JP3974431B2

JP3974431B2 - Alginic acid-containing composition

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Publication number: JP3974431B2
Application number: JP2002061761A
Authority: JP
Inventors: 勝福井; 忠史瀬戸
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-03-08
Filing date: 2002-03-07
Publication date: 2007-09-12
Anticipated expiration: 2022-03-07
Also published as: JP2002332249A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アルギン酸誘導体、及びホウ酸及び／又はホウ酸の塩を含有する組成物に関し、さらに詳しくは、液状の組成物に関する。また、本発明は、ホウ酸又はその塩により、アルギン酸誘導体が生体由来の流体と接触したときに、高粘度化を増強する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルギン酸は、Ｃａ²⁺イオンのような2価以上の陽イオンによって部分的にイオン架橋され、ゲル化（高粘度化）することが広く知られている（例えば、FRAGRANCE JOURNAL 1999-4, 76−84）。涙液、汗、生体局所の分泌液等の生体由来の流体には、Ｃａイオンが平均約０.１〜３ｍM含有されていることから、涙液と接触したときゲル化しうるアルギン酸ナトリウム含有の持続性眼科製剤が提案されている（journal of controlled release 44(1997) 201-208）。しかし、酢酸緩衝液を使用するこの例では、次のような問題等が起り得る。
▲１▼酢酸緩衝液の場合、高粘度化を抑制するため、所望の高粘度化を達成するには、アルギン酸濃度を高くしておく必要があり、必然的に製剤の粘度が高くなるので患部へ適用し難い。また、製剤が、高粘度となるために製造工程上、取り扱い難い。
▲２▼ 酢酸緩衝液は局所刺激性や刺激臭があるので、適用時の不快感が強い。
▲３▼ 酢酸緩衝液は、緩衝能のあるpＨ域が狭い（酸性側）ので、安定化や可溶化のために、ｐＨが制限される薬物を組成物に配合できない（配合できる薬物が限定される）。
【０００３】
また、アルギン酸とリン酸緩衝液を含有した液に、カルテオロールを配合したゲル点眼剤も開示されている（international journal of pharmaceutics 207 (2000) 109-116）。ここでは、カルテオロールとアルギン酸とのインターラクションにより、カルテオロールが徐放化されることが示唆されている。しかし、後述する理由から、点眼したとき安定的にゲル化する点眼剤を得ることは困難である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
アルギン酸は２種類のウロン酸、即ち、Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とＬ−グルロン酸（Ｇ）、から構成される直鎖状多糖類であり、マンヌロン酸のホモポリマー画分（ＭＭ画分）、グルロン酸のホモポリマー画分（ＧＧ画分）、及びマンヌロン酸とグルロン酸がランダムに配列した画分（ＭＧ画分）が任意に結合した複雑なブロック共重合体である。アルギン酸のゲル化能力やゲル強度は、ＭとＧの量的比率及び配列の仕方で大きく影響され、Ｇ比率が高い場合にはゲル強度が高くなることが知られている（FRAGRANCE JOURNAL 1999-4, 76−84）。また、分子量の影響に関しては、Ｍ／Ｇ比、濃度、Ｇ含量が同じ場合、分子量が大きくなるにつれてゲル化能力やゲル強度が高くなることも知られている。
【０００５】
従って、アルギン酸含有製剤では、ゲル化に関する性質がｐＨや塩濃度等の外的要因のみならず、アルギン酸のＭ、Ｇの構成比率、ブロックコポリマーの組成、分子量等、アルギン酸自身の性質とも関係しており、生体に適用したときの高粘度化の有無や程度が不確実であった。即ち、従来は、アルギン酸の特性に基いて、充分な滞留性を有し及び/又は生体の適用部位で目的の粘度まで安定的に高粘度化される、安定な品質のアルギン酸を含有する液状の組成物を得ることは困難であった。
【０００６】
本発明は、アルギン酸が有する優れた特性を有効に利用した汎用性に富む、生体に適用するための組成物を提供することを目的とするものである。具体的には、アルギン酸誘導体を含有し、広範囲のｐHで調製又は製剤化が可能な液状の組成物を提供することを目的とする。本発明はまた、適用部位で高粘度化し、長時間滞留できる液状の組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、適用部位に滞留し該部位での有効成分の放出を持続化し該有効成分の生物学的利用能を増大させる持続性の液状組成物を提供することを目的とする。さらには、製剤としては粘度が低く、生体の目的部位への適用が容易である一方、投与後、生体の分泌液と接触した場合には、速やかに高粘度化して投与部位に滞留し、該部位での有効成分の滞留性を向上させ、有効成分の生物学的利用能を増大させると共に、長時間にわたって有効成分の効果が持続する液状組成物を提供することをも目的とする。
【０００７】
また、テルペノイド等の清涼化剤を含有する液状組成物である場合には、投与部位において、長時間にわたって、清涼化効果が持続する液状組成物を提供することをも目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ホウ酸又はその塩が液体中でのアルギン酸誘導体の特性を利用するのに好適であること、必要に応じて高粘度化を増強すること、それが広範囲なｐＨで認められること、また、含有する薬物等の有効成分の持続性を高めることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明はアルギン酸誘導体とホウ酸又はその塩とを含有する液状組成物を提供するものである。
本発明はまた、ホウ酸又はその塩により、アルギン酸誘導体が生体由来の流体と接触したときの高粘度化を増強する方法をも提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の液状組成物は、水性、アルコール性等、液性にはこだわらないが、水性液剤であることが好ましい。
本発明の液状組成物の用途としては、生体由来の流体と接触するものであればよく、医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いることができる。
本発明の液状組成物は、広範囲のｐＨで調製可能であることから、安定化や可溶化のために製剤のｐＨが制限される配合成分の場合でも、容易に製剤化することができ、また物性の異なる成分同士を安定的に配合することができる。
また、本発明の液状組成物は、生体に適用され生体の分泌液と接触すると、その部位で滞留し、持続的に有効成分の作用を発揮するので、投与量の減少、副作用の軽減などが可能となる。
【００１０】
本明細書中、本発明の液状組成物が「滞留」するとは、生体に適用されたとき、適用部位により長時間とどまることを意味する。その結果、有効成分の作用はより長時間にわたって持続される。
また、本発明の液状組成物の「高粘度化」とは、生体由来の流体と接触したとき、接触前の粘度よりも高い粘度に達することを意味し、増粘度化をも包含する。本明細書中、「ゲル化」なる用語は「高粘度化」と相互変換可能に用いられている。ここで、「生体由来の流体」とは、生体が分泌あるいは産生する液状物質を指し、各種の腺から分泌される粘液や漿液等の分泌液を含み、例えば、涙、鼻汁、膣液、直腸粘膜液、耳漏、唾液、汗、漿液等、生体局所の分泌液、血液等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
本発明の好ましい態様では、ホウ酸又はその塩により生体由来の流体との接触に際する高粘度化が増強されているので、低濃度のアルギン酸であっても所望の粘度に達成することから、適用前の物性が低粘度の組成物を提供することができる。このような低粘度の組成物は、適用時に不快なべたつき感がなく、官能性が改善されており、また、ろ過、分注等の製造工程での取り扱いも容易であるという特徴を有する。
【００１２】
また、本発明の組成物においては、ホウ酸又はその塩により分泌液等の接触による粘度の上昇を確実かつ容易に行うことができるので、アルギン酸の量（濃度）や組成（Ｍ／Ｇ比）に起因する高粘度化の程度に左右され難く、生体由来の流体との接触時に、安定的な高粘度化組成物を提供できる。その結果、広範なＭ／Ｇ比のアルギン酸を用いることができ、汎用性が高く、また、製剤設計の幅も広くなるという特徴をも有する。
【００１３】
本発明の組成物には、生体に適用したとき、生体由来の流体と接触して高粘度化した後、又は適度な粘度を維持して適用部位に長時間滞留することを条件として任意のアルギン酸誘導体を用いることができる。
「アルギン酸誘導体」とはアルギン酸またはその誘導体を言い、アルギン酸の塩、エステル、エーテル等が包含される。本発明の液状組成物に用いることができるアルギン酸誘導体としてはアルギン酸、アルギン酸のナトリウム塩、カリウム塩、トリエタノール塩、アンモニウム塩等のアルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸エステル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルギン酸塩は水溶性のものが好ましく、特に、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムは水溶性でもあり、市販されており入手が容易であるため、好ましい。例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム塩及びアルギン酸カリウム塩は、紀文フードケミファ（株）、君津化学工業（株）、富士化学工業（株）、Kelco社（UK）、Sigma社（US）、PRONOVA biopolymer社（ノルウェー）より市販されている。
【００１４】
例えば、アルギン酸（M/G比＝０.５）の０.２％水溶液のゲル化に必要なＣaイオン濃度は、約0.2ｍM以上であるが、涙液、汗、生体局所の分泌液等の生体由来の流体は、Ｃａイオンを平均約0.１〜３ｍM含有しているので、Ｃａイオンを補充しなくても、これらの流体とアルギン酸を接触させればゲル化する。しかしながら、アルギン酸のゲル化能力や生成したゲルの性質は、マンヌロン酸とグルロン酸の比（Ｍ／Ｇ比）や、ブロック共重合体を構成しているＭＭ画分、ＧＧ画分、ＭＧ画分の割合に依存して変化するものであり、目的の高粘度化や滞留性を安定的に達成するには、単に接触させるだけでは不十分である。
【００１５】
本発明の液状組成物は、アルギン酸誘導体にホウ酸及び／又はホウ酸の塩を併用することにより、安定な高粘度化が達成されているので、任意のアルギン酸誘導体を用いることができる。即ち、アルギン酸のマンヌロン酸/グルロン酸比（Ｍ/Ｇ比）は原則として任意であり、Ｍリッチなものから、Ｇリッチなものまで広範なアルギン酸誘導体が使用可能である。アルギン酸のＭ／Ｇ比は、使用目的に応じて適宜選択することができるが、Ｍ／Ｇ比が小さいほど、高粘度化が起こりやすく、一般に、４.０以下であることが好ましく、より好ましくは３.０以下、さらに好ましくは２.０以下、特に好ましくは１.０以下である。各画分の含量は、後述の加水分解法により測定できる。
【００１６】
アルギン酸のＧＧ画分の比率としては、0.3〜１が好ましく、0.4〜0.8がより好ましく、0.5-0.7が特に好ましい。ＧＧ画分の比率が0.3以上のアルギン酸は、高粘度化が開始しやすく、短時間で高粘度化が達成されるため、有効成分の滞留性が高くなり好ましい。なお、Ｇ含量が100％のとき、数値は１であり、０％のとき0である。
【００１７】
アルギン酸のＭＭ画分の比率としては、0.4以下であることが好ましく、0.３以下のもの、特に0.2以下のものが好ましい。ＭＭ画分の比率が0.4以下のアルギン酸の場合、高粘度化が開始しやすく、短時間で高粘度化が達成されるため、有効成分の滞留性が高くなり、好ましい。なお、Ｍ含量が100％のとき数値は１であり、０％のとき０である。
【００１８】
本発明の組成物中のアルギン酸誘導体の含有量は、その種類および配合する成分の種類により適宜決定されるが、通常0.001-5 W/V％、好ましくは0.005-5W/V％、より好ましくは0.005-1W/V％、更に好ましくは、0.01-0.5W/V%である。Ｍ/Ｇ比等の他の条件が同一である場合、配合量が少ないと一般的に高粘度化が起りにくく、有効成分の消失速度が速くなる。また、配合量が多いと、溶媒への分散が悪く製造が困難になり、また、適用時の官能性が悪い上、ゲル化時間が早くなりすぎて投与部位への有効成分の分散が悪くなると共に、ゲル内の有効成分の分散が悪くなる。
【００１９】
本発明の液状組成物に使用されるホウ酸又はその塩は、ホウ酸イオンを形成できるものであればよく、局所投与用の液剤の製造に通常使用されているものから適宜選択することができ、ホウ酸、ホウ砂などを使用することができる。有効成分や他の添加剤の配合量にもよるが、本発明の液状組成物中のホウ酸又はその塩の濃度は、アルギン酸の高粘度化を促進し、かつ、生体局所に刺激を生じない濃度であることを条件として、任意である。通常、約0.5-300ｍMが適当であり、1〜200ｍMであることが好ましく、50〜150ｍMであることが特に好ましい。
【００２０】
本発明の液状組成物のｐHは、生体局所に刺激を生じないｐHであることを条件として任意であるが、通常、約4-9の範囲であり、好ましくは5-8.5、特に好ましくは、5-8の範囲とする。ｐＨの調節にはホウ酸又はホウ酸塩の緩衝能を利用するが、必要に応じて、当該技術分野で用いられる適当なｐＨ調節剤、他の緩衝剤などを使用してもよい。
【００２１】
