエステル
【０３３７】
製法 16: [3-(4- フルオロ - フェニル )-2- オキソ - プロピル ]- ホスホン酸ジメチルエステル
【０３３８】
製法 17: [3-(4- クロロ - フェニル )-2- オキソ - プロピル ]- ホスホン酸ジメチルエステル
【０３３９】
製法 18: [3- ナフタレン -2- イル -2- オキソ - プロピル ]- ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４０】
製法 19: (2- オキソ -3- チオフェン -2- イル - プロピル )- ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４１】
製法 20: (3- シクロヘキシル -2- オキソ - プロピル )- ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４２】
製法 21: (2- オキソ -3- フェニル - プロピル )- ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４３】
製法 22: (3- ベンゾ [1,3] ジオキソール -5- イル -2- オキソ - プロピル )- ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４４】
製法 23: [2- オキソ -3-(3- フェノキシ - フェニル )- プロピル ]- ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４５】
製法 24: [2- オキソ -3-(2- トリフルオロメチル - フェニル )- プロピル ]- ホスホン酸ジメチルエステル
【０３４６】
製法 25
(3- ビフェニル -3- イル -2- オキソ - プロピル )- ホスホン酸ジメチルエステル
ステップ A: ビフェニル -3- イル - 酢酸メチルエステル。フェニルボロン酸(1.000g, 8.20mL)、3-ブロモフェニル酢酸メチル(1.691g, 7.38mmol)、Na2CO3 (1.738g, 16.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.474g, 0.41mmol)、トルエン(30mL)及び水(5mL)の混合液を20時間、加熱還流した。反応混合液を水(20mL)で希釈し、揮発物を減圧留去した。水溶液をEtOAc (4×20mL)で洗った。有機溶液を合わせ、1N NaOH(15mL)と水(15mL)で順次洗った。有機溶液を脱水(MgSO4)し、ろ過、減圧濃縮した。中圧クロマトグラフィー(79:1ヘキサン:EtOAc→39:1ヘキサン:EtOAc)による精製で1.316gのビフェニル-3-イル-酢酸メチルエステルを得た。
【０３４７】
ステップ B: (3- ビフェニル -3- イル -2- オキソ - プロピル )- ホスホン酸ジメチルエステル。製法25の標記化合物はステップAのビフェニル-3-イル-酢酸メチルエステルから、製法14と同様の要領で合成した。
【０３４８】
製法 26
テトラヒドロ - ピロリジン 3,5- ジオン
製法26の標記化合物は米国特許第4,663,464号に記載の要領で合成した。[0001]
Background of the Invention
The present invention is effective in preventing bone loss in vertebrates, particularly mammals including humans, restoring or increasing bone mass, and promoting fracture healing including treatment of conditions presenting low bone mass and / or bone defects. EP4 receptor selective prostaglandin agonists, combinations, methods, kits and pharmaceutical compositions containing the prostaglandin agonists.
[0002]
Osteoporosis is a systemic skeletal disease characterized by low bone mass and deterioration of bone tissue, resulting in bones becoming brittle and prone to fracture. There are more than 25 million people with osteoporosis in the United States, and more than 1.3 million people suffer from fractures every year. The breakdown of fractures includes 500,000 spines, 250,000 femoral necks, and 240,000 wrists. Femoral neck fractures are the most serious consequence of osteoporosis, with 5-20% of patients dying within a year and over 50% of survivors being disabled.
[0003]
The elderly are at the highest risk of developing osteoporosis, so this problem is expected to grow with the aging of society. Worldwide fracture accidents are expected to triple in the next 60 years, and one study estimates that 4.50 femoral neck fractures will reach 4.5 million worldwide.
The risk of developing osteoporosis is higher in women than in men. In women, bone loss rapidly accelerates in the five years after menopause. Other risk factors include smoking, heavy drinking, lifestyles that are prone to lack of exercise, and low calcium intake.
[0004]
There are currently two types of drug therapy for the treatment of osteoporosis. The first is the use of bone resorption inhibitors that reduce bone tissue resorption.
[0005]
An example of a bone resorption inhibitor is estrogen. Estrogens are known to reduce fractures. According to the report of Black et al. (EP 0605193A1), estrogen lowers the blood LDL level and increases the good HDL (high density lipoprotein) level, particularly when taken orally. However, estrogen does not restore the bone mass of the osteoporotic skeleton to the level of young adults. In addition, many women avoid long-term estrogen therapy because it is considered to be associated with a variety of abnormalities, including uterine cancer, endometrial cancer, and even increased breast cancer risk. Since estrogen therapy has significant side effects, there is a need for alternative therapies for osteoporosis that have a positive effect on blood LDL without side effects.
[0006]
The second drug therapy is the use of bone formation-promoting drugs that promote bone formation and increase bone mass. This type of drug is expected to provide bone mass recovery for the osteoporotic skeleton.
[0007]
In addition to osteoporosis, vertebral fractures as a result of bone loss are diagnosed in approximately 20 to 25 million women each year in the United States alone, with an additional 250,000 femoral neck fractures reported Has been. In the latter case, the mortality rate in the first two years after the fracture is 12%, and 30% of patients require nursing care in a nursing home. This is already a serious problem, but since the healing of these fractures is slow or incomplete, the economic and medical impacts during the recovery period are expected to increase with the aging of society.
[0008]
Estrogens have already been demonstrated to enhance the healing quality of limb fractures (Bolander et al. 38th Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992). Therefore, estrogen replacement therapy must be effective as a fracture repair treatment. However, patient compliance with estrogen therapy is relatively low due to its adverse effects such as resumption of menstruation, breast pain, increased risk of uterine cancer, increased perceived risk of breast cancer, concomitant use of progestins. In addition, men are also likely to hate estrogen therapy. This is the reason why there is a need for a therapy that helps patients suffering from debilitating fractures and at the same time increases patient compliance.
[0009]
Prostaglandin E2 (PGE2) has been demonstrated to be able to restore reduced bone mass in an ovariectomized (OVX) rat model, a postmenopausal osteoporosis model (Ke, HZ et al., Bone, 23: 249-255, 1998). However, PEG2 has several side effects (Jee, W.S.S. and Ma, Y.F., Bone, 21: 297-304, 1997).
[0010]
British patent specification 1,553,595 has the following formula:
[Chemical 6]
Figure 0003984164
Is disclosed. In the formula, the double bond is cis or trans, and the variables are as described in the same book. These compounds are said to have convulsogenic and antispasmodic activity such as bronchodilation and antihypertensive effects. It is also effective in suppressing gastric juice secretion and has an effect of abortion.
[0011]
U.S. Pat.No. 4,115,401 has the following formula
[Chemical 7]
Figure 0003984164
Is disclosed. The variables in the formula are as described in the same book. These compounds are said to have convulsogenic, cardiovascular and bronchodilator effects.
[0012]
U.S. Pat.No. 4,113,873 uses the following formula
[Chemical 8]
Figure 0003984164
Is disclosed. The variables in the formula are as described in the same book. These compounds are effective as bronchodilators, antihypertensives, spontaneous uterine contractions and in the treatment of gastrointestinal disorders or gastric ulcers.
[0013]
British patent specification 1 583 163 has the following formula:
[Chemical 9]
Figure 0003984164
Is disclosed. The variables in the formula are as described in the same book. These compounds have convulsogenicity, bronchodilation, vasoconstriction, vasodilation and abortion, and are said to be effective in suppressing gastric acid secretion.
[0014]
U.S. Pat.No. 4,177,346 assigned to the assignee of the present invention has the following formula:
[Chemical Formula 10]
Figure 0003984164
Is disclosed. The variables in the formula are as described in the same book. These compounds are said to have vasodilatation, antihypertension, bronchodilation, antifertilization and antisecretory action.
[0015]
According to the disclosure of International Patent Application Publication No. WO 00/21542, EP4 receptor subtype agonists are effective as osteogenesis promoting agents.
Although there are a variety of osteoporosis therapies, alternative osteoporosis therapies continue to be sought after in this technical field. In addition, there is a need for fracture healing therapy. There is also a need for a therapy that can promote bone remodeling of skeletal sites where defects such as bone tumors are present. There is also a need for a therapy that can promote bone remodeling of skeletal sites that have just undergone bone graft surgery.
[0016]
Summary of invention
The present invention provides the following formula (I):
Embedded image
Figure 0003984164
And the prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts of the compounds and prodrugs, and stereoisomers and diastereomeric mixtures of the compounds, prodrugs and salts. The broken line in the formula is a valence mark or a non-valence mark, and X is -CH2-Or O and Z is-(CH2)Three-, Thienyl, thiazolyl or phenyl (where X is O, Z is phenyl), Q is carboxyl, (C1-CFour) Alkoxycarbonyl or tetrazolyl, R2Is -Ar- or -Ar1-V-Ar2-Is;
[0017]
V is the price, -O-, -OCH2-Or-CH2Is O-;
Ar is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5- to 8-membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, or independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen A bicyclic ring consisting of two independent partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5-6 membered condensed rings each optionally having 1 to 4 heteroatoms, wherein the partially saturated ring or fully saturated The ring or bicyclic ring optionally has 1 or 2 oxo groups substituted on carbon, or 1 or 2 oxo groups substituted on sulfur;
[0018]
Also
Ar1And Ar2Each independently is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5- to 8-membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, The saturated ring optionally has 1 or 2 oxo groups substituted on carbon, or 1 or 2 oxo groups substituted on sulfur;
[0019]
The Ar moiety is optionally on carbon or nitrogen on one ring if the moiety is monocyclic, or on carbon or nitrogen on one or both rings if the moiety is bicyclic. Above, there are up to 3 substituents per ring, each independently of hydroxyl, halo, carboxyl, (C1-C7) Alkoxy, (C1-CFourAlkoxy (C1-CFour) Alkyl, (C1-C7) Alkyl, (C2-C7) Alkenyl, (CThree-C7) Cycloalkyl, (CThree-C7) Cycloalkyl (C1-CFour) Alkyl, (CThree-C7) Cycloalkyl (C1-CFour) Alkanoyl, formyl, (C1-C8) Alkanoyl, (C1-C6Alkanoyl (C1-C6) Alkyl, (C1-CFour) Alkanoylamino, (C1-CFour) Alkoxycarbonylamino, hydroxysulfonyl, aminocarbonylamino or mono-N-, di-N, N-, di-N, N'- or tri-N, N, N '-(C1-CFour) Alkyl-substituted aminocarbonylamino, sulfonamides, (C1-CFour) Alkylsulfonamide, amino, mono-N- or di-N, N- (C1-CFour) Alkylamino, carbamoyl, mono-N- or di-N, N- (C1-CFour) Alkylcarbamoyl, cyano, thiol, (C1-C6) Alkylthio, (C1-C6) Alkylsulfinyl, (C1-CFour) Alkylsulfonyl and mono-N- or di-N, N- (C1-CFour) Selected from alkylaminosulfinyl groups, and the alkyl and alkoxy substituents in the definition of Ar optionally have up to three fluoro groups on the carbon as substituents;
[0020]
Ar1And Ar2Each moiety optionally has up to 3 substituents on carbon or nitrogen, each independently having hydroxyl, halo, carboxyl, (C1-C7) Alkoxy, (C1-CFourAlkoxy (C1-CFour) Alkyl, (C1-C7) Alkyl, (C2-C7) Alkenyl, (CThree-C7) Cycloalkyl, (CThree-C7) Cycloalkyl (C1-CFour) Alkyl, (CThree-C7) Cycloalkyl (C1-CFour) Alkanoyl, formyl, (C1-C8) Alkanoyl, (C1-C6Alkanoyl (C1-C6) Alkyl, (C1-CFour) Alkanoylamino, (C1-CFour) Alkoxycarbonylamino, hydroxysulfonyl, aminocarbonylamino or mono-N-, di-N, N-, di-N, N'- or tri-N, N, N '-(C1-CFour) Alkyl-substituted aminocarbonylamino, sulfonamides, (C1-CFour) Alkylsulfonamide, amino, mono-N- or di-N, N- (C1-CFour) Alkylamino, carbamoyl, mono-N- or di-N, N- (C1-CFour) Alkylcarbamoyl, cyano, thiol, (C1-C6) Alkylthio, (C1-C6) Alkylsulfinyl, (C1-CFour) Alkylsulfonyl and mono-N- or di-N, N- (C1-CFour) Selected from alkylaminosulfinyl groups and also Ar1And Ar2The alkyl and alkoxy substituents in the definition of optionally have up to 3 fluoro groups on the carbon as substituents;
[0021]
However, (a) X is -CH2-And Z is-(CH2)Three-If R2Is thienyl, phenyl or [chloro, fluoro, phenyl, methoxy, trifluoromethyl or (C1-CFour) Alkyl-substituted] not mono-substituted phenyl; and (b) X is —CH2-And Z is-(CH2)Three-And Q is carboxyl or (C1-CFourIn the case of an alkoxycarbonyl group, R2Shall not be: (i) (CFive-C7) A cycloalkyl group or (ii) a phenyl, thienyl or furyl group, each optionally mono- or di-substituted, wherein one or two substituents are each independently in the latter case, Phenyl, thienyl or furyl selected from halogen atoms, alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms that may be substituted with one or more halogen atoms, and alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms Group.
[0022]
A preferred group of compounds (named Group A) is the following formula Ia
Embedded image
Figure 0003984164
And a prodrug thereof, pharmaceutically acceptable salts of the compound and prodrug, and stereoisomers and diastereomeric mixtures of the compound, prodrug and salt, wherein X is —CH2-And Z is-(CH2)Three-,
Embedded image
Figure 0003984164
And also R2Is Ar, provided that the Ar moiety is optionally on a carbon or nitrogen on one ring if the moiety is monocyclic, or on one ring or if the moiety is bicyclic There are up to 3 substituents on each ring carbon or nitrogen, each of which is independently hydroxyl, halo, carboxyl, (C1-C7) Alkoxy, (C1-CFourAlkoxy (C1-CFour) Alkyl, (C1-C7) Alkyl, (C2-C7) Alkenyl, (CThree-C7) Cycloalkyl, (CThree-C7) Cycloalkyl (C1-CFour) Alkyl, (CThree-C7) Cycloalkyl (C1-CFour) Alkanoyl, formyl, (C1-C8) Alkanoyl, (C1-C6Alkanoyl (C1-C6) Alkyl, (C1-CFour) Alkanoylamino, (C1-CFour) Alkoxycarbonylamino, hydroxysulfonyl, aminocarbonylamino or mono-N-, di-N, N-, di-N, N'- or tri-N, N, N '-(C1-CFour) Alkyl-substituted aminocarbonylamino, sulfonamides, (C1-CFour) Alkylsulfonamide, amino, mono-N- or di-N, N- (C1-CFour) Alkylamino, carbamoyl, mono-N- or di-N, N- (C1-CFour) Alkylcarbamoyl, cyano, thiol, (C1-C6) Alkylthio, (C1-C6) Alkylsulfinyl, (C1-CFour) Alkylsulfonyl and mono-N- or di-N, N- (C1-CFour) Selected from alkylaminosulfinyl groups, and the alkyl and alkoxy substituents in the definition of Ar optionally have up to 3 fluoro groups on the carbon as substituents.
[0023]
A preferred group of compounds within Group A (named Group B) are those in which Ar is optionally substituted with 1 or 2 (C1-CFour) Alkyl, (C1-CFour) Alkoxy, (C1-CFourAlkoxy (C1-CFour) A cyclohexyl, 1,3-benzodioxolyl, thienyl, naphthynyl or phenyl group having an alkyl, chloro, fluoro, trifluoromethyl or cyano group, wherein the alkyl and alkoxy substituents in the definition of Ar are optionally on carbon. Having up to three fluoro groups as substituents, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts of the compounds and prodrugs, and stereoisomers and diastereomeric mixtures of the compounds, prodrugs and salts It is.
[0024]
A preferred group of compounds within Group B (named Group C) is that the dashed line is a valence mark and Q is a carboxyl group1-CFour) An alkoxycarbonyl group, and Z is
Embedded image
Figure 0003984164
, Prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts of the compounds and prodrugs, and stereoisomers and diastereomeric mixtures of the compounds, prodrugs and salts.
[0025]
A preferred group of compounds within Group C (named Group D) is that Q is a carboxyl group and Ar is optionally substituted with one (C1-CFour) Alkyl, (C1-CFour) Alkoxy, (C1-CFourAlkoxy (C1-CFour) A phenyl group having an alkyl, chloro, fluoro, trifluoromethyl or cyano group, wherein the alkyl and alkoxy substituents in the definition of Ar optionally have up to 3 fluoro groups on the carbon as substituents , Prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts of the compounds and prodrugs, and stereoisomers and diastereomeric mixtures of the compounds, prodrugs and salts.
[0026]
Preferred groups of compounds within Group D include compounds wherein Ar is an m-trifluoromethylphenyl group, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts of the compound and prodrugs, and the compounds, prodrugs and salts of Stereoisomeric and diastereomeric mixtures.
[0027]
Another preferred group of compounds within group D are compounds wherein Ar is an m-chlorophenyl group, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts of the compound and prodrug, and steric forms of the compound, prodrug and salt. It is a mixture of isomers and diastereomers.
[0028]
Another preferred group of compounds within Group D are compounds wherein Ar is an m-trifluoromethoxyphenyl group, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts of the compound and prodrugs, and the compounds, prodrugs and Stereoisomeric and diastereomeric mixtures of salts.
[0029]
A particularly preferred group of compounds according to the invention is 5- (3- (2S- (3R-hydroxy-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl) -Thiophene-2-carboxylic acid; 5- (3- (2S- (3R-hydroxy-4- (3-trifluoromethoxy-phenyl) -butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl)- Thiophene-2-carboxylic acid; and 5- (3- (2S- (4- (3-chloro-phenyl) -3R-hydroxy-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl) -thiophene- Such as 2-carboxylic acid.
[0030]
Another preferred group of compounds within Group A is that X is —CH2-And Z is-(CH2)Three-And Q is a carboxyl group or (C1-CFour) An alkoxycarbonyl group, and Ar is independently substituted with 1 to 3 cyano groups and 1 to 3 fluoro groups as substituents (C1-C7) Alkoxy group or (C1-CFourAlkoxy (C1-CFour) Group A compounds, such as phenyl groups having an alkyl group, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts of the compounds and prodrugs, and stereoisomers and diastereomeric mixtures of the compounds, prodrugs and salts It is.
[0031]
The present invention is particularly a compound of formula I as defined in the immediately preceding paragraph, wherein the dashed line is a non-valent mark and Q is a carboxyl group or (C1-CFour) An alkoxycarbonyl group, and Z is
Embedded image
Figure 0003984164
And the prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts of the compounds and prodrugs, and stereoisomers and diastereomeric mixtures of the compounds, prodrugs and salts.
[0032]
The present invention particularly relates to compounds of formula I as defined in the immediately preceding paragraph, wherein Q is a carboxyl group and Ar is optionally substituted with one (C1-CFour) Alkyl, (C1-CFour) Alkoxy, (C1-CFourAlkoxy (C1-CFour) A phenyl group having an alkyl, chloro, fluoro, trifluoromethyl or cyano group, wherein the alkyl and alkoxy substituents in the definition of Ar optionally have up to 3 fluoro groups on the carbon as substituents , Its prodrugs, pharmaceutically acceptable salts of the compounds and prodrugs, and stereoisomers and diastereomeric mixtures of the compounds, prodrugs and salts.
[0033]
The present invention is further a method of treating a condition in a mammal exhibiting low bone mass, wherein the mammal is an EP4 receptor selective compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutical product of the compound or prodrug It relates to a method comprising the step of administering an acceptable salt, or a stereoisomer or diastereomeric mixture of said compounds, prodrugs or salts.
[0034]
In particular, the present invention is associated with osteoporosis, frailty, osteoporotic fracture, bone defect, child sudden bone loss, bone loss of alveolar bone, bone loss of mandible, fracture, osteotomy, periodontitis Related to the method of treatment in case of bone loss or prosthetic invasion. In a preferred method of the invention, an EP4 receptor selective agonist is administered systemically. In another preferred method of the invention, the EP4 agonist is administered locally.
[0035]
The present invention is particularly relevant to the method of treatment where the condition is an unstable bone disease in which a bone defect requiring filling by surgical bone resection results.
The method of the present invention is particularly effective when the condition is frailty.
The method of the present invention is also particularly effective when the condition is osteoporosis.
The method of the present invention is also particularly effective when the condition is a fracture or an osteoporotic fracture.
[0036]
The present invention also includes “a compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or a stereoisomer or a mixture of diastereomers of the compound, prodrug or salt” and “ Relating to a pharmaceutical composition containing a “pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent”. The invention also relates to a method of treating a condition in a mammal that exhibits low bone mass, comprising the step of administering the pharmaceutical composition to the mammal.
[0037]
Preferably, postmenopausal women and men older than 60 years are treated. Individuals with significantly reduced bone mass, i.e. with a standard deviation of 1.5 or more below the normal level of young, are also preferred treatment targets regardless of age.
[0038]
In the method of the present invention, examples of the condition exhibiting low bone mass include osteoporosis, childhood sudden bone loss, bone loss of alveolar bone and mandible, fracture, osteotomy, bone loss associated with periodontitis, and prosthesis Such as intrusion.
[0039]
Treatment methods for “secondary osteoporosis” are also encompassed by the methods of the present invention. Examples of `` secondary osteoporosis '' include glucocorticoid-induced osteoporosis, hyperthyroidism-induced osteoporosis, immune-induced osteoporosis, heparin-induced osteoporosis and immunosuppression-induced osteoporosis in vertebrates such as mammals (including humans) is there. These methods involve the vertebrate, eg, mammal, in a therapeutically effective amount of “secondary osteoporosis”, an EP4 receptor selective prostaglandin agonist of formula I, a prodrug thereof, the EP4 receptor selective prostaglandin It is carried out by administering a pharmaceutically acceptable salt of an agonist or prodrug, or a stereoisomer or diastereomeric mixture of said compound, prodrug or salt.
[0040]
Yet another aspect of the present invention is to enhance bone grafting including vertebral joints in vertebrates such as (including mammals including humans), enhance long bone elongation, and bone healing after facial reconstruction and maxillary and / or mandibular reconstruction. A bone augmentation effective amount of a bone augmentation effective vertebrate that has undergone bone graft surgery, induction of vertebral connection, increased long bone elongation, facial reconstruction, maxillary or mandibular reconstruction, EP4 receptor selective prostaglandin agonist represented by I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the EP4 receptor selective prostaglandin agonist or prodrug, or stereoisomerism of the compound, prodrug or salt Relates to a method comprising the step of administering a body or a mixture of diastereomers. The EP4 receptor selective prostaglandin agonist of the present invention may be administered locally to the site of bone reconstruction or may be administered systemically.
[0041]
The invention also provides a method of treating impotence or erectile dysfunction in a patient in need of such treatment in a therapeutically effective amount of a compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or Relates to a method comprising administering a stereoisomer or diastereomeric mixture of said compounds, prodrugs or salts.
The present invention also provides a method for treating a mammal having renal dysfunction, wherein the mammal has a renal regeneration effective amount of a compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or Relates to a method comprising administering a stereoisomer or diastereomeric mixture of said compounds, prodrugs or salts.
[0042]
The present invention also provides a method of promoting bone growth, wherein a mammal is treated with a “therapeutically effective amount of a compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or the compound, prodrug. Or a stereoisomer or diastereomeric mixture of salts "and" therapeutically effective amount of an HMG-CoA reductase inhibitor (statin) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug ". Related to the method comprising steps.
[0043]
Preferred doses of the compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or a stereoisomer or diastereomeric mixture of the compound, prodrug or salt are from about 0.001 to about 100 mg / kg / Day. Particularly preferred doses of a compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or a stereoisomer or diastereomeric mixture of the compound, prodrug or salt are from about 0.01 to about 10 mg / kg. / Day.
[0044]
Still another aspect of the present invention is “a compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or a stereoisomer or a mixture of diastereomers of the compound, prodrug or salt” and “ It relates to the combination with “other compounds” described later.
[0045]
Still another aspect of the present invention is “a compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or a stereoisomer or a mixture of diastereomers of the compound, prodrug or salt” and “ A bone resorption inhibitor, a prodrug thereof, or a pharmaceutical composition containing the inhibitor or a prodrug pharmaceutically acceptable salt thereof, a low bone mass including osteoporosis of vertebrates such as mammals (including humans) It relates to the use of the pharmaceutical composition for the treatment or prevention of presenting conditions or the use of the pharmaceutical composition for other bone mass augmentation applications.
[0046]
A combination of the present invention includes a “therapeutically effective amount of a first compound of Formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or a stereoisomer of the compound, prodrug or salt, or A "diastereomeric mixture" and "a therapeutically effective amount of a second compound, a bone resorption inhibitor, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, such as an estrogen agonist / antagonist or bisphosphonic acid".
[0047]
Another aspect of the present invention is a method of treating a vertebrate exhibiting low bone mass, such as a mammal, wherein the vertebrate is present in a condition exhibiting low bone mass, such as a mammal.
an amount of a first compound of Formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or a stereoisomer or diastereomeric mixture of the compound, prodrug or salt, and
[0048]
b. an amount of a second compound, a bone resorption inhibitor, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, such as an estrogen agonist / antagonist or bisphosphonic acid
In connection with a method comprising the step of administering.
[0049]
Such compositions and methods may be used for other bone augmentation applications.
In a preferred embodiment of the method, the condition exhibiting low bone mass is osteoporosis.
In another preferred embodiment of the method, the first compound and the second compound are administered substantially simultaneously.
[0050]
Another aspect of the present invention is
a. An amount of a compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or a stereoisomer or diastereomer of the compound, prodrug or salt, in a first unit dosage form And pharmaceutically acceptable carriers or diluents
b. A quantity of bone resorption inhibitor, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, such as an estrogen agonist / antagonist or bisphosphonic acid, and a pharmaceutically acceptable, in a second unit dosage form. Possible carriers or diluents, and
c. Container
It is a kit containing.
[0051]
Yet another aspect of the present invention is “a compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or a stereoisomer or diastereomeric mixture of the compound, prodrug or salt” and “ A pharmaceutical composition comprising: another osteogenesis promoting agent (although another osteogenesis promoting agent may be another compound of formula I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug Related to the use of the pharmaceutical composition for the treatment of conditions exhibiting low bone mass, including osteoporosis in vertebrates such as mammals (including humans), or the use of the pharmaceutical composition for other bone mass enhancing applications . Such a composition includes a “therapeutically effective amount of a first compound that is a compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or a stereoisomer or diastereomer of the compound, prodrug or salt. And a “therapeutically effective amount of a second compound, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug” that is another osteogenesis promoting agent.
[0052]
Another aspect of the present invention is a method of treating a vertebrate exhibiting low bone mass, such as a mammal, wherein the vertebrate is present in a condition exhibiting low bone mass, such as a mammal.
an amount of a first compound of Formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or a stereoisomer or diastereomeric mixture of the compound, prodrug or salt, and
b. A certain amount of the second compound, osteogenesis promoting agent, prodrug thereof, pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug
In connection with a method comprising the step of administering.
[0053]
Such compositions and methods may be used for other bone augmentation applications.
[0054]
In a preferred embodiment of the method, the condition exhibiting low bone mass is osteoporosis.
Another aspect of the present invention is
a. An amount of a compound of formula I, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, or a stereoisomer or diastereomer of the compound, prodrug or salt, in a first unit dosage form And pharmaceutically acceptable carriers or diluents
b. an amount of another osteogenic agent, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug in a second unit dosage form, and
c. Container
It is a kit containing.
[0055]
Preferred or particularly preferred for use in any of the above methods, kits and compositions are certain osteogenic agents, estrogen agonists / antagonists and bissulfonic acids.
[0056]
Examples of preferred osteogenic agents are IGF-1, prostaglandin, prostaglandin agonist / antagonist, sodium fluoride, parathyroid hormone (PTH), active fragment of parathyroid hormone, parathyroid related peptide and parathyroid related peptide Active fragments and analogs thereof, growth hormones or growth hormone secretagogues, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0057]
Examples of preferred estrogen agonist / antagonists are droloxifene; raloxifene; tamoxifen; 4-hydroxy-tamoxifen; toremifene; centchroman; levormeloxifen; idoxifene; 6- (4-hydroxy-phenyl) -5- ( 4- (2-Piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl) -naphthalen-2-ol; (4- (2- (2-aza-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -ethoxy)- Phenyl)-(6-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -benzo [b] thiophen-3-yl) -methanone;
3- (4- (1,2-diphenyl-but-1-enyl) -phenyl) -acrylic acid;
2- (4-methoxy-phenyl) -3- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenoxy] -benzo [b] thiophen-6-ol;
Cis-6- (4-fluoro-phenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
(-)-Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (lasofoxyphene);
[0058]
Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
Cis-1- (6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;
1- (4'-pyrrolidinoethoxyphenyl) -2- (4 "-fluorophenyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
Cis-6- (4-hydroxyphenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol;
1- (4'-pyrrolidinolethoxyphenyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; and their pharmaceutically acceptable salts.
