JP4294252B2

JP4294252B2 - G-rich alginate-containing composition

Info

Publication number: JP4294252B2
Application number: JP2002061655A
Authority: JP
Inventors: 勝福井; 忠史瀬戸
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-03-08
Filing date: 2002-03-07
Publication date: 2009-07-08
Anticipated expiration: 2022-03-07
Also published as: JP2002332248A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、比較的Ｇリッチなアルギン酸誘導体と、リン酸及びその塩、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びその塩から選択される１つ以上の化合物を含有する液状の組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルギン酸は２種類のウロン酸、即ち、Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とＬ−グルロン酸（Ｇ）、から構成される直鎖状多糖類であり、マンヌロン酸のホモポリマー画分（ＭＭ画分）、グルロン酸のホモポリマー画分（ＧＧ画分）、及びマンヌロン酸とグルロン酸がランダムに配列した画分（ＭＧ画分）が任意に結合した複雑なブロック共重合体である。アルギン酸のゲル化能力やゲル強度は、ＭとＧの量的比率及び配列の仕方で大きく影響され、Ｇ比率が高い場合にはゲル強度が高くなることが知られている（FRAGRANCE JOURNAL 1999-4, 76−84）。また、分子量の影響に関しては、Ｍ／Ｇ比、濃度、Ｇ含量が同じ場合、分子量が大きくなるにつれてゲル化能力やゲル強度が高くなることも知られている。
【０００３】
涙液、汗、生体局所の分泌液等の生体由来の流体には、Ｃａイオンが平均約0.1〜3ｍM含有されていることから、涙液と接触したときゲル化しうるアルギン酸ナトリウム含有の持続性眼科製剤が提案されている（journal of controlled release 44(1997) 201-208）。しかし、酢酸緩衝液は局所刺激性や刺激臭があるので、適用時の不快感が強いという問題がある。さらに、緩衝能のあるpＨ域が狭い（酸性側）ので、組成物中に、安定化や可溶化のためにｐＨが制限される薬物を配合できない。
【０００４】
また、アルギン酸とリン酸緩衝液を含有した液に、カルテオロールを配合したゲル点眼剤（international journal of pharmaceutics 207 (2000) 109-116）が提案されている。さらに、アルギン酸とムチンとトリス塩酸緩衝液を含有した液の粘度に対するカルシウムイオンの影響も開示されている（Carbohydrate Research 284(1996)85-99）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
アルギン酸の高粘度化（増粘度化）特性はその組成や媒質による影響を受ける。たとえば、液状組成物の媒質として広範囲に用いられるリン酸緩衝剤やトリス塩酸緩衝剤中では、アルギン酸の種類により、患部適用後に高粘度化（増粘度化）しなかったり、水溶液中での高粘度化よりも劣ることがあり、安定的に高粘度化する製剤の作成が困難である。その結果、高粘度化による有効成分の徐放化を予測することが難しいという問題があった。
【０００６】
さらに、アルギン酸は上記のように、２種類のウロン酸、即ち、Ｄ−マンヌロン酸(Ｍ)とＬ−グルロン酸(Ｇ)、から構成される直鎖状多糖類であり、マンヌロン酸のホモポリマー画分（ＭＭ画分）、グルロン酸のホモポリマー画分（ＧＧ画分）、及びマンヌロン酸とグルロン酸がランダムに配列した画分（ＭＧ画分）が任意に結合した複雑なブロック共重合体である。アルギン酸のゲル化能力やゲル強度は、ＭとＧの量的比率及び配列の仕方で大きく影響され、Ｇ比率が高い場合にはゲル強度が高くなることが知られている（FRAGRANCE JOURNAL 1999-4, 76−84）。
【０００７】
また、アルギン酸含有製剤では、その性質がｐＨや塩濃度等の外的要因のみならず、アルギン酸のＭ、Ｇの構成比率、ブロックコポリマーの組成等、アルギン酸自身の性質とも関係しており、生体に適用したときの高粘度化の有無、程度が不確実であった。このように、従来は、アルギン酸の特性に基いて生体の適用部位で目的の粘度まで安定的に高粘度化される、安定な品質のアルギン酸含有組成物を得ることが困難であった。
【０００８】