本発明の液状組成物は、生体に投与したとき、適用部位にそのまま滞留する、あるいは生体由来の流体とアルギン酸誘導体が接触することによって高粘度化して滞留する製剤である。投与の簡便性、投与時の官能性、製造の容易性、並びに製造過程から使用に際する取り扱いの容易性などの要因を考慮して、組成物は低粘度であることが好ましい。通常、35℃で測定した場合の粘度が8000mPa・s以下、好ましくは1000mPa・s 以下であることが望ましい。特に点眼剤又は点鼻剤の場合は、50mPa・s以下が適当であり、0.5-20mPa・sが好ましく、0.8-10mPa・sがより好ましく、1-5mPa・sが特に好ましい。外用剤の場合には、粘度を8000mPa・s以下、好ましくは1000mPa・s以下、より好ましくは500mPa・s以下に調整する。なお、本発明の組成物が眼粘膜以外の局所及び皮膚に適用される製品であれば、高粘度化の程度が大きいことが望ましい。また、高粘度化により保水性も向上する。
【００２２】
なお、本発明の液状組成物中のアルギン酸誘導体の平均分子量(表示粘度)、Ｍ／Ｇ比、ＧＧ画分の比率、ＭＭ画分の比率、濃度、さらにはホウ酸及び／又はホウ酸の塩の量を適宜選択することにより、投与局所での滞留時間、即ち有効成分の作用時間を任意に調整しうる。
高粘度化の程度は使用する部位や目的によって決定され、適用前の組成物と同程度の粘度から、数千倍の粘度まで、広範囲に及ぶ。
【００２３】
本発明組成物は、生体由来の流体との接触後、その高粘度化が、ホウ酸又はその塩により増強されること、特に２倍以上増強されることが好ましい。
【００２４】
さらに、本発明は、アルギン酸誘導体含有組成物の、生体由来の流体との接触後の高粘度化を、ホウ酸またはその塩により増強する方法を提供する。また、本発明は、アルギン酸誘導体含有組成物の生体由来の流体との接触による増粘作用を、ホウ酸又はその塩により増強する方法をも提供する。
【００２５】
これらの粘度値は、既知の円すい−円板回転粘度形を用いる粘度測定方法（第十三改正日本薬局法に記載の、一般試験法、36.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法）による測定値を基準としている。このような低粘度の液状組成物を、投与時に所望の程度までゲル化させるのに必要なアルギン酸誘導体と、ホウ酸又は塩の種類や配合量は、本明細書の記載に従い、当業者が決定することができる。
【００２６】
本発明の液状組成物に配合される有効成分としては、効果の持続が期待されている成分であればよく、水溶性物質のみならず難溶性物質も用いることができる。以下、主として本発明の液状組成物が医薬組成物である場合に関して説明するが、当業者ならば、医薬部外品や化粧品である場合も、以下の説明に従って実施可能であることを理解するであろう。
【００２７】
液状組成物が医薬組成物である場合、含有させることができる有効成分として、一般的に局所製剤あるいは外用剤に使用される薬物や清涼化剤などが挙げられる。例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、dl−塩酸メチルエフェドリン、塩酸オキシメタゾリン等の充血除去薬、メチル硫酸ネオスチグミン等の筋調節薬、イプシロン-アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ニカリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、フルオロメトロン、デキサメタゾン、コーチゾン、プレドニゾロン等の抗炎症薬、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、アンレキサノクス、ペミロラストカリウム、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、メキタジン等の抗アレルギー薬、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等の局所麻酔薬、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、セファロスポリン、エリスロマイシン、セフメノキシム、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、カナマイシン等の抗菌薬、塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミン、硫酸フィゾスチグミン等の縮瞳薬、硫酸アトロピン、塩酸フェニレフリン等の散瞳薬、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸プロプラノロール等の緑内障治療薬、ピレノキシン、グルタチオン等の白内障治療薬、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、リボフラビン等のビタミン類、L-アスパラギン酸カリウム、L-アスパラギン酸マグネシウム、L-アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネトール、アネトール、リモネン、オイゲノールの清涼化剤などを挙げることができる。これらの有効成分のうち、難溶性成分は、当該技術分野で既知の溶解補助剤、例えば、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、を用いて可溶化してから使用しても良く、あるいは懸濁させて使用することもできる。これらの有効成分は、組成物中に0.0001〜10％配合できる。また、アルギン酸誘導体は、保湿作用などを有するため、有効成分にもなりうる。
【００２８】
本発明の液状組成物には、必要に応じて、リン酸緩衝液、トリス塩酸緩衝液、酢酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液等の緩衝剤を加えてもよい。これらの緩衝剤は、製剤の安定化や刺激性の低下に有用な場合がある。
【００２９】
さらに本発明の組成物には、本発明の目的に反しないかぎり、通常、当該技術分野で用いられる他の成分を、必要に応じて含有させることができる。
そのような成分として、通常、液体、特に水性の組成物に用いられる添加剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸カリウム、塩酸クロロヘキシジン等の保存剤、エデト酸Na等の安定化剤、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ショ糖、ブドウ糖等の等張化剤、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等の等張剤、塩酸、水酸化ナトリウム等のpH調整剤が挙げられる。
【００３０】
本発明の液状組成物は、滞留性が向上されており、また、生体由来の流体（局所で分泌される分泌液を含む）、たとえば、涙液、鼻汁、膣液、直腸粘膜液、耳漏、汗、漿液、血液等により、詳しくは、それらに含有されるカルシウムイオンとの相互作用によって高粘度化されるので、そのような作用を妨げない限り任意の剤形であってよい。
従って、本発明の組成物は医薬品、医薬部外品、化粧品など、広範な用途を有する。
本発明の液状組成物が医薬品である場合、それは、点眼剤、点鼻剤、口腔用剤、膣用剤、座剤、外用剤等の形をとりうる。本発明の組成物は、適用部位で涙液、鼻粘膜液、唾液、膣液、直腸粘液、汗、漿液等の分泌液や血液と接触してゲル化し、該部位で有効成分を持続的に作用させるものであることから、分泌液や血液が存在している部位で用いられる製剤に適している。
【００３１】
特に好ましい適用部位は局所の粘膜（眼粘膜、角膜、鼻粘膜、口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜など）又は皮膚である。特に、局所の粘膜に適用することが好ましい。好ましい製剤は局所粘膜適用製剤であり、この一例は点眼薬や洗眼薬等の点眼剤及び点鼻剤、及び口腔粘膜適用製剤である。点鼻剤は、スプレー剤として使用しても良い。
特に点眼剤の場合、滞留性が向上しているので、涙液中の薬物の濃度が維持され、薬理効果が持続することから、抗菌薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、充血除去薬などが配合された点眼剤が好ましく、特に抗菌点眼薬、アレルギー用点眼薬、抗炎症用点眼薬が好ましい。また、高粘度化により、眼表面の保護効果が得られると共に、眼表面の水分保持量が高くなるため、人工涙液型点眼薬も好ましい。
また、高粘度化により、効果の持続性が発揮されるため、組成物中の有効成分を減量化でき、有効成分による刺激や副作用を軽減することができる。
【００３２】
さらに、ｌ-メントール、d-メントール、dl-メントール、α-カンフル、dl-カンフル、d-ボルネオール、ベルガモント油、クールミント、ウイキョウ油、ハッカ油、ユーカリ油、ゲラニオール等の清涼化剤を配合したとき、その清涼化効果が持続し、官能性が向上されるので、添加量を少なくしても所望の効果が発揮されるので、清涼化剤を含有する組成物としても好ましい。点眼剤、点鼻剤、外用剤が好ましく、これらの清涼化剤の配合量は、通常、組成物中に0.0001〜1％、好ましくは0.0001〜0.5％の範囲であり、点眼剤の場合は、0.0001〜0.1％、好ましくは、0.0001〜0.05％、点鼻剤の場合は、0.0001〜0.1％、好ましくは、0.0001〜0.05％、外用剤の場合は、0.001〜1％、好ましくは、0.001〜0.5％である。
【００３３】
以下に実施例を示して、本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
以下の実施例及び試験例における粘度の測定及びアルギン酸の調製は次の方法で行った。
（１）粘度の測定
粘度は、ＷＯ９７／２８８２７に記載の円すい一平板形回転粘度計を用いる方法で測定した。この方法は、第十三改正日本薬局法に記載の、一般試験法、36.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法と同様である。粘度の測定は、市販の円すい−平板形回転粘度計と適宜選択されたロータとを用いて測定することができ、例えば、そのような粘度計の例には、Ｅ型粘度計［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］、シンクローレクトリックＰＣ型(ブルックフィールド、米)、フェランティシャーリー(フェランティ、英)、ロートビスコR (ハーケ、独)、ＩＧＫハイシャーレオメーター(石田技研、日本)、島津レオメーターR (島津製作所、日本)、ワイセンベルグレオゴニオメーター(サンガモ、英)、メカニカルスペクトロメーター(レオメトリックス、米)等がある。これらの市販の粘度計とローターを適宜選択し、披検試料測定毎にJIS Z8809により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として適宜調整することにより、35℃における粘度を測定した。
【００３４】
円すい一平板形回転粘度計による測定
基本的には、図１に示すように、円すい１と平円板２との間の角度αの隙間に試料を入れ、円すい１又は平円板２を一定の角速度ω若しくはトルクＴで回転させ、定常状態に達したときの平円板２又は円すい１が受けるトルク若しくは角速度を測定し、試料の粘度ηを次式により算出する。
η ＝１００×（３α／２πＲ³）・（Ｔ／ω）
η ：試料の粘度（mPa ・s）（Pa ・s ＝10³ mPa・s ）
α ：平円板２と円すい１がなす角度（rad）
π ：円周率
Ｒ：円すい１の半径（cm）
Ｔ：平円板２又は円すい１面に作用するトルク（１０^-7Ｎ・ｍ）
ω ：角速度（rad/s）
【００３５】
実施例に記載の各組成物の粘度は、Ｅ型粘度計の1種であるＴＶＥ−20Ｌ形粘度計コーンプレートタイプ［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］を用いて業者の指示に従い、ＷＯ９７／２８８２７に記載の方法と同様に測定した。
測定条件：
TVE−20L形粘度計コーンプレートタイプに付属の標準コーンロータ（図１における円すい１に相当）（α＝1°34'、半径（Ｒ）＝2.4cm）をフルスケール・トルク67.37×10^-6 Nm のスプリングを介してモータで回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して垂直になるように設置する。
被検試料１mlをコーンロータの所定の位置（プレート、図１における平円板２に相当）に載置し、温度が35.0℃になるまで放置する。次いで、装置を被検試料の粘度に応じた回転数で回転させ、6分後に、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結果を得るために、被検試料測定前に、JIS Z 8809 により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度に一致するように調整する。この標準液は、20℃、30℃、40℃における粘度が±0.1％の精度で保証されている。なお、ＴＶE-20L形粘度計コーンプレートタイプ以外の市販の機種を用い、上記と同様にコーンロータを選択して実施し、適宜校正することにより、同等の結果を得ることもできる。
【００３６】
被検試料に、塩化カルシウム溶液を添加して測定する場合には、添加前に上記の方法で粘度を測定した後、塩化カルシウム溶液を添加し、添加後の粘度に応じて装置の回転数を減少させ、同じく6分後に表示された粘度を読み取る。
【００３７】
（２）Ｍ/Ｇ比の測定
アルギン酸ナトリウムのＭ/Ｇ比は既知の方法(Carbohydrate Research, 32(1974), 217-225)に記載の方法に準じて測定した。即ち、アルギン酸は、MM画分、GG画分、MG画分で加水分解に対する抵抗性と酸に対する溶解性が異なる。そこで、弱塩酸を用いて、ＭＭ画分、ＧＧ画分、ＭＧ画分と切断されるような条件で分解したのち、各画分を常法に従って分画する。次いで、各画分の糖量をフェノール硫酸法で測定し、下記の式にてＭ/Ｇ比を算出する。
M/G＝(MM画分の糖量+(MG画分の糖量/2))/(GG画分の糖量+(MG画分の糖量/2))
【００３８】
試験例１アルギン酸ナトリウム溶液のＣａイオンによる高粘度化に対する緩衝液の影響
実験には、Ｍ／Ｇの異なる3種類のアルギン酸ナトリウム（バイオリアクター用ダックアルギン１５０Ｇ，１５０及び１５０Ｍ、紀文フードケミファ供給）を用いた。これらアルギン酸ナトリウムの性質は下記の通りである。