Examples of particularly preferred estrogen agonist / antagonists are
3- (4- (1,2-diphenyl-but-1-enyl) -phenyl-acrylic acid;
2- (4-methoxy-phenyl) -3- [4- (2-piperidin1-yl-ethoxy) -phenoxy] -benzo [b] thiophen-6-ol;
Cis-6- (4-fluoro-phenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
(-)-Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (lasofoxyphene);
[0059]
Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
Cis-1- (6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl) -2phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;
1- (4'-pyrrolidinoethoxyphenyl) -2- (4 "-fluorophenyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
[0060]
Cis-6- (4-hydroxyphenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol;
1- (4'-pyrrolidinolethoxyphenyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; and their pharmaceutically acceptable salts.
Examples of preferred bisphosphonic acids are tiludronic acid, alendronic acid, zoledronic acid, ibandronic acid, risedronic acid, etidronic acid, clodronic acid and pamidronic acid, and their pharmaceutically acceptable salts.
[0061]
Prodrugs and pharmaceutically acceptable salts may of course be formed from the compound used as the second compound in the combinations of the present invention. Prodrugs and pharmaceutically acceptable salts so formed are included within the scope of the present invention. Particularly preferred salts include raloxifene hydrochloride, tamoxifen citrate, and toremifene citrate.
[0062]
The phrase “state of low bone mass” refers to the WHO (World Health Organization) work group report “Assessment of Fracture Risk and Its Application to Screening”. for Postmenopausal Osteoporosis (1994). This refers to the condition below the normal value by age group, which is the reference value in the WHO Technical Series 843 ”. The “state exhibiting low bone mass” includes primary and secondary osteoporosis as described above. This condition also includes periodontal disease, alveolar bone loss, post osteotomy and child sudden bone loss. The phrase “state of low bone mass” includes long-term complications and consequences of osteoporosis such as spinal flexion, shortened stretch, and prosthetic surgery.
[0063]
The phrase “state of low bone mass” also refers to vertebrates such as mammals whose probabilities of developing the above-mentioned diseases including osteoporosis are well above average (eg, postmenopausal women, age Men over 50). Examples of other bone augmentation / promotion applications are bone regeneration, accelerated fracture healing, complete replacement of bone graft surgery, improved bone graft success rate, bone healing after face reconstruction or maxillary / mandibular reconstruction, long bone reconstruction, prosthesis Intrusion, vertebral joint, or long bone extension.
[0064]
The methods of the present invention may be used in conjunction with orthopedic fixation devices such as spinal fixation cages, spinal fixation fittings, internal or external bone fixation devices, screws, pins, and the like.
As will be apparent to those skilled in the art, the term “bone mass” actually refers to bone mass per unit area, which may (although inaccurately) refer to bone (salt) density.
The term “treating” as used herein encompasses prophylactic (eg, prophylactic) treatment, anticipatory therapy, and therapeutic treatment.
[0065]
“Pharmaceutically acceptable” means that the carriers, excipients, diluents, additives and / or salts must not only be compatible with the other formulation ingredients, but also be harmless to the recipient. .
The term “prodrug” refers to a drug precursor that releases a drug by some chemical or physiological action in vivo after administration (a prodrug is induced, for example, to physiological pH or undergoes enzymatic action). To the desired form of the drug). Typical prodrugs release the corresponding drug upon degradation.
[0066]
The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to harmless anionic salts including anions such as chloride, bromide, iodide, sulfate, bisulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate Oxalate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, methanesulfonate and 4-toluenesulfonate. The term also includes harmless cation salts such as sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium or protonated benzathine (N, N'-dibenzylethylenediamine), choline, ethanolamine, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine). Camine), venetamine (N-benzylphenethylamine), piperazine or tromethamine (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol).
[0067]
As will be apparent to those skilled in the art, certain Formula I compounds of the present invention may exist as tautomers, i.e., in equilibrium so that the two isomers are rapidly interconverted. Examples of common tautomerism are keto-enol tautomers such as:
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Figure 0003984164
  Examples of compounds that may exist as tautomers are hydroxypyridine, hydroxypyrimidine, hydroxyquinoline, and the like. Other examples will occur to those skilled in the art. All such tautomers and mixtures thereof are encompassed by the present invention.
[0068]
The present invention also provides an isotopically labeled compound that is the same as the compound of formula I, but in which one or more atoms are replaced by an atom having an atomic weight or mass number different from the atomic weight or mass number normally found in nature. To include. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the present invention are isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, each example being2H,ThreeH,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F and36Cl. Compounds of formula I of the present invention containing the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts of the compounds and prodrugs, and stereoisomerism of the compounds, prodrugs and salts And diastereomeric mixtures are included within the scope of the present invention. Certain isotopically labeled compounds of the present invention, such asThreeH or14Compounds incorporating a radioactive consensus such as C are useful for drug and / or substrate tissue distribution studies. Tritium ieThreeH and carbon 14 ie14C isotopes are particularly preferred from the standpoint of easy availability and detectability. In addition, heavier isotopes such as deuterium2Substitution with H or the like is sometimes preferred because it can provide certain diagnostic benefits derived from improved metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements. The isotope-labeled Formula I compounds of the present invention and prodrugs thereof are generally readily available isotope labels when performing the methods disclosed in the “Schemes” and / or “Examples and Preparation” sections below. It can be synthesized by replacing the reagent with a non-isotopically labeled reagent.
[0069]
The Formula I compounds of the present invention have asymmetric carbon atoms and therefore take the form of enantiomers or diastereomers. Diastereomeric mixtures can be separated into individual diastereomers on the basis of their physicochemical differences by obvious methods such as chromatography and / or fractional crystallization. Enantiomers convert an enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with the appropriate optically active compound (such as an alcohol), separate the diastereomers and convert the individual diastereomers into the corresponding pure enantiomers. And can be separated by conversion (for example, hydrolysis). In addition, the enantiomers and diastereomers of the present invention introduce an asymmetric carbon atom having an appropriate spatial arrangement using a suitable starting material rich in enantiomers, or in an asymmetric reaction or a diastereoselective reaction. Can also be synthesized. All such isomers are intended to be encompassed by the present invention including diastereomers, enantiomers and mixtures thereof. The compounds of the present invention also include acidic compounds that form salts with pharmaceutically acceptable cations. All such salts are included in the present invention and can be synthesized by conventional methods. For example, such salts can be synthesized by contacting acidic and basic chemicals in appropriate aqueous, non-aqueous or partially aqueous solvents, usually in a stoichiometric ratio. For recovery of the salt, filtration, non-solvent precipitation followed by filtration, or lyophilization in the case of an aqueous solution is appropriately used.
[0070]
The method of the present invention results in bone formation and thus reduced fracture rate. The present invention contributes significantly to the art by providing methods that result in enhanced bone formation and the resulting prevention, delay and / or regression of osteoporosis and related disorders.
Other features and advantages will be apparent from the detailed description of the invention and from the claims.
[0071]
Detailed Description of the Invention
In general, the Formula I compounds of the present invention (hereinafter collectively referred to as compounds of the present invention) are synthesized by methods including methods similar to well-known chemical synthesis methods. For example, methods that require protection of remote functional groups (primary amines, secondary amines, secondary alcohols, primary alcohols, carboxyl groups of formula I precursors, etc.). The need for such protection will vary depending on the nature of the remote functionality and the conditions of the synthesis method. The determination of the need for such protection is easy for those skilled in the art. The use of such protection / deprotection methods is also well known in the art. The term “protecting group” as used herein refers to a free radical attached to a functional group on a substrate that is easily attached, removed, and protected without affecting other functional groups on the substrate. Refers to free radicals that prevent denaturation or destruction. For a review of protecting groups and their uses, see Greene, T.W .; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed .: See John Wiley and Sons Inc .: New York, 1991. The starting materials and reagents used in the synthesis of the compounds are also readily available and can be readily synthesized by those skilled in the art using conventional organic synthesis methods in light of this specification.
[0072]
In general, compounds of formula I are racemic, protection of the hydroxyl group of either (R) -type hydroxymethyl-2-pyrrolidinone, of the amide nitrogen by alkyl halides incorporating a suitably protected acid precursor or equivalent. Synthesized by a procedure called alkylation (Scheme A). The term “equivalent” here refers to a functional group that exhibits activity close to that of the original functional group when substituted for other functional groups. In some cases, alkyl halides cannot incorporate a suitably protected acid precursor or equivalent without further modification (Scheme B1). The hydroxyl protecting group is removed and the alcohol is oxidized to the aldehyde, which is reacted with a suitable ketophosphonate anion (Scheme C). The resulting enone (Formula 8 in Scheme E) is then reduced to the desired saturated alcohol shown in Formula 9 in Scheme E by reduction of both the double bond and the ketone. If necessary, diastereoselective reduction of the enone, for example, can be largely converted to the 15- (R) isomer or 15- (S) isomer. The carboxylic ester or acid equivalent precursor (nitrile, etc.) is then converted to the appropriate acidic group (carboxylic acid, tetrazole, etc.).
[0073]
A preferred method of converting the nitrile to the desired tetrazole is treatment of the nitrile with dibutyltin oxide and trimethylsilyl azide in refluxing toluene (SJ Wittenberger and BG Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141). . Refer to R.N. Butler, Tetrazoles in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pott, K.T., Ed., Pergamon Press, Oxford, 1984, Vol. 5, pp. 791-838 for an overview of alternative tetrazole manufacturing methods.
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Figure 0003984164
  More specifically, the compound of formula I is synthesized by the following procedure. In the first general procedure beginning in Scheme A, a compound of formula 1 is reacted in a reaction inert solvent to give 5- (R) -hydroxymethyl-2-pyrrolidinone [obtained from Aldrich Chemical or Bruckner et al. , Acta. Chim. Hung. Tomus, 21, 106 (1959), is suitably protected (where PG is a suitable protecting group). “Reactive inert solvent” and “inert solvent” as used herein refer to a solvent or solvent mixture that does not react with the starting material, reagents, intermediates or products to adversely affect the yield of the desired product. Although a list of preferred reaction inert solvents may be listed here, any solvent may be used for the reaction as long as the definition relating to the reaction inert solvent is applied. Unless otherwise indicated, all reactions are carried out in a reaction inert solvent. Any standard alcohol protecting group may be used including tetrahydropyranyl, trimethylsilyl, t-butyl-dimethylsilyl or benzyl and the like. A preferred protecting group is t-butyl-dimethylsilyl (TBS), which is Greene, T.W .; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed .: John Wiley and Sons Inc .: New York, 1991. 5- (R) -hydroxymethyl-2-pyrrolidinone is preferably treated in methylene chloride at 0 ° C. with 0.1 equivalent of 4-dimethylaminopyridine, 1.1 equivalent of t-butyl-dimethylsilyl chloride and 2 equivalents of imidazole. [See Tetrahedron Asymmetry, 7., 2113, (1996)].
[0074]
Amide nitrogen is a variety of alkylating agents (hal-CH2CH2-XZ-QP, where hal is a leaving group such as bromide or iodide, X and Z are as described in the Summary of the Invention, and QP is a nitrile, carboxylic ester, or carboxylic acid Or the other precursor of the acid equivalent) to introduce the desired side chain. The amide nitrogen is first deprotonated with a suitable base. Preferred bases are sodium hexamethyldisilazide (here NaHMDS) dissolved in a reaction inert solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane or 1,4-dioxane. Or NaN (SilMeThree)2Or sodium hydride. A preferred solvent is DMF. The proper temperature range for the anion forming reaction is −78 ° C. to solvent reflux temperature. A preferred temperature for this reaction is about 0 ° C. After anion formation, alkylating agent (hal-CH2CH2-X-Z-QP) is added and the solution is stirred at the appropriate temperature. The appropriate temperature range for the alkylation reaction is minus 20 ° C. to the solvent reflux temperature. The preferred temperature for this reaction is from 0 ° C to 100 ° C. Common alkylating agents are primary, secondary, benzylic or propargyl halides, and primary, secondary, benzylic or propargyl sulfonates. Preferred alkylating agents are alkyl bromides or alkyl iodides.
[0075]
Hal-CH2CH2Many useful alkylating agents represented by -X-Z-QP are commercially available. For example, ethyl 7-bromoheptanoate and 7-bromoheptanone nitrile are available from Aldrich Chemical (P.O. Box 355, Milwaukee, Wisconsin 53201, USA). There are many synthetic methods well known in the art for the desired alkylating agent used in the scheme (eg, “The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond,” Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973). And / or “The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides,” Eds. S. Patai and Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983).
[0076]
There is also a method of synthesizing alkyl halides by halogenation of alcohols or alcohol derivatives. Alkyl chloride is generally synthesized from alcohols in a reaction inert solvent using reagents such as hydrogen chloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or triphenylphosphine / carbon tetrachloride. For the synthesis of alkyl bromides, the alcohol is usually treated in a reaction inert solvent with reagents such as hydrogen bromide, phosphorus tribromide, triphenylphosphine / bromine or carbodiimidazole / allyl bromide. For the synthesis of alkyl iodides, it is common to react alcohol with a reagent such as triphenylphosphine / iodine / imidazole or hydrogen iodide in a reaction inert solvent. Alkyl chloride is converted to a more reactive alkyl bromide or iodide by treatment with an inorganic salt such as sodium bromide, lithium bromide, sodium iodide or potassium iodide in a reaction inert solvent such as acetone or methyl ethyl ketone. To do. Alkyl sulfonates can also be used as electrophiles or converted to alkyl halides. Sulfonates are synthesized from alcohols in a reaction inert solvent such as methylene chloride or diethyl ether using a mild base such as triethylamine or pyridine and sulfonyl chloride. Conversion to a halide can be achieved by reacting an alkyl sulfonate with an inorganic halide (sodium iodide, sodium bromide, potassium iodide, potassium bromide, lithium chloride, lithium bromide, etc.) or a tetrabutylammonium halide as an inert solvent. Process in the inside.
[0077]
Hal-CH2CH2-X-Z-QP (where X is CH2And Z is phenyl, thienyl or thiazolyl) and is also synthesized as in Scheme B1. For example, propargyl alcohol can be obtained by formula 14 compound (hal-Z-QP) of Scheme B1 containing a suitably protected acid equivalent, wherein the hal-Z group is an aryl bromide, iodide or triflate. Copper (I) iodide; palladium catalyst such as palladium chloride, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0); and reaction inert in the presence of amines such as triethylamine, diisopropylamine or butylamine Treatment is carried out in a solvent, preferably an aprotic solvent such as acetonitrile, at a temperature of about 0 ° C to about 100 ° C. For additional reference, see Tetrahedron, 40, 1433 (1984) and Org. Lett. 2, 12, 1729 (2000). The resulting alkyne is then converted to the corresponding alkane by hydrogenation at a temperature of about 0 ° C. to about 50 ° C. in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol and / or ethyl acetate in the presence of a palladium or platinum catalyst. . The alcohol portion of the molecule is replaced with a suitable leaving group such as bromide or iodide. To synthesize alkyl bromides, it is common to treat the alcohol with reagents such as hydrogen bromide, phosphorus tribromide, triphenylphosphine / bromine or carbonyldiimidazole / allyl bromide. The use of carbonyldiimidazole / allyl bromide is preferred. To synthesize alkyl iodides, it is common to treat the alcohol with a reagent such as triphenylphosphine / iodine / imidazole or hydrogen iodide in a reaction inert solvent.
[0078]
Alkyl chloride is treated with an inorganic salt such as sodium bromide, lithium bromide, sodium iodide or potassium iodide in a reaction inert solvent such as acetone or methyl ethyl ketone to convert to a more reactive alkyl bromide or alkyl iodide. To do. Alkyl sulfonates may be used as electrophiles or are converted to alkyl halides. Alkyl sulfonates are synthesized from the corresponding alcohol using a mild base such as triethylamine or pyridine and sulfonyl chloride in a reaction inert solvent such as methylene chloride or diethyl ether. Conversion to the halide is performed by treating the alkyl sulfonate with an inorganic halide (sodium iodide, sodium bromide, potassium iodide, potassium bromide, lithium chloride, lithium bromide, etc.) in a reaction inert solvent. Conversion to the halide may be accomplished by treating the alkyl sulfonate with an organic ammonium halide such as tetrabutylammonium halide in a reaction inert solvent. Alkyl chlorides are generally synthesized from alcohols using reagents such as hydrogen chloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, or triphenylphosphine / carbon tetrachloride.
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Figure 0003984164
  In some cases, as shown in Scheme B2, it is preferred to devise to first alkylate with propargyl bromide or iodide and then introduce a suitably protected acid precursor or equivalent. For example, when the alkylating agent is propargyl bromide or iodide, the compound of formula 3 of scheme B2 is converted to the compound of formula 14 of formula B2 (hal-Z-QP) (comprising a suitably protected acid equivalent) Hal-Z group is aryl bromide, iodide or triflate), copper (I) iodide; palladium catalysts such as palladium chloride, bis (triphenylphosphine) palladium = dichloride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0); and an amine such as triethylamine, diisopropylamine or butylamine in a reaction inert solvent, preferably an aprotic solvent such as acetonitrile, at a temperature of about 0 ° C to about 100 ° C. For additional reference, see Tetrahedron, 40, 1433 (1984) and Org. Lett. 2, 12, 1729 (2000). The resulting alkyne is then converted to the corresponding alkane by hydrogenation at a temperature of about 0 ° C. to about 50 ° C. in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol and / or ethyl acetate in the presence of a palladium or platinum catalyst. To do.
[0079]
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Figure 0003984164
  The halo-aryl esters and halo-aryl nitriles of formula B in Scheme B2 are synthesized by methods well known in the art. For example, 2-bromo-4- (ethoxycarbonyl) thiazole is obtained by the method described in J. Org. Chem. 61, 14, 4623, (1996), and 2-bromo-5- (ethoxycarbonyl) thiazole is obtained by Helv. They are synthesized by the methods described in Acta. 25, 1073, (1942). Other halo-aryl esters and halo-aryl nitriles useful for the method of the invention shown in Formula B of Scheme B2 are commercially available, particularly ethyl 4-bromobenzoate and 4-bromobenzonitrile. Ethyl-2-bromo-thiophene-5-carboxylate is synthesized by esterification of commercially available ethyl-2-bromo-thiophene-5-carboxylic acid.
[0080]
Next, the alcohol protecting group shown in Formula 2 of Scheme A or Formula 4 of Scheme B2 is removed. For an overview of deprotection methods for protected alcohols, see Greene, T.W .; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed .: See John Wiley and Sons Inc .: New York, 1991. Removal of the t-butyl-dimethylsilyl (TBS) group of the compounds represented by Formula 2 and Formula 4 is carried out by reacting the compound with tetrabutylammonium chloride or trifluoroacetic acid in a reaction inert solvent, preferably an aprotic solvent. It is preferable to carry out the treatment at about minus 30 ° C. to ambient temperature. The term “ambient temperature” here refers to the ambient temperature adjacent to the reaction mixture. The ambient temperature is generally between 20 ° C and 25 ° C. A particularly preferred solvent is methylene chloride. A preferred temperature range is 0 ° C. to ambient temperature. Another preferred TBS removal method is treatment of the silyl ether with a mineral acid aqueous solution in a protic solvent. In this case, the silyl ether is preferably treated with 1N hydrochloric acid in methanol at ambient temperature. After deprotection, the alcohol is oxidized to aldehydes using an improved Pfitzner Moffatt oxidation reaction that minimizes racemization by avoiding contact with water [KE Pfitzner and ME Moffatt, J. Am. Chem. Soc., 87, 5661 (1965)].
[0081]
To oxidize alcohols to aldehydes, for example in reaction inert solvents, preferably hydrocarbon solvents such as toluene, xylene or preferably benzene, alcohols are dimethyl sulfoxide, weak acids such as acetic acid or preferably pyridinium trifluoroacetate, and diimides such as Stir at about 0 ° C. to ambient temperature for about 1 to 4 hours with diethyl carbodiimide or preferably dimethylaminopropylethyl carbodiimide or dimethylaminopropylethyl carbodiimide hydrochloride if necessary. An alternative method for achieving oxidation while minimizing racemization of asymmetric centers adjacent to the product aldehyde is described in detail in Tetrahedron Letters, 41, 1359 (2000), for example the usual Pfitzner-Moffatt reaction, trioxide Oxidation with chromium-pyridine complex [J. Org. Chem., 35, 4000 (1970)], oxidation with Dess-Martin reagent [J. Org. Chem., 48, 4155, (1983)] or TEMPO-bleach Oxidation [Tetrahedron Letters 33, 5029, (1992)].
[0082]
The resulting aldehyde is passed through a Horner-Wittig reaction with the sodium or lithium salt of the phosphonate of formula C in Scheme C (wherein R is lower alkyl, haloalkyl or aryl) without purification. The sodium or lithium salt is pre-treated by pretreatment of the phosphonate with a suitable base such as sodium hydride or NaN (SiMe3) 2 in a reaction inert solvent, preferably an aprotic ether solvent, at a temperature of about 0 ° C to 50 ° C. Form it. The preferred solvent is THF and the preferred temperature is ambient temperature. The aldehyde solution is then added to the phosphonate in a reaction inert solvent, preferably an aprotic solvent, at a temperature of about 0 ° C. to 50 ° C. to produce the enone as shown in Formula 8 of Scheme C. The preferred solvent is THF and the preferred temperature is ambient temperature.
[0083]
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Figure 0003984164
  Methods for synthesizing phosphonates represented by Formula 7 in Scheme C1 are described in U.S. Pat.Nos. 3,932,389, 4,177,346, Tetrahedron Lett., 30, 36, 4787-4790 (1989) and Angew. Chem. (1996). In general, as shown in Scheme C1, phosphonates of formula 7 are synthesized by reacting appropriately substituted aryl acetates or methoxymethyl amides of aryl acetates with lithium reagents derived from dialkyl methylphosphonates. These methods are also applicable to cycloalkyl acetates and methoxymethyl amides such as ethyl cyclohexyl acetate and ethyl cyclopentyl acetate. Aryl- and cycloalkyl-acetates are synthesized by esterification of the corresponding acetic acid by methods well known in the art. Methoxymethylamide is synthesized by a standard amide bond formation reaction between the corresponding acetic acid and methoxymethylamine. The coupling of the amine with the carboxylic acid is preferably carried out in a reaction inert solvent such as dichloromethane or DMF in the presence of an acid activator such as 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) such as 1- (3 -Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide = hydrochloride (EDC) or 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) to produce methoxymethylamide, 1 equivalent of suitable if amine is present as hydrochloride It is preferred to add a simple base such as triethylamine to the reaction mixture.
[0084]
Alternatively, the coupling between the amine and the carboxylic acid is carried out using a coupling reagent such as benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) -phosphonium = hexafluorophosphonate (BOP) in a reaction inert solvent such as methanol. Such a coupling reaction is generally carried out at a temperature of about minus 30 ° C to about 80 ° C, preferably about 0-25 ° C. See HeubenWeyl, Vol. XV, part 11, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart for other conditions used for amide coupling.
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Figure 0003984164
  The required aryl acetic acids and esters of formula 6 in Scheme C1 are either commercially available or synthesized by methods well known in the art. As shown in Scheme C2, Suzuki coupling of the appropriate arylboronic acid or arylboronic acid ester with the desired aryl halide results in the synthesis of a number of aryl- and heteroaryl-substituted arylacetic acids (for an overview of Suzuki coupling). AR Martin and Y. Yang-Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221 or J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 17, 4020). For example, 3-pinacol boronic acid ester of ethyl 3-bromophenylacetate is synthesized by the method described in Masuda et al., J. Org. Chem., 65, 164 (2000) and then coupled to the desired aryl halide. To produce the desired 3-aryl-phenylacetic acid [see Synlett., 6, 829 (2000)]. Hydroxyl substituted aryl acetates are alkylated with alkyl halides and benzylic halides by methods well known in the art.
[0085]
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Figure 0003984164
  For a review of diaryl ether synthesis see Angew. Chem., Int. Ed., 38, 16, 2345 (1999). Aryl acetic acid substituted with an alkyl ether bond is synthesized using Mitsunobu reaction conditions [for review, see Synthesis, 1 (1981)]. In general, the coupling of the phenol moiety and the benzylic alcohol is performed by adding triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate in a reaction inert solvent such as methylene chloride or THF.
[0086]
As an alternative, the phosphonate of formula 7 is synthesized as shown in Scheme D. Generally, triethyl phosphite is slowly added to epibromo- or epichloro-hydrin (formula 10) at a temperature of about 135 ° C. As triethyl phosphite is added, the temperature drops to about 105 ° C. The reaction mixture is refluxed overnight and the product Formula 11 compound is isolated by vacuum distillation [see Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 165, 71 (1992) or US Pat. No. 2,627,521]. The necessary Grignard solution is prepared from a suitable aryl halide by a method known in the art in a reaction inert solvent, preferably an ether solvent such as THF, and cooled to about -30 ° C. The catalyst copper (I) iodide is added, followed by the epoxide of formula 11 [Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 105, 45 (1995)]. The required aryl halide (such as 3-bromo-biphenyl) is obtained commercially or synthesized by methods well known in the art.
[0087]
The resulting alcohol is then oxidized, preferably using Swern oxidation [Synthesis, pp. 165-185 (1981)] or Dess-Martin reagent [J. Org. Chem. 48, 4155 (1983)]. Scheme D: Synthesis of ketophosphonates of formula 7 includes alternative oxidation methods such as Pfitzner-Moffatt reaction, chromium trioxide-pyridine complex [R. Ratcliffe et al., J. Org. Chem., 35, 4000 (1970)], TEMPO -Bleaching agent [Tet. Lett. 33, 5029 (1992)], Jones oxidation, manganese dioxide, pyridinium chlorochromate or pyridinium dichromate may be used.
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Figure 0003984164
  The enone of Scheme E, Formula 8, which may be synthesized as in Scheme C, is reduced to a mixture of alcohol diastereomers of Scheme E, Formula 9, by methods well known in the art. In general, the double bond of the enone is first reduced by catalytic hydrogenation. Reduction of double bonds by hydrogenation using noble metal catalysts such as palladium / carbon or palladium dioxide, solvents used in reaction inert solvents such as ethyl acetate, methanol or ethanol under ambient temperature to 1 to 4 atmospheres of hydrogen It is preferable to carry out at the reflux temperature. The resulting ketone is then treated with a reducing agent, preferably sodium borohydride, in a protic solvent, preferably ethanol or methanol, to give an alcohol of Scheme E, Formula 9. Other selective reducing agents known in the art, such as reducing only the ketone group, would be equally easy to use, such as zinc borohydride or lithium triethylborohydride. The choice of use temperature depends on the activity of the reducing agent and will be from about 0 ° C. to ambient temperature. If necessary, the alcohol mixture of formula 9 may be separated by preparative chromatography or HPLC to give the desired 15- (R) diastereomer.
[0088]
In an alternative procedure shown in Scheme E, the enone of Scheme E, Formula 8, is first treated with a hydride reducing agent in the presence of a chiral catalyst. The term “hydride reducing agent” as used herein refers to compounds that are capable of reducing a compound in a higher oxidation state by providing hydrogen to the compound. A preferred hydride reducing agent is catecholborane. A preferred chiral catalyst for performing such reactions enantioselectively is (R) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine reagent (Aldrich Chemical Co.) [Eur. J. Org. Chem., 2655 (1999 ). The reduction is carried out in a reaction inert solvent, preferably an aprotic solvent such as methylene chloride, at about minus 100 ° C. to ambient temperature. The preferred temperature for this reaction is about minus 40 ° C. Alternative methods and catalysts used for stereoselective reduction of enone carbonyls are described in J. Am. Chem. Soc., 117, 2675 (1995); J. Am. Chem. Soc., 101, 5843 (1979); Tet. Lett., 31, 611 (1990; US Pat. No. 6,037,505; and Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1986 (1998). Next, the double bond of the allylic alcohol is reduced. The reduction of the double bond is carried out using a noble metal catalyst such as palladium / carbon or palladium dioxide, in a reaction inert solvent such as ethyl acetate, methanol or ethanol under ambient temperature to 1 to 4 atmospheres of hydrogen. It is preferred to carry out at the reflux temperature.
Embedded image
Figure 0003984164
  Scheme F An alternative synthetic method for Formula 9 compounds is shown in Scheme F. In general, tetrahydro-pyrrolidine-3,5-dione (Scheme F Formula 12 compound) is synthesized as described in US Pat. No. 4,663,464 or J. Med. Chem. 30, 3: 498-503 (1987). The Scheme F Formula 12 compound is then dissolved in a reaction inert solvent, preferably an aprotic solvent such as methylene chloride, at a suitable temperature. The compound is preferably dissolved in methylene chloride at about 0 ° C. The reaction mixture is then treated with a suitable Grignard reagent [Schem F. Additional references on the addition of Grignard reagents to Formula 12 compounds include Synth. Commun., 18, 1, 37-44 (1988); Helv. See Chim. Acta, 70, 2003-2010 (1987)].
[0089]
The reaction solution may be warmed to ambient temperature to allow complete reaction. The resulting ketone is then treated with a reducing agent, preferably sodium borohydride, in a protic solvent, preferably ethanol or methanol. Other selective reducing agents that reduce only the ketone group, such as zinc borohydride or lithium triethylborohydride, would be equally easy to use. The choice of use temperature depends on the activity of the reducing agent and will be from about 0 ° C. to ambient temperature. Next, the generated hydroxyl group is suitably protected. Standard alcohol protecting groups such as tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, t-butyl-dimethylsilyl or benzyl may be used. A preferred protecting group is t-butyl-dimethylsilyl, which is Greene, T.W .; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed .: John Wiley and Sons Inc .: New York, 1991. Preferred conditions for this reaction include treatment of alcohol at ambient temperature in DMF with 0.1 equivalents of 4-dimethylaminopyridine, 1.1 equivalents of t-butyl-dimethylsilyl chloride and 2 equivalents of imidazole. .