本発明は、アルギン酸が有する優れた特性を有効に利用した液状組成物を提供することを目的とするものである。さらには、製造過程から使用時までは低粘度であって取り扱いやすく、生体の目的部位への適用が容易である一方、投与後、生体の分泌液等と接触した時点で速やかに高粘度化する組成物を提供することをも目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために研究を重ね、ある種の緩衝剤による、アルギン酸のカルシウムイオン存在下での高粘度化（ゲル化）の阻害を、適切にアルギン酸を選択することにより回避しうることを見出した。とりわけリン酸緩衝剤やトリス緩衝剤は液状組成物に汎用される重要な成分であることから、そのような阻害作用は、生体由来の流体と接触して高粘度化するという特徴を有するアルギン酸含有液状組成物の品質の安定性に大きく影響する。本発明者らは、一定のＭ／Ｇ比のアルギン酸を用いることにより、リン酸及びトリス緩衝剤の存在下でゲル化効果が充分に発揮されることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明はＭ/Ｇ比が1.0以下であるアルギン酸誘導体と、リン酸、リン酸の塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びその塩から選択される１つ以上の化合物を含有する液状組成物を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の液状組成物は、水性、アルコール性等、液性にはこだわらないが、水性液剤であることが好ましい。
本発明の液状組成物の用途としては、生体由来の流体と接触するものであればよく、医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いることができる。
本発明の液状組成物は、生体由来の流体に含有される生理的濃度のCaイオンと接触したとき、アルギン酸の高粘度化効果を保持してゲル化するので、適用された患部に薄く投与することができ、適用後の官能性が良好である。また、適用部位で滞留するので、薬物等の有効成分が持続的に作用することとなり、結果的に薬物の生物学的利用率の向上にも有用である。
【００１１】
本明細書中、本発明の液状組成物が「滞留」するとは、生体に適用されたとき、適用部位により長時間とどまることを意味する。その結果、有効成分の作用はより長時間にわたって持続される。
また、本発明の液状組成物の「高粘度化」とは、生体由来の流体と接触したとき、接触前の粘度よりも高い粘度に達することや増粘度化することを意味する。本明細書中、「ゲル化」なる用語は「高粘度化」と相互変換可能に用いられている。ここで、「生体由来の流体」とは、生体が分泌あるいは産生する液状物質を指し、各種の腺から分泌される粘液や漿液等の分泌液を含み、例えば、涙、鼻汁、膣液、直腸粘膜液、耳漏、唾液、汗、漿液等、生体局所の分泌液、血液等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明の液状組成物は、適用前の状態では粘度が低く、生体由来の流体と接触した場合には、その場で急速に高粘度化が起こり、最初の組成物よりも実質的に高い粘度となり、長時間その場に滞留する。従って、適用時に不快なべたつき感がなく、官能性が改善されており、また、ろ過、分注等の製造工程での取り扱いも容易であるという特徴を有する。
【００１３】
本発明の液状組成物には、リン酸系又はトリス系の緩衝液中で、生体に適用したとき、生体由来の流体と接触して高粘度化し適用部位に長時間滞留することを条件として任意のアルギン酸誘導体を用いることができる。
「アルギン酸誘導体」とは、アルギン酸の塩、エステル、エーテル等が包含される。本発明の液状組成物に用いることができるアルギン酸誘導体としてはアルギン酸、アルギン酸のナトリウム塩、カリウム塩、トリエタノール塩、アンモニウム塩等のアルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸エステル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルギン酸塩は水溶性のものが好ましく、特に、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムは水溶性でもあり、市販されており入手が容易であるため、好ましい。例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム塩及びアルギン酸カリウム塩は、紀文フードケミファ（株）、君津化学工業（株）、富士化学工業（株）、Kelco社（UK）、Sigma社（US）、PRONOVA biopolymer社（ノルウェー）より市販されている。
【００１４】