各アルギン酸ナトリウム（M/G比＝0.5、0.8、1.0）0.2ｇを、所定のｐHに調製された、10ｍM〜150ｍMホウ酸緩衝液、50ｍM酢酸緩衝液、25ｍMクエン酸緩衝液の各溶液100ｍｌに溶解して調製し、各溶液の粘度をTVE-20L形粘度計コーンプレートタイプを用い、前述の方法に従って測定した。
次いで、各溶液1ｍｌに、100mＭ塩化カルシウム水溶液20μlを添加して混合後直ちに、TV-20形粘度計コーンプレートタイプを用い、前述の測定方法に従い測定した。最終的なカルシウムイオン濃度は1.96ｍMであり、生理的な濃度（平均約0.1〜3ｍM）の範囲である。

結果を表１に示す。
【００３９】
表１Ｃａイオン添加前後における各緩衝液中、0.2％アルギン酸ナトリウムの粘度
【表１】

【００４０】
表１から、緩衝液非添加溶液（水溶液）の場合に比較して、ホウ酸緩衝液中では、ｐＨ約５〜９という広範なｐＨ域で、カルシウムによるアルギン酸の高粘度化が顕著に増強されていることが分かる。一方、酢酸緩衝液やクエン酸緩衝液の場合、それぞれが緩衝能を発揮するｐＨで緩衝液非添加溶液に比較してむしろ粘度が低下している。
さらに、表１から、ホウ酸緩衝液中での高粘度化増強作用はアルギン酸のM/G比に関係なく表れることが分かる。
以上の結果は、ホウ酸イオンの使用により、ｐＨやアルギン酸のM/G比にかかわらず、生理的なカルシウムイオン濃度で、組成物の安定的な高粘度化が達成されることを示すものである。
【００４１】
実施例
（１）抗菌性点眼薬の調製
抗菌性点眼薬（実施例１〜実施例４）を表２の処方に従って調製した。次いで、得られた点眼剤の塩化カルシウム添加前、及び添加後の粘度を、試験例１に記載の方法に準じて測定した。
調製方法：
▲１▼表２に従いアルギン酸ナトリウム以外の処方成分を秤取し、約60mLの精製水を加え加熱溶解(約60℃)した。
▲２▼アルギン酸ナトリウムは他の成分を加熱溶解した後、徐々に加えて溶解した。▲３▼室温に戻した後、0.1N塩酸又は0.1N水酸化ナトリウムを加えて所定のpHに調整し、精製水を加えて100mLにメスアップした。
▲４▼平均孔径0.22μｍのセルロースアセテート（CA）メンブランでろ過後、点眼ビンに充填した。
同様の方法で、表２に記載の処方に従って、緩衝液不含の点眼剤（比較例１）及びアルギン酸の代わりに粘稠化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する点眼剤（比較例２）を調製した。
【００４２】
表２処方表（w/v％）
【表２】

*）測定条件：
Ｃａイオン添加前の回転数20rpm、Ｃａイオン添加後の回転数0.3rpm
１）M/G比＝0.5、バイオリアクター用ダックアルギン150G（前掲）
２）Caイオン添加後の回転数を20rpmとして測定した場合の粘度：2.95
【００４３】
（２）人工涙液型点眼薬の調製
人工涙液型点眼薬（実施例５〜実施例７）を表３の処方に従って調製した。次いで、得られた点眼剤の塩化カルシウム添加前、及び添加後の粘度を、試験例１に記載の方法に準じて測定した。
調製方法：
▲１▼表３に従いアルギン酸ナトリウム以外の配合成分を秤取し、約60mLの精製水を加え加熱溶解(約60℃)した。
▲２▼アルギン酸ナトリウムは他の成分を加熱溶解した後、徐々に加えて溶解した。
▲３▼冷後、0.1N塩酸又は0.1N水酸化ナトリウムを加えて所定のpHに調整し、精製水を加えて100ｍｌにメスアップした。
▲４▼平均孔径0.22μｍのCAメンブランでろ過後、点眼ビンに充填した。
同様の方法で、表３に記載の処方に従い、アルギン酸ナトリウム不含（の点眼剤（比較例３（ヒドロキシエチルセルロースは含有）及び比較例４）、及びホウ酸緩衝液不含の点眼剤（比較例５）を調製した。
【００４４】
表３処方表（w/v％）
【表３】

*）測定条件：Caイオン添加前の回転数20rpm、Caイオン添加後の回転数20rpm
1）M/G比＝0.5、バイオリアクター用ダックアルギン150G（前掲）
2）測定条件：Caイオン添加前の回転数100rpm、Caイオン添加後の回転数100rpm
【００４５】
（３）点眼薬
表４の処方に従って点眼薬（実施例８〜実施例１３）を調製した。これらの点眼剤に上記と同様、塩化カルシウム水溶液を添加したところ、ホウ酸又はホウ砂を含有しない処方の組成物に比較して、２倍以上の粘度上昇を示した。
調製方法：
▲１▼表４に従いアルギン酸ナトリウム以外の配合成分を秤取し、約60mLの精製水を加え加熱溶解(約60℃)した。
▲２▼アルギン酸ナトリウムは他の成分を加熱溶解した後、徐々に加えて溶解した。
▲３▼冷後、0.1N塩酸又は0.1N水酸化ナトリウムを加えて所定のpHに調整し、精製水を加えて100mLにメスアップした。
▲４▼平均孔径0.22μｍのCAメンブランでろ過後、点眼ビンに充填した。
【００４６】
表４処方表（w/v％）
【表４】

1）実施例8-10、比較例７は、M/G=0.5、実施例11-13は、M/G=1.1の前記アルギン酸ナトリウムを使用。
【００４７】
（４）点眼薬、点鼻薬
上記（２）及び（３）に記載の方法に従い、表５の処方並びに表６の処方により点眼薬（実施例１４−２５）を調製した。同様に、上記（２）及び（３）に記載の方法に準じて、表６の処方により点鼻薬（実施例２６−２７）を調製し、点鼻用容器に充填した。
【００４８】
表５処方表（Ｗ／Ｖ％）
【表５】

1）実施例14-15、実施例19は、M/G＝0.5、実施例16-18、実施例20は、M/G＝1.1のアルギン酸ナトリウム（前掲）を使用
【００４９】
表６処方表（w/v％）
【表６】

1）実施例21-22、実施例26は、M/G＝0.5、実施例23-24、実施例27は、M/G＝1.1のアルギン酸ナトリウム（前掲）を使用
2）実施例25は、M/G＝0.5のアルギン酸（前掲）を使用
【００５０】
試験例２点眼剤の前眼部滞留性試験
家兎（雄、日本白色種２〜3Kg）3羽を用いて試験を行った。家兎は瞬膜を除去し、１週間以上訓化したものを用いた。各試験液の投与は兎の同一眼を用い、1週間の間隔をあけて各溶液の投与を行った。
試験１：
実施例１、比較例１、比較例２の各組成物及び生理食塩水に、フルオレセイン濃度が0.001%となる様に添加し、良く混合して調製し、滞留試験を行った。
試験２：
実施例５、比較例３の各組成物び生理食塩水に、フルオレセイン濃度が0.001%となる様に添加し、よく混合して調製し、滞留試験を行った。
方法：
予め保てい器に固定したおいた家兎５羽に試験液30μLをマイクロピペットにて点眼した。点眼後直ちに眼に光を照射し、強制瞬目を10回行い、試験0時間とした。アンテリアフルオロメーター（FL-500，興和）により涙液メニスカスの蛍光強度を適当な時間間隔を置いて測定し、蛍光強度の減少から涙液中の薬物の消失速度を評価した。なお、各測定時毎、光照射による強制瞬目を5回行った。試験１の結果を図２に、試験２の結果を図３に示す。
図２及び図３から、初期第１相の速い薬物消失速度は、実施例１及び実施例5のいずれの場合も、比較例や生理食塩水よりも遅いことが分かる。また、第１相から第２相への移行時間は、実施例の場合、点眼後約20分以上、比較例の場合、10〜20分、生理食塩水の場合、5〜15分であり、実施例の製剤の場合に、より滞留性の延長が認められた。
【００５１】
試験例３点眼剤の前眼部滞留性試験
被験者10人に対して、実施例９及び比較例７の点眼剤を用いて、清涼感の持続性を基準として、前眼部への滞留性試験を行った。
まず、被験者は、任意の片眼に、各試験液２滴を点眼し、点眼後、清涼感が消失するまでの時間を測定し、滞留（持続）時間とした。試験中、被験者は自由にまばたきを行った。
２時間以上間隔をあけて、同側の目に別の試験液２滴を点眼し、清涼感の持続時間を測定した。被験者全てから得た持続時間の均値を求めた。結果を下記の表に示す。
【表７】