[0090]
The resulting Scheme F Formula 13 compound is then represented by the formula hal-CH2CH2Alkylation on nitrogen with one of a variety of alkylating agents shown as -X-QP introduces the desired side chain. To do so, the amide nitrogen is first deprotonated with a suitable base in a reaction inert solvent. Suitable bases for this reaction are NaN (SiMe dissolved in a solvent such as DMF, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or dioxane.Three)2Or sodium hydride. A particularly preferred solvent is DMF. A suitable temperature for anion formation is from minus 78 ° C. to the solvent reflux temperature. The reaction is preferably carried out at ambient temperature. After anion formation, the formula hal-CH2CH2Add an alkylating agent represented by -X-QP, and stir the solution at about minus 20 ° C to the solvent reflux temperature. A preferred temperature range is from ambient temperature to 100 ° C. Common alkylating agents include primary chlorides and primary sulfonates. Preference is given to using alkyl bromides or iodides. The alcohol protecting group is then removed by methods well known in the art (Greene, T.W .; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed .: See John Wiley and Sons Inc .: New York, 1991).
[0091]
Embedded image
Figure 0003984164
  Scheme F A compound of formula 9 is converted to a compound of formula I by methods well known in the art. If the QP group is a carboxylic acid ester, acidic or basic hydrolysis conditions may be used. In general, a lower alkyl ester is hydrolyzed in a reaction inert solvent from ambient temperature to the reflux temperature of the solvent used, using a base as a catalyst. The hydrolysis of the lower alkyl ester is preferably carried out with 1N aqueous sodium hydroxide solution in methanol, preferably at ambient temperature. When QP is a benzyl ester or t-butyl ester, standard deprotonation methods are used in Greene, T.W .; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed .: Used as described in John Wiley and Sons Inc .: New York, 1991. If QP is a nitrile and not a protected carboxylic acid, treatment of the nitrile with dibutyltin oxide and trimethylsilyl azide in refluxing toluene is the preferred tetrazole synthesis method (SJ Wittenberger and BG Donner, J. Org. Chem. 58, 4139-4141, 1993). See R.N. Butler, Tetrazoles (Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T. Ed .: Pergamon Press, Oxford, 1984, Vol. 5, pp. 791-838) for an overview of alternative tetrazole synthesis methods.
[0092]
All of the EP4 receptor selective agonists of formula I of the present invention are adapted for use as therapeutics to stimulate bone formation and increase bone mass in vertebrates such as mammals, particularly humans. Since bone formation is closely related to the development of osteoporosis and bone-related diseases, the agonists used in the methods of the present invention prevent, stop or regress osteoporosis because of its action on bone.
[0093]
Regarding the utility of EP4 selective agonists represented by Formula I of the present invention as a therapeutic agent for low bone mass (such as osteoporosis) in vertebrates such as mammals (particularly humans, particularly women), the cAMP assay, in It is proved from the activity of the agonists by conventional evaluation methods such as in vivo assay and fracture healing assay (both described later). Such an evaluation method also serves as a means to support that the activities of the EP4 selective agonists represented by formula I of the present invention can be compared with each other and with the activities of other known compounds and compositions. The results of these comparisons are useful for determining doses to vertebrates, such as mammals, particularly humans, for the treatment of the aforementioned diseases.
[0094]
in vivo Test
The osteogenesis stimulating agent and bone mass enhancing activity of osteogenesis promoting agents can be tested in intact male or female rats, sex hormone deficient male (testectomy) rats or female (ovariectomy) rats.
This experiment can use male or female rats of various ages (eg 3 months of age). Rats are left intact or castrated (orchiectomy or ovariectomy) and the compound of formula I of the invention is injected subcutaneously or stomach for 30 days at various doses (such as 1, 3 or 10 mg / kg / day). Administer by tube feeding. In castrated rats, treatment begins either the day after surgery (for the purpose of preventing bone loss) or when bone loss has already occurred (for bone mass recovery). During the experiment, all rats were given water and 1.46% calcium, 0.99% phosphorus and 4.96 IU / g vitamin D.ThreeCommercial granular food (Teklad Rodent Diet # 8064, Harlan Teklad, Madison, Wis.). All rats are injected subcutaneously with calcein 10 mg / kg on day 12 and 2 days before sacrifice. Rats are sacrificed and the following endpoint values are determined:
[0095]
Measurement of femoral bone mass:
The right femur was removed from each rat by dissection and double energy X-ray absorption (DXA, QDR 1000 / W, Hologic Inc., Waltham, MA) and “Regional High Resolution Scan” software (Hologic Inc., Waltham, Use MA) to scan in detail. The size of the scanning area is 5.08 × 1.902 cm, the resolution is 0.0254 × 0.0127 cm, and the scanning speed is 7.25 mm per second. Analyze scanning X-ray image of femur, total femur (WF), distal femoral metaphysis (DFM), femur body (FS) and proximal femur (PF) bone area, bone mass (BMC) Find the bone density (BMD).
[0096]
Tibial morphometry:
The right tibia is removed by dissection and the muscle is removed and cut into three parts. The proximal tibia and tibia body are fixed by immersing them in 70% ethanol, dehydrated by immersing them in graded ethanol, dehydrated by immersing them in acetone, and then methyl methacrylate resin (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY) Embed in.
Anterior sections of the proximal tibial metaphysis (thickness 4 μm and 10 μm) are made using a Reichert-Jung Polycut S microtome. 4 μm sections are stained with modified Masson ’s Trichrome dye and 10 μm sections are left unstained. One 4 μm and 10 μm sections from each rat are used for cancellous bone morphometry.
A cross section (thickness 10 μm) of the tibial body is prepared using a Reichert-Jung Polycut S microtome. These sections are used for cortical bone tissue morphometry.
[0097]
Cancellous bone morphometry: Using the Bioquant OS / 2 histomorphometry system (R & M Biometrics, Inc., Nashville, TN), the proximal tibial metaphyseal 1.2 mm to 3.6 mm distal to the growing cartilage plate-epiphyseal transition Perform secondary medullary static and dynamic histomorphometry. To limit the measurement to the secondary bone marrow, it is necessary to exclude the first 1.2 mm of the tibial metaphysis. 4 μm sections are used to determine indices related to bone volume, bone tissue and bone resorption, and 10 μm sections are used to determine indices related to bone formation and bone metabolism.
I ) Measurements and calculations related to trabecular volume and structure: (1) Total metaphyseal area (TV, mm2): Metaphyseal area 1.2 mm to 3.6 mm distal to the growing cartilage plate-epiphysis transition. (2) Trabecular area (BV, mm2): Total trabecular area in TV. (3) Trabecular circumference (BS, mm): Total length of trabecular bone. (4) Trabecular volume (BV / TV,%): BV / TV × 100. (5) Number of trabeculae (TBN, #mm): 1.199 / 2 × BS / TV. (6) Trabecular thickness (TBT, μm): (2000 / 1.199) × (BV / BS). (7) Trabecular space (TBS, μm): (2000 × 1.199) × (TV−BV).
[0098]
II) Measurements and calculations related to bone resorption: (1) Osteoclast number (OCN, #): Total osteoclast number within the total metaphysis area. (2) Osteoclast perimeter (OCP, mm): trabecular perimeter covered with osteoclasts. (3) Osteoclast number / mm (OCN / mm, #mm): OCN / BS. (4) Osteoclast perimeter (% OCP,%): OCP / BS × 100.
[0099]
III ) Measurements and calculations related to bone formation and bone metabolism: (1) Single calcein label circumference (SLS, mm): Total length of trabecular bone labeled with single calcein label. (2) Double calcein labeled perimeter (DLS, mm): Total perimeter of trabecular bone labeled with double calcein label. (3) Label width (ILW, μm): Average distance between two calcein labels. (4) Permeation ratio (PMS,%): (SLS / 2 + DLS) / BS × 100. (5) Calcification rate (MAR, μm / day): ILW / labeling interval. (6) Bone formation rate / reference surface (BFR / BS, μm2/ Day / μm): (SLS / 2 + DLS) × (MAR / BS). (7) Bone metabolic rate (BTR,% / year): (SLS / 2 + DLS) × MAR / BV × 100.
[0100]
Cortical bone tissue morphometry: Perform static and dynamic tissue morphometry of the tibial cortical bone using the Bioquant OS / 2 histomorphometry system (R & M Biometrics, Inc., Nashville, TN). Measure total tissue area, medullary cavity area, meningeal perimeter, periperal surface and cortical bone inner surface, one labeled perimeter, two labeled perimeters, and inter-label width. Cavity area), cortical bone area ratio (cortical bone area / total tissue area x 100), medullary cavity area ratio (medullary cavity area / total tissue area x 100), peripheral and cortical bone labeling circumference ratio ((1 Marking circumference / 2 + 2 marking circumference) / total circumference x 100], calcification rate (inter-label width / interval), bone formation rate [calcification rate x (1 marking circumference / 2 + 2) (Circle circumference) / total circumference].
[0101]
Statistics
Statistics are calculated using the StatView 4.0 package (Abacus Concepts, Inc., 1918 Bonita Ave., Berkeley, CA 94704-1014). Analysis of variance (ANOVA) test followed by Fisher's PLSD (Constrained Least Significant Difference Test) (StatView, Abacus Concepts Inc.,) is used to compare differences between groups.
[0102]
EP1The full length coding sequence corresponding to the receptor is made as disclosed in Funk et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772. EP2The full length coding sequence corresponding to the receptor is made as disclosed in Regan et al., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220. EPThreeThe full length coding sequence corresponding to the receptor is made as disclosed in Regan et al., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385. EPFourThe full length coding sequence corresponding to the receptor is made as disclosed in Bastien, Journal of Biological Chemistry, 1994, 269, 11873-11877. EP using these full-length coding sequences1, EP2, EPThreeOr EPFourPrepare 293S cells that express the receptor.
[0103]
Human EP1, EP2, EPThreeOr EPFourProstaglandin E2293S cells expressing the receptor are generated by methods well known in the art. In general, primers for PCR (polymerase chain reaction) corresponding to the 5 ′ and 3 ′ ends of the published full-length receptor coding sequence are prepared by methods well known in the art, and human kidney, human lung, human lung or human Derived from white blood cells (each EP1, EP2, EPThreeOr EPFourUsed for RT-PCR from total RNA. The PCR product is cloned into pCR2.1 (Invitrogen, Carlsbad, Calif.) Using the TA overhang method, and the cloned receptor is identified by DNA sequencing.
[0104]
The electroporation method is used to introduce the cloned receptor contained in pcDNA3 into 293S cells (Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestern Univ.). After selection of cells to be introduced with G418, a stable cell line expressing the receptor is established.
Label-free PGE2Cells due to competition withThreeH-PGE2A clonal cell line expressing the maximum number of receptors is selected by binding assay.
[0105]
Fracture healing test-evaluation of fracture healing effect after systemic administration
Fracture: Ketamine anesthetized 3 month old Sprage-Dawley rats. Make a 1 cm incision in the medial front of the proximal part of the right tibia or femur. The following is a description of tibial fracture. An incision reaching the bone is made and a 1 mm hole is drilled 4 mm proximal to the distal tibial rough surface 2 mm inside the anterior ridge. Intramedullary nail fixation with a 0.8mm stainless steel tube (maximum load 36.3N, maximum stiffness 61.8N / mm, tested under the same conditions as bone). The medullary cavity is not reamed. A standard closed fracture is created 2mm above the tibial joint by three-point bending using a specially designed adjustable forceps for bone grasping. To minimize soft tissue damage, treat fractures to prevent dislocation. The skin is closed with monofilament nylon sutures. This operation is performed under sterile conditions. Immediately after nail fixation, radiographs of all fractures are taken and rats showing fractures outside the diaphysis or dislocation of the nail are excluded. The remaining rats are randomly divided into the following groups, with each group divided into subgroups at each fracture healing time point, with each subgroup consisting of 10-12 heads. Group 1 is vehicle (water: 100% ethanol = 95: 5) administered by gavage (1 ml / rat), and other groups are 0.01 to 100 mg / kg / day of gavage. Administration (1 ml / rat) is received daily for 10, 20, 40 and 80 days, respectively.
[0106]
On days 10, 20, 40 and 80, 10-12 rats from each group are anesthetized with ketamine and sacrificed by exsanguination. Remove the tibia and the soft tissue completely. Bone from 5-6 rats per group was stored in 70% ethanol for histological analysis, and bones from another 5-6 rats per group were X-ray and biomechanical tested Store in a buffered Ringer solution (+ 4 ° C, pH 7.4) for storage.
[0107]
Tissue analysis: Fracture bone tissue analysis method was previously described by Mosekilde and Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19 -27, 1993]. Briefly, the fracture site is excised 8 mm on both sides of the fracture line, non-decalcified and embedded with methyl methacrylate resin, and an 8 μm thick frontal section is made with a Reichert-Jung Polycut microtome. Masson-Trichrome stained anterior midplane sections (over both tibia and fibula) are used to visualize cellular and tissue responses to treated and untreated fracture healing. Sirius red-stained sections are used to characterize the callus structure at the fracture site and to distinguish reticular and lamellar bone. Perform the following measurements: (1) Fracture gap-measured as the shortest distance between the cortical epiphyses of the fracture, (2) Callus length and callus diameter, (3) Total bone volume area of the callus, (4) Bone quality per tissue area in the callus, (5) fibrous tissue in the callus, and (6) cartilage area in the callus.
[0108]
Biomechanical analysis: Biomechanical analysis method was previously published by Bak and Andreassen [The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calsif. Tissue Int. 45: 292-297,1987] ing. Briefly, X-rays of all fractures are taken before biomechanical testing. Analyze the mechanical properties of the fractured part during healing with a three-point or four-point bending fracture test. The measured values are maximum load, stiffness, maximum load energy, maximum load deflection and maximum stress.
[0109]
Evaluation of fracture healing effect after local administration
Fracture: Use approximately 2 year old female or male beagle dogs under anesthesia for the experiment. Lenehan et al. [Lenehan, TM; Balligand, M .; Nunamaker, DM; Wood, FE: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J. Orthop. Res. 3: 499 -507, 1985], a transverse rib fracture is caused by a slow continuous three-point bending load. Pass the wire through the fracture site and verify that the bone is completely anatomically damaged. Thereafter, local delivery of the test compound to the fracture site is achieved. For this purpose, sustained release of the test compound by a sustained release pellet or administration of the compound in an appropriate dosage form such as a paste gel solution or suspension is continued for 10 weeks, 15 weeks or 20 weeks.
[0110]
Tissue analysis: Histology analysis of fractured bone was previously performed by Peter et al. [Peter, CP; Cook, WO; Nunamaker, DM; Provost, MT; Seedor, JG; Rodan, GA: Effects of alendronates on fracture healing and bone remodeling in dogs (Effect of alendronate on fracture healing and bone modeling in dogs) J. Orthop. Res. 14: 74-70, 1996] and Mosekilde and Bak [The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. (Effect of growth hormone on fracture healing in rats: histological explanation) Bone, 14: 19-27, 1993]. Briefly, after sacrifice, the fracture site is removed 3 cm on both sides of the fracture line, non-decalcified and embedded in methyl methacrylate resin, and an 8 μm-thick frontal section is made with a Reichert-Jung Polycut microtome. Masson-Trichrome stained anterior midplane sections (over both tibia and fibula) are used to visualize cellular and tissue responses to treated and untreated fracture healing. Sirius red-stained sections are used to characterize the callus structure at the fracture site and to distinguish reticular and lamellar bone. Perform the following measurements: (1) Fracture gap-measured as the shortest distance between the cortical epiphyses of the fracture, (2) Callus length and callus diameter, (3) Total bone volume area of the callus, (4) Bone quality per tissue area in the callus, (5) fibrous tissue in the callus, and (6) cartilage area in the callus.
[0111]
Biomechanical analysis: Biomechanical analysis methods were previously described by Bak and Andreassen [The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calsif. Tissue Int. 45: 292-297,1987] and Peter et al. al. [Peter, CP; Cook, WO; Nunamaker, DM; Provost, MT; Seedor, JG; Rodan, GA: Effects of Alendronates on Fracture Healing And Bone Remodeling in Dogs. (J. Orthop. Res. 14: 74-70, 1996]. Briefly, X-rays of all fractures are taken before biomechanical testing. Analyze the mechanical properties of the fractured part during healing with a three-point or four-point bending fracture test. The measured values are maximum load, stiffness, maximum load energy, maximum load deflection and maximum stress.
Renal regeneration test
Prostaglandin E2 (PGE2) Or the ability of prostaglandin agonists to induce bone morphogenetic protein 7 (BMP-7) expression in wild-type 293S cells and EP2Coding sequence introduction 293S (EP2 293S) cells to elucidate the role of prostaglandin agonists in renal regeneration.
[0112]
Method: 293S and EP2 293S cells are grown in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM, Gibco, BRL; Gaithersburg, MD). PGE2Alternatively, the cells are 1.5 × 10 1 day prior to treatment with the prostaglandin agonist.6Cells are cultured at a density of 10 cm dishes. Generally after approximately 16-24 hours, the cell monolayer is washed once with OptiMEM (Gibco, BRL; Gaithersburg, MD), then vehicle (DMSO), PGE2(Ten-6M) or prostaglandin (10-6Add 10 ml OptiMEM / dish in the presence and absence of M). Northern blot analysis of total RNA (20 mg / lane)32The blot is probed with a P-labeled BMP-7 probe. Blot32Standardize for RNA loading by hybridization with P-labeled 18s ribosomal RNA probe. PGE2And prostaglandin agonist EP2 It induces BMP-7 expression in 293S cells in a time-dependent manner. Such expression induction is generally not observed in the parent cell line. Given that BMP-7 plays a well-known role in renal regeneration, this ability of prostaglandin agonists to induce BMP-7 expression in 293S kidney cells in a time-dependent and receptor-specific manner plays a role in renal regeneration. This suggests a role for prostaglandin agonists.
[0113]
Bone resorption inhibitors [eg progestin, polyphosphonate, bisphosphonate, estrogen agonist / antagonist, estrogen, estrogen / progestin combination, Premarin®, estrone, estriol or 17α- or 17β-ethynylestradiol] It will be apparent to those skilled in the art that the compounds of the invention can be used in combination.
[0114]
Typical progestin formulations are commercially available, for example: Algestone acetophenide, Altrenogest, Amadinone acetate, Anagestone acetate, Chlormadinone acetate, Singgestol, Crogestone acetate, Chromegestone acetate, Acetic acid Dermadinone, Desogestrel, Dimethosterone, Didogesterone, Etinelone, Ethinodiol diacetate, Etonogestrel, Flurogestone acetate, Gestaclone, Guestden, Caprolate guestnolone, Guestrinone, Haloprogesterone, Hydroprogesterone caproate, Levonorgestrel, Medestrone Medroxyprogesterone, melengestrol acetate, methinodiol diacetate, norethindrone, norethindrone acetate, norue Nodoreru, norgestimate, nor the guest Met, norgestrel, Fen acid Okisogesuton, progesterone, acetate Kin Guess pentanol, Kin guest Ron and soup stall.
Preferred progestins are medroxyprogesterone, noretindrone and noretinodrel.
[0115]
An example of a bone resorption inhibiting polyphosphonate formulation is a polyphosphonate formulation of the type disclosed in US Pat. No. 3,683,080, the disclosure of which is incorporated herein by reference. A preferred polyphosphonate is geminal diphosphonate (also known as bisphosphonate). Tiludronate disodium is a particularly preferred polyphosphonate. Ibandronic acid is a particularly preferred polyphosphonate. Alendronate is a particularly preferred polyphosphonate. Zoledronic acid is a particularly preferred polyphosphonate. Other preferred polyphosphonates are 6-amino-1-hydroxy-hexylidene-bisphosphonic acid and 1-hydroxy-3- (methylpentylamino) -propylidene-bisphosphonic acid. The polyphosphonate may be administered in acid form or in the form of a soluble alkali metal salt or alkaline earth metal salt. Hydrolysable esters of polyphosphonates are included as well. Specific examples are ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, methanediphosphonic acid, pentane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, methanedichlorodiphosphonic acid, methanehydroxydiphosphonic acid, ethane-1- Amino-1,1-diphosphonic acid, ethane-2-amino-1,1-diphosphonic acid, propane-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, propane-N, N-dimethyl-3-amino -1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, propane-3,3-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, phenylaminomethanediphosphonic acid, N, N-dimethylaminomethanedi Phosphonic acid, N (2-hydroxyethyl) aminomethane diphosphonic acid, butane-4-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, pentane-5-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, Hexane-6-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid and their pharmaceutically acceptable esthetics And a salt.
[0116]
In particular, the compounds of the present invention may be used in combination with mammalian estrogen agonist / antagonists. Any estrogen agonist / antagonist may be used as the second compound of the invention. The term “estrogen agonist / antagonist” refers to a compound that binds to the estrogen receptor to inhibit bone turnover and / or prevent bone loss. In particular, an estrogen agonist is defined herein as a chemical compound that can bind to an estrogen receptor site in mammalian tissue and exert an estrogenic effect in one or more tissues. An estrogen antagonist is defined herein as a chemical compound that can bind to an estrogen receptor site in mammalian tissue and inhibit estrogen action in one or more tissues. Evaluation of such activity is easy for experts in standard assays. Examples of assays are estrogen receptor binding assays, standard bone histomorphometry, and Eriksen, EF et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier, SJ et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals.Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahner, HW and Fogelman, I. , The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice. (Methods described in Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296) It is. In the following, these various compounds are described and the description is cited.
[0117]
A preferred estrogen agonist / antagonist is droloxifene or (phenol, 3- (1- (4- (2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl) -2-phenyl-1-butenyl disclosed in US Pat. No. 5,047,431). )-, (E)-) and related compounds, the disclosures of which are incorporated herein by reference.
Another preferred estrogen agonist / antagonist is 3- (4- (1,2-diphenyl-but-1-enyl) -phenyl) -acrylic as disclosed in Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911. It is an acid.
[0118]
Another preferred estrogen agonist / antagonist is tamoxifen disclosed in U.S. Pat.No. 4,536,516, i.e. (ethanamine, 2-(-4- (1,2-diphenyl-1-butenyl) phenoxy) -N, N-dimethyl-, (Z) -2-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1: 1)) and related compounds, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0119]
Another related compound is 4-hydroxy tamoxifen disclosed in US Pat. No. 4,623,660, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
A preferred estrogen agonist / antagonist is raloxifene, ie (methanone, (6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) benzo [b] thien-3-yl) (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) -hydrochloride), the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0120]
Another preferred estrogen agonist / antagonist is toremifene or (ethanamine, 2- (4- (4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl) phenoxy-N, N-dimethyl) disclosed in U.S. Pat.No. 4,996,225. -, (Z)-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1: 1)), the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0121]
Another preferred estrogen agonist / antagonist is the centchroman disclosed in U.S. Pat.No. 3,822,287, i.e. 1- (2-((4-(-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-chroman-4-yl). -Phenoxy) -ethyl) -pyrrolidone, the disclosure of which is incorporated herein by reference, also preferred is levormeloxifene.
[0122]
Another preferred estrogen agonist / antagonist is idoxifene disclosed in U.S. Pat.No. 4,839,155, i.e. (E) -1- (2- (4- (1- (4-iodo-phenyl) -2-phenyl-buta-1 -Enyl) -phenoxy) -ethyl) -pyrrolidinone, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0123]
Another preferred estrogen agonist / antagonist is 2- (4-methoxy-phenyl) -3- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenoxy] -benzo [disclosed in US Pat. No. 5,488,058. b] Thiophen-6-ol, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
Another preferred estrogen agonist / antagonist is 6- (4-hydroxy-phenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl) -naphthalene--disclosed in US Pat. No. 5,484,795 2-ol, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0124]
Another preferred estrogen agonist / antagonist is disclosed with the method of manufacture in PCT Publication No. WO 95/10513 assigned to Pfizer Inc. (4- (2- (2-aza-bicyclo [2.2.1] hepta 2-yl) -ethoxy) -phenyl)-(6-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -benzo [b] thiophen-3-yl) -methanone.
[0125]
Other preferred estrogen agonist / antagonists are the compounds disclosed in US Pat. No. 5,552,412 assigned to the assignee of the present invention, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0126]
Particularly preferred compounds disclosed in that patent are:
Cis-6- (4-fluoro-phenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
(-)-Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (lasofoxyphene);
Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (lasofoxyphene);
Cis-1- (6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;
1- (4'-pyrrolidinoethoxyphenyl) -2- (4 "-fluorophenyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
Cis-6- (4-hydroxyphenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol; and
1- (4'-pyrrolidinolethoxyphenyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
[0127]
Other estrogen agonist / antagonists are derivatives of 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene and 2-phenyl-3-aroylbenzothiophene-1-oxide disclosed in US Pat. No. 4,133,814, the disclosure of which Incorporated in this document by reference instructions.
[0128]
As will be apparent to those skilled in the art, other osteogenic or bone mass enhancing agents may be used in combination with the compounds of the present invention. Bone mass-promoting drugs can be used to assess bone mass, WHO (World Health Organization) research report, “Assessment of Fracture Risk and Its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis () (1994) It is a compound that is promoted to a level exceeding the fracture threshold described in the WHO Technical Series 843 ”.
[0129]
In some embodiments of the invention, any prostaglandin or prostaglandin agonist / antagonist may be used as the second compound. As will be apparent to those skilled in the art, IGF-1, sodium fluoride, parathyroid hormone (PTH), active fragments of parathyroid hormone, growth hormone or growth hormone secretagogues may also be used. Hereinafter, examples of the second compound of the present invention will be described in more detail.
[0130]
In some embodiments of the invention, any prostaglandin or prostaglandin agonist / antagonist may be used as the second compound. The term "prostaglandin" is the natural prostaglandin PGD1, PGD2, PGE2, PGE1And PGF2Is an effective compound for treating osteoporosis. These compounds bind to the prostaglandin receptor. Such binding can be achieved by those skilled in the art using standard assays [An, S. et al., Cloning and Expression of EP.2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2(Human Prostaglandin E2Receptor subtype EP2Cloning and expression), Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197 (1): 263-270, etc.].
[0131]
Prostaglandins are alicyclic compounds having prostanoic acid as a basic skeleton. The carbon atoms of the basic skeleton are sequentially numbered from the carboxyl group carbon through the cyclopentyl ring to the terminal carbon on the adjacent side chain. Adjacent side chains are usually in the trans orientation. C in the cyclopentyl moiety9Is an E group prostaglandin, and PGE2Is C13-C14Trans unsaturated double bond, also CFive-C6Contains a cis double bond.
In the following, various prostaglandins are described and quoted. However, other prostaglandins will be apparent to those skilled in the art. Examples of prostaglandins are disclosed in US Pat. Nos. 4,171,331 and 3,927,197, the disclosures of each of which are incorporated herein by reference.
[0132]
Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone in Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990 is a review of osteogenic prostaglandins.
In some embodiments of the invention, any prostaglandin agonist / antagonist may be used as the second compound. The term “prostaglandin agonist / antagonist” refers to the prostaglandin receptor [An, S. et al., Cloning and Expression of EP.2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2(Human Prostaglandin E2Receptor subtype EP2Cloning and expression), Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197 (1): 263-270, etc.] and have a prostaglandin-like action in vivo (eg, stimulates bone formation and increases bone mass Refers to a compound. Evaluation of such activity is easy for those skilled in standard assays. For example, Eriksen, EF et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier, SJ et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals. Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahner, HW and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice. Evaluation of Osteoporosis: Clinical Application of Dual Energy X-ray Absorption Method) The method is described in Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296. In the following, these various compounds are described and the description is cited. However, other prostaglandin agonists / antagonists will be apparent to those skilled in the art. Examples of prostaglandin agonist / antagonist disclosure are as follows.
[0133]
US Pat. No. 3,932,389 assigned to the assignee of the present invention describes 2-descarboxy-2- (tetrazol-5-yl) -11-desoxy-15-substituted ω-pentanol prostagland useful for osteogenic activity. Gin is disclosed, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0134]
U.S. Pat.No. 4,018,892 assigned to the assignee of the present invention describes 16-aryl-13,14-dihydro-PGE useful for osteogenic activity.2 p-biphenyl esters are disclosed, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
US Pat. No. 4,219,483 assigned to the assignee of the present invention discloses 2,3,6-substituted 4-pyrones useful for osteogenic activity, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0135]
US Pat. No. 4,132,847, assigned to the assignee of the present invention, discloses 2,3,6-substituted 4-pyrones useful for osteogenic activity, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0136]
US Pat. No. 4,000,309 describes 16-aryl-13,14-dihydro-PGE useful for osteogenic activity.2 p-biphenyl esters are disclosed, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0137]
U.S. Pat.No. 3,982,016 describes 16-aryl-13,14-dihydro-PGE useful for osteogenic activity.2 p-biphenyl esters are disclosed, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0138]
US Pat. No. 4,621,100 discloses substituted cyclopentanes useful for osteogenic activity, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
US Pat. No. 5,216,183 discloses cyclopentane useful for osteogenic activity, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0139]
In some embodiments of the invention, sodium fluoride may be used as the second compound. The term “sodium fluoride” refers to any dosage form of sodium fluoride (eg, sustained release sodium fluoride, sustained release sodium fluoride, etc.). Sustained release sodium fluoride is disclosed in US Pat. No. 4,904,478, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Assessment of sodium fluoride activity is easy for biological protocol experts [eg Eriksen, EF et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier, SJ et al ., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals.Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahner, HW and Fogelman , I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice. Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296, etc. reference].