【００５２】
【発明の効果】
本発明の液状組成物においては、ホウ酸またはその塩の存在により、広範囲のｐＨで製剤化が可能であることから、薬物の安定性に優れた組成物を提供できる。更に、本発明の液状組成物においては、生体の適用部位での滞留性が向上しているので、薬物等の有効成分が局所に滞留して持続的に作用するという特徴を有する。
また、生体由来の流体との接触によるアルギン酸の高粘度化が増強されているので、粘度の低い製剤として提供することができ、投与時のネバネバ感も少なく使用感が優れている。即ち、投与前には粘度が低く、流動性がよいので適用する部位に一定量を投与するまたは塗布することが容易であり、しかも、投与後速やかに高粘度化するので、有効成分が投与部位全体にわたって滞留し、長時間持続的に効果を発揮する。また、保水効果も大いに期待できる。
従って、本発明の組成物は医薬品、医薬部外品などに用いることができ、特に点眼剤、点鼻剤、口腔用剤、膣用剤、座剤、外用剤などに有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】第１図は、粘度測定のための円すい−平板形回転粘度計の基本的な構造を示す略図である。
【図２】涙液中の薬物の消失速度を示すグラフである。
【図３】涙液中の薬物の消失速度を示すグラフである
【符号の説明】
１円すい
２平円板[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a composition containing an alginic acid derivative and boric acid and / or a salt of boric acid, and more particularly to a liquid composition. The present invention also relates to a method for enhancing the viscosity increase when an alginic acid derivative comes into contact with a biological fluid by boric acid or a salt thereof.
[0002]
[Prior art]
Alginic acid is Ca²⁺It is widely known that ion linking is partially performed by a cation having a valence of 2 or more, such as ions, and gelation (high viscosity) is performed (for example, FRAGRANCE JOURNAL 1999-4, 76-84). Since fluids derived from living bodies such as tears, sweat, and local secretions contain Ca ions in an average of about 0.1 to 3 mM, they contain sodium alginate that can gel when contacted with tears. Sexual ophthalmic preparations have been proposed (journal of controlled release 44 (1997) 201-208). However, in this example using an acetate buffer, the following problems may occur.
(1) In the case of acetate buffer, in order to suppress the increase in viscosity, it is necessary to increase the alginic acid concentration in order to achieve the desired increase in viscosity, which inevitably increases the viscosity of the preparation. Difficult to apply. Further, since the preparation has a high viscosity, it is difficult to handle in the production process.
(2) Acetate buffer has local irritation and irritating odor, so it is very uncomfortable when applied.
(3) Acetate buffer solution has a narrow buffering pH range (acidic side), so a drug whose pH is restricted cannot be added to the composition for stabilization or solubilization (the drugs that can be added are limited). )
[0003]
Further, a gel ophthalmic solution in which carteolol is mixed with a solution containing alginic acid and a phosphate buffer is also disclosed (international journal of pharmaceutics 207 (2000) 109-116). Here, it is suggested that carteolol is sustained-released by the interaction between carteolol and alginic acid. However, for reasons described later, it is difficult to obtain an eye drop that gels stably when instilled.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Alginic acid is a linear polysaccharide composed of two types of uronic acids, namely D-mannuronic acid (M) and L-guluronic acid (G), and a homopolymer fraction of mannuronic acid (MM fraction) , A complex block copolymer in which a homopolymer fraction of guluronic acid (GG fraction) and a fraction in which mannuronic acid and guluronic acid are randomly arranged (MG fraction) are arbitrarily combined. It is known that the gelation ability and gel strength of alginic acid are greatly influenced by the quantitative ratio of M and G and the arrangement method, and when the G ratio is high, the gel strength increases (FRAGRANCE JOURNAL 1999-4 , 76-84). Regarding the influence of molecular weight, it is also known that when the M / G ratio, concentration, and G content are the same, the gelling ability and gel strength increase as the molecular weight increases.
[0005]
Therefore, in the preparation containing alginate, the properties related to gelation are not only related to external factors such as pH and salt concentration, but also related to the properties of alginic acid itself, such as the composition ratio of M and G of alginic acid, the composition of the block copolymer, and the molecular weight. Therefore, the presence or absence of the increase in viscosity when applied to a living body was uncertain. That is, in the past, a liquid containing a stable quality of alginic acid that has sufficient retention and / or has been stably increased to the target viscosity at the application site of the living body based on the characteristics of alginic acid. It was difficult to obtain a composition.
[0006]
An object of the present invention is to provide a composition for application to a living body that is rich in versatility and effectively uses the superior properties of alginic acid. Specifically, an object is to provide a liquid composition containing an alginic acid derivative and capable of being prepared or formulated with a wide range of pH. Another object of the present invention is to provide a liquid composition that has a high viscosity at an application site and can stay for a long time. Another object of the present invention is to provide a long-lasting liquid composition that stays at the site of application, maintains the release of the active ingredient at the site, and increases the bioavailability of the active ingredient. Furthermore, the formulation has a low viscosity and can be easily applied to the target site of the living body.On the other hand, when it comes into contact with the secretory fluid of the living body after administration, the viscosity quickly increases and stays at the administration site. Another object of the present invention is to provide a liquid composition that improves the retention of the active ingredient at the site, increases the bioavailability of the active ingredient, and maintains the effect of the active ingredient for a long time.
[0007]
Another object of the present invention is to provide a liquid composition having a cooling effect that lasts for a long time at the administration site when the liquid composition contains a cooling agent such as a terpenoid.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that boric acid or a salt thereof is suitable for utilizing the characteristics of an alginic acid derivative in a liquid, It has been found that enhancing the viscosity, that it is observed in a wide range of pH, and increasing the sustainability of the active ingredient such as a drug contained therein, has led to the completion of the present invention.
That is, the present invention provides a liquid composition containing an alginic acid derivative and boric acid or a salt thereof.
The present invention also provides a method for enhancing the viscosity increase when an alginic acid derivative comes into contact with a biological fluid, using boric acid or a salt thereof.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The liquid composition of the present invention is not particularly liquid, such as aqueous or alcoholic, but is preferably an aqueous liquid.
The liquid composition of the present invention may be used as long as it comes into contact with a biological fluid, and can be used for drugs, quasi drugs, cosmetics, and the like.
Since the liquid composition of the present invention can be prepared in a wide range of pH, it can be easily formulated even in the case of a compounding component in which the pH of the formulation is limited for stabilization or solubilization. Components having different physical properties can be blended stably.
In addition, when the liquid composition of the present invention is applied to a living body and comes into contact with the secretion fluid of the living body, it stays at that site and continuously exerts the action of the active ingredient. It becomes possible.
[0010]
In the present specification, “residual” of the liquid composition of the present invention means that the liquid composition stays for a long period of time when applied to a living body. As a result, the action of the active ingredient is sustained for a longer time.
In addition, the “high viscosity” of the liquid composition of the present invention means that when it comes into contact with a fluid derived from a living body, it reaches a viscosity higher than that before contact, and includes viscosity increase. In the present specification, the term “gelation” is used interchangeably with “high viscosity”. Here, the “biological fluid” refers to a liquid substance secreted or produced by the living body, and includes secretory fluids such as mucus and serum secreted from various glands, such as tears, nasal discharge, vaginal fluid, rectum Examples include, but are not limited to, mucosal fluid, otorrhea, saliva, sweat, serous fluid, etc.
[0011]
In a preferred embodiment of the present invention, boric acid or a salt thereof enhances the increase in viscosity upon contact with a fluid derived from a living body, so that a desired viscosity can be achieved even with a low concentration of alginic acid. A composition having low viscosity before application can be provided. Such a low-viscosity composition is characterized in that it does not have an unpleasant stickiness when applied, has improved functionality, and is easy to handle in production processes such as filtration and dispensing.
[0012]
In addition, in the composition of the present invention, the increase in viscosity due to contact with the secretion fluid or the like can be reliably and easily performed with boric acid or a salt thereof, so the amount (concentration) or composition (M / G ratio) of alginic acid. Therefore, it is difficult to be influenced by the degree of viscosity increase due to the above, and a stable viscosity increasing composition can be provided at the time of contact with a biological fluid. As a result, alginic acid with a wide range of M / G ratio can be used, and it has the characteristics that versatility is high and the range of formulation design is widened.
[0013]
The composition of the present invention can be applied to any alginic acid when applied to a living body after contact with a fluid derived from the living body to increase the viscosity, or maintaining an appropriate viscosity and staying at the application site for a long time. Derivatives can be used.