[0140]
Bone morphogenetic protein may be used as the second compound of the present invention [e.g. Ono et al., Promotion of Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein by Prostaglandin E1 Acceleration of formation activity), Bone, 1996, 19 (6), 581-588].
[0141]
In some embodiments of the invention, any parathyroid hormone (PTH) may be used. The term “parathyroid hormone” refers to parathyroid hormone, fragments or metabolites thereof, and structural analogs thereof that can stimulate bone formation and increase bone mass. This also includes parathyroid hormone related peptides, as well as active fragments and analogs of parathyroid hormone related peptides (see PCT Publication No. WO 94/01460). Assessment of such bone anabolic activity is easy for experts in standard assays [eg, Eriksen, EF et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier, SJ et al. , The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals.Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahner, HW and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice. See Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296, etc. ]. In the following, these various compounds are described and the description is cited. However, other parathyroid hormones will be apparent to those skilled in the art. Examples of disclosure of parathyroid hormone are as follows.
[0142]
“Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis”, Osteoporosis Int., 3, (Supp 1): 199-203.
[0143]
“PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses”, Osteoporosis Int., 1: 162-170.
[0144]
In some embodiments of the present invention, any growth hormone or growth hormone secretagogue may be used. The term “growth hormone secretagogue” refers to a compound that stimulates the release of growth hormone or has a growth hormone-like action (eg, promotes bone formation and thus increases bone mass). Evaluation of such effects is easy for those skilled in standard assays well known in the art. These various compounds are disclosed in the following published PCT applications: WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696; and WO 95/34311. However, other growth hormones or growth hormone secretagogues will be apparent to those skilled in the art.
[0145]
In particular, the preferred growth hormone secretagogue is N- [1 (R)-[1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl]- 2- (Phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide: MK-677.
[0146]
Examples of other preferred growth hormone secretagogues are:
2-Amino-N- (2- (3a- (R) -benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo- [4,3-c] pyridine -5-yl) -1- (R) -benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl) -isobutyramide or its L-tartrate salt;
2-Amino-N- (1- (R) -benzyloxymethyl-2- (3a- (R)-(4-fluoro-benzyl) -2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4, 6,7-hexahydro-pyrazolo- [4,3-c] pyridin-5-yl) -2-oxo-ethyl) -isobutyramide;
2-Amino-N- (2- (3a- (R) -benzyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo- [4,3-c] pyridin-5-yl ) -1- (R) -benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl) -isobutyramide; and
2-Amino-N- (1- (2,4-difluoro-benzyloxymethyl) -2-oxo-2- (3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2- (2,2,2-tri Fluoro-ethyl) -2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo- [4,3-c] pyridin-5-yl) -ethyl) -2-methyl-propionamide.
[0147]
The term “HMG-CoA reductase inhibitor” refers to a compound that inhibits 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase. As the second compound of the present invention, any HMG-CoA reductase inhibitor, mevastatin, lovastatin, pravastatin, verostatin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin, mevastatin, dalvastatin, fluindostatin and atorvastatin, or a prodrug thereof, Alternatively, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug may be used.
[0148]
Statins enhance the production of osteoblasts, or cells that form new bone. Bone growth factor bone morphogenetic protein (BMP) is known to enhance osteoblast differentiation [S.E. Harris et al., Mol. Cell. Differ. 3, 137 (1995)]. On the other hand, statins have been shown to enhance BMP production (Stimulation of Bone Formation in Vitro and in Rodents by Statins, Science, 286, 1946 (1999)]. Mundy et al. Find that statin drugs not only increase osteoblast numbers at all stages of differentiation, but also promote bone formation.
[0149]
The statin agent is mevastatin, lovastatin, pravastatin, verostatin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin, mevastatin, dalvastatin, fluindostatin or atorvastatin, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug. Preferably there is. The statin agent is particularly preferably atorvastatin, and most preferably atorvastatin calcium.
[0150]
HMG-CoA reductase inhibitors will be readily prepared by methods well known in the art. Mevastatin, lovastatin, pravastatin, verostatin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin + mevastatin, dalvastatin, and fluindostatin are U.S. Pat. And European Patent Applications Nos. 7,38,510 A2 and 363,934 A1, respectively. All of these disclosures are incorporated herein by reference.
[0151]
Atorvastatin will be readily manufactured as described in US Pat. No. 4,681,893, incorporated herein by reference. The hemicalcium salt of atorvastatin currently sold under the trade name Lipitor® will be readily synthesized as described in US Pat. No. 5,273,995, incorporated herein by reference. Other pharmaceutically acceptable salts of atorvastatin may be readily prepared by reacting the free acid form of atorvastatin with a common base, usually 1 equivalent, in a mixed solvent.
[0152]
Administration of an EP4 receptor selective agonist according to the methods of the invention can be by any route that delivers the EP4 receptor selective agonist systemically and / or locally (e.g., at a fracture, osteotomy or orthopedic site). it can. For example, oral, parenteral, intraduodenal routes. In general, the compounds of the present invention are administered orally, but parenterally (intravenous, intramuscular, intradermal, subcutaneous), for example when oral administration is inappropriate in relation to the target site or when the patient cannot take the drug. , Rectal or intramedullary) administration.
[0153]
The method of the present invention is used for the treatment and accelerated healing of fractures and osteoporosis by topical application to EP4 receptor selective agonists (such as fractures or osteotomy sites). The EP4 receptor selective agonist of the present invention is applied to a fracture or osteotomy site, for example, injection of the compound dissolved in a suitable solvent (for example, an oily solvent such as peanut oil) into a growing cartilage plate, or open blood In the case of surgery, it takes the form of application to a growing cartilage plate of a compound dissolved in a suitable excipient, carrier or diluent such as bone wax, demineralized bone meal, polymeric bone cement, bone sealant and the like. Topical applications may also apply solutions or dispersions of the compound in suitable carriers or diluents to solid or semi-solid implants commonly used in orthopedic surgery such as Dacron mesh, gel-foam and kielbone. bone), or by applying or impregnating the surface or inside of the prosthesis.
[0154]
In any case, the dosage and schedule of the compound will of course depend on the subject being treated, the severity of the affliction, the manner of administration, and the judgment of the prescribing physician. Therefore, since it may vary from patient to patient, the dose shown here will be used as a guide to titrate the compound dose to achieve a treatment (such as bone mass enhancement) that the physician deems appropriate for each individual patient. When considering the degree of treatment required, physicians must consider a variety of factors, such as starting bone mass, patient age, presence of existing disease, and the presence of other diseases (such as cardiovascular disease).
[0155]
In general, the Formula I compounds of the present invention use an amount sufficient to promote bone mass to a level above the fracture risk threshold (described in the WHO report above).
[0156]
The compounds used in the methods of the invention are generally administered in the form of a pharmaceutical composition containing at least one compound of the invention together with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent. Therefore, the EP4 receptor selective agonist can be individually administered as any conventional external preparation, oral preparation, nasal preparation, parenteral preparation, rectal preparation or transdermal preparation.
[0157]
In the case of oral administration, the dosage form of the pharmaceutical composition can be a liquid, suspension, tablet, pill, capsule, powder or the like. Tablets containing various additives such as sodium acetate, calcium carbonate and calcium phosphate may contain various disintegrants such as starch, preferably potato or tapioca starch and certain complex silicates, and binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, Used with gelatin and acacia. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often very useful for tableting purposes. Similar types of solid components are also used as bulking agents for soft and hard gelatin capsules, but preferred materials in this regard include lactose or lactose or high molecular weight polyethylene glycols. Where aqueous suspensions and / or elixirs are preferred for oral use, the composition of the present invention can be used for various sweeteners, flavorings, colorants, emulsifiers and / or suspending agents, and diluents such as water, ethanol. , Propylene glycol, glycerin or their similarly diverse combinations.
[0158]
For parenteral administration, solutions of sesame oil or peanut oil or aqueous propylene glycol, and sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble salts can be used. Such aqueous solutions are appropriately buffered if necessary, and the aqueous diluent is made isotonic with sufficient physiological saline or sucrose in advance. These aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal injection. In this case, any sterile aqueous solvent used can be readily obtained by standard techniques well known in the art.
[0159]
For transdermal administration (eg, for external use), a diluted sterile aqueous or partial aqueous solution (usually about 0.1 to 5% concentration) is prepared which is otherwise similar to the parenteral solution described above.
Methods for preparing various pharmaceutical compositions containing a certain amount of active ingredient are well known to those of skill in the art or will be apparent in light of this disclosure. Examples of formulation methods are Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th See Edition (1995).
[0160]
General experiment method
1H-NMR spectra were recorded on a Varian Unity 400 mass spectrometer (Varian Co., Palo Alto, California) at about 23 ° C. and 400 MHz. Chemical shifts are expressed in ppm. The peak shape is represented by the following symbols: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quadruple; m, multiplet; bs, wide singlet. Atmospheric pressure chemical ionization (APCI) mass spectra were taken on a Fisons Platform II mass spectrometer (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts). When indicating the intensity of ions containing chlorine or bromine ions, the expected intensity ratio (35Cl /37About 3: 1 for ions containing Cl,79Br /81For ions containing Br, 1: 1) is observed, showing only the intensity of low-mass ions.
[0161]
Medium pressure chromatography was performed with a Biotage purification system (Biotage, Dyax Corporation, Charlottesville, Virginia) under nitrogen pressure. Flash chromatography was performed under low nitrogen pressure on a Baker Silica Gel (40 μm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) or Silica Gel 60 (EM Science, Gibbstown, N.J.) packed glass column. Chromatotron (model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, California) was used for radial chromatography. Analtech Uniplates Silica Gel GF (20 × 20 cm) (Analtech, Inc., Newark, DE) was used for preparative chromatography. Dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), and dichloromethane (CH2Cl2) Is an anhydrous product supplied by Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). The term “concentrated” refers to the evaporation of solvent at a water aspirator pressure by a rotary evaporator. The term “EtOAc” means ethyl acetate. The symbol h represents time. The term “TBAF” means tetrabutylammonium chloride. The term “DMAP” means dimethylaminopyridine. The terms “dichloromethane” and “methylene chloride” are synonymous and are used interchangeably throughout this document.
[0162]
General experiment method
1H-NMR spectra were recorded on a Varian Unity 400 mass spectrometer (Varian Co., Palo Alto, California) at about 23 ° C. and 400 MHz. Chemical shifts are expressed in ppm. The peak shape is represented by the following symbols: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quadruple; m, multiplet; bs, wide singlet. Atmospheric pressure chemical ionization (APCI) mass spectra were taken on a Fisons Platform II mass spectrometer (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts). When indicating the intensity of ions containing chlorine or bromine ions, the expected intensity ratio (35Cl /37About 3: 1 for ions containing Cl,79Br /81For ions containing Br, 1: 1) is observed, showing only the intensity of low-mass ions.
[0163]
Medium pressure chromatography was performed with a Biotage purification system (Biotage, Dyax Corporation, Charlottesville, Virginia) under nitrogen pressure. Flash chromatography was performed under low nitrogen pressure on a Baker Silica Gel (40 μm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) or Silica Gel 60 (EM Science, Gibbstown, N.J.) packed glass column. Chromatotron (model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, California) was used for radial chromatography. Analtech Uniplates Silica Gel GF (20 × 20 cm) (Analtech, Inc., Newark, DE) was used for preparative chromatography. Dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), and dichloromethane (CH2Cl2) Is an anhydrous product supplied by Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). The term “concentrated” refers to the evaporation of solvent at a water aspirator pressure by a rotary evaporator. The term “EtOAc” means ethyl acetate. The symbol h represents time. The term “TBAF” means tetrabutylammonium chloride. The term “DMAP” means dimethylaminopyridine. The terms “dichloromethane” and “methylene chloride” are synonymous and are used interchangeably throughout this document.
[0164]
Example 1A
4- {3- [2- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- benzoic acid
[0165]
Step A: 5- (3- Oxo -Four- Phenyl - Butyl )- Pyrrolidine -2- on.Tetrahydropyrrolidine-3,5-dione (5g, 36mmol) in CH2Cl2 To a solution (320 mL) (0 ° C.), benzylmagnesium chloride (1M THF solution, 39 mL, 39 mmol) was added dropwise. The solution was stirred at 0 ° C. for 3 hours (h) and quenched with saturated aqueous ammonium chloride. After warming to room temperature, the aqueous solution is CH.2Cl2 Extracted with (3x). Combine the organic extracts and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. The residue was purified by medium pressure chromatography (1% MeOH + CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2Eluting with a solvent gradient of 5.9021 g of 5- (3-oxo-4-phenyl-butyl) -pyrrolidin-2-one.
Embedded image
Figure 0003984164
[0166]
Step B: 5- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )- Pyrrolidine -2- on.A solution of 5- (3-oxo-4-phenyl-butyl) -pyrrolidin-2-one (5.902 g, 25.52 mmol) in EtOH (30 mL) (0 ° C) with NaBHFour (485 mg, 12.76 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2.5 h. The reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride to the reaction mixture. Water and CH2Cl2Was added. CH2Cl2 Wash with (2x), combine the organic extracts and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. The residue was purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2Elution with a solvent gradient yielded 4.3 g of 5- (3-hydroxy-4-phenyl-butyl) -pyrrolidin-2-one.
Embedded image
Figure 0003984164
[0167]
Step C: 5- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy )-Four- Phenyl - Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.To a solution of 5- (3-hydroxy-4-phenyl-butyl) -pyrrolidin-2-one (4.3 g, 18.43 mmol) in DMF (86 mL) was added t-butyldimethylsilyl chloride (3.06 g, 20.3 mmol), Imidazole (2.5 g, 37 mmol) and DMAP (225 mg) were added. The reaction mixture was stirred for 24 hours and quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Wash the aqueous solution with EtOAc (3x), combine the organic extracts and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. The residue was purified by medium pressure chromatography (CH2Cl2→ 1% MeOH + CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2Elution with a solvent gradient of 5.94 g of 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4-phenyl-butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0168]
Step D: 4- (3- {2- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy )-Four- Phenyl - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.5- [3- (t-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -4-phenyl-butyl] -pyrrolidin-2-one (3.20 g, 9.21 mmol) in DMF (30 mL) solution (0 ° C.) with NaHMDS (1M THF solution) , 11.5 mL, 11.5 mmol). After 1 hour, 4- (3-bromo-propyl) -benzoic acid methyl ester (2.84 g, 11.0 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 18 hours. DMF was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in EtOAc. The organic solution is washed with water and dehydrated (MgSOFour), Filtered and concentrated. The residue was purified by medium pressure chromatography (30% EtOAc + hexanes) and 3.39 g of 4- (3- {2- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4-phenyl-butyl] -5-oxo- Pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0169]
Step E: 4- {3- [2- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Benzoic acid methyl ester.4- (3- {2- [3- (t-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -4-phenyl-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid methyl ester (3.37 g, To a solution of 6.43 mmol) in THF (40 mL) (0 ° C.) was added tetrabutylammonium fluoride (1M THF solution, 9.6 mL, 9.6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and volatiles were removed in vacuo. EtOAc is added and the organic solution is washed with NaHCO.ThreeWashed with saturated aqueous solution (2 ×), water (1 ×) and brine (1 ×). Dehydrate organic solution (MgSOFour), Filtered and concentrated. The residue was purified by medium pressure chromatography eluting with EtOAc and purified 2.28 g of 4- {3- [2- (3-hydroxy-4-phenyl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl}- Benzoic acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0170]
Step F: 4- {3- [2- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- benzoic acid.4- {3- [2- (3-hydroxy-4-phenyl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -benzoic acid methyl ester (2.28 g, 5.57 mmol) in MeOH (20 mL) To the solution was added 2N NaOH (5 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours and heated to reflux for 3 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was CH.2Cl2And diluted with 1N HCl. Aqueous solution CH2Cl2 Extract (2x), combine the organic extracts, wash with brine and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated to give 2.03 g of the title compound.
Embedded image
Figure 0003984164
  Example 1B
4- (3- {2- [3- Hydroxy -4- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- benzoic acid
Step A: 5- [3- Oxo -4- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a round bottom flask, a magnesium coil (1.13 g) was stirred under reduced pressure for 60 hours. Anhydrous Et2O (5 mL) was added and the reaction mixture was cooled to 0 ° C. Et of 3-trifluoromethylbenzyl chloride (1.0 mL, 7.5 mmol)2O (25 mL) solution was added dropwise over 3 hours. The reaction mixture was stirred for an additional 2.5 hours. Solution from syringe via Nylon Acrodisc® syringe filter with tetrahydro-pyrrolidine-3,5-dione (650 mg, 4.68 mmol) in CH2Cl2(30 mL) was added to the solution (0 ° C.). After 2 hours, the reaction mixture was quenched with 1N HCl and the aqueous solution was washed with CH.2Cl2 Washed with (2x). Combine the organic solutions and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. Medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc) gave 1.376 g of 5- [3-oxo-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0171]
Step B: 5- [3- Hydroxy -4- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step B, 5- [3-oxo-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one (1.37 g, 4.59 mmol) was added NaBH.Four (174 mg) for 2 hours at 0 ° C. Medium pressure chromatography (2% MeOH + CH2Cl2) Gave 1.19 g of 5- [3-hydroxy-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0172]
Step C: 5- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy ) -4- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step C, 5- [3-hydroxy-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one (1.19 g, 3.95 mmol) was added to t-butyl. Protected with dimethylsilyl chloride (893 mg, 6.22 mmol). Purification by medium pressure chromatography eluting with EtOAc gave 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one. It was.
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Figure 0003984164
[0173]
Step D: 4- (3- {2- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy ) -4- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.In a manner similar to Example 1A, Step D, 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one (250 mg, 0.602 mmol) was alkylated with NaHMDS (1M in THF, 0.72 mL, 0.72 mmol) and 4- (3-bromo-propyl) -benzoic acid methyl ester (170 mg, 0.663 mmol) to give 4- (3- {2- [ 3- (t-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid methyl ester (300 mg) was obtained. It was. MS 592.1 (M + 1).
[0174]
Step E: 4- (3- {2- [3- Hydroxy -4- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.4- (3- {2- [3-hydroxy-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-in the same manner as in Example 1A, Step E Propyl) -benzoic acid methyl ester was synthesized.
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Figure 0003984164
[0175]
Step F: 4- (3- {2- [3- Hydroxy -4- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- benzoic acid.In a manner similar to Example 1A, Step F, 4- (3- {2- [3-hydroxy-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} 4-Propyl) -benzoic acid methyl ester is hydrolyzed at room temperature for 24 hours to give 4- (3- {2- [3-hydroxy-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidine 1-yl} -propyl) -benzoic acid was produced.
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Figure 0003984164
[0176]
Example 1C
4- (3- {2- [4- (3- Chloro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- benzoic acid
Step A: 5- [4- (3- Chloro - Phenyl ) -3- Oxo - Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step A, tetrahydro-pyrrolidine-3,5-dione (2 g, 14 mmol) was added to 3-chlorobenzylmagnesium chloride (0.25 M Et2O solution, 62 mL, 15.5 mmol) and reacted for 2 hours. By medium pressure chromatography (2: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 5% MeOH + CH2Cl2Elution with a solvent gradient and purification gave 1.9142 g of 5- [4- (3-chloro-phenyl) -3-oxo-butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
  Step B: 5- [4- (3- Chloro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step B, 5- [4- (3-chloro-phenyl) -3-oxo-butyl] -pyrrolidin-2-one (1.9 g, 7.15 mmol) was added NaBH.Four Reduction with (135 mg, 3.57 mmol). By medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 4% MeOH + CH2Cl2→ 8% MeOH + CH2Cl2Elution with a solvent gradient and purification gave 1.53 g of 5- [4- (3-chloro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0177]
Step C: 5- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy ) -4- (3- Chloro - Phenyl )- Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step C, 5- [4- (3-Chloro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -pyrrolidin-2-one (1.53 g, 5.71 mmol) was treated with t-butyldimethylsilyl. = Reaction with chloride (0.97 g, 6.4 mmol). By medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2→ 4% MeOH + CH2Cl2Elution with a solvent gradient and purification gave 1.77 g of 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-chloro-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0178]
Step D: 4- (3- {2- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy ) -4- (3- Chloro - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.In a manner similar to Example 1A, Step D, 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-chloro-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one (246.5 mg, 0.645 mmol) was alkylated with NaHMDS (1M THF solution, 0.77 mL, 0.77 mmol) and 4- (3-bromo-propyl) -benzoic acid methyl ester (200 mg, 0.767 mmol). Medium pressure chromatography (5: 1 hexane: EtOAc → 1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2) To give 246.3 mg of 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-chloro-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0179]
Step E: 4- (3- {2- [4- (3- Chloro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.In the same manner as in Example 1A, Step E, medium pressure chromatography (CH2Cl2→ 1% MeOH + CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2) To give 4- (3- {2- [4- (3-chloro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid methyl ester after purification by It was.
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Figure 0003984164
[0180]
Step F: 4- (3- {2- [4- (3- Chloro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- benzoic acid.In a manner similar to Example 1A, Step F, 4- (3- {2- [4- (3-chloro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Benzoic acid methyl ester with 6N NaOH at room temperature for 24 hours to give 4- (3- {2- [4- (3-chloro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidine- 1-yl} -propyl) -benzoic acid was produced.
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Figure 0003984164
[0181]
Example 1D
4- (3- {2- [4- (3- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- benzoic acid
Step A: 5- [4- (3- Fluoro - Phenyl ) -3- Oxo - Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step A, tetrahydro-pyrrolidine-3,5-dione (2 g, 14 mmol) was added to 3-fluorobenzylmagnesium chloride (0.25 M Et2O solution, 62 mL, 15.5 mmol) and reacted for 2.5 hours. By medium pressure chromatography (1: 1 EtOAc: hexane → 2: 1 EtOAc: hexane: → EtOAc → 2% MeOH + CH2Cl2→ 10% MeOH + CH2Cl2Elution with a solvent gradient and purification gave 2.1730 g of 5- [4- (3-fluoro-phenyl) -3-oxo-butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0182]
Step B: 5- [4- (3- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]- Pyrrolidine - 2- on.In a manner similar to Example 1A, Step B, 5- [4- (3-Fluoro-phenyl) -3-oxo-butyl] -pyrrolidin-2-one (2.17 g, 8.71 mmol) was added NaBH.Four Reduction with (165 mg, 4.35 mmol). By medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 3% MeOH + CH2Cl2→ 6% MeOH + CH2Cl2Elution with a solvent gradient and purification gave 2.23 g of 5- [4- (3-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0183]
Step C: 5- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy ) -4- (3- Fluoro - Phenyl )- Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In the same manner as in Example 1A, Step C, 5- [4- (3-Fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -pyrrolidin-2-one (2.23 g, 8.87 mmol) was converted to t-butyldimethylsilyl = Reacted with chloride (1.47 g, 9.76 mmol). By medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2→ 4% MeOH + CH2Cl2Elution with a solvent gradient and purification gave 2.84 g of 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-fluoro-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0184]
Step D: 4- (3- {2- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy ) -4- (3- Fluoro - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.In a manner similar to Example 1A, Step D, 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-fluoro-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one (254.7 mg, 0.697 mmol) was alkylated with NaHMDS (1M in THF, 0.84 mL, 0.84 mmol) and 4- (3-bromo-propyl) -benzoic acid methyl ester (200 mg, 0.778 mmol). Medium pressure chromatography (5: 1 hexane: EtOAc → 1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2275.3 mg of 4- (3- {2- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-fluoro-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl } -Propyl) -benzoic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0185]
Step E: 4- (3- {2- [4- (3- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.In a manner similar to Example 1A, Step E, 4- (3- {2- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-fluoro-phenyl) -butyl] -5-oxo- Pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid methyl ester (275.3 mg, 0.508 mmol) was deprotected to yield 217.2 mg of 4- (3- {2- [4- (3-fluoro-phenyl) -3- Hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid methyl ester was obtained. Purification is achieved by medium pressure chromatography with a solvent gradient (CH2Cl2→ 1% MeOH + CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2) And eluted.
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Figure 0003984164
[0186]
Step F: 4- (3- {2- [4- (3- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- benzoic acid.In a manner similar to Example 1A, Step F, 4- (3- {2- [4- (3-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Benzoic acid methyl ester hydrolyzed with 6N NaOH at room temperature for 24 hours to give 4- (3- {2- [4- (3-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidine- 1-yl} -propyl) -benzoic acid was produced.
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Figure 0003984164
[0187]
Example 1E
4- (3- {2- [3- Hydroxy -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- benzoic acid
Step A: 5- [3- Oxo -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1B, Step A, tetrahydro-pyrrolidine-3,5-dione (650 mg, 4.68 mmol) and 3-phenoxybenzyl chloride (1.20 g, 5.49 mmol) were reacted for 3.5 hours to give 924 mg of 5 -[3-Oxo-4- (3-phenoxy-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one was obtained.
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Figure 0003984164
  Step B: 5- [3- Hydroxy -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step B, 5- [3-oxo-4- (3-phenoxy-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one (923.6 mg, 2.86 mmol) was added NaBH.Four Reduction with (54 mg, 1.4 mmol). Medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → 2% MeOH + CH2Cl2→ 4% MeOH + CH2Cl2→ 10% MeOH + CH2Cl2) Gave 668.3 mg of 5- [3-hydroxy-4- (3-phenoxy-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
  Step C: 5- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy ) -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step C, 5- [3-hydroxy-4- (3-phenoxy-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one (668.3 mg, 2.05 mmol) was treated with t-butyldimethylsilyl. = Reaction with chloride (341 mg, 2.26 mmol). Medium pressure chromatography (CH2Cl2→ 1% MeOH + CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2) Gave 673 mg of 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-phenoxy-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0188]
Step D: 4- (3- {2- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy ) -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.In a manner similar to Example 1A, Step D, 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-phenoxy-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one (200 mg, 0.455 mmol) ) Is alkylated with NaHMDS (1M in THF, 0.55 mL, 0.55 mmol) and 4- (3-bromo-propyl) -benzoic acid methyl ester (128 mg, 0.501 mmol) to give 4- (3- {2- [3- (t-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (3-phenoxy-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid methyl ester (173.1 mg) was obtained.
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Figure 0003984164
[0189]
Step E: 4- (3- {2- [3- Hydroxy -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.4- (3- {2- [3-Hydroxy-4- (3-phenoxy-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid methyl ester as Example 1A, step Medium pressure chromatography (CH2Cl2→ 1% MeOH + CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2) Obtained by purification.
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Figure 0003984164
[0190]
Step F: 4- (3- {2- [3- Hydroxy -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- benzoic acid.In a manner similar to Example 1A, Step F, 4- (3- {2- [3-hydroxy-4- (3-phenoxy-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Benzoic acid methyl ester with 6N NaOH at room temperature for 24 hours to give 4- (3- {2- [3-hydroxy-4- (3-phenoxy-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidine- 1-yl} -propyl) -benzoic acid was produced.
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Figure 0003984164
  Example 1F
4- {3- [2- (4- Biphenyl -3- Il -3- Hydroxy - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- benzoic acid
Step A: 5- (3- Bromo -3- Oxo - Butyl )- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step A, tetrahydro-pyrrolidine-3,5-dione (5 g, 36 mmol) was added to 3-bromobenzylmagnesium bromide (0.25 M Et2O solution, 155 mL, 38.8 mmol) for 2 hours. By medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 5% MeOH + CH2Cl2Purification with a solvent gradient of 7.84 g of 5- (3-bromo-3-oxo-butyl) -pyrrolidin-2-one was obtained.
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Figure 0003984164
[0191]
Step B: 5- (3- Bromo -3- Hydroxy - Butyl )- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step B, 5- (3-bromo-3-oxo-butyl) -pyrrolidin-2-one (7.84 g, 25.3 mmol) was added NaBH.Four Reduction with (480 mg, 12.6 mmol). By medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 3% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2→ 8% MeOH + CH2Cl2Purification with a solvent gradient yielded 6.76 g of 5- (3-bromo-3-hydroxy-butyl) -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0192]
Step C: 5- [3- Bromo -3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy )- Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step C, 5- (3-bromo-3-hydroxy-butyl) -pyrrolidin-2-one (6.76 g, 21.6 mmol) was added to t-butyldimethylsilyl chloride (3.59 g, 23.8 mmol). By medium pressure chromatography (CH2Cl2→ 1% MeOH + CH2Cl2→ 3% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2→ 8% MeOH + CH2Cl2To obtain 7.45 g of 5- [3-bromo-3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0193]
Step D: 5- [4- Biphenyl -3- Il -3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy )- Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.Phenylboronic acid (236 mg, 1.93 mmol) was added to a solution of 5- [3-bromo-3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -butyl] -pyrrolidin-2-one (750 mg, 1.76 mmol) in DMF (15 mL). added. Add palladium acetate (26.8 mg, 0.120 mmol) and tri-o-tolylphosphine (39.5 mg, 0.130 mmol), then Na2COThree A solution of (373 mg, 3.52 mmol) in water (1.8 mL) was added. The reaction mixture was heated to reflux for 24 hours. The reaction mixture was cooled and volatiles were removed in vacuo. The residue was diluted with brine and EtOAc. The aqueous solution is washed with EtOAc (3x) and the organic extracts are combined and dried (MgSOFour), Filtered and concentrated. By medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 3% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2Elution with a solvent gradient and purification gave 717.3 mg of 5- [4-biphenyl-3-yl-3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0194]
Step E: 4- (3- {2- [4- Biphenyl -3- Il -3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.In a manner similar to Example 1A, Step D, 5- [4-biphenyl-3-yl-3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -butyl] -pyrrolidin-2-one (5.116gg, 12.08mmol) Was alkylated with 4- (3-bromo-propyl) -benzoic acid methyl ester (3.41 g, 13.3 mmol) for 20 hours. Medium pressure chromatography (5: 1 hexane: EtOAc → 1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2) 5.38 g of 4- (3- {2- [4-biphenyl-3-yl-3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl}- Propyl) -benzoic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0195]
Step F: 4- {3- [2- (4- Biphenyl -3- Il -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.In a manner similar to Example 1A, Step E, 4- (3- {2- [4-biphenyl-3-yl-3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -butyl] -5-oxo-pyrrolidine- 1-yl} -propyl) -benzoic acid methyl ester (5.38 g, 8.97 mmol) was deprotected. Solvent gradient by medium pressure chromatography (hexane → 2: 1 hexane: EtOAc → 1: 1 hexane: EtOAc → 0.5% MeOH + CH2Cl2→ 1% MeOH + CH2Cl2) And 3.70 g of 4- {3- [2- (4-biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid methyl ester Got.
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Figure 0003984164
[0196]
Step G: 4- {3- [2- (4- Biphenyl -3- Il -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- benzoic acid.In a manner similar to Example 1A, Step F, 4- {3- [2- (4-biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl)- Benzoic acid methyl ester was hydrolyzed with 6N NaOH (40 mL) in MeOH (160 mL) at room temperature for 24 hours to yield 2.73 g of 4- {3- [2- (4-biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl). ] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid.
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Figure 0003984164
[0197]
Example 1G
4- (3- {2- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- benzoic acid
Step A: 5- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3- Oxo - Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step A, tetrahydro-pyrrolidine-3,5-dione (1.41 g, 10.1 mmol) was added to 4-fluorobenzylmagnesium chloride (0.25 M Et2O solution, 50 mL, 12.5 mmol) and reacted for 5 hours. Medium pressure chromatography (2% MeOH + CH2Cl2To give 2.64 g of 5- [4- (4-fluoro-phenyl) -3-oxo-butyl] -pyrrolidin-2-one.
Embedded image
Figure 0003984164
[0198]
Step B: 5- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 1A, Step B, 5- [4- (4-Fluoro-phenyl) -3-oxo-butyl] -pyrrolidin-2-one (2.64 g, 10.6 mmol) was added NaBH.Four (400 mg, 10.5 mmol) was reduced at room temperature for 1 hour. Additional NaBHFour (150 mg, 3.95 mmol) was added and stirred for 20 hours. By medium pressure chromatography (CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2→ 4% MeOH + CH2Cl2) Purification with a solvent gradient yielded 2.01 g of 5- [4- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0199]
Step C: 5- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy ) -4- (4- Fluoro - Phenyl )- Butyl ]- Pyrrolidine -2- on.In the same manner as in Example 1A, Step C, 5- [4- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -pyrrolidin-2-one (1.95 g, 7.79 mmol) was added to t-butyldimethylsilyl = Reacted with chloride (1.47 g, 9.76 mmol). Medium pressure chromatography (1% MeOH + CH2Cl2) To give 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (4-fluoro-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one.
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Figure 0003984164
[0200]
Step D: 4- (3- {2- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy ) -4- (4- Fluoro - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.In a manner similar to Example 1A, Step D, 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (4-fluoro-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-2-one (296 mg, 0.809 mmol) ) Was alkylated with 4- (3-bromo-propyl) -benzoic acid methyl ester (276 mg, 1.07 mmol) for 72 hours. Purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc) and purified by 4- (3- {2- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (4-fluoro-phenyl) -butyl] -5 -Oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid methyl ester was obtained (250 mg).
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Figure 0003984164
[0201]
Step E: 4- (3- {2- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzoic acid methyl ester.In a manner similar to Example 1A, Step E, 4- (3- {2- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4- (4-fluoro-phenyl) -butyl] -5-oxo- Deprotection of pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid methyl ester (241.2 mg, 0.445 mmol) and medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 3% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2), 61.1 mg of 4- (3- {2- [4- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid The methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0202]
Step F: 4- (3- {2- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- benzoic acid.In a manner similar to Example 1A, Step F, 4- (3- {2- [4- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Benzoic acid methyl ester (61.1 mg, 0.143 mmol) was hydrolyzed with 6N NaOH (1 mL) in MeOH (5 mL) at room temperature for 24 hours and 45 mg of 4- (3- {2- [4- (4-fluoro -Phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzoic acid.
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Figure 0003984164
[0203]
Example 1H
4- {2- [2- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Ethoxy }- benzoic acid
Step A: 4- (2- {2- [3- (t-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -4-phenyl-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -ethoxy) -benzoic acid ethyl ester. In the same manner as in Example 1A, Step D, 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4-phenyl-butyl] -pyrrolidin-2-one (synthesized in Example 1A, Step C) ( 250 mg, 0.719 mmol) was alkylated with NaHMDS (1M TMF solution, 0.86 mL, 0.86 mmol) and 4- (2-bromo-ethoxy) -benzoic acid ethyl ester (216 mg, 0.791 mmol) and the reaction mixture was allowed to react for 24 hours. Maintained at 50 ° C. Purified by radial chromatography (hexane → 4: 1 hexane: EtOAc), 66.4 mg of 4- (2- {2- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4-phenyl-butyl] -5- Oxo-pyrrolidin-1-yl} -ethoxy) -benzoic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0204]
Step B: 4- {2- [2- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Ethoxy }- Benzoic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 1A, Step E, 4- (2- {2- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4-phenyl-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -Ethoxy) -benzoic acid ethyl ester (66.4 mg, 0.122 mmol) was deprotected and subjected to radial chromatography (CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2) Gave 52 mg of 4- {2- [2- (3-hydroxy-4-phenyl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -ethoxy} -benzoic acid ethyl ester.
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Figure 0003984164
[0205]
Step C: 4- {2- [2- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Ethoxy }- benzoic acid.4- {2- [2- (3-Hydroxy-4-phenyl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -ethoxy} -benzoic acid ethyl ester in the same manner as in Example 1A, Step F (52 mg, 0.122 mmol) was hydrolyzed with 6N NaOH (1 mL) to give 41.5 mg of the title compound.
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Figure 0003984164
  Example 2A
7- {2S- [3R- Hydroxy -4- (3- Methoxymethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid
Step A: 7- (2R- Formyl -Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il )- Heptanoic acid ethyl ester.To a solution of 7- (2R-hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanoic acid ethyl ester (1.63 g, 6.01 mmol) in anhydrous benzene (50 mL) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- Ethylcarbodiimide hydrochloride (3.46 g, 18.03 mmol) and DMSO (1.5 mL, 24.04 mmol) were added. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and pyridinium trifluoroacetate (1.28 g, 6.61 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and further stirred at room temperature for 2 hours. Decant the solution, wash the oily residue with benzene (3 ×), combine the benzene washings and concentrate under reduced pressure to give 7- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanoic acid ethyl ester. Obtained. This was used in Step B without repurification.
[0206]
Step B: 7- {2R- [4- (3- Methoxymethyl - Phenyl ) -3- Oxo - pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.[3- (3-Methoxymethyl-phenyl) -2-oxo-propyl] -phosphonic acid diethyl ester (1.715 g, 5.46 mmol) in THF (43 mL) (0 ° C.) with NaH (oil, 60% by weight, 240 mg , 6.00 mmol) was added in small portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Cool the reaction mixture to 0 ° C. and add a small amount of 7- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanoic acid ethyl ester (synthesized in Step A, estimated 6.01 mmol) in THF (32 mL). Added one by one. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and acetic acid was added to adjust the pH to 5. EtOAc and water were added and the aqueous solution was washed with EtOAc (3 ×). Combine the organic solutions, wash with water and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. The residue was chromatographed by medium pressure chromatography with a solvent gradient (2: 1 hexane: EtOAc → 1: 1 hexane: EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 3% MeOH + CH2Cl2) And purified to yield 1.4 g of 7- {2R- [4- (3-methoxymethyl-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptane The acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0207]
Step C: 7- {2R- [3S- Hydroxy -4- (3- Methoxymethyl - Phenyl )- pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.7- {2R- [4- (3-Methoxymethyl-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester (1.40 g, 3.26 mmol) Anhydrous CH2Cl2 To the (200 mL) solution was added (R) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine (1M toluene solution, 0.49 mL, 0.49 mmol) and the solution was cooled to minus 45 ° C. The reaction mixture was stirred for 20 minutes and catecholborane (1M THF solution, 9.8 mL, 9.8 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at −45 ° C. for 24 hours, and THF (100 mL) and HCl (1N, 100 mL) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and at 40-45 ° C. for 1.5 hours. CH solution2Cl2And diluted with water and separated. The organic solution was cooled to 0 ° C. and washed with ice-cold NaOH (0.5 N) and then with brine, respectively. The organic solution is again washed with ice-cold NaOH (0.5N), then with brine, and dried (MgSOFour), Filtered and concentrated. Solvent gradient by medium pressure chromatography (5: 1 hexane: EtOAc → 2: 1 hexane: EtOAc → 1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 2% MeOH + CH2Cl2) And purified to yield 1.2 g of 7- {2R- [3S-hydroxy-4- (3-methoxymethyl-phenyl) -but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptane The acid ethyl ester was obtained as a mixture of approximately 12: 1 3S: 3R alcohol diastereomers according to HPLC analysis.
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Figure 0003984164
[0208]
Step D: 7- {2S- [3R- Hydroxy -4- (3- Methoxymethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.7- {2R- [3S-Hydroxy-4- (3-methoxymethyl-phenyl) -but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester (1.2 g, 2.78 mmol) Of EtOH (100 mL) was added 10% palladium / carbon (120 mg). The reaction mixture was hydrogenated on a Parr shaker at 45 psi for 24 hours. The catalyst was filtered off using Celite® and EtOH. Solvent gradient (CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2) Eluted with (2 ×) and purified to give 1.1 g of 7- {2S- [3R-hydroxy-4- (3-methoxymethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptane The acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0209]
Step E: 7- {2S- [3R- Hydroxy -4- (3- Methoxymethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid.7- {2S- [3R-hydroxy-4- (3-methoxymethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester (1.1 g, 2.53 mmol) in EtOH (32 mL ) To the solution was added NaOH (6N, 16 mL). The reaction mixture was stirred for 24 hours, and 1N HCl was added to adjust the pH to about 2. Salt water and CH2Cl2Was added to separate the layers. Aqueous solution with 5% MeOH + CH2Cl2Washed (2x). Combine the organic layers and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated to give 990 mg of the title compound of Example 2A.
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Figure 0003984164
[0210]
Example 2B
7- [2R- (3- Hydroxy -Four- Naphthalene -2- Il - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il )- Heptanoic acid
Step A: 7- [2R- (4- Naphthalene -2- Il -3- Oxo - pig -1- Enil )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Heptanoic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, (3-Naphthalen-2-yl-2-oxo-propyl) -phosphonic acid dimethyl ester (646 mg, 2.21 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 81 mg, 2.02 mmol) and the anion derived from was reacted with 7- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) heptanoic acid ethyl ester (estimated 1.84 mmol) for 163 hours. 340 mg of 7- [2R- (4-naphthalen-2-yl-3-oxo-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidine purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) 1-yl] -heptanoic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0211]
Step B: 7- [2S- (4- Naphthalene -2- Il -3- Oxo - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Heptanoic acid ethyl ester.7- [2R- (4-Naphthalen-2-yl-3-oxo-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -heptanoic acid in the same manner as in Example 2A, Step D A mixed solution of ethyl ester (337 mg, 0.774 mmol) and 10% palladium / carbon (50 mg) in EtOH (50 ml) was hydrogenated at 50 psi for 3 hours. 290 mg of 7- [2S- (4-naphthalen-2-yl-3-oxo-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) ] -Heptanoic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0212]
Step C: 7- [2S- (3- Hydroxy -Four- Naphthalene -2- Il - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Heptanoic acid ethyl ester.7- [2S- (4-Naphthalen-2-yl-3-oxo-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -heptanoic acid ethyl ester (367 mg, 0.839 mmol) in EtOH (20 mL) with NaBHFour (32 mg, 0.839 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 2 hours and water (5 mL) was added. Volatiles are removed in vacuo and the remaining aqueous solution is washed with CHCl.Three Wash with (4 × 10 mL). Combine the organic solutions and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. 332 mg of 7- [2S- (3-hydroxy-4-naphthalen-2-yl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) ] -Heptanoic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0213]
Step D: 7- [2S- (3- Hydroxy -Four- Naphthalene -2- Il - Butyl )-Five- Oxo - Pi Loridin -1- Il ]- Heptanoic acid.7- [2S- (3-Hydroxy-4-naphthalen-2-yl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -heptanoic acid ethyl ester (327 mg, 0.744 mmol), NaOH (1M, 0.8 mL) And a solution of MeOH (15 mL) was heated to reflux for 4 h. Volatiles were removed in vacuo and water (15 mL) was added. Acidify the aqueous solution to pH 5 with the addition of 1N HCl, and add the acidic solution to CHCl.Three Wash with (4 × 10 mL). Combine the organic solutions and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated to give 180 mg of 7- [2S- (3-hydroxy-4-naphthalen-2-yl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -heptanoic acid.
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Figure 0003984164
[0214]
Step E: 7- [2S- (3- Hydroxy -Four- Naphthalene -2- Il - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Sodium salt of heptanoic acid.7- [2S- (3-Hydroxy-4-naphthalen-2-yl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -heptanoic acid (35 mg, 0.0851 mmol) in MeOH (5 mL) (0 ° C.) To was added NaOH (1M, 0.085 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 h, concentrated under reduced pressure, CHClThree Azeotropically with (3 × 5 mL) gave the sodium salt of the title compound of Example 2B (37 mg).
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Figure 0003984164
[0215]
Example 2C
7- [2R- (4- Benzo [1,3] Dioxol -Five- Il -3- Hydroxy - pig -1- Enil )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Heptanoic acid
Step A: 7- [2R- (4- Benzo [1,3] Dioxol -Five- Il -3- Oxo - pig -1- Enil )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Heptanoic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, (3-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-2-oxo-propyl) -phosphonic acid dimethyl ester (12.65 g, 44.2 mmol) and NaH (oil, The anion derived from 60 wt%, 1.62 g, 40.5 mmol) was reacted with 7- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) heptanoic acid ethyl ester (estimated 36.8 mmol) for 24 hours. 4.18 g of 7- [2R- (4-benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-yl) purified by medium pressure chromatography (10% EtOAc + hexane → 40% EtOAc + hexane) Ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -heptanoic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0216]
Step B: 7- [2R- (4- Benzo [1,3] Dioxol -Five- Il -3- Hydroxy - pig -1- Enil )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Heptanoic acid ethyl ester.7- [2R- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidine-1 in the same manner as in Example 2B, Step C -Il] -heptanoic acid ethyl ester (4.18 g, 9.74 mmol) in EtOH (32 mL)Four (369 mg, 9.74 mmol). NaBHFourWas added at 0 ° C., and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 3.36 g of 7- [2R- (4-benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidine- by purification by medium pressure chromatography (EtOAc) 1-yl] -heptanoic acid ethyl ester was obtained.
[0217]
Step C: 7- [2R- (4- Benzo [1,3] Dioxol -Five- Il -3- Hydroxy - pig -1- Enil )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Heptanoic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, 7- [2R- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidine-1 -Il] -heptanoic acid ethyl ester (3.36 g, 7.79 mmol) was hydrolyzed with 2N NaOH (11 mL) in MeOH. Medium pressure chromatography (50% EtOAc + hexane → EtOAc → 5% MeOH + CH2Cl2) Followed by the second column (1% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2) To give 2.26 g of 7- [2R- (4-benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidine-1- Yl] -heptanoic acid was obtained.
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Figure 0003984164
[0218]
Step D: 7- [2R- (4- Benzo [1,3] Dioxol -Five- Il -3- Hydroxy - pig -1- Enil )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Sodium salt of heptanoic acid.Example 2C Sodium salt of the title compound is 7- [2R- (4-benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl ] -Heptanoic acid (2.26 g, 5.60 mmol) in EtOH solution in NaHCOThree An aqueous solution of (470 mg, 5.60 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred for 3 hours and concentrated under reduced pressure.
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Figure 0003984164
[0219]
Example 2D
7- [2S- (4- Benzo [1,3] Dioxol -Five- Il -3- Hydroxy - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Heptanoic acid
Step A: 7- [2S- (4- Benzo [1,3] Dioxol -Five- Il -3- Hydroxy - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Heptanoic acid.7- [2R- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidine-1 in the same manner as in Example 2A, Step D -Il] -heptanoic acid (120 mg, 2.96 mmol), MeOH (30 mL) and 10% palladium / carbon (14 mg) were hydrogenated at 50 psi for 18 hours to give 71.3 mg of 7- [2S- (4 -Benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -heptanoic acid was obtained.
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Figure 0003984164
[0220]
Example 2E
4- {3- [2R- (4- Benzo [1,3] Dioxol -Five- Il -3- Hydroxy - pig -1- Enil ) -Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- benzoic acid
Step A: 4- {3- [2R- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -benzoic acid. In a manner similar to Example 2A, Step B, (3-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-2-oxo-propyl) -phosphonic acid dimethyl ester (356 mg, 1.28 mmol) and NaH (oil, 60 Anion derived from (% by weight, 46 mg, 1.14 mmol) was reacted with 4- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) benzoic acid methyl ester (estimated 1.04 mmol) for 24 hours . 202 mg 4- {3- [2R- (4-benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl) purified by medium pressure chromatography (30% hexane + EtOAc → EtOAc) ) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -benzoic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0221]
Step B: 4- {3- [2R- (4- Benzo [1,3] Dioxol -Five- Il -3- Hydroxy - pig -1- Enil )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Benzoic acid methyl ester.Example 2B, 4- {3- [2R- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidine in the same manner as in Step C -1-yl] -propyl} -benzoic acid methyl ester (202 mg, 0.449 mmol) in EtOH (8 mL) was added NaBH.Four (17 mg, 0.45 mmol) and reacted at 0 ° C. for 2 hours. Medium pressure chromatography (EtOAc → 2% MeOH + CH2Cl2156 mg of 4- {3- [2R- (4-benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -Propyl} -benzoic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0222]
Step C: 4- {3- [2R- (4- Benzo [1,3] Dioxol -Five- Il -3- Hydroxy - pig -1- Enil )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- benzoic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, 4- {3- [2R- (4-benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl) -5-oxo- Pyrrolidin-1-yl] -propyl} -benzoic acid methyl ester (156 mg, 0.345 mmol) was hydrolyzed with 2N NaOH in MeOH (5 mL) to give 120 mg of the title compound of Example 2E.
[Chemical Formula 86]
Figure 0003984164
[0223]
Example 2F
4- {3- [2S- (4- Benzo [1,3] Dioxol -Five- Il -3- Hydroxy - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- benzoic acid
Step A: 4- {3- [2R- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl) -5 in the same manner as in Example 2A, Step D -Oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -benzoic acid (116 mg, 0.265 mmol) was hydrogenated to give 101 mg of 4- {3- [2S- (4-benzo [1,3] dioxol-5- (Il-3-hydroxy-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -benzoic acid was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0224]
Example 2G
7- {2S- [3R- Hydroxy -4- (3- Trifluoromethoxy - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid
Step A: 7- {2- Oxo -5R- [3- Oxo -4- (3- Trifluoromethoxy - Phenyl )- pig -1- Enil ]- Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, [2-oxo3- (3-trifluoromethoxy-phenyl) -propyl] -phosphonic acid dimethyl ester (370 mg, 1.13 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 45 mg, 1.13 mmol) and the anion derived from 7- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanoic acid ethyl ester (estimated 1.13 mmol) were reacted for 16 hours. Purified by medium pressure chromatography (19: 1 hexane: EtOAc → 6: 4 hexane: EtOAc → 1: 1 hexane: EtOAc) 132 mg 7- {2-oxo-5R- [3-oxo-4- (3- Trifluoromethoxy-phenyl) -but-1-enyl] -pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0225]
Step B: 7- {2R- [3S- Hydroxy -4- (3- Trifluoromethoxy - Phenyl )- pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.7- {2-Oxo-5R- [3-oxo-4- (3-trifluoromethoxy-phenyl) -but-1-enyl] -pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester (169 mg, 0.360 mmol) And (R) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine (1M in toluene, 0.054mL, 0.054mmol)2Cl2 Catecholborane (1M THF solution, 1.08 mL, 1.08 mmol) was added dropwise to the (25.0 mL) solution (minus 45 ° C.). The reaction mixture was stirred at −45 ° C. for 19 hours, methanol (5 mL) was added, and the mixture was warmed to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is CHClThreeThe organic solution was washed with 1M NaOH (4 × 10 mL), 1M HCl (1 × 10 mL) and water (1 × 10 mL), respectively. Dehydrate organic solution (MgSOFour), Filtered and concentrated. Purified by medium pressure chromatography (9: 1 hexane: EtOAc → 1: 1 hexane: EtOAc), 90 mg 7- {2R- [3S-hydroxy-4- (3-trifluoromethoxy-phenyl) -buta-1 -Ethyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester was obtained as an approximately 9: 1 3S: 3R alcohol diastereomeric mixture by HPLC analysis.
Embedded image
Figure 0003984164
[0226]
Step C: 7- {2S- [3R- Hydroxy -4- (3- Trifluoromethoxy - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 7- {2R- [3S-hydroxy-4- (3-trifluoromethoxy-phenyl) -but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl } -Heptanoic acid ethyl ester (86 mg, 0.182 mmol) in EtOH (40 mL) was hydrogenated at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon (50 mg) for 2.5 hours. 49 mg 7- {2S- [3R-hydroxy-4- (3-trifluoromethoxy-phenyl) -butyl] purified by medium pressure chromatography (9: 1 hexane: EtOAc → 1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) -5-Oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0227]
Step D: 7- {2S- [3R- Hydroxy -4- (3- Trifluoromethoxy - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid.7- {2S- [3R-hydroxy-4- (3-trifluoromethoxy-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid in the same manner as in Example 2A, Step E The ethyl ester (45 mg, 0.095 mmol) was hydrolyzed with 1M NaOH (0.95 mL) in MeOH (20 mL) under reflux for 4 hours to give 35 mg of the title compound of Example 2G.
Embedded image
Figure 0003984164
[0228]
Example 2H
7- {2S- [4- (3- Cyano - Phenyl ) -3R- Hydroxybutyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid
Step A: 7- {2R- [4- (3- Bromo - Phenyl ) -3- Oxo - pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, [3- (3-Bromo-phenyl) -2-oxo-propyl] -phosphonic acid dimethyl ester (2.90 g, 9.03 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 489 mg, 12.23 mmol) and the anion derived from 7- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanoic acid ethyl ester (presumed 11.06 mmol) was reacted for 24 hours. Purified by flash chromatography (EtOAc → 5% MeOH + EtOAc) to 2.63 g of 7- {2R- [4- (3-bromo-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo- Pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0229]
Step B: 7- {2R- [4- (3- Bromo - Phenyl ) -3S- Hydroxy - pig -1- Enil ]-Five - Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.7- {2R- [4- (3-Bromo-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester (2.63 g, 5.66 mmol) CH of (R) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine (1M toluene solution, 0.85mL, 0.85mmol)2Cl2 Catecholborane (1M THF solution, 17.0 mL, 17.0 mmol) was added dropwise to the (225 mL) solution (minus 45 ° C.). The reaction mixture was stirred at minus 45 ° C. for 17 hours. Aqueous HCl (1N, 17 mL) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. The organic solution was washed sequentially with 1N HCl (1 × 100 mL), water (2 × 100 mL) and brine (1 × 100 mL) and dried (MgSOFour), Filtered and concentrated. 705 mg of 7- {2R- [4- (3-bromo-phenyl) -3S-hydroxy-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidine purified by flash chromatography (EtOAc → 5% MeOH + EtOAc) -1-yl} -heptanoic acid ethyl ester,1Obtained as a nearly 95: 5 3S: 3R alcohol diastereomeric mixture by 1 H NMR.
Embedded image
Figure 0003984164
[0230]
Step C: 7- {2R- [4- (3- Cyano - Phenyl ) -3S- Hydroxy - pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.DMF of 7- {2R- [4- (3-bromo-phenyl) -3S-hydroxy-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester (700 mg, 1.50 mmol) Nitrogen was bubbled through the (2.6 mL) solution for 5 minutes. Zinc cyanide (108 mg, 0.92 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (58 mg, 0.05 mmol) were added and nitrogen was bubbled into the reaction mixture for 5 minutes. The reaction mixture was heated to 105 ° C. for 24 hours. Additional tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (58 mg, 0.050 mmol) was added and heating was continued for 1.5 hours. Pour the reaction mixture into water (50 mL) and add the aqueous solution to Et.2Washed with O (3 × 50 mL). Combine the ether-containing layers and dehydrate (MgSOFour), Filtered and concentrated under reduced pressure. Purify by medium pressure chromatography (EtOAc → 5% MeOH + EtOAc → 10% MeOH + EtOAc) to obtain 323 mg of 7- {2R- [4- (3-cyano-phenyl) -3S-hydroxy-but-1-enyl ] -5-Oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0231]
Step D: 7- {2S- [4- (3- Cyano - Phenyl ) -3R- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 7- {2R- [4- (3-cyano-phenyl) -3S-hydroxy-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl}- A solution of heptanoic acid ethyl ester (150 mg, 0.36 mmol) in EtOH (13 mL) was hydrogenated in the presence of 10% palladium / carbon (16 mg) at 45 psi for 3.5 hours to give 150 mg of 7- {2S- [4 -(3-Cyano-phenyl) -3R-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0232]
Step E: 7- {2S- [4- (3- Cyano - Phenyl ) -3R- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid.7- {2S- [4- (3-Cyano-phenyl) -3R-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester in a manner similar to Example 2A, Step E (150 mg, 0.36 mmol) was hydrolyzed with 5M NaOH (3 mL) in EtOH (5 mL) at room temperature for 24 hours to give the title compound of Example 2H (119 mg).
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Figure 0003984164
[0233]
Example 2I
7- (2S- {3R- Hydroxy -4- [3- (2- Methoxy - ethyl )- Phenyl ]- Butyl }-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il )- Heptanoic acid
Step A: 7- (2R- {4- [3- (2- Methoxy - ethyl )- Phenyl ] -3- Oxo - pig -1- Enil }-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il )- Heptanoic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, {3- [3- (2-methoxy-ethyl) -phenyl] -2-oxo-propyl} -phosphonic acid diethyl ester (130 mg, 0.396 mmol) and NaH (oily , 60%, 17 mg, 0.425 mmol) was reacted with 7- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanoic acid ethyl ester (estimated 0.461 mmol) for 24 hours. Purification by medium pressure chromatography (50% EtOAc + hexane → EtOAc) and 101 mg of 7- (2R- {4- [3- (2-methoxy-ethyl) -phenyl] -3-oxo-but-1-enyl}- 5-Oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanoic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0234]
Step B: 7- (2R- {3S- Hydroxy -4- [3- (2- Methoxy - ethyl )- Phenyl ]- pig -1- Enil }-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.7- (2R- {4- [3- (2-Methoxy-ethyl) -phenyl] -3-oxo-but-1-enyl} -5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanoic acid ethyl ester (88 mg , 0.198 mmol) and (R) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine (1M in toluene, 0.200 mL, 0.200 mmol)2Cl2 Catecholborane (1M THF solution, 0.60 mL, 0.60 mmol) was added dropwise to the (10 mL) solution (minus 45 ° C.). The reaction mixture was stirred at minus 45 ° C. for 24 hours. Aqueous HCl (1N, 5 mL) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 1.5 h. The organic solution was washed sequentially with 1N NaOH (3 × 15 mL) and brine (1 × 20 mL) and dried (MgSOFour), Filtered and concentrated. Purify by medium pressure chromatography (50% EtOAc + Hexane → 75% EtOAc + Hexane → EtOAc) and 45 mg of 7- (2R- {3S-hydroxy-4- [3- (2-methoxy-ethyl) -phenyl] -buta 1-enyl} -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester1Obtained as a nearly 4: 1 3S: 3R alcohol diastereomeric mixture by 1 H NMR.
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Figure 0003984164
[0235]
Step C: 7- (2S- {3R- Hydroxy -4- [3- (2- Methoxy - ethyl )- Phenyl ]- Butyl }-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 7- (2R- {3S-hydroxy-4- [3- (2-methoxy-ethyl) -phenyl] -but-1-enyl} -5-oxo-pyrrolidine A solution of 1-yl} -heptanoic acid ethyl ester (43 mg, 0.0965 mmol) in EtOH (20 mL) was hydrogenated at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon (20 mg) for 18 hours. 50% EtOAc + Hexane → EtOAc → 10% MeOH + CH2Cl216 mg of 7- (2S- {3R-hydroxy-4- [3- (2-methoxy-ethyl) -phenyl] -butyl} -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester MS 448.3 (M + 1).