“Alginic acid derivative” refers to alginic acid or a derivative thereof, and includes alginic acid salts, esters, ethers and the like. Examples of alginic acid derivatives that can be used in the liquid composition of the present invention include alginic acid, alginic acid sodium salt, potassium salt, triethanol salt, alginic acid salt such as ammonium salt, alginic acid ester such as alginic acid propylene glycol ester, etc. It is not limited to these. Alginates are preferably water-soluble, and alginic acid, sodium alginate, and potassium alginate are also preferred because they are water-soluble and are readily available. For example, alginic acid, sodium alginate and potassium alginate are available from Kibun Food Chemifa Corporation, Kimitsu Chemical Industry Co., Ltd., Fuji Chemical Industry Co., Ltd., Kelco (UK), Sigma (US), PRONOVA biopolymer ( (Norway).
[0014]
For example, the Ca ion concentration required for the gelation of a 0.2% aqueous solution of alginic acid (M / G ratio = 0.5) is about 0.2 mM or more, but it is not suitable for tears, sweat, local secretions, etc. Since the fluid derived from a living body contains Ca ions in an average of about 0.1 to 3 mM, it gels if these fluids are brought into contact with alginic acid without supplementing Ca ions. However, the gelation ability of alginic acid and the properties of the generated gel are related to the ratio of mannuronic acid to guluronic acid (M / G ratio), the MM fraction, GG fraction, and MG fraction constituting the block copolymer. In order to stably achieve the desired increase in viscosity and retention, it is not sufficient to simply make contact.
[0015]
Since the liquid composition of the present invention achieves a stable increase in viscosity by using boric acid and / or a salt of boric acid in combination with the alginic acid derivative, any alginic acid derivative can be used. That is, the mannuronic acid / guluronic acid ratio (M / G ratio) of alginic acid is in principle arbitrary, and a wide range of alginic acid derivatives from M-rich to G-rich can be used. The M / G ratio of alginic acid can be appropriately selected according to the purpose of use, but the smaller the M / G ratio, the higher the viscosity tends to occur, and generally it is preferably 4.0 or less, more preferably Is 3.0 or less, more preferably 2.0 or less, and particularly preferably 1.0 or less. The content of each fraction can be measured by the hydrolysis method described later.
[0016]
The ratio of the GG fraction of alginic acid is preferably 0.3 to 1, more preferably 0.4 to 0.8, and particularly preferably 0.5 to 0.7. Alginic acid having a ratio of GG fraction of 0.3 or more is preferable because the increase in viscosity is easy to start and the increase in viscosity is achieved in a short time, so that the retention of the active ingredient is increased. The numerical value is 1 when the G content is 100%, and 0 when the G content is 0%.
[0017]
The ratio of the MM fraction of alginic acid is preferably 0.4 or less, more preferably 0.3 or less, and particularly preferably 0.2 or less. Alginic acid having a ratio of MM fraction of 0.4 or less is preferable because high viscosity can be easily started and high viscosity can be achieved in a short time. The numerical value is 1 when the M content is 100%, and 0 when the M content is 0%.
[0018]
The content of the alginic acid derivative in the composition of the present invention is appropriately determined depending on the type and the type of component to be blended, but is usually 0.001-5 W / V%, preferably 0.005-5 W / V%, more preferably 0.005-1 W / V%, more preferably 0.01-0.5 W / V%. When other conditions such as the M / G ratio are the same, if the blending amount is small, it is generally difficult to increase the viscosity, and the disappearance rate of the active ingredient is increased. In addition, if the amount is too large, the dispersion in the solvent is poor and the production becomes difficult, and the functionality at the time of application is poor, and the gelation time becomes too early and the dispersion of the active ingredient at the administration site becomes worse. At the same time, the dispersion of the active ingredient in the gel becomes worse.
[0019]
The boric acid or salt thereof used in the liquid composition of the present invention may be any one as long as it can form borate ions, and can be appropriately selected from those usually used for the production of solutions for topical administration. Boric acid, borax, etc. can be used. Although depending on the amount of the active ingredient and other additives, the concentration of boric acid or its salt in the liquid composition of the present invention promotes the increase in viscosity of alginic acid and does not cause irritation in the body. It is optional, provided that it is a concentration. Usually about 0.5-300 mM is suitable, preferably 1-200 mM, particularly preferably 50-150 mM.
[0020]
The pH of the liquid composition of the present invention is arbitrary as long as it is a pH that does not cause local irritation, but is usually in the range of about 4-9, preferably 5-8.5, particularly preferably The range is 5-8. The buffering ability of boric acid or borate is utilized for the adjustment of pH, but if necessary, an appropriate pH adjusting agent used in the technical field, other buffering agents, and the like may be used.
[0021]
The liquid composition of the present invention is a preparation that stays in an application site as it is when administered to a living body, or stays with increased viscosity due to contact between a biological fluid and an alginic acid derivative. In consideration of factors such as ease of administration, functionality during administration, ease of production, and ease of handling from the production process, the composition preferably has a low viscosity. Usually, the viscosity when measured at 35 ° C. is 8000 mPa · s or less, preferably 1000 mPa · s or less. In particular, in the case of eye drops or nasal drops, 50 mPa · s or less is appropriate, 0.5-20 mPa · s is preferable, 0.8-10 mPa · s is more preferable, and 1-5 mPa · s is particularly preferable. In the case of an external preparation, the viscosity is adjusted to 8000 mPa · s or less, preferably 1000 mPa · s or less, more preferably 500 mPa · s or less. In addition, if the composition of the present invention is a product to be applied to a region other than the eye mucosa and the skin, it is desirable that the degree of viscosity increase is large. Moreover, water retention is also improved by increasing the viscosity.
[0022]
The average molecular weight (displayed viscosity), M / G ratio, GG fraction ratio, MM fraction ratio and concentration of the alginic acid derivative in the liquid composition of the present invention, and boric acid and / or boric acid salt By appropriately selecting the amount, the residence time at the administration site, that is, the action time of the active ingredient can be arbitrarily adjusted.
The degree of increase in viscosity is determined by the site and purpose of use, and ranges from the same level of viscosity as the composition before application to several thousand times the viscosity.
[0023]
The composition of the present invention is preferably increased in viscosity by boric acid or a salt thereof, in particular, twice or more after contact with a biological fluid.
[0024]
Furthermore, the present invention provides a method for enhancing the viscosity increase of an alginate derivative-containing composition after contact with a biological fluid with boric acid or a salt thereof. The present invention also provides a method of enhancing the thickening action of a composition containing an alginic acid derivative by contact with a biological fluid with boric acid or a salt thereof.
[0025]
These viscosity values are measured using a known cone-disk rotational viscometer (general test method, 36. viscosity measurement method, second method rotational viscometer method described in the 13th revision Japanese Pharmacopoeia, It is based on the measured value by the method described in “(3) Cone-Plate type rotational viscometer”. The person skilled in the art will determine the type and amount of boric acid or salt and the alginic acid derivative and boric acid or salt necessary for gelling such a low-viscosity liquid composition to the desired degree at the time of administration. can do.
[0026]
As an active ingredient mix | blended with the liquid composition of this invention, what is necessary is just a component by which the lasting effect is anticipated, and not only a water-soluble substance but a hardly soluble substance can be used. Hereinafter, the case where the liquid composition of the present invention is a pharmaceutical composition will be mainly described. However, those skilled in the art will understand that even a quasi-drug or a cosmetic can be implemented according to the following description. I will.
[0027]
When the liquid composition is a pharmaceutical composition, examples of the active ingredient that can be contained include drugs generally used for topical preparations or external preparations, and cooling agents. For example, decongestants such as epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, muscle regulators such as neostigmine methyl sulfate, epsilon-aminocapron Anti-inflammatory drugs such as acid, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme chloride, fluorometholone, dexamethasone, cortisone, prednisolone, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine hydrochloride Antihistamines such as sodium cromoglycate, ketotifen fumarate, amlexanox, pemirolast potassium, tranilast, fumarate ester Antiallergic drugs such as dustin and mequitazine, local anesthetics such as procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride, sulfamethoxazole, sodium sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sodium sulfisomidine, cephalosporin, erythromycin Antibacterial drugs such as cefmenoxime, chloramphenicol, gentamicin, kanamycin, miotics such as pilocarpine hydrochloride, distigmine bromide, physostigmine sulfate, mydriatics such as atropine sulfate, phenylephrine hydrochloride, timolol maleate, carteolol hydrochloride, Glaucoma drugs such as propranolol hydrochloride, cataract drugs such as pirenoxine and glutathione, flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, Vitamins such as ntenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, tocopherol acetate, riboflavin, potassium L-aspartate, magnesium L-aspartate, magnesium-potassium L-aspartate (equal mixture), aminoethylsulfonic acid, etc. Examples include amino acids, polysaccharides such as sodium chondroitin sulfate and hyaluronic acid, menthol, camphor, borneol, geraniol, cinetol, anethole, limonene, and eugenol refreshing agents. Among these active ingredients, sparingly soluble ingredients are used after being solubilized using a solubilizing agent known in the art, for example, a surfactant such as polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc. It can also be used in a suspended state. These active ingredients can be blended in the composition in an amount of 0.0001 to 10%. In addition, alginic acid derivatives have a moisturizing action and can be an active ingredient.
[0028]
If necessary, a buffering agent such as a phosphate buffer, a Tris-HCl buffer, an acetate buffer, a carbonate buffer, or a citrate buffer may be added to the liquid composition of the present invention. These buffers may be useful for stabilizing the formulation or reducing irritation.
[0029]
Furthermore, the composition of the present invention can contain other components that are usually used in the technical field, if necessary, as long as the object of the present invention is not adversely affected.
As such components, additives usually used in liquid, especially aqueous compositions, for example, preservatives such as benzalkonium chloride, potassium sorbate, chlorohexidine hydrochloride, stabilizers such as sodium edetate, hydroxyethyl cellulose , Thickeners such as hydroxypropylmethylcellulose, isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride, glycerin, sucrose, glucose, surfactants such as polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sodium chloride, potassium chloride, Examples thereof include isotonic agents such as glycerin and pH adjusting agents such as hydrochloric acid and sodium hydroxide.
[0030]
The liquid composition of the present invention has improved retentivity, and fluids derived from living bodies (including secretions secreted locally) such as tears, nasal discharge, vaginal fluid, rectal mucosal fluid, otorrhea, Since the viscosity is increased by the interaction with calcium ions contained in sweat, serum, blood, etc., any dosage form may be used as long as such action is not hindered.
Therefore, the composition of the present invention has a wide range of uses such as pharmaceuticals, quasi drugs and cosmetics.
When the liquid composition of the present invention is a pharmaceutical, it can take the form of eye drops, nasal drops, oral preparations, vaginal preparations, suppositories, external preparations and the like. The composition of the present invention gels in contact with blood and secretory fluids such as tears, nasal mucosa, saliva, vaginal fluid, rectal mucus, sweat, serous fluid, etc. Since it acts, it is suitable for preparations used at sites where secretions and blood are present.
[0031]
Particularly preferred application sites are the local mucosa (ocular mucosa, cornea, nasal mucosa, oral mucosa, rectal mucosa, vaginal mucosa, etc.) or skin. In particular, it is preferably applied to the local mucosa. Preferred preparations are topical mucosa-applied preparations, and examples thereof are eye drops and nasal drops such as eye drops and eye wash, and oral mucosa application preparations. Nasal drops may be used as a spray.
In particular, in the case of eye drops, the retention is improved, so the concentration of the drug in the tears is maintained and the pharmacological effect is sustained, so antibacterial agents, antiallergic agents, antihistamines, antiinflammatory agents, hyperemia Eye drops containing a remover and the like are preferable, and antibacterial eye drops, allergy eye drops, and anti-inflammatory eye drops are particularly preferable. In addition, the effect of protecting the eye surface can be obtained by increasing the viscosity, and the amount of water retained on the surface of the eye can be increased.
Moreover, since the sustainability of the effect is exhibited by increasing the viscosity, the active ingredient in the composition can be reduced, and irritation and side effects due to the active ingredient can be reduced.
[0032]
In addition, blended with refreshing agents such as l-menthol, d-menthol, dl-menthol, α-camphor, dl-camphor, d-borneol, bergamont oil, cool mint, fennel oil, peppermint oil, eucalyptus oil, geraniol Since the refreshing effect is sustained and the functionality is improved, the desired effect is exhibited even if the addition amount is reduced. Therefore, it is also preferable as a composition containing a cooling agent. Eye drops, nasal drops, and external preparations are preferred, and the amount of these refreshing agents is usually in the range of 0.0001 to 1%, preferably 0.0001 to 0.5% in the composition. 0.0001-0.1%, preferably 0.0001-0.05%, in the case of nasal drops, 0.0001-0.1%, preferably 0.0001-0.05%, in the case of external preparations, 0.001-1%, preferably 0.001-0.5% %.
[0033]
EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but these do not limit the scope of the present invention.
【Example】
Measurement of viscosity and preparation of alginic acid in the following examples and test examples were carried out by the following methods.
(1) Measurement of viscosity
The viscosity was measured by a method using a conical one plate type rotational viscometer described in WO97 / 28827. This method is described in the General Test Method, 36. Viscosity Measurement Method, Second Method Rotational Viscometer Method, “(3) Cone-Plate Rotational Viscometer” described in the 13th Revised Japanese Pharmacopoeia Law. It is the same as the method. The viscosity can be measured using a commercially available cone-plate rotational viscometer and an appropriately selected rotor. For example, such a viscometer includes an E-type viscometer [TOKIMEC. , Manufactured by Toki Sangyo (Japan)], Synchronic PC type (Brookfield, USA), Ferranti Shirley (Feranti, UK), Rot Visco R (Haake, Germany), IGK High Shear Rheometer ( Ishida Giken, Japan), Shimadzu Rheometer R (Shimazu Seisakusho, Japan), Weissenberg Greogoniometer (Sangamo, UK), Mechanical Spectrometer (Rheometrics, USA), etc. By selecting these commercially available viscometers and rotors as appropriate and adjusting the petroleum-based hydrocarbon oil (Newtonian fluid) specified by JIS Z8809 as the calibration standard solution for each sample measurement, The viscosity at was measured.
[0034]
Measurement with a cone-and-plate rotational viscometer
Basically, as shown in FIG. 1, a sample is put into a gap of an angle α between the cone 1 and the flat disc 2 and the cone 1 or the flat disc 2 is rotated at a constant angular velocity ω or torque T. Then, the torque or angular velocity received by the flat disk 2 or the cone 1 when the steady state is reached is measured, and the viscosity η of the sample is calculated by the following equation.
η = 100 × (3α / 2πR^Three) ・ (T / ω)
η: Viscosity of sample (mPa · s) (Pa · s = 10^Three mPa · s)
α: Angle formed by flat disk 2 and cone 1 (rad)
π: Pi ratio
R: radius of cone 1 (cm)
T: Torque acting on the flat disk 2 or the cone 1 surface (10^-7N ・ m)
ω: Angular velocity (rad / s)
[0035]
Viscosity of each composition described in Examples is a contractor using a TVE-20L viscometer cone plate type [manufactured by TOKIMEC, sold by Toki Sangyo (Japan)], which is one of E type viscometers. Was measured in the same manner as described in WO97 / 28827.
Measurement condition:
Standard scale cone rotor (equivalent to cone 1 in Fig. 1) (α = 1 ° 34 ', radius (R) = 2.4cm) attached to TVE-20L viscometer cone plate type full scale torque 67.37 x 10^-6 Rotate by motor through Nm spring. During measurement, the viscometer is installed so that the rotation axis is perpendicular to the horizontal plane.
1 ml of the test sample is placed on a predetermined position of the cone rotor (a plate, corresponding to the flat disk 2 in FIG. 1), and is left until the temperature reaches 35.0 ° C. Next, the apparatus is rotated at a rotation speed corresponding to the viscosity of the test sample, and after 6 minutes, the displayed viscosity is read. In order to obtain highly accurate measurement results, before measurement of the test sample, petroleum-based hydrocarbon oil (Newtonian fluid) specified by JIS Z 8809 is used as the calibration standard solution, and the measured value is the viscosity of the standard solution. Adjust to match. This standard solution is guaranteed with an accuracy of ± 0.1% at 20 ° C, 30 ° C, and 40 ° C. The same result can be obtained by using a commercially available model other than the TVE-20L viscometer cone plate type, selecting a cone rotor in the same manner as described above, and performing calibration appropriately.
[0036]
When measuring by adding a calcium chloride solution to the test sample, measure the viscosity by the above method before adding, then add the calcium chloride solution, and adjust the rotation speed of the device according to the viscosity after the addition. Decrease and read the viscosity displayed again after 6 minutes.
[0037]
(2) M / G ratio measurement
The M / G ratio of sodium alginate was measured according to a method described in a known method (Carbohydrate Research, 32 (1974), 217-225). That is, alginic acid has different resistance to hydrolysis and solubility in acid in the MM, GG, and MG fractions. Then, after decomposing | disassembling on MM fraction, GG fraction, and MG fraction using weak hydrochloric acid on conditions which are cut | disconnected, each fraction is fractionated in accordance with a conventional method. Next, the sugar amount of each fraction is measured by the phenol-sulfuric acid method, and the M / G ratio is calculated by the following formula.
M / G = (sugar amount of MM fraction + (sugar amount of MG fraction / 2)) / (sugar amount of GG fraction + (sugar amount of MG fraction / 2))
[0038]
Test example 1 Effect of buffer solution on increasing viscosity of sodium alginate solution by Ca ions
In the experiment, three types of sodium alginate with different M / G (duck argin 150G, 150 and 150M for bioreactor, supplied by Kibun Food Chemifa) were used. The properties of these sodium alginate are as follows.