[0236]
Step D: 7- (2S- {3R- Hydroxy -4- [3- (2- Methoxy - ethyl )- Phenyl ]- Butyl }-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, 7- (2S- {3R-hydroxy-4- [3- (2-methoxy-ethyl) -phenyl] -butyl} -5-oxo-pyrrolidin-1-yl } -Heptanoic acid ethyl ester (15 mg, 0.034 mmol) was hydrolyzed in 6 M NaOH (0.20 mL) in EtOH (0.50 mL) for 18 hours to give 14 mg of the title compound of Example 2I.
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Figure 0003984164
[0237]
Example 2J
7- {2R- [3- Hydroxy -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid
Step A: 7- {2- Oxo -5R- [3- Oxo -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- pig -1- Enil ]- Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, (2-oxo-3- (3-phenoxy-phenyl) -propyl) -phosphonic acid dimethyl ester (633 mg, 1.98 mmol) and NaH (oil, 60%, 70 mg, 1.74 mmol) was reacted with 7- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanoic acid ethyl ester (estimated 1.58 mmol) for 24 hours. 215 mg of 7- {2-oxo-5R- [3-oxo-4- (3-phenoxy-phenyl) -but-1-enyl] -pyrrolidin-1-yl}-by purification by medium pressure chromatography (EtOAc) Heptanoic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0238]
Step B: 7- {2R- [3- Hydroxy -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 2B, Step C, 7- {2-oxo-5R- [3-oxo-4- (3-phenoxy-phenyl) -but-1-enyl] -pyrrolidin-1-yl}- Heptanoic acid ethyl ester (215 mg, 0.451 mmol) in NaBHFour (17 mg, 0.45 mmol) and EtOH (3 mL) were reacted at 0 ° C. for 4 hours. 167 mg of 7- {2R- [3-hydroxy-4- (3-phenoxy-phenyl) -but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-by purification by medium pressure chromatography (EtOAc) Heptanoic acid ethyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0239]
Step C: 7- {2R- [3- Hydroxy -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, 7- {2R- [3-hydroxy-4- (3-phenoxy-phenyl) -but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl}- Heptanoic acid ethyl ester (29 mg, 0.060 mmol) was hydrolyzed with 2M NaOH in EtOH (4 mL) at room temperature for 24 hours to give 20 mg of the title compound of Example 2J.
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Figure 0003984164
[0240]
Example 2K
7- {2S- [3- Hydroxy -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid
Step A: 7- {2S- [3- Hydroxy -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 7- {2R- [3-hydroxy-4- (3-phenoxy-phenyl) -but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl}- A mixture of heptanoic acid ethyl ester (139 mg, 0.290 mmol), MeOH (30 mL) and 10% palladium / carbon (14 mg) was hydrogenated on a Parr shaker at 50 psi for 18 hours. 86 mg 7- {2S- [3-hydroxy-4- (3-phenoxy-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc) } -Heptanoic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0241]
Step B: 7- {2S- [3- Hydroxy -4- (3- Phenoxy - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanoic acid.7- {2S- [3-hydroxy-4- (3-phenoxy-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanoic acid ethyl ester in the same manner as in Example 2A, Step E (86 mg, 1.79 mmol) was hydrolyzed with 2N NaOH in MeOH (4 mL) to give 62 mg of the title compound of Example 2K.
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Figure 0003984164
[0242]
Example 3A
5- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Thiophene -2- Il - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- carboxylic acid
Step A: 5- {3- [2- Oxo -5R- (3- Oxo -Four- Thiophene -2- Il - pig -1- Enil )- Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, (2-oxo-3-thiophen-2-yl-propyl) -phosphonic acid dimethyl ester (101 mg, 0.407 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 16 mg, 0.41 mmol) and the anion derived from 5- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester as in Step A of Example 2A Synthesis from 5- [3- (2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester for 17 hours with (estimated 0.34 mmol) . 74 mg of 5- {3- [2-oxo-5R- (3-oxo-4-thiophen-2-yl-but-1-enyl) purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) -Pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0243]
Step B: 5- {3- [2- Oxo -5S- (3- Oxo -Four- Thiophene -2- Il - Butyl )- Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 5- {3- [2-oxo-5R- (3-oxo-4-thiophen-2-yl-but-1-enyl) -pyrrolidin-1-yl] -Propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (74 mg, 0.17 mmol) was hydrogenated in EtOH (20 mL) at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon (50 mg) for 2 hours. Additional catalyst (50 mg) was added and the reaction mixture was hydroconverted at 50 psi for an additional hour to give 63 mg of 5- {3- [2-oxo-5S- (3-oxo-4-thiophen-2-yl). -Butyl) -pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0244]
Step C: 5- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Thiophene -2- Il - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In the same manner as in Example 2B, Step C, 5- {3- [2-oxo-5S- (3-oxo-4-thiophen-2-yl-butyl) -pyrrolidin-1-yl] -propyl}- Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (60 mg, 0.143 mmol) in NaBHFour Reduction with (5 mg, 0.132 mmol) for 2 hours. Purification by preparative thin layer chromatography (EtOAc) gave 10 mg of 5- {3- [2S- (3-hydroxy-4-thiophen-2-yl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl]- Propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0245]
Step D: 5- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Thiophene -2- Il - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- carboxylic acid.In the same manner as in Example 2A, Step E, 5- {3- [2S- (3-hydroxy-4-thiophen-2-yl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl}- Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (10 mg, 0.024 mmol) was hydrolyzed with NaOH (1M, 0.03 mL) in MeOH (5 mL) for 29 hours to give 10 mg of the title compound of Example 3A.
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Figure 0003984164
[0246]
Example 3B
5- (3- {2S- [4- (4- Chloro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid
Step A: 5- (3- {2R- [4- (4- Chloro - Phenyl ) -3- Oxo - pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, [3- (4-Chloro-phenyl) -2-oxo-propyl] -phosphonic acid dimethyl ester (113 mg, 0.407 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 16 mg , 0.41 mmol) and the anion derived from 5- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (estimated 0.34 mmol) and 17 Reacted for hours. Purification by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) 94 mg 5- (3- {2R- [4- (4-chloro-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5 -Oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0247]
Step B: 5- (3- {2S- [4- (4- Chloro - Phenyl ) -3- Oxo - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 5- (3- {2R- [4- (4-chloro-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidine-1- Yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (91 mg, 0.204 mmol) was hydrogenated in EtOH (20 mL) in the presence of 10% palladium / carbon (50 mg) at 50 psi for 2 hours to yield 84 mg of 5- (3- {2S- [4- (4-Chloro-phenyl) -3-oxo-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester is obtained It was.
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Figure 0003984164
[0248]
Step C: 5- (3- {2S- [4- (4- Chloro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2B, Step C, 5- (3- {2S- [4- (4-chloro-phenyl) -3-oxo-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (81 mg, 0.181 mmol) in NaBHFour (7 mg, 0.181 mmol) was reduced for 2 hours. Purification by preparative thin layer chromatography (EtOAc, 2 ×) gave 54 mg of 5- (3- {2S- [4- (4-chloro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidine- 1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0249]
Step D: 5- (3- {2S- [4- (4- Chloro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, but 5- (3- {2S- [4- (4-chloro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (52 mg, 0.116 mmol) was hydrolyzed in MeOH (5 mL) for 29 h under reflux to give 16 mg of 5- (3- {2S- [4- (4-chloro- Phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0250]
Example 3C
5- (3- {2S- [3- Hydroxy -4- (2- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid.
Step A: 5- (3- {2- Oxo -5R- [3- Oxo -4- (2- Trifluoromethyl - Phenyl )- pig -1- Enil ]- Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In the same manner as in Example 2A, Step B, [2-oxo-3- (2-trifluoromethyl-phenyl) -propyl] -phosphonic acid dimethyl ester (74 mg, 0.239 mmol) and NaH (oil, 60 wt% , 10 mg, 0.239 mmol) and anion derived from 5- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (estimated 0.239 mmol) And reacted for 17 hours. Purification by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) gave 32 mg of 5- (3- {2-oxo-5R- [3-oxo-4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -buta- 1-enyl] -pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0251]
Step B: 5- (3- {2- Oxo -5S- [3- Oxo -4- (2- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]- Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 5- (3- {2-oxo-5R- [3-oxo-4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -but-1-enyl] -pyrrolidine- 1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (29 mg, 0.060 mmol) was hydrogenated in EtOH (20 mL) at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon (40 mg) for 2 hours. 29 mg of 5- (3- {2-oxo-5S- [3-oxo-4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carbon The acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0252]
Step C: 5- (3- {2S- [3- Hydroxy -4- (2- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2B, Step C, 5- (3- {2-oxo-5S- [3-oxo-4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -pyrrolidin-1-yl} -Propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (26 mg, 0.054 mmol) in NaBHFour Reduction with (2 mg, 0.054 mmol) for 2 hours. 10 mg of 5- (3- {2S- [3-hydroxy-4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidine-1 by purification by preparative thin layer chromatography (EtOAc) -Il} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0253]
Step D: 5- (3- {2S- [3- Hydroxy -4- (2- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, 5- (3- {2S- [3-hydroxy-4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -Propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (10 mg, 0.0207 mmol) was hydrolyzed with NaOH (1M, 0.07 mL) in MeOH (5 mL) for 29 hours under reflux with heating to 13 mg of 5- (3- {2S- [3-Hydroxy-4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0254]
Example 3D
5- (3- {2S- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid
Step A: 5- (3- {2R- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3- Oxo - pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, [3- (4-Fluoro-phenyl) -2-oxo-propyl] -phosphonic acid dimethyl ester (106 mg, 0.407 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 16 mg , 0.407 mmol) and the anion derived from 5- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (estimated 0.407 mmol) and 17 Reacted for hours. Purify by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) to 77 mg of 5- (3- {2R- [4- (4-fluoro-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl]- 5-Oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0255]
Step B: 5- (3- {2S- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3- Oxo - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 5- (3- {2R- [4- (4-fluoro-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidine-1- Yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (74 mg, 0.172 mmol) was hydrogenated in EtOH (20 mL) at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon (50 mg) for 2 hours to give 72 mg of 5- (3- {2S- [4- (4-Fluoro-phenyl) -3-oxo-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester is obtained. It was.
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Figure 0003984164
[0256]
Step C: 5- (3- {2S- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2B, Step C, 5- (3- {2S- [4- (4-fluoro-phenyl) -3-oxo-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (69 mg, 0.160 mmol) in NaBHFour (6 mg, 0.160 mmol) was reduced for 2 hours. 37 mg of 5- (3- {2S- [4- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl purified by preparative thin layer chromatography (EtOAc) } -Propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0257]
Step D: 5- (3- {2S- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, 5- (3- {2S- [4- (4-Fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (35 mg, 0.0807 mmol) was hydrolyzed with NaOH (1M, 0.10 mL) in MeOH (5 mL) for 29 hours under reflux with heating to 36 mg of 5- (3- {2S -[4- (4-Fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0258]
Example 3E
5- (3- {2S- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3R- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid
Step A: 5- (3- {2R- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3S- Hydroxy - pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.5- (3- {2R- [4- (4-Fluoro-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid Catechol was added to an anhydrous toluene (3.0 mL) solution (minus 45 ° C) of methyl ester (20 mg, 0.047 mmol) and (R) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine (1M toluene solution, 0.047 mL, 0.047 mmol). Borane (1M THF solution, 0.14 mL, 0.14 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at −45 ° C. for 17 hours, methanol (1 mL) was added, then warmed to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is CHClThreeThe organic solution was washed with 1M NaOH (4 × 5 mL), 1M HCl (1 × 5 mL) and water (1 × 5 mL). Dehydrate organic solution (MgSOFour), Filtered and concentrated. Purified by preparative thin layer chromatography (EtOAc) to give 5- (3- {2R- [4- (4-fluoro-phenyl) -3S-hydroxy-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidine- 1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained as an approximately 39: 1 3S: 3R alcohol diastereomeric mixture by HPLC analysis. MS 432.1 (M + 1).
[0259]
Step B: 5- (3- {2S- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3R- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 5- (3- {2R- [4- (4-fluoro-phenyl) -3S-hydroxy-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidine-1- Yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (15 mg, 0.035 mmol) was hydrogenated in ethanol (10 mL) in the presence of 10% palladium / carbon (5 mg) at 50 psi for 2 hours to yield 11 mg 5- (3- {2S- [4- (4-Fluoro-phenyl) -3R-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester is obtained. It was.
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Figure 0003984164
[0260]
Step C: 5- (3- {2S- [4- (4- Fluoro - Phenyl ) -3R- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, but 5- (3- {2S- [4- (4-fluoro-phenyl) -3R-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (11 mg, 0.0254 mmol) was hydrolyzed with NaOH (1M, 0.25 mL) in MeOH (4 mL) with heating under reflux for 3 hours to give 9 mg of 5- (3- {2S -[4- (4-Fluoro-phenyl) -3R-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid was obtained.
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Figure 0003984164
[0261]
Example 3F
5- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Naphthalene -2- Il - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- carboxylic acid
Step A: 5- {3- [2R- (4- Naphthalene -2- Il -3- Oxo - pig -1- Enil )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- carboxylic acid t- Butyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, (3-Naphthalen-2-yl-2-oxo-propyl) -phosphonic acid dimethyl ester (208 mg, 0.71 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 26 mg, 0.65 mmol) and the anion derived from 5- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid t-butyl ester (presumed 0.589 mmol) and 18 Reacted for hours. 181 mg of 5- {3- [2R- (4-naphthalen-2-yl-3-oxo-but-1-enyl) -5-oxo by purification by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) -Pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid t-butyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0262]
Step B: 5- {3- [2S- (4- Naphthalene -2- Il -3- Oxo - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- carboxylic acid t- Butyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 5- {3- [2R- (4-Naphthalen-2-yl-3-oxo-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -Propyl} -thiophene-2-carboxylic acid t-butyl ester (178 mg, 0.353 mmol) was hydrogenated in EtOH (40 mL) at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon (75 mg) for 3 hours. Purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) and 144 mg of 5- {3- [2S- (4-naphthalen-2-yl-3-oxo-butyl) -5-oxo-pyrrolidine- 1-yl] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid t-butyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0263]
Step C: 5- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Naphthalene -2- Il - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- carboxylic acid t- Butyl ester.In a manner similar to Example 2B, Step C, 5- {3- [2S- (4-naphthalen-2-yl-3-oxo-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl}- Thiophene-2-carboxylic acid t-butyl ester (142 mg, 0.281 mmol) in NaBHFour (11 mg, 0.281 mmol) was reduced for 2 hours. 125 mg of 5- {3- [2S- (3-hydroxy-4-naphthalen-2-yl-butyl) -5-oxo-pyrrolidine-1 by purification by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) -Iyl] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid t-butyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0264]
Step D: 5- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Naphthalene -2- Il - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- carboxylic acid.5- {3- [2S- (3-hydroxy-4-naphthalen-2-yl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid t-butyl ester (123 mg , 0.242 mmol) CH2Cl2To a (20 mL) solution (0 ° C.) was added TFA (0.19 mL, 0.247 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 23 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (EtOAc) to give 47 mg of the title compound of Example 3F.
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Figure 0003984164
[0265]
Example 3G
5- {3- [2S- (4- Biphenyl -3- Il -3- Hydroxy - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- carboxylic acid
Step A: 5- {3- [2R- (4- Biphenyl -3- Il -3- Oxo - pig -1- Enil )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester .In a manner similar to Example 2A, Step B, (3-biphenyl-3-yl-2-oxo-propyl) -phosphonic acid dimethyl ester (3.217 g, 10.09 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 404 mg, 10.09 mmol) and the anion derived from 5- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (estimated 10.09 mmol) for 17 hours Reacted. 4.0 g of 5- {3- [2R- (4-biphenyl-3-yl-3-oxo-but-1-enyl)-by purification by medium pressure chromatography (solvent gradient 9: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) 5-Oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0266]
Step B: 5- {3- [2S- (4- Biphenyl -3- Il -3- Oxo - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 5- {3- [2R- (4-biphenyl-3-yl-3-oxo-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -Propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (3.535 g, 7.25 mmol), 10% palladium / carbon (750 mg) and EtOH (250 mL) were hydrogenated at 50 psi for 2 hours to give 5- {3 -[2S- (4-biphenyl-3-yl-3-oxo-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was produced and repurified Used in step C without. MS 490.1 (M + 1).
[0267]
Step C: 5- {3- [2S- (4- Biphenyl -3- Il -3- Hydroxy - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- Carboxylic acid ethyl ester.Example 2B, 5- {3- [2S- (4-biphenyl-3-yl-3-oxo-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiophene as in step C -2-carboxylic acid methyl ester (7.25 mmol) NaBHFour (742 mg, 7.25 mmol) in EtOH at room temperature for 1 hour. 1.68 g of 5- {3- [2S- (4-biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl) -5-oxo-pyrrolidine- by purification by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) 1-yl] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0268]
Step D: 5- {3- [2S- (4- Biphenyl -3- Il -3- Hydroxy - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- carboxylic acid.Example 5-A 5- {3- [2S- (4-biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiophene as in step E 2-Carboxylic acid ethyl ester (1.882 g, 3.72 mmol) was hydrolyzed with NaOH (1M, 5.6 mL) in MeOH (100 mL) under reflux for 3 hours to give 1.741 g of the title compound of Example 3G. .
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Figure 0003984164
[0269]
Example 3H
5- (3- {2S- [4- (3- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid
Step A: 5- (3- {2R- [4- (3- Fluoro - Phenyl ) -3- Oxo - pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, [3- (3-Fluoro-phenyl) -2-oxo-propyl] -phosphonic acid dimethyl ester (3.236 g, 12.4 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 485 mg, 11.4 mmol) and the anion derived from 5- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (presumed 10.4 mmol) Reacted for 18 hours. Purify by medium pressure chromatography with 20% EtOAc + hexanes → 80% EtOAc + hexanes and then with a second column with 20% acetone + toluene → 30% acetone + toluene and purify to 2.95 g of 5- (3- {2R- [ 4- (3-Fluoro-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0270]
Step B: 5- (3- {2S- [4- (3- Fluoro - Phenyl ) -3- Oxo - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 5- (3- {2R- [4- (3-fluoro-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidine-1- Iil} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (2.95 g, 6.87 mmol) was hydrogenated in MeOH (60 mL) at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon (500 mg) for 2 hours. Purification by medium pressure chromatography (50% EtOAc + hexane → EtOAc) gave 2.60 g of 5- (3- {2S- [4- (3-fluoro-phenyl) -3-oxo-butyl] -5-oxo- Pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0271]
Step C: 5- (3- {2S- [4- (3- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2B, Step C, but 5- (3- {2S- [4- (3-fluoro-phenyl) -3-oxo-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (2.60 g, 6.03 mmol) in NaBH in MeOH (30 mL)Four (114 mg, 3.01 mmol) was reacted at 0 ° C. for 3 hours. Medium pressure chromatography (EtOAc → 2% MeOH + CH2Cl2) 2.43 g of 5- (3- {2S- [4- (3-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene- 2-Carboxylic acid methyl ester was obtained. MS 434.0 (M + 1).
[0272]
Step D: 5- (3- {2S- [4- (3- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, 5- (3- {2S- [4- (3-Fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (2.43 g) in MeOH (30 mL) with 2N NaOH for 18 hours to yield 2.06 g of 5- (3- {2S- [4- (3-fluoro-phenyl) ) -3-Hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid.
[0273]
Step E: 5- (3- {2S- [4- (3- Fluoro - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oh Kiso - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Sodium salt of carboxylic acid.In a manner similar to Example 2D, Step E, but 5- (3- {2S- [4- (3-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Thiophene-2-carboxylic acid (2.058 g, 4.905 mmol) in NaHCOThree Reaction with (412 mg, 4.906 mmol) gave the sodium salt of Example 3H title compound.
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Figure 0003984164
[0274]
Example 3I
5- (3- {2S- [4- (4- ethyl - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid
Step A: 5- (3- {2R- [4- (4- ethyl - Phenyl ) -3- Oxo - pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, [3- (4-Ethyl-phenyl) -2-oxo-propyl] -phosphonic acid diethyl ester (274 mg, 0.915 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 41 mg , 1.01 mmol) and the anion derived from 5- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (presumed 1.01 mmol) and 18 Reacted for hours. Purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) to 227 mg of 5- (3- {2R- [4- (4-ethyl-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl]- 5-Oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0275]
Step B: 5- (3- {2S- [4- (4- ethyl - Phenyl ) -3- Oxo - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, 5- (3- {2R- [4- (4-ethyl-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidine-1- Yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (227 mg, 0.517 mmol) was hydrogenated in MeOH (30 mL) at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon for 1.5 h and medium pressure chromatography ( 119 mg of 5- (3- {2S- [4- (4-ethyl-phenyl) -3-oxo-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} by purification with 1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) -Propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0276]
Step C: 5- (3- {2S- [4- (4- ethyl - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.Example 2B, 5- (3- {2S- [4- (4-Ethyl-phenyl) -3-oxo-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) in a manner similar to Step C -Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (109 mg, 0.247 mmol) in NaBH in MeOH (7 mL)Four (5 mg, 0.132 mmol) was reduced from 0 ° C. to room temperature for 3 hours. 77 mg of 5- (3- {2S- [4- (4-ethyl-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidine purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) 1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0277]
Step D: 5- (3- {2S- [4- (4- ethyl - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, but 5- (3- {2S- [4- (4-ethyl-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (76 mg) was hydrolyzed with 2N NaOH in MeOH (7 mL) for 18 hours to give 58 mg of the title compound of Example 3I.
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Figure 0003984164
[0278]
Example 3J
5- (3- {2S- [4- (4- Fluoro -3- Methyl - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oki Seo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid
Step A: 5- (3- {2R- [4- (4- Fluoro -3- Methyl - Phenyl ) -3- Oxo - pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, [3- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -2-oxo-propyl] -phosphonic acid diethyl ester (273 mg, 0.903 mmol) and NaH (oil, 60 Wt., 41 mg, 1.01 mmol) and the anion derived from 5- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (estimated 1.01 mmol) for 18 hours. 174 mg of 5- (3- {2R- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl) purified by medium pressure chromatography (20% EtOAc + hexane → EtOAc) ] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0279]
Step B: 5- (3- {2S- [4- (4- Fluoro -3- Methyl - Phenyl ) -3- Oxo - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.Example 2A, 5- (3- {2R- [4- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidine in a manner similar to Step D -1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (174 mg, 0.392 mmol) was hydrogenated in MeOH (30 mL) at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon (70 mg) for 1.5 hours. . Purify by medium pressure chromatography (30% EtOAc + hexane → EtOAc) and 114 mg of 5- (3- {2S- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -3-oxo-butyl] -5- Oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0280]
Step C: 5- (3- {2S- [4- (4- Fluoro -3- Methyl - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2B, Step C, 5- (3- {2S- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -3-oxo-butyl] -5-oxo-pyrrolidine-1- Yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (114 mg, 0.256 mmol) in NaBHFour (5 mg, 0.132 mmol) was reduced in MeOH (10 mL) from 0 ° C. to room temperature for 2.5 hours. Purification by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) gave 80 mg of 5- (3- {2S- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5 -Oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0281]
Step D: 5- (3- {2S- [4- (4- Fluoro -3- Methyl - Phenyl ) -3- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, 5- (3- {2S- [4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -3-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidine-1- Il} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (80 mg, 0.179 mmol) was hydrolyzed with 2N NaOH in MeOH (6 mL) for 18 hours to give 56 mg of the title compound of Example 3J.
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Figure 0003984164
[0282]
Example 3K
5- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- carboxylic acid
Step A: 5- {3- [2- Oxo -5R- (3- Oxo -Four- Phenyl - pig -1- Enil )- Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, to (2-oxo-3-phenyl-propyl) -phosphonic acid dimethyl ester (543 mg, 2.24 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 94 mg, 2.35 mmol). The derived anion was reacted with 5- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (presumed 2.36 mmol) for 18 hours. 315 mg of 5- {3- [2-oxo-5R- (3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl) -pyrrolidine- by purification by medium pressure chromatography (20% EtOAc + hexane → 70% EtOAc + hexane) 1-yl] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0283]
Step B: 5- {3- [2- Oxo -5S- (3- Oxo -Four- Phenyl - Butyl )- Pyrrolidine -1 - Il ]- Propyl }- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In the same manner as in Example 2A, Step D, 5- {3- [2-oxo-5R- (3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl) -pyrrolidin-1-yl] -propyl}- Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (305 mg, 0.741 mmol) was hydrogenated in MeOH (30 mL) at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon (100 mg) for 1.5 hours. Purification by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) gave 235 mg of 5- {3- [2-oxo-5S- (3-oxo-4-phenyl-butyl) -pyrrolidin-1-yl ] -Propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0284]
Step C: 5- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2B, Step C, 5- {3- [2-oxo-5S- (3-oxo-4-phenyl-butyl) -pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiophen-2- Carboxylic acid methyl ester (235 mg, 0.569 mmol) in MeOH (7 mL), NaBHFour (11 mg, 0.284 mmol) was reduced from 0 ° C. to room temperature for 2 hours. 177 mg of 5- {3- [2S- (3-hydroxy-4-phenyl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} by purification by medium pressure chromatography (30% EtOAc + hexane → EtOAc) -Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0285]
Step D: 5- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- carboxylic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, 5- {3- [2S- (3-hydroxy-4-phenyl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiophen-2- Carboxylic acid methyl ester (177 mg, 0.426 mmol) was hydrolyzed with 2N NaOH in MeOH (7 mL) for 18 hours to give 132 mg of the Example 3K title compound.
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Figure 0003984164
[0286]
Example 3L
5- (3- {2S- [4- (3- Chloro - Phenyl ) -3R- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid
Step A: 5- (3- {2R- [4- (3- Chloro - Phenyl ) -3- Oxo - pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2C, Step D, [3- (3-Chloro-phenyl) -2-oxo-propyl] -phosphonic acid dimethyl ester (3.68 g, 13.3 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 533 mg, 14.5 mmol) and the anion derived from 5- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (presumed 12.1 mmol) The reaction was allowed to proceed for 24 hours. Purification by medium pressure chromatography (15% acetone + toluene → 20% acetone + toluene) 2.63 g of 5- (3- {2R- [4- (3-chloro-phenyl) -3-oxo-but-1- Enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0287]
Step B: 5- (3- {2R- [4- (3- Chloro - Phenyl ) -3S- Hydroxy - pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.5- (3- {2R- [4- (3-Chloro-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid CH of methyl ester (2.63 g, 5.91 mmol) and (R) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine (1 M toluene solution, 5.9 mL, 5.9 mmol)2Cl2 Catecholborane (1M THF solution, 17.7 mL, 17.7 mmol) was added dropwise to the (140 mL) solution (minus 45 ° C.). The reaction mixture was stirred for 18 hours before MeOH was added. After stirring for 18 hours, volatiles were distilled off under reduced pressure.2Cl2Was added. The organic solution was washed with cold 1N NaOH (3 ×), 1N HCl, water and brine. Dehydrate organic solution (MgSOFour), Filtered and concentrated. Purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → 80% EtOAc + hexane) and 870 mg of 5- (3- {2R- [4- (3-chloro-phenyl) -3S-hydroxy-buta- 1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester1Obtained as approximately 10: 1 3S: 3R alcohol diastereomer by 1 H NMR.
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Figure 0003984164
[0288]
Step C: 5- (3- {2S- [4- (3- Chloro - Phenyl ) -3R- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, using a Parr shaker, 5- (3- {2R- [4- (3-chloro-phenyl) -3S-hydroxy-but-1-enyl] -5- A mixture of oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (850 mg), MeOH (50 mL) and 10% palladium / carbon (100 mg) was hydrogenated at 50 psi for 3 hours. Hydrogenation was repeated for 6 hours using 100 mg of 10% palladium / carbon. Purification by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) gave 504 mg of 5- (3- {2S- [4- (3-chloro-phenyl) -3R-hydroxy-butyl] -5-oxo- Pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0289]
Step D: 5- (3- {2S- [4- (3- Chloro - Phenyl ) -3R- Hydroxy - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, but 5- (3- {2S- [4- (3-chloro-phenyl) -3R-hydroxy-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl ) -Thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (504 mg) was hydrolyzed with 2N NaOH in MeOH (30 mL) at> 50 ° C. for 4 hours to give 338.6 mg of the title compound of Example 3L.