0.2 g of each sodium alginate (M / G ratio = 0.5, 0.8, 1.0) is added to 100 ml of each solution of 10 mM to 150 mM borate buffer, 50 mM acetate buffer, and 25 mM citrate buffer prepared at a predetermined pH. It was prepared by dissolving, and the viscosity of each solution was measured according to the method described above using a TVE-20L viscometer cone plate type.
Next, 20 μl of 100 mM calcium chloride aqueous solution was added to 1 ml of each solution, and immediately after mixing, measurement was performed using a TV-20 viscometer cone plate type according to the above-described measurement method. The final calcium ion concentration is 1.96 mM, which is in the range of physiological concentrations (average about 0.1-3 mM).

The results are shown in Table 1.
[0039]
Table 1 Viscosity of 0.2% sodium alginate in each buffer before and after Ca ion addition
[Table 1]

[0040]
From Table 1, compared to the case of a buffer non-added solution (aqueous solution), in borate buffer, the increase in viscosity of alginic acid by calcium is remarkably enhanced in a wide pH range of about pH 5-9. I understand that On the other hand, in the case of an acetate buffer solution or a citrate buffer solution, the viscosity is rather lowered compared to a solution not added with a buffer solution at a pH at which each exhibits buffer capacity.
Furthermore, it can be seen from Table 1 that the action of enhancing viscosity in a borate buffer solution appears regardless of the M / G ratio of alginic acid.
The above results show that the use of borate ions achieves a stable increase in viscosity of the composition at physiological calcium ion concentrations regardless of the pH and M / G ratio of alginic acid. is there.
[0041]
Example
(1) Preparation of antibacterial eye drops
Antibacterial eye drops (Examples 1 to 4) were prepared according to the formulation in Table 2. Next, the viscosity of the obtained eye drop before and after addition of calcium chloride was measured according to the method described in Test Example 1.
Preparation method:
(1) According to Table 2, prescription ingredients other than sodium alginate were weighed, and about 60 mL of purified water was added and dissolved by heating (about 60 ° C.).
{Circle around (2)} Sodium alginate was dissolved by adding the other components gradually after heating and dissolving. (3) After returning to room temperature, 0.1N hydrochloric acid or 0.1N sodium hydroxide was added to adjust to a predetermined pH, and purified water was added to make up to 100 mL.
(4) The solution was filtered through a cellulose acetate (CA) membrane having an average pore size of 0.22 μm, and filled into eye drop bottles.
In the same manner, according to the formulation described in Table 2, eye drops containing no buffer solution (Comparative Example 1) and eye drops containing hydroxypropyl methylcellulose as a thickening agent instead of alginic acid (Comparative Example 2) were prepared. did.
[0042]
Table 2 Formula (w / v%)
[Table 2]