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Figure 0003984164
[0290]
Example 3M
5- (3- {2S- [3R- Hydroxy -4- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid
Step A: 5- (3- {2- Oxo -5R- [3- Oxo -4- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- pig -1- Enil ]- Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step B, [2-oxo-3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -propyl] -phosphonic acid dimethyl ester (5.026 g, 17.0 mmol) and NaH (oil, 60 wt. %, 750 mg, 18.8 mmol) and anion derived from 5- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (estimated 18.8 mmol ) For 24 hours. Purified by medium pressure chromatography (15% acetone + toluene → 20% acetone + toluene) 4.02 g of 5- (3- {2-oxo-5R- [3-oxo-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) ) -Buta-1-enyl] -pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0291]
Step B: 5- (3- {2R- [3S- Hydroxy -4- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step C, 5- (3- {2-oxo-5R- [3-oxo-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -but-1-enyl] -pyrrolidine- 1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (2.63 g, 5.91 mmol) was added to (R) -2-methyl-CBS-oxaza with catecholborane (1M THF solution, 18.8 mL, 18.8 mmol) Reduction was performed at minus 45 ° C. for 18 hours in the presence of borolidine (1M toluene solution, 0.94 mL, 0.94 mmol). 1N HCl was added to stop the reaction, and the mixture was stirred for 40 minutes. The organic solution was washed sequentially with ice cold 1N NaOH (3 ×), 1N HCl (1 ×), water (1 ×) and brine. Dehydrate organic solution (MgSOFour), Filtered and concentrated. Purified by medium pressure chromatography (10% acetone + toluene → 20% acetone + toluene) and 3 g of 5- (3- {2R- [3S-hydroxy-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -buta-1 -Enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester1Obtained as approximately 4: 1 3S: 3R alcohol diastereomer by 1 H NMR.
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Figure 0003984164
[0292]
Step C: 5- (3- {2S- [3R- Hydroxy -4- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.In a manner similar to Example 2A, Step D, using a Parr shaker, 5- (3- {2R- [3S-hydroxy-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -but-1-enyl]- A solution of 5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (3 g) and 10% palladium / carbon (400 mg) in MeOH (70 mL) was hydrogenated at 50 psi for 16 hours. . Purification by medium pressure chromatography (20% EtOAc + hexane → 20% EtOAc + hexane) gave 2.26 g of 5- (3- {2S- [3R-hydroxy-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl]- 5-Oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0293]
Step D: 5- (3- {2S- [3R- Hydroxy -4- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Thiophene -2- carboxylic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, 5- (3- {2S- [3R-hydroxy-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -Propyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (625 mg) was hydrolyzed with 2N NaOH in MeOH (20 mL) at room temperature for 24 hours to give 599 mg of the Example 3M title compound.
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Figure 0003984164
[0294]
Example 4A
5S- (3- Hydroxy -Four- Naphthalene -2- Il - Butyl ) -1- [6- (2H- Tetrazole -Five- Il )- Hexyl ]- Pyrrolidine -2- on
Step A: 7- (2R- Formyl -Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il )- Heptanenitrile.In a manner similar to Example 2A, Step A, 7- (2R-hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanenitrile (150 mg, 0.67 mmol) was oxidized to 7- (2R-formyl- 5-Oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanenitrile was produced and used in Step B without repurification.
[0295]
Step B: 7- [2R- (4- Naphthalene -2- Il -3- Oxo - pig -1- Enil )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Heptanenitrile.In a manner similar to Example 2A, Step B, (3-Naphthalen-2-yl-2-oxo-propyl) -phosphonic acid dimethyl ester (196 mg, 0.67 mmol) and NaH (oil, 60 wt%, 27 mg, 0.67 mmol) and the anion derived from 7- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanenitrile (estimated 0.67 mmol) was reacted for 19 hours. 74 mg 7- [2R- (4-naphthalen-2-yl-3-oxo-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidine- purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) 1-yl] -heptanenitrile was obtained.
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Figure 0003984164
[0296]
Step C: 7- [2S- (4- Naphthalene -2- Il -3- Oxo - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Heptanenitrile.7- [2R- (4-Naphthalen-2-yl-3-oxo-but-1-enyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -heptanenitrile in the same manner as in Example 2A, Step D (74 mg, 0.19 mmol) was hydrogenated in EtOH (30 mL) at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon (50 mg) for 3 hours. 45 mg 7- [2S- (4-naphthalen-2-yl-3-oxo-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] purified by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) -Heptanenitrile was obtained.
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Figure 0003984164
[0297]
Step D: 7- [2S- (3- Hydroxy -Four- Naphthalene -2- Il - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Heptanenitrile.7- [2S- (4-Naphthalen-2-yl-3-oxo-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -heptanenitrile (42 mg, 0.108 mmol) in the same manner as Example 2B, Step C ) In EtOH (20 mL), NaBHFour (4 mg, 0.11 mmol) for 3 hours at room temperature to give 40 mg of 7- [2S- (3-hydroxy-4-naphthalen-2-yl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -heptanenitrile Obtained.
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Figure 0003984164
[0298]
Step E: 5S- (3- Hydroxy -Four- Naphthalene -2- Il - Butyl ) -1- [6- (2H- Tetrazole -Five- Il )- Hexyl ]- Pyrrolidine -2- on.7- [2S- (3-hydroxy-4-naphthalen-2-yl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -heptanenitrile (39 mg, 0.0994 mmol), azidotrimethylsilane (150 mg, 1.30 mmol) A solution of dibutyltin oxide (25 mg, 0.10 mmol) in toluene (15 mL) was heated to reflux for 19 hours. The reaction mixture was cooled and acidified to pH 2 with 1N HCl (5 mL). Volatiles were removed in vacuo and the aqueous solution was washed with EtOAc (4 × 10 mL). Combine the organic solutions and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (9: 1 EtOAc: MeOH) and 11 mg of 5S- (3-hydroxy-4-naphthalen-2-yl-butyl) -1- [6- (2H-tetrazole). -5-yl) -hexyl] -pyrrolidin-2-one was obtained.
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Figure 0003984164
[0299]
Example 4B
5S- [3R- Hydroxy -4- (3- Methoxymethyl - Phenyl )- Butyl ) -1- [6- (2H- Tetrazole -Five- Il )- Hexyl ]- Pyrrolidine -2- on
Step A: 7- {2R- [4- (3- Methoxymethyl - Phenyl ) -3- Oxo - pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanenitrile.In a manner similar to Example 2A, Step B, [3- (3-methoxymethyl-phenyl) -2-oxo-propyl) -phosphonic acid diethyl ester (2.87 g, 9.13 mmol) and NaH (oil, 60 wt% , 446 mg, 11.2 mmol) was reacted with 7- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanenitrile (presumed 11.15 mmol) for 24 hours. Medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 3% MeOH + CH2Cl2) Yielded 2.06 g of 7- {2R- [4- (3-methoxymethyl-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanenitrile It was.
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Figure 0003984164
[0300]
Step B: 7- {2R- [3S- Hydroxy -4- (3- Methoxymethyl - Phenyl )- pig -1- Enil ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanenitrile.7- {2R- [4- (3-methoxymethyl-phenyl) -3-oxo-but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanenitrile (2.06 g, 5.39 mmol) and ( R) -2-Methyl-CBS-oxazaborolidine (1M in toluene, 0.81 mL, 0.81 mmol) CH2Cl2 Catecholborane (1M THF solution, 16.2 mL, 16.2 mmol) was added dropwise to the (200 mL) solution (minus 45 ° C.). The reaction mixture was stirred at −45 ° C. for 24 hours and 1N HCl was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and separated. Aqueous solution CH2Cl2 Wash with (2x), combine organic solutions, wash with cold 1N NaOH, then brine (2x). Dehydrate organic solution (MgSOFour), Filtered and concentrated. Medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 3% MeOH + CH2Cl2) To give 2.07 g of 7- {2R- [3S-hydroxy-4- (3-methoxymethyl-phenyl) -but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanenitrile ,1Obtained as an approximately 2: 1 3S: 3R alcohol diastereomeric mixture by 1 H NMR.
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Figure 0003984164
[0301]
Step C: 7- {2S- [3R- Hydroxy -4- (3- Methoxymethyl - Phenyl )- Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Heptanenitrile.7- {2R- [3S-hydroxy-4- (3-methoxymethyl-phenyl) -but-1-enyl] -5-oxo-pyrrolidine using a Parr shaker as in Example 2A, Step D 1-yl} -heptanenitrile (2.07 g, 5.39 mmol) was hydrogenated in EtOH (100 mL) in the presence of 10% palladium / carbon (200 mg) at 50 psi for 24 hours. Medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → 2: 1 hexane: EtOAc → 2% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2→ 10% MeOH + CH2Cl2) Gave 1.28 g of 7- {2S- [3R-hydroxy-4- (3-methoxymethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanenitrile.
Embedded image
Figure 0003984164
[0302]
Step D: 5S- [3R- Hydroxy -4- (3- Methoxymethyl - Phenyl )- Butyl ) -1- [6- (2H- Tetrazole -Five- Il )- Hexyl ]- Pyrrolidine -2- on.7- {2S- [3R-hydroxy-4- (3-methoxymethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -heptanenitrile (1.28) in a manner similar to Example 4A, Step E g, 3.31 mmol) was reacted with azidotrimethylsilane (0.90 mL, 6.78 mmol) and dibutyltin oxide (128 mg, 0.514 mmol) in toluene (68 mL) with heating under reflux for 24 hours. Additional azidotrimethylsilane (1.8 mL, 13.56 mmol) and dibutyltin oxide (256 mg, 1.03 mmol) were added and the reaction mixture continued to reflux for 3 days. Medium pressure chromatography (CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2→ 4% MeOH + CH2Cl2→ 6% MeOH + CH2Cl2→ 10% MeOH + CH2Cl2), 619.5 mg of 5S- [3R-hydroxy-4- (3-methoxymethyl-phenyl) -butyl) -1- [6- (2H-tetrazol-5-yl) -hexyl] -pyrrolidine-2 -Got on.
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Figure 0003984164
[0303]
Step E: 5S- [3R- Hydroxy -4- (3- Methoxymethyl - Phenyl )- Butyl ) -1- [6- (2H- Tetrazole -Five- Il )- Hexyl ]- Pyrrolidine -2- ON sodium salt.Example 2C, 5S- [3R-hydroxy-4- (3-methoxymethyl-phenyl) -butyl) -1- [6- (2H-tetrazol-5-yl) -hexyl]- Pyrrolidin-2-one (619.5 mg, 1.44 mmol) in NaHCOThree Treatment with (121 mg, 1.44 mmol) gave 628.3 mg of the title compound of Example 4B.
Embedded image
Figure 0003984164
[0304]
Example 5A
2- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiazole -Four- carboxylic acid
Step A: 2- {3- [2- Oxo -5R- (3- Oxo -Four- Phenyl - pig -1- Enil )- Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiazole -Four- Carboxylic acid ethyl ester.Derived from (2-oxo-3-phenyl-propyl) -phosphonic acid dimethyl ester (105 mg, 0.434 mmol) and NaH (oily, 60 wt%, 17 mg, 0.434 mmol) in the same manner as Example 2A, Step B The anion is 2- [3- (2R-formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester in the same manner as in Step A of Example 2A. [3- (2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester was synthesized and reacted (presumed 0.359 mmol) for 17 hours. 59 mg 2- {3- [2-oxo-5R- (3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl) -pyrrolidine-1 by purification by medium pressure chromatography (1: 1 hexane: EtOAc → EtOAc) -Il] -propyl} -thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0305]
Step B: 2- {3- [2- Oxo -5S- (3- Oxo -Four- Phenyl - Butyl )- Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiazole -Four- Carboxylic acid ethyl ester.In the same manner as in Example 2A, Step D, 2- {3- [2-oxo-5R- (3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl) -pyrrolidin-1-yl] -propyl}- Thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (23 mg, 0.0539 mmol) was hydrogenated in EtOH (15 mL) at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon (15 mg) for 3 hours. Purification by preparative thin layer chromatography (1: 1 hexane: EtOAc) (2 ×) gave 19 mg of 2- {3- [2-oxo-5S- (3-oxo-4-phenyl-butyl) -pyrrolidine- 1-yl] -propyl} -thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0306]
Step C: 2- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiazole -Four- Carboxylic acid ethyl ester.In a manner similar to Example 2B, Step C, 2- {3- [2-oxo-5S- (3-oxo-4-phenyl-butyl) -pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiazole-4- Carboxylic acid ethyl ester (34mg, 0.0793mmol) NaBHFour (3 mg, 0.079 mmol) was reduced in EtOH (10 mL) at room temperature for 2 hours. 18 mg 2- {3- [2S- (3-hydroxy-4-phenyl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiazole by purification by preparative thin layer chromatography (EtOAc) 4-Carboxylic acid ethyl ester was obtained.
Embedded image
Figure 0003984164
[0307]
Step D: 2- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiazole -Four- carboxylic acid.In a manner similar to Example 2A, Step E, 2- {3- [2S- (3-hydroxy-4-phenyl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiazole-4- Carboxylic acid ethyl ester (18 mg, 0.042 mmol) was hydrolyzed with 1N NaOH (0.06 mL) in MeOH (5 mL) with heating under reflux for 3 hours to give 8 mg of the title compound of Example 5A.
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Figure 0003984164
[0308]
Step E: 2- {3- [2S- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiazole -Four- Sodium salt of carboxylic acid.In the same manner as in Example 2B, Step E, the sodium salt of the title compound of Example 5A was obtained.
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Figure 0003984164
[0309]
Example 5B
5- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl ) -1- {3- [4- (2H- Tetrazole -Five- Il )- Phenyl ]- Propyl }- Pyrrolidine -2- on
Step A: 4- (3- {2- [3- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxy )-Four- Phenyl - Butyl ]-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzonitrile.In a manner similar to Example 1A, Step D, 5- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4-phenyl-butyl] -pyrrolidin-2-one (262.8 mg, 0.756 mmol) and NaHMDS (0.83 mL, 0.83 mmol) and the anion derived from 4- (3-bromo-propyl) -benzonitrile (186 mg, 0.832 mmol) was reacted at 70 ° C. for 24 hours. Medium pressure chromatography (5: 1 hexane: EtOAc → 1: 1 hexane: EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 5% MeOH + CH2Cl2) 257.6 mg of 4- (3- {2- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4-phenyl-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzo Nitrile was obtained.
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Figure 0003984164
[0310]
Step B: 4- {3- [2- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il }- Propyl )- Benzonitrile.In a manner similar to Example 1A, Step E, 4- (3- {2- [3- (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) -4-phenyl-butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -Propyl) -benzonitrile (257.6 mg, 0.525 mmol) was deprotected with TBAF (1M THF solution, 0.79 mL, 0.79 mmol) for 24 hours. Medium pressure chromatography (1: 1 EtOAc: hexane → EtOAc → 1% MeOH + CH2Cl2→ 3% MeOH + CH2Cl2) Gave 157.8 mg of 4- {3- [2- (3-hydroxy-4-phenyl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzonitrile.
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Figure 0003984164
[0311]
Step C: 5- (3- Hydroxy -Four- Phenyl - Butyl ) -1- {3- [4- (2H- Tetrazole -Five- Il )- Phenyl ]- Propyl }- Pyrrolidine -2- on.In a manner similar to Example 4A, Step E, 4- {3- [2- (3-hydroxy-4-phenyl-butyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -benzonitrile (157.8 mg, 0.419 mmol) was reacted with azidotrimethylsilane (0.11 mL, 0.84 mmol) and dibutyltin oxide (20 mg, 0.08 mmol) in toluene (8.6 mL) with heating under reflux for 60 hours. Medium pressure chromatography (CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2→ 4% MeOH + CH2Cl2→ 6% MeOH + CH2Cl2) 144.7 mg of 5- (3-hydroxy-4-phenyl-butyl) -1- {3- [4- (2H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -propyl} -pyrrolidin-2-one Got.
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Figure 0003984164
[0312]
Manufacturing method 1
5- [3- (2R- Hydroxymethyl -Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il )- Propyl ]- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester
Step A: 5R- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxymethyl ) -1- Prop -2- Inil - Pyrrolidine -2- on.5R- (t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -pyrrolidin-2-one (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 2113) (10.24 g, 44.6 mmol) in DMF (650 mL) solution (0 ° C) with NaHMDS (1M THF solution, 49 ml, 49 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was mechanically stirred at room temperature for 2 hours to give a viscous suspension. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and a solution of propargyl bromide (80% toluene solution, 5.0 mL, 45 mmol) in DMF (50 mL) was added slowly. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and further stirred at room temperature for 0.5 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution (700 mL) and water (300 mL) were added. The solution was washed with EtOAc (3 × 600 mL). The organic solutions were combined and washed sequentially with water (4 × 300 mL) and brine (1 × 300 mL). Dehydrate organic solution (Na2SOFour), Filtered and concentrated. Purification by medium pressure chromatography (10% EtOAc + hexane → 25% EtOAc + hexane) 9.85 g of 5R- (t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -1-prop-2-ynyl-pyrrolidine-2- Got on.
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Figure 0003984164
[0313]
Step B: 5- {3- [2R- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxymethyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Prop -1- Inil }- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.5R- (t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -1-prop-2-ynyl-pyrrolidin-2-one (8.68 g, 32.3 mmol), 5-bromo-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (7.5 g, 33.9 mmol), CuI (308 mg, 1.62 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.9 g, 1.62 mmol), triethylamine (5.0 mL, 36 mmol) and CHThreeA mixture of CN (300 mL) was heated to reflux for 19 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the volatiles were removed in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc (500 mL) and the organic solution was washed sequentially with water (3 × 200 mL) and brine (1 × 200 mL). Dehydrate organic solution (Na2SOFour), Filtered and concentrated. Purification by medium pressure chromatography (10% EtOAc + hexanes → 25% EtOAc + hexanes) (2 ×) 11.42 g of 5- {3- [2R- (t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)- 5-Oxo-pyrrolidin-1-yl] -prop-1-ynyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0314]
Step C: 5- {3- [2R- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxymethyl )-Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.5- {3- [2R- (t-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -prop-1-ynyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (11.4 g , 28 mmol) in EtOH (200 mL) was hydrogenated on a Parr shaker at 50 psi in the presence of 10% palladium / carbon (1.2 g) for 3 hours. The catalyst was filtered off with Celite (registered trademark) with EtOH as an assistant, and the organic solution was concentrated under reduced pressure. Re-hydrogenation with EtOH (200 mL) and 10% palladium / carbon (1.2 g) was performed at 50 psi for 24 hours. Purification by medium pressure chromatography (25% EtOAc + hexane → 50% EtOAc + hexane) 10.2 g of 5- {3- [2R- (t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -5-oxo-pyrrolidine- 1-yl] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
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Figure 0003984164
[0315]
Step D: 5- [3- (2R- Hydroxymethyl -Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il )- Propyl ]- Thiophene -2- Carboxylic acid methyl ester.5- {3- [2R- (t-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (1.5 g, 3.64 mmol) To a solution of MeOH (40 mL) was added 1N HCl (18 mL) and the reaction mixture was stirred for 1.5 h. Volatiles are removed in vacuo and the aqueous solution is washed with CH.2Cl2Washed with (3 × 50 mL). Combine the organic solutions, wash with brine and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. Medium pressure chromatography (5% MeOH + CH2Cl2To give 689 mg of 5- [3- (2R-hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -propyl] -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester.
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Figure 0003984164
[0316]
Manufacturing method 2
7- (2R- Hydroxymethyl -Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il )- Heptanoic acid ethyl ester
In the same manner as in Production Method 1, Step A, 5R- (t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -pyrrolidin-2-one (18.83 g, 82.1 mmol) and NaHMDS (1M THF solution, 90 mL, 90 mmol) The anion derived from was alkylated with ethyl 7-bromoheptanoate (16 mL, 82 mmol). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours, and worked up in the same manner as in Production Method 1, Step A. The crude residue was dissolved in MeOH (600 mL) and 1N HCl (300 mL) was added. The solution was stirred for 3 hours and volatiles were removed in vacuo. Aqueous solution CH2Cl2 Dilute with (300 mL) and wash the organic solution sequentially with water (2 × 75 mL) and brine (1 × 75 mL). Dehydrate organic solution (Na2SOFour), Filtered and concentrated. Purification by medium pressure chromatography (EtOAc) gave 21.2 g of 7- (2R-hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanoic acid ethyl ester.
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Figure 0003984164
[0317]
Manufacturing method Three
7- (2R- Hydroxymethyl -Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il )- Heptanenitrile
In the same manner as in Production Method 1, Step A, derived from 5R- (t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -pyrrolidin-2-one (20 g, 87 mmol) and NaHMDS (1M THF solution, 96 mL, 96 mmol) The anion was alkylated with 7-bromoheptanenitrile (13 mL, 87 mmol). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours and worked up in the same manner as in Production Method 1, Step A. The crude residue was dissolved in MeOH (350 mL) and 1N HCl (154 mL) was added. The solution was stirred for 2 hours and volatiles were removed in vacuo. Aqueous solution CH2Cl2Wash with (3 × 200 mL), combine the organic solutions and wash with brine (1 × 150 mL). Dehydrate organic solution (Na2SOFour), Filtered and concentrated. Purification by medium pressure chromatography (1% MeOH + EtOAc → 4% MeOH + EtOAc) gave 10.3 g of 7- (2R-hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl) -heptanenitrile.
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Figure 0003984164
[0318]
Manufacturing method Four
4- (3- Bromo - Propyl )- Benzoic acid methyl ester
Step A: 4- (3- Hydroxy - Prop -1- Inil )- Benzoic acid methyl ester.Methyl 4-iodobenzoate (20 g, 76 mmol), propargyl alcohol (5.55 g, 99.0 mmol) and triethylamine (20 mL) in acetonitrile (200 mL) in dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (1.55 g, 2.21 mmol) Followed by CuI (454 mg, 2.38 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Water was added and the aqueous solution was washed with EtOAc (3x). Combine the organic solutions and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. Purification by medium pressure chromatography (9: 1 hexane: EtOAc → 4: 1 hexane: EtOAc) gave 12.65 g of 4- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -benzoic acid methyl ester.
[0319]
Step B: 4- (3- Hydroxy - Propyl )- Benzoic acid methyl ester.A solution of 4- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -benzoic acid methyl ester (12.65 g) in EtOAc (75 mL) and MeOH (75 mL) on a Parr shaker in the presence of 10% palladium / carbon (2 g), Hydrogenated at 50 psi for 24 hours. The catalyst was filtered off with Celite® and the filtrate was concentrated. Again, 10% palladium / carbon (2 g) was added, and hydrogen conversion treatment was performed on a Parr shaker for 24 hours. After filtration through Celite®, the solution was concentrated in vacuo to give 11.98 g of 4- (3-hydroxy-propyl) -benzoic acid methyl ester.
[0320]
Step C: 4- (3- Bromo - Propyl )- Benzoic acid methyl ester.CH of 4- (3-hydroxy-propyl) -benzoic acid methyl ester (11.98 g) and 1,1'-carbonyldiimidazole (9.0 g, 55.50 mmol)2The CN (200 mL) solution was stirred at room temperature for 1.5 hours. Allyl bromide (20 mL) was added and the reaction mixture was heated to reflux for 20 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and NaHCO3.ThreeSaturated aqueous solution was added. Wash the aqueous solution with EtOAc (3x), combine the organic solutions and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. Purification by medium pressure chromatography (9: 1 hexane: EtOAc) gave the title compound of Preparation 4.
[0321]
Manufacturing method Five
2- [3- (2R- Hydroxymethyl -Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il )- Propyl ]- Thiazole -Four- Carboxylic acid ethyl ester
Step A: 2- Bromo - Thiazole -Four- Carboxylic acid ethyl ester.A cold aqueous solution (2.0 mL) of sodium nitrite (228 mg, 3.31 mmol) was added to 2-amino-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 266) (500 mg, 2.90 mmol), CuSOFourPentahydrate (2.100 g, 8.41 mmol), NaBr (1.134 g, 11.02 mmol), H2SOFour A mixture of (3.0 mL) and water (3.0 mL) was added dropwise at −5 ° C. to 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes and at room temperature for 1 hour. Adjust the reaction mixture to pH 9 with 1N NaOH (105 mL) and dilute the aqueous solution with CHCl.ThreeWash with (4 × 50 mL). Combine the organic solutions and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. Purification by medium pressure chromatography (39: 1 hexane: EtOAc → 19: 1 hexane: EtOAc) gave 257 mg of 2-bromo-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester.
[0322]
Step B: 2- {3- [2R- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxymethyl ) -Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Prop -1- Inil }- Thiazole -Four- Carboxylic acid ethyl ester.The compound of Step B was synthesized in the same manner as in Production Method 4, Step A, substituting tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and CuI as suitable catalysts for the starting material.
Step C: 2- {3- [2R- (t- Butyl - Dimethyl - Silanyloxymethyl ) -Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il ]- Propyl }- Thiazole -Four- Carboxylic acid ethyl ester.The compound of Step C was synthesized in the same manner as in Production Method 4, Step B, substituting the appropriate starting materials.
[0323]
Step D: 2- [3- (2R- Hydroxymethyl -Five- Oxo - Pyrrolidine -1- Il )- Propyl ]- Thiazole -Four- Carboxylic acid ethyl ester.2- {3- [2R- (t-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -5-oxo-pyrrolidin-1-yl] -propyl} -thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (306 mg, 0.717 mmol) To a THF (20 mL) solution (0 ° C), BuFourNF (1M THF solution, 1.1 mL, 1.1 mmol) was added slowly. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. NaHCOThreeSaturated aqueous solution was added and volatiles were concentrated in vacuo. CHCl in aqueous solutionThreeWashed with (4 × 10 mL). Combine the organic solutions and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated to give 225 mg of the title compound of Process 5;
[0324]
Manufacturing method 6
[3- (4- Fluoro -3- Methyl - Phenyl ) -2- Oxo - Propyl ]- Phosphonic acid diethyl ester
Step A: [3- (4- Fluoro -3- Methyl - Phenyl ) -2- Hydroxy - Propyl ]- Phosphonic acid diethyl ester.4-Fluoro-3-methylphenylmagnesium bromide (0.5M Et2CuI (196 mg, 1.03 mmol) was added to a THF (10 mL) solution (minus 30 ° C.) of O solution, 15.5 mL, 7.75 mmol), and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was warmed to minus 15 ° C. and oxiranylmethyl-phosphonic acid diethyl ester (1 g, 5.2 mmol) in THF (10 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride was added and the product was extracted with EtOAc. Dehydrate organic solution (MgSOFour), Filtered and concentrated. Purification by medium pressure chromatography (20% EtOAc + hexane → 70% EtOAc + hexane) yielded 1.37 g of [3- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -2-hydroxy-propyl] -phosphonic acid diethyl ester. Obtained.
[0325]
Step B: [3- (4- Fluoro -3- Methyl - Phenyl ) -2- Oxo - Propyl ]- Phosphonic acid diethyl ester.[3- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -2-hydroxy-propyl] -phosphonic acid diethyl ester (1.37 g, 4.51 mmol) in CH2Cl2 To the (30 mL) solution, Dess-Martin reagent (Chemical Abstracts No. 87413-04-0, 2.10 g, 4.96 mmol) was added. Stir the reaction mixture at room temperature for 2 h and add CH2Cl2Was added. NaHCO solutionThreeWash with (2 ×) and then with brine (1 ×). Dehydrate organic solution (MgSOFour), Filtered and concentrated. Purification by medium pressure chromatography (20% EtOAc + hexanes → 70% EtOAc + hexanes) gave 1.1 g of method 6 title compound.
[0326]
Manufacturing method 7
[3- (3- Methoxymethyl - Phenyl ) -2- Oxo - Propyl ]- Phosphonic acid diethyl ester
A suitable starting material was substituted in the same manner as in Production Method 6, and the title compound of Production Method 7 was synthesized.
[0327]
Manufacturing method 8
[3- (4- ethyl - Phenyl ) -2- Oxo - Propyl ]- Phosphonic acid diethyl ester
A suitable starting material was substituted in the same manner as in Production Method 6, and the title compound of Production Method 8 was synthesized.
[0328]
Manufacturing method 9
{3- [3- (2- Methoxy - ethyl )- Phenyl ] -2- Oxo - Propyl }- Phosphonic acid diethyl ester
A suitable starting material was substituted in the same manner as in Production Method 6, and the title compound of Production Method 9 was synthesized.
[0329]
Manufacturing method Ten
[2- Oxo -3- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- Propyl }- Phosphonic acid dimethyl ester
[0330]
Step A: N- Methoxy -N- Methyl -2- (3- Trifluoromethyl - Phenyl )- Acetamide.N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.577 g, 16.2 mmol) in DMF (25 mL) and CH2Cl2 To a (25 mL) solution (0 ° C.) was added triethylamine (2.25 mL). After stirring for 5 minutes, 3-trifluoromethylphenylacetic acid (3.0 g, 14.7 mmol), HOBT (3.177 g, 23.5 mmol) and EDC (3.10 g, 16.2 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and concentrated in vacuo. The residue was diluted with EtOAc and the organic solution was washed sequentially with 1N NaOH (2 ×), water and brine. Dehydrate organic solution (MgSOFour), Filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by medium pressure chromatography (20% EtOAc + hexane → 50% EtOAc + hexane) gave N-methoxy-N-methyl-2- (3-trifluoromethyl-phenyl) -acetamide.
Step B: [2-Oxo-3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -propyl} -phosphonic acid dimethyl ester. N-BuLi (2.5 M hexane solution, 28 mL, 70 mmol) was slowly added to a toluene solution (80 mL) (minus 78 ° C.) of dimethyl methylphosphonate (9.4 g, 75.8 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 h and a solution of N-methoxy-N-methyl-2- (3-trifluoromethyl-phenyl) -acetamide (14.39 g) in toluene (50 mL) was added slowly. The reaction mixture was stirred for 2.5 hours and AcOH (40 mL) was added. The reaction mixture was warmed to room temperature and water was added. The organic layer was washed sequentially with water and brine. Dehydrate organic solution (MgSOFour), Filtered and concentrated under reduced pressure. Medium pressure chromatography (CH2Cl2→ 2% MeOH + CH2Cl2To obtain 9.37 g of the title compound of production method 10.