*)Measurement condition:
20rpm rotation speed before Ca ion addition, 0.3rpm rotation speed after Ca ion addition
1) M / G ratio = 0.5, Duck Algin 150G for bioreactors (supra)
2) Viscosity when the rotation speed after addition of Ca ions is 20 rpm: 2.95
[0043]
(2) Preparation of artificial tears type eye drops
Artificial tear liquid type eye drops (Examples 5 to 7) were prepared according to the formulations shown in Table 3. Next, the viscosity of the obtained eye drop before and after addition of calcium chloride was measured according to the method described in Test Example 1.
Preparation method:
(1) Ingredients other than sodium alginate were weighed according to Table 3, and about 60 mL of purified water was added and dissolved by heating (about 60 ° C.).
{Circle around (2)} Sodium alginate was dissolved by adding the other components gradually after heating and dissolving.
(3) After cooling, 0.1N hydrochloric acid or 0.1N sodium hydroxide was added to adjust to a predetermined pH, and purified water was added to make up to 100 ml.
(4) After filtration through a CA membrane having an average pore size of 0.22 μm, the solution was filled into eye drop bottles.
In the same manner, according to the formulation described in Table 3, sodium alginate-free (eye drops (Comparative Example 3 (containing hydroxyethyl cellulose) and Comparative Example 4)), and eye drops containing no borate buffer (Comparative Example) 5) was prepared.
[0044]
Table 3 Formula (w / v%)
[Table 3]

*) Measurement conditions: 20rpm before Ca ion addition, 20rpm after Ca ion addition
1) M / G ratio = 0.5, Duck Algin 150G for bioreactors (see above)
2) Measurement conditions: Rotation speed 100rpm before Ca ion addition, Rotation speed 100rpm after Ca ion addition
[0045]
(3) Eye drops
Eye drops (Examples 8 to 13) were prepared according to the formulations in Table 4. When an aqueous calcium chloride solution was added to these eye drops in the same manner as described above, the viscosity increased by a factor of 2 or more as compared with a composition containing no boric acid or borax.
Preparation method:
(1) Ingredients other than sodium alginate were weighed according to Table 4, and about 60 mL of purified water was added and dissolved by heating (about 60 ° C.).
{Circle around (2)} Sodium alginate was dissolved by adding the other components gradually after heating and dissolving.
(3) After cooling, 0.1N hydrochloric acid or 0.1N sodium hydroxide was added to adjust to a predetermined pH, and purified water was added to make up to 100 mL.
(4) After filtration through a CA membrane having an average pore size of 0.22 μm, the solution was filled into eye drop bottles.
[0046]
Table 4 Formula (w / v%)
[Table 4]

1) In Example 8-10 and Comparative Example 7, M / G = 0.5, and in Example 11-13, M / G = 1.1 sodium alginate was used.
[0047]
(4) Eye drops and nasal drops
In accordance with the methods described in (2) and (3) above, eye drops (Examples 14 to 25) were prepared according to the formulations shown in Table 5 and Table 6. Similarly, nasal drops (Examples 26-27) were prepared according to the formulation shown in Table 6 according to the methods described in (2) and (3) above, and filled into nasal drops containers.
[0048]
Table 5 Recipe (W / V%)
[Table 5]

1) Examples 14-15 and 19 use M / G = 0.5, Examples 16-18, and Example 20 use sodium alginate with M / G = 1.1 (supra).
[0049]
Table 6 Recipe (w / v%)
[Table 6]

1) Examples 21-22 and 26 use M / G = 0.5, Examples 23-24, and Example 27 use sodium alginate with M / G = 1.1 (supra).
2) Example 25 uses alginic acid with M / G = 0.5 (supra)
[0050]
Test example 2 Eye drop retention test of eye drops
The test was conducted using 3 rabbits (male, Japanese white species 2-3 Kg). Rabbits were removed from the nictitating membrane and trained for more than a week. Each test solution was administered using the same eye of the eyelid, and each solution was administered at an interval of 1 week.
Test 1:
It added to each composition of Example 1, Comparative Example 1, and Comparative Example 2 and physiological saline so that a fluorescein density | concentration might be 0.001%, it mixed well and prepared, and the residence test was done.
Test 2:
A fluorescein concentration was added to each composition of Example 5 and Comparative Example 3 and physiological saline so as to be 0.001%, mixed well, and a residence test was conducted.
Method:
30 μL of the test solution was instilled with a micropipette into 5 house rabbits fixed in a container in advance. Immediately after the instillation, the eyes were irradiated with light, and 10 blinks were performed for 0 hour. The fluorescence intensity of the tear meniscus was measured at an appropriate time interval with an anterior fluorometer (FL-500, Kowa), and the disappearance rate of the drug in the tear was evaluated from the decrease of the fluorescence intensity. For each measurement, forced blink by light irradiation was performed 5 times. The result of test 1 is shown in FIG. 2, and the result of test 2 is shown in FIG.
2 and 3, it can be seen that the fast drug elimination rate in the initial first phase is slower than that of the comparative example and physiological saline in both cases of Example 1 and Example 5. In addition, the transition time from the first phase to the second phase is about 20 minutes or more after instillation in the case of the example, 10 to 20 minutes in the case of the comparative example, and 5 to 15 minutes in the case of physiological saline. In the case of the preparations of Examples, a longer retention time was observed.
[0051]
Test example 3 Eye drop retention test of eye drops
Using the eye drops of Example 9 and Comparative Example 7 for 10 subjects, a retention test on the anterior ocular segment was performed based on the persistence of the refreshing feeling.
First, the subject instilled 2 drops of each test solution into any one eye, measured the time until the refreshing feeling disappeared after the instillation, and set it as the residence (duration) time. Subjects were free to blink during the test.
At intervals of 2 hours or more, another drop of the test solution was instilled into the same eye, and the duration of the refreshing feeling was measured. The average value of duration obtained from all subjects was determined. The results are shown in the table below.
[Table 7]

[0052]
【The invention's effect】
Since the liquid composition of the present invention can be formulated in a wide range of pH due to the presence of boric acid or a salt thereof, a composition excellent in drug stability can be provided. Furthermore, the liquid composition of the present invention has a feature that the retention property at the application site of a living body is improved, so that an active ingredient such as a drug stays locally and acts continuously.
Moreover, since the increase in viscosity of alginic acid by contact with a fluid derived from a living body is enhanced, it can be provided as a low-viscosity preparation, and there is little stickiness at the time of administration, and the feeling of use is excellent. In other words, since the viscosity is low before administration and fluidity is good, it is easy to administer or apply a certain amount to the application site, and the viscosity increases quickly after administration, so that the active ingredient is added to the administration site. It stays throughout and exhibits its effect for a long time. In addition, the water retention effect can be greatly expected.
Therefore, the composition of the present invention can be used for pharmaceuticals, quasi drugs, and is particularly useful for eye drops, nasal drops, oral preparations, vaginal preparations, suppositories, external preparations and the like.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic diagram showing the basic structure of a cone-plate rotary viscometer for viscosity measurement.
FIG. 2 is a graph showing the disappearance rate of a drug in tear fluid.
FIG. 3 is a graph showing the disappearance rate of a drug in tear fluid.
[Explanation of symbols]
1 yen
2 flat disk

Claims

And alginic acid derivatives, menthol, camphor, and one or more selected from borneol and geraniol, boric acid and / or eye drops containing a salt thereof.

Menthol, camphor, one or more selected from borneol and geraniol, characterized that you at a concentration of 0.0001 to 0.05%, eye-drops of claim 1.

Menthol, camphor, one or more selected from borneol and geraniol, characterized that you at a concentration of 0.003 to 0.04%, eye-drops of claim 2.

The eye drop according to any one of claims 1 to 3 , wherein a viscosity when measured at 35 ° C is 50 mPa · s or less.

The eye drop according to claim 4 , wherein the eye drop has a viscosity of 0.5 to 20 mPa · s when measured at 35 ° C.

Alginic acid derivative is contained at 0.005 to 5%, boric acid and / or its salt is contained at 0.5 to 300 mM, one or more selected from menthol, camphor, borneol and geraniol at a concentration of 0.0001 to 0.05% and adjusted to pH 5 to 8.5 Adjusted eye drops.

The eye drop according to any one of claims 1 to 6 , wherein the alginic acid derivative has an M / G ratio of 3.0 or less.

The eye drop according to any one of claims 1 to 7 , wherein the ratio of the GG fraction of the alginic acid derivative is 0.3 to 1.

The ophthalmic solution according to any one of claims 1 to 8 , wherein the alginic acid derivative is at least one selected from alginic acid, alginate, and alginic acid ester.

The eye drop according to any one of claims 1 to 9 , further comprising a drug.

Drugs are decongestants, muscle regulators, anti-inflammatory drugs, antihistamines, antiallergic drugs, local anesthetics, antibacterial drugs, miosis drugs, mydriatic drugs, glaucoma drugs, cataract drugs, vitamins, amino acids The ophthalmic solution according to claim 10 , wherein the eye drop is one or more components selected from the group consisting of polysaccharides and polysaccharides.