Embedded image
Figure 0003984164
[0331]
Manufacturing method 11
[3- (3- Chloro - Phenyl ) -2- Oxo - Propyl ]- Phosphonic acid dimethyl ester
A suitable starting material was substituted in the same manner as in Preparation Method 10, and the title compound of Preparation Method 11 was synthesized.
[0332]
Manufacturing method 12
[3- (3- Bromo - Phenyl ) -2- Oxo - Propyl ]- Phosphonic acid dimethyl ester
A suitable starting material was substituted in the same manner as in Production Method 10, and the title compound of Production Method 12 was synthesized.
[0333]
Manufacturing method 13
[2- Oxo -3- (3- Trifluoromethoxy - Phenyl )- Propyl }- Phosphonic acid dimethyl ester
A suitable starting material was substituted in the same manner as in Production Method 10, and the title compound of Production Method 13 was synthesized. MS 327.1 (M + 1), 325.1 (M-1).
[0334]
Manufacturing method 14
[3- (3- Chloro - Phenyl ) -2- Oxo - Propyl ]- Phosphonic acid dimethyl ester
N-BuLi (2.5 M, 64.2 mL, 160.6 mmol) was slowly added to a solution of dimethyl methylphosphonate (17.93 g, 144 mmol) in THF (270 mL) (minus 78 ° C.). The reaction mixture was stirred for 1 h and (3-chloro-phenyl) -acetic acid methyl ester (26.93 g, 146 mmol) was added slowly. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 24 hours. Acetic acid (15 mL) is added and the organic solution is washed with NaHCO.ThreeWash carefully (3x). Dehydrate organic layer (MgSOFour), Filtered, and concentrated under reduced pressure. Purification by medium pressure chromatography (20% EtOAc + hexane → EtOAc) gave 9.28 g of the title compound.
[0335]
Manufacturing method 15 ~ twenty four
The following phosphonates (Production methods 15 to 24) were synthesized in the same manner as in Production method 14 with substitution of suitable starting materials.
[0336]
Manufacturing method 15: [3- (3- Fluoro - Phenyl ) -2- Oxo - Propyl ]- Phosphonic acid dimethyl ester
[0337]
Manufacturing method 16: [3- (4- Fluoro - Phenyl ) -2- Oxo - Propyl ]- Phosphonic acid dimethyl ester
[0338]
Manufacturing method 17: [3- (4- Chloro - Phenyl ) -2- Oxo - Propyl ]- Phosphonic acid dimethyl ester
[0339]
Manufacturing method 18: [3- Naphthalene -2- Il -2- Oxo - Propyl ]- Phosphonic acid dimethyl ester
[0340]
Manufacturing method 19: (2- Oxo -3- Thiophene -2- Il - Propyl )- Phosphonic acid dimethyl ester
[0341]
Manufacturing method 20: (3- Cyclohexyl -2- Oxo - Propyl )- Phosphonic acid dimethyl ester
[0342]
Manufacturing method twenty one: (2- Oxo -3- Phenyl - Propyl )- Phosphonic acid dimethyl ester
[0343]
Manufacturing method twenty two: (3- Benzo [1,3] Dioxol -Five- Il -2- Oxo - Propyl )- Phosphonic acid dimethyl ester
[0344]
Manufacturing method twenty three: [2- Oxo -3- (3- Phenoxy - Phenyl )- Propyl ]- Phosphonic acid dimethyl ester
[0345]
Manufacturing method twenty four: [2- Oxo -3- (2- Trifluoromethyl - Phenyl )- Propyl ]- Phosphonic acid dimethyl ester
[0346]
Manufacturing method twenty five
(3- Biphenyl -3- Il -2- Oxo - Propyl )- Phosphonic acid dimethyl ester
Step A: Biphenyl -3- Il - Acetic acid methyl ester.Phenylboronic acid (1.000 g, 8.20 mL), methyl 3-bromophenylacetate (1.691 g, 7.38 mmol), Na2COThree A mixture of (1.738 g, 16.4 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.474 g, 0.41 mmol), toluene (30 mL) and water (5 mL) was heated to reflux for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and volatiles were removed in vacuo. The aqueous solution was washed with EtOAc (4 × 20 mL). The organic solutions were combined and washed sequentially with 1N NaOH (15 mL) and water (15 mL). Dehydrate organic solution (MgSOFour), Filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by medium pressure chromatography (79: 1 hexane: EtOAc → 39: 1 hexane: EtOAc) gave 1.316 g of biphenyl-3-yl-acetic acid methyl ester.
[0347]
Step B: (3- Biphenyl -3- Il -2- Oxo - Propyl )- Phosphonic acid dimethyl ester.The title compound of Production Method 25 was synthesized from biphenyl-3-yl-acetic acid methyl ester of Step A in the same manner as in Production Method 14.
[0348]
Manufacturing method 26
Tetrahydro - Pyrrolidine 3,5- Dione
The title compound of Production Method 26 was synthesized as described in US Pat. No. 4,663,464.

Claims (13)

以下の式（I）：
Figure 0003984164
｛式中、
破線は単結合であるか又は結合ではなく;
Qはカルボキシル、(C1-C4)アルコキシカルボニル又はテトラゾリルである;
Arは、酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を随意に有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜8員環、もしくは酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ随意に有する2個の独立した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和5〜6員縮合環からなる二環式環であり、該部分飽和環又は完全飽和環もしくは二環式環は随意に、炭素上に置換した1又は2個のオキソ基を、もしくは硫黄上に置換した1又は2個のオキソ基を、有する;また
該Ar部分は随意に、該部分が単環式である場合には1環上の炭素又は窒素上に、もしくは該部分が二環式である場合には1環又は両環上の炭素又は窒素上に、各環あたり3個までの置換基を有するが、該置換基は各々独立にヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N’-又はトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル及びモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル基より選択され、またArの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する。｝
で示される化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。The following formula (I):
Figure 0003984164
 {Where,
The dashed line is a single bond or not a bond ;
Q is carboxyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl or tetrazolyl;
Ar is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5- to 8-membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, or independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen A bicyclic ring consisting of two independent partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5-6 membered condensed rings each optionally having 1 to 4 heteroatoms, wherein the partially saturated ring or fully saturated The ring or bicyclic ring optionally has 1 or 2 oxo groups substituted on carbon, or 1 or 2 oxo groups substituted on sulfur; and the Ar moiety optionally 3 on each ring, on carbon or nitrogen on one ring if the moiety is monocyclic, or on carbon or nitrogen on one or both rings if the moiety is bicyclic has a substituent of up to, the substituents are each independently hydroxyl, halo, carboxyl, (C 1 -C 7) a Kokishi, (C 1 -C 4) alkoxy (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 7) alkyl, (C 2 -C 7) alkenyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (C 1 -C 4) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (C 1 -C 4) alkanoyl, formyl, (C 1 -C 8) alkanoyl, (C 1 -C 6 ) Alkanoyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkanoylamino, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylamino, hydroxysulfonyl, aminocarbonylamino or mono-N-, di-N, N- , Di-N, N′- or tri-N, N, N ′-(C 1 -C 4 ) alkyl-substituted aminocarbonylamino, sulfonamide, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonamide, amino, mono-N -Or di-N, N- (C 1 -C 4 ) alkylamino, carbamoyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 4 ) alkylcarbamoyl, cyano, thiol, (C 1 -C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl and mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 4 ) alkylaminosulfinyl groups, and the alkyl and alkoxy substituents in the definition of Ar are optionally on carbon. Has up to 3 fluoro groups as substituents. }
Or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a stereoisomer or a mixture of diastereomers of the compound or salt. 以下の式（Ia）：
Figure 0003984164
｛式中、
Ar は、酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される 1 〜 4 個のヘテロ原子を随意に有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和 5 〜 8 員環、もしくは酸素、硫黄又は窒素から独立に選択される 1 〜 4 個のヘテロ原子をそれぞれ随意に有する 2 個の独立した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和 5 〜 6 員縮合環からなる二環式環であり、該部分飽和環又は完全飽和環もしくは二環式環は随意に、炭素上に置換した 1 又は 2 個のオキソ基を、もしくは硫黄上に置換した 1 又は 2 個のオキソ基を、有する ; ここで該Ar部分は随意に、該部分が単環式である場合には1環上の炭素又は窒素上に、もしくは該部分が二環式である場合には1環又は両環上の炭素又は窒素上に、各環あたり3個までの置換基を有し、該置換基は各々独立にヒドロキシル、ハロ、カルボキシル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルキル、(C2-C7)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルカノイル、ホルミル、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ-N-、ジ-N,N-、ジ-N,N’-又はトリ-N,N,N’-(C1-C4)アルキル置換アミノカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル及びモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルフィニル基より選択され、またArの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基は随意に炭素上に3個までのフルオロ基を置換基として有する。｝
で示される請求項 1 に記載の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。The following formula (Ia):
Figure 0003984164
 {Where,
Ar is independently selected from partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5- to 8- membered rings optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, or oxygen, sulfur or nitrogen two independent partially saturated having 1 to 4 heteroatoms optionally respectively, fully saturated or fully bicyclic ring consisting of unsaturated 5-6 membered fused ring, partial saturated ring or fully saturated the ring or bicyclic ring is optionally one or two oxo groups substituted on carbon or one or two oxo groups substituted on sulfur has; wherein said Ar moiety is optionally If the moiety is monocyclic, on the carbon or nitrogen on one ring, or if the moiety is bicyclic, on the carbon or nitrogen on one or both rings, 3 Having up to 1 substituents, each of which is independently hydroxyl, halo, carboxyl, (C 1 -C 7 ) Alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 7 ) alkyl, (C 2 -C 7 ) alkenyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (C 1 -C 4) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (C 1 -C 4) alkanoyl, formyl, (C 1 -C 8) alkanoyl, (C 1 -C 6 ) Alkanoyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkanoylamino, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylamino, hydroxysulfonyl, aminocarbonylamino or mono-N-, di-N, N- , Di-N, N′- or tri-N, N, N ′-(C 1 -C 4 ) alkyl-substituted aminocarbonylamino, sulfonamide, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonamide, amino, mono-N -Or di-N, N- (C 1 -C 4 ) alkylamino, carbamoyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 4 ) alkylcarbamoyl, cyano, thiol, (C 1 -C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkylsulfinyl, ( C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl and mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 4 ) alkylaminosulfinyl groups, and the alkyl and alkoxy substituents in the definition of Ar are optionally carbon Up to 3 fluoro groups as substituents. }
2. A compound according to claim 1 , a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a stereoisomer or diastereomeric mixture of the compound or salt. Arが随意に置換基として1個又は2個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ又はシアノ基を有するシクロヘキシル、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニル、ナフチル又はフェニル基であり、Arの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基が随意に3個までのフルオロ基を置換基として有する請求項2の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。Ar is optionally substituted as one or two (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, chloro, A cyclohexyl, 1,3-benzodioxolyl, thienyl, naphthyl or phenyl group having a fluoro or cyano group, wherein the alkyl and alkoxy substituents in the definition of Ar optionally have up to three fluoro groups as substituents 3. A compound of claim 2, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a stereoisomer or diastereomeric mixture of the compound or salt. 破線が結合ではなく、Qがカルボキシル基又は(C1-C4)アルコキシカルボニル基である請求項3の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。The broken line is not a bond, and Q is a carboxyl group or a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group, the compound of claim 3, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a stereoisomer or dia of the compound or salt Stereomer mixture. Qがカルボキシル基であり、またArが随意に置換基として1個の(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ又はシアノ基を有するフェニル基であり、Arの定義における該アルキル及びアルコキシ置換基が随意に3個までのフルオロ基を置換基として有する請求項4の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。Q is a carboxyl group, and Ar is optionally substituted as one (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 The compound of claim 4, which is a phenyl group having an alkyl, chloro, fluoro or cyano group, and wherein the alkyl and alkoxy substituents in the definition of Ar optionally have up to three fluoro groups as substituents; A top acceptable salt, or a stereoisomer or diastereomeric mixture of the compound or salt. Arがm-トリフルオロメチルフェニル基である請求項5の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。  6. The compound of claim 5, wherein Ar is an m-trifluoromethylphenyl group, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a stereoisomer or a mixture of diastereomers of the compound or salt. Arがm-クロロフェニル基である請求項5の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。  6. The compound of claim 5, wherein Ar is an m-chlorophenyl group, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a stereoisomer or a mixture of diastereomers of the compound or salt. Arがm-トリフルオロメトキシフェニル基である請求項5の化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、又は該化合物又は塩の立体異性体又はジアステレオマー混合物。  6. The compound of claim 5, wherein Ar is an m-trifluoromethoxyphenyl group, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a stereoisomer or a mixture of diastereomers of the compound or salt. 5-Five- ｛{ 3-[2S-(3-3- [2S- (3- ヒドロキシHydroxy -4--Four- チオフェンThiophene -2--2- イルIl -- ブチルButyl )-5-)-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イルIl ]-]- プロピル｝Propyl} -- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid ;;
5-(3-5- (3- ｛{ 2S-[4-(4-2S- [4- (4- クロロChloro -- フェニルPhenyl )-3-) -3- ヒドロキシHydroxy -- ブチルButyl ]-5-]-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イル｝Ile} -- プロピルPropyl )-)- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid ;;
5-(3-5- (3- ｛{ 2S-[3-2S- [3- ヒドロキシHydroxy -4-(2--4- (2- トリフルオロメチルTrifluoromethyl -- フェニルPhenyl )-)- ブチルButyl ]-5-]-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イル｝Ile} -- プロピルPropyl )-)- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid ;;
5-(3-5- (3- ｛{ 2S-[4-(4-2S- [4- (4- フルオロFluoro -- フェニルPhenyl )-3-) -3- ヒドロキシHydroxy -- ブチルButyl ]-5-]-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イル｝Ile} -- プロピルPropyl )-)- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid ;;
5-(3-5- (3- ｛{ 2S-[4-(4-2S- [4- (4- フルオロFluoro -- フェニルPhenyl )-3R-) -3R- ヒドロキシHydroxy -- ブチルButyl ]-5-]-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イル｝Ile} -- プロピルPropyl )-)- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid ;;
5-Five- ｛{ 3-[2S-(3-3- [2S- (3- ヒドロキシHydroxy -4--Four- ナフタレンNaphthalene -2--2- イルIl -- ブチルButyl )-5-)-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イルIl ]-]- プロピル｝Propyl} -- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid ;;
5-Five- ｛{ 3-[2S-(4-3- [2S- (4- ビフェニルBiphenyl -3--3- イルIl -3--3- ヒドロキシHydroxy -- ブチルButyl )-5-)-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イルIl ]-]- プロピル｝Propyl} -- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid ;;
5-(3-5- (3- ｛{ 2S-[4-(3-2S- [4- (3- フルオロFluoro -- フェニルPhenyl )-3-) -3- ヒドロキシHydroxy -- ブチルButyl ]-5-]-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イル｝Ile} -- プロピルPropyl )-)- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid ;;
5-(3-5- (3- ｛{ 2S-[4-(4-2S- [4- (4- エチルethyl -- フェニルPhenyl )-3-) -3- ヒドロキシHydroxy -- ブチルButyl ]-5-]-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イル｝Ile} -- プロピルPropyl )-)- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid ;;
5-(3-5- (3- ｛{ 2S-[4-(4-2S- [4- (4- フルオロFluoro -3--3- メチルMethyl -- フェニルPhenyl )-3-) -3- ヒドロキシHydroxy -- ブチルButyl ]-5-]-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イル｝Ile} -- プロピルPropyl )-)- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid ;;
5-Five- ｛{ 3-[2S-(3-3- [2S- (3- ヒドロキシHydroxy -4--Four- フェニルPhenyl -- ブチルButyl )-5-)-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イルIl ]-]- プロピル｝Propyl} -- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid ;;
5-(3-5- (3- ｛{ 2S-[4-(3-2S- [4- (3- クロロChloro -- フェニルPhenyl )-3R-) -3R- ヒドロキシHydroxy -- ブチルButyl ]-5-]-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イル｝Ile} -- プロピルPropyl )-)- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid ; ; 及びas well as
5-(3-5- (3- ｛{ 2S-[3R-2S- [3R- ヒドロキシHydroxy -4-(3--4- (3- トリフルオロメチルTrifluoromethyl -- フェニルPhenyl )-)- ブチルButyl ]-5-]-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イル｝Ile} -- プロピルPropyl )-)- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸carboxylic acid
から選ばれる請求項Claims selected from 11 に記載の化合物又は当該化合物の医薬として許容される塩。Or a pharmaceutically acceptable salt of the compound. 5-(3-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸; 5-(3-｛2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸; 及び5-(3-｛2S-[4-(3-クロロ-フェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸より選ばれる請求項 1 に記載の化合物又は当該化合物の医薬として許容される塩。 5- (3- {2S- [3R-hydroxy-4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid; 5 -(3- {2S- [3R-hydroxy-4- (3-trifluoromethoxy-phenyl) -butyl] -5-oxo-pyrrolidin-1-yl} -propyl) -thiophene-2-carboxylic acid; and 5 - (3- {2S- [4- ( 3- chloro - phenyl)-3R- hydroxy - butyl] -5-oxo - pyrrolidin-1-yl} - propyl) - selection Bareru claim from thiophene-2-carboxylic acid 2. The compound according to 1 , or a pharmaceutically acceptable salt of the compound. 前記化合物が、The compound is 5-(3-5- (3- ｛{ 2S-[3R-2S- [3R- ヒドロキシHydroxy -4-(3--4- (3- トリフルオロメチルTrifluoromethyl -- フェニルPhenyl )-)- ブチルButyl ]-5-]-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イル｝Ile} -- プロピルPropyl )-)- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸、又は医薬として許容されるその塩である、請求項A carboxylic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10Ten に記載の化合物。Compound described in 1. 前記化合物が、The compound is 5-(3-5- (3- ｛{ 2S-[3R-2S- [3R- ヒドロキシHydroxy -4-(3--4- (3- トリフルオロメチルTrifluoromethyl -- フェニルPhenyl )-)- ブチルButyl ]-5-]-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イル｝Ile} -- プロピルPropyl )-)- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸である、請求項It is a carboxylic acid. 1111 に記載の化合物。Compound described in 1. 前記化合物が、The compound is 5-(3-5- (3- ｛{ 2S-[3R-2S- [3R- ヒドロキシHydroxy -4-(3--4- (3- トリフルオロメチルTrifluoromethyl -- フェニルPhenyl )-)- ブチルButyl ]-5-]-Five- オキソOxo -- ピロリジンPyrrolidine -1--1- イル｝Ile} -- プロピルPropyl )-)- チオフェンThiophene -2--2- カルボン酸ナトリウム塩である、請求項A carboxylic acid sodium salt 1111 に記載の化合物。Compound described in 1.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007197467A (en) * 2000-11-27 2007-08-09 Pfizer Prod Inc Ep4 receptor selective agonist for osteoporosis treatment

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1408961B1 (en) * 2001-07-16 2007-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 pyrrolidone derivatives as prostanoid agonists
CA2451392A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Prostaglandin analogues as ep4 receptor agonists
KR100826866B1 (en) 2001-07-23 2008-05-06 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient
US20040254230A1 (en) * 2001-12-03 2004-12-16 Ogidigben Miller J. Method for treating ocular hypertension
AU2003211574A1 (en) 2002-03-05 2003-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
AU2003209571A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-29 Pfizer Products Inc. Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of liver failure, loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension
AU2003207900A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-29 Pfizer Products Inc. Methods of treatment with selective ep4 receptor agonists
US6573294B1 (en) 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
AU2003233729B2 (en) * 2002-06-06 2007-10-04 Merck Frosst Canada Ltd 1,5-distributed pyrrolid-2-one derivatives for use as EP4 receptor agonists in the treatment of eye diseases such as glaucoma
JP2005534653A (en) * 2002-06-06 2005-11-17 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 1,5-Disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as EP4 receptor agonists in the treatment of ocular and bone diseases
JP4754820B2 (en) * 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム Gamma lactams and their use as prostaglandin agonists
GB0219143D0 (en) * 2002-08-16 2002-09-25 Univ Leicester Modified tailed oligonucleotides
HUE029417T2 (en) 2002-10-10 2017-02-28 Ono Pharmaceutical Co Microspheres comprising ONO-1301
AU2003275838A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Beunard, Jean-Luc Pyrrolidin-2-on derivatives as ep4 receptor agonists
US7196082B2 (en) 2002-11-08 2007-03-27 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US7528163B2 (en) 2002-11-08 2009-05-05 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US7053085B2 (en) * 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
JP2006515015A (en) * 2003-01-10 2006-05-18 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 2-Piperidone derivatives as prostaglandin agonists
EP1586564B1 (en) * 2003-01-21 2012-11-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivatives and medicinal uses thereof
WO2004078103A2 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. G-lactam derivatives as prostaglandin agonists
US6734201B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 8-Azaprostaglandin carbonate and thiocarbonate analogs as therapeutic agents
US6734206B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 3-oxa-8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
AU2004261397A1 (en) 2003-07-18 2005-02-10 Laboratoires Serono Sa Hydrazide derivatives as prostaglandin receptors modulators
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
WO2005020917A2 (en) 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
AU2004271978B2 (en) 2003-09-04 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CN102558231B (en) 2003-09-04 2015-05-27 默沙东公司 Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
US20070191319A1 (en) * 2003-12-17 2007-08-16 Pfizer Inc. Treatment of conditions that present with low bone mass by continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4 receptor agonists and an estrogen
US7169807B2 (en) * 2004-04-09 2007-01-30 Allergan, Inc. 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists
JP2008507521A (en) 2004-07-20 2008-03-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ophthalmic composition for treating ocular hypertension
WO2006043655A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
CA2585367A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
US7994195B2 (en) * 2004-11-04 2011-08-09 Allergan, Inc. Therapeutic substituted piperidone compounds
US7547685B2 (en) * 2004-11-08 2009-06-16 Allergan, Inc. Therapeutic substituted pyrrolidone compounds
US7101906B2 (en) * 2004-11-16 2006-09-05 Allergan, Inc. 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents
US7183324B2 (en) 2004-11-23 2007-02-27 Allergan, Inc. 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents
US7531533B2 (en) 2005-01-27 2009-05-12 Asahi Kasei Pharma Corporation 6-Membered heterocyclic compound and use thereof
CN101133037B (en) * 2005-01-27 2012-05-09 旭化成制药株式会社 6-membered heterocyclic compound and use thereof
US7772392B2 (en) 2005-05-06 2010-08-10 Allergan, Inc. Therapeutic substituted β-lactams
CA2602535A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Allergan, Inc. Substituted beta-lactams and their use in medicine
US7893107B2 (en) * 2005-11-30 2011-02-22 Allergan, Inc. Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components
KR100598678B1 (en) * 2006-02-15 2006-07-19 (주)아이앤씨 Vertical type crusher for big sized waste mterial
US20070232660A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
WO2008073748A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 University Of Rochester Expansion of hematopoietic stem cells
US20100081631A1 (en) * 2006-12-18 2010-04-01 Guang Liang Jiang Methods and compositions for treating gastrointenstial disorders
EP2147672A4 (en) 2007-05-08 2011-11-02 Nat University Corp Hamamatsu University School Of Medicine Cytotoxic t cell activator comprising ep4 agonist
SI2155733T1 (en) * 2007-05-23 2012-12-31 Allergan, Inc Cyclic lactams for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure
US8063033B2 (en) * 2008-01-18 2011-11-22 Allergan, Inc. Therapeutic beta-lactams
US8202855B2 (en) 2008-03-04 2012-06-19 Allergan, Inc Substituted beta-lactams
US7705001B2 (en) * 2008-03-18 2010-04-27 Allergan, Inc Therapeutic substituted gamma lactams
CA2733247C (en) * 2008-08-14 2018-04-03 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
EP2488168A1 (en) 2009-10-14 2012-08-22 Gemmus Pharma Inc. Combination therapy treatment for viral infections
ES2593229T3 (en) * 2010-03-08 2016-12-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. New EP4 agonist
CA2738045C (en) 2010-05-28 2019-02-19 Simon Fraser University Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof
EP2397141A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
BR112013021035A2 (en) 2011-02-17 2016-10-11 Allergan Inc improved soft tissue replacement compositions and methods
WO2013105997A2 (en) 2011-02-23 2013-07-18 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814510A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123274A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123275A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123270A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP3176162B1 (en) * 2012-07-19 2020-05-27 Cayman Chemical Company, Inc. Difluorolactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated disease and conditions
WO2014069401A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 株式会社カルディオ Pulmonary disease-specific therapeutic agent
US9676712B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Cayman Chemical Company, Inc. Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions
US9914725B2 (en) 2013-03-15 2018-03-13 Cayman Chemical Company, Inc. Methods of synthesizing a difluorolactam analog
SG11201507470WA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Cayman Chemical Co Inc Lactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated diseases and conditions
CN105392505A (en) * 2013-07-19 2016-03-09 开曼化学股份有限公司 Methods, systems, and compositions for promoting bone growth
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP6449166B2 (en) 2013-10-15 2019-01-09 小野薬品工業株式会社 Drug-eluting stent graft
US9650414B1 (en) 2014-05-30 2017-05-16 Simon Fraser University Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof
DK3152188T3 (en) 2014-06-06 2019-04-29 Allergan Inc UNKNOWN EP4 AGONISTS AS THERAPEUTIC RELATIONS
US9540357B1 (en) 2014-07-31 2017-01-10 Allergan, Inc. 15-aryl prostaglandins as EP4 agonists, and methods of use thereof
EP3307747A4 (en) 2015-06-12 2019-02-27 Simon Fraser University Amide-linked ep4 agonist-bisphosphonate compounds and uses thereof
CN107011377B (en) * 2017-05-03 2019-02-26 南通书创药业科技有限公司 A kind of preparation method of β-oxo-phosphoric acid ester
ES2929799T3 (en) 2017-12-25 2022-12-01 Asahi Kasei Pharma Corp Compounds containing 2-oxo-1,3,4-thiadiazinan-3-yl moiety with EP4 receptor agonist activity
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1158163A (en) 1966-06-15 1969-07-16 Berk Ltd Improvements in or relating to Polymer Compositions
ZA72645B (en) * 1971-03-05 1972-11-29 Upjohn Co Prostaglandin analogs
DE2346706A1 (en) * 1973-09-17 1975-04-03 Hoechst Ag NEW, NON NATURALLY OCCURRING ANALOGS OF PROSTANIC ACIDS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
US3975399A (en) 1974-08-06 1976-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones
US4113873A (en) 1975-04-26 1978-09-12 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. 8-azaprostanoic acid derivatives
NL7604330A (en) 1975-04-28 1976-11-01 Syntex Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF 8-AZAPROSTAN ACID DERIVATIVES.
DE2528664A1 (en) 1975-06-27 1977-01-13 Hoechst Ag PYRROLIDONE AND THE METHOD FOR MANUFACTURING THEIR
IL49325A (en) 1976-03-31 1979-11-30 Labaz 8-aza-11-deoxy-pge1 derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2619638A1 (en) 1976-05-04 1977-11-17 Hoechst Ag PYRROLIDONE AND THE METHOD FOR MANUFACTURING THEIR
US4177346A (en) * 1976-08-06 1979-12-04 Pfizer Inc. 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones
CA1077948A (en) * 1976-08-06 1980-05-20 Albin J. Nelson 1,-5 disubstituted-2-pyrrolidones and processes for their production
US4320136A (en) * 1980-08-11 1982-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids
US4456613A (en) 1982-12-27 1984-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company 6-Keto- and 6-hydroxy-8-azaprostanoids and anti-ulcer use thereof
TW288010B (en) 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
SE9302334D0 (en) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra NEW COMPOUNDS
ZA944647B (en) 1993-07-06 1995-01-06 Astra Ab Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclcl)methylamine derivatives
TW420669B (en) 1994-03-28 2001-02-01 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridine type thiazolidines
US5955481A (en) 1994-03-28 1999-09-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridine type thiazolidines
US5703108A (en) * 1996-02-28 1997-12-30 Pfizer Inc. Bone deposition by certain prostaglandin agonists
WO2000021532A1 (en) 1998-10-15 2000-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for inhibiting bone resorption
AU6427599A (en) * 1998-10-15 2000-05-01 Merck & Co., Inc. Methods for stimulating bone formation
EE200200355A (en) * 1999-12-22 2003-10-15 Pfizer Products Inc. EP4 receptor selective agonists for the treatment of osteoporosis
ATE327751T1 (en) * 2000-01-31 2006-06-15 Pfizer Prod Inc USE OF PROSTAGLAND RECEPTOR 4 ACTIVATORS FOR THE TREATMENT OF ACUTE OR CHRONIC RENAL INSUFFICIENCY
US20010056060A1 (en) * 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
DE60130675T2 (en) * 2000-11-27 2008-01-24 Pfizer Products Inc., Groton SELECTIVE AGONISTS OF THE EP4 RECEPTOR FOR THE TREATMENT OF OSTEOPOROSIS
US6573294B1 (en) * 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007197467A (en) * 2000-11-27 2007-08-09 Pfizer Prod Inc Ep4 receptor selective agonist for osteoporosis treatment

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