例えば、アルギン酸（M/G比＝０.５）の０.２％水溶液のゲル化に必要なＣaイオン濃度は、約0.2ｍM以上であるが、涙液、汗、生体局所の分泌液等の生体由来の流体は、Ｃａイオンを平均約0.１〜３ｍM含有しているので、Ｃａイオンを補充しなくても、これらの流体とアルギン酸を接触させればゲル化する。しかしながら、アルギン酸のゲル化能力や生成したゲルの性質は、マンヌロン酸とグルロン酸の比（Ｍ／Ｇ比）や、ブロック共重合体を構成しているＭＭ画分、ＧＧ画分、ＭＧ画分の割合に依存して変化するものであり、目的の高粘度化や滞留性を安定的に達成するには、単に接触させるだけでは不十分である。
【００１５】
本発明の液状組成物には、Ｇリッチなアルギン酸誘導体を用いる。具体的には、本発明の液状組成物には、アルギン酸誘導体中のマンヌロン酸/グルロン酸比（M/G比）が1.0以下のものを含有しうる。さらに好ましくはM/G比0.8以下、より好ましくは0.6以下のものを用いる。M/G比が低いほど、高粘度化力が高いため、組成物中のアルギン酸の含量を少なくすることができ、製造時の取り扱いが容易であり、しかも投与しやすく使用感にも優れ、好ましい。また、M/G比が1.0以下のアルギン酸誘導体の場合、Caイオン存在下での高粘度化を阻害するリン酸及びその塩、トリス(ヒドロキシメチル）アミノメタン及びその塩を含有していても、生体由来の流体と接触すると高粘度化が起こり、配合成分の滞留性が高くなる。また、生体由来の流体と接触したときの高粘度化が高い（増粘作用が強い）ため、通常、高粘度化を阻害する荷電を有する成分などを配合する事も容易であるので、広範な成分を配合した徐放化能が高い製剤を得る事ができる。
各画分の含量は、後述の加水分解法により測定できる。
【００１６】
アルギン酸のＭＭ画分の比率としては、0.4以下、好ましく、0.３以下のもの、特に0.2以下のものが好ましい。ＭＭ画分の比率が0.4以下のアルギン酸の場合、高粘度化が起こりやすく、短時間で高粘度化が達成されるため、有効成分の滞留性が高くなり、好ましい。なお、比率を表す数値は、M含量が100％のとき１であり、0％のとき0である。
【００１７】
アルギン酸のＧＧ画分の比率としては、0.3〜１の範囲が好ましく、0.4−0.8がより好ましく、0.5-0.7が特に好ましい。ＧＧ画分の比率が0.3以上のアルギン酸は、高粘度化が起こりやすく、短時間で高粘度化が達成されるため、有効成分の滞留性が高くなり好ましい。なお、比率を表す数値は、G含量が100％のとき１であり、0％のとき0である。
【００１８】
本発明の組成物中のアルギン酸誘導体の含有量は、その種類及び配合する成分の種類により適宜決定されるが、通常0.005-5W/V％、好ましくは0.005-1W/V％、更に好ましくは、0.01-0.5W/V%である。Ｍ/Ｇ比等の他の条件が同一である場合、配合量が少ないと一般的に高粘度化が起りにくく、有効成分の消失速度が速くなる。また、配合量が多いと、溶媒への分散が悪く製造が困難になり、また、適用時の官能性が悪い上、ゲル化時間が早くなりすぎて投与部位への組成物の分散が悪くなる。
【００１９】
なお、本発明の液状組成物中のアルギン酸の平均分子量(表示粘度)、Ｍ／Ｇ比、濃度、さらにはリン酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩の量などを適宜選択することにより、投与局所での滞留時間、即ち有効成分の作用時間を任意に調整しうる。
高粘度化の程度は使用する部位や目的によって決定され、適用前の組成物に比較して数倍〜数千倍の粘度まで、広範囲に及ぶ。
【００２０】
本発明の液状組成物に使用されるリン酸又はその塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩は、局所投与用の液剤の製造に通常使用されているものから適宜選択することができる。使用し得るリン酸又はその塩としては、リン酸水素ニナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸水素ニカリウム、リン酸二水素一カリウム、有機化合物のリン酸塩などが挙げられる。本発明の組成物には、これらを１種又はそれ以上組合わせて用いることができる。また、使用し得るトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩としては、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（以下、「TRIS」と称する)のスルホン酸塩、酢酸塩、塩酸塩などが挙げられる。本発明の組成物には、これらを１種又はそれ以上を組合わせて用いることができる。
本発明の液状組成物中のこれらのリン酸又はその塩、TRIS又はその塩の濃度は、有効成分や他の添加剤の種類、配合量にも拠るが、生体局所に刺激を生じない濃度であれば良く、製薬的に許容される範囲であれば良い。通常、０．５〜約３００ｍＭが好ましく、より好ましくは１〜２００ｍＭ、さらに好ましくは１〜２００ｍＭ，特に好ましくは５〜１５０ｍＭの範囲にするとよい。
【００２１】
本発明の組成物のｐHは、生体局所に刺激を生じないｐHであれば良く、約４〜９が好ましい。さらに、５−８.５、特に好ましくは、５−８である。リン酸緩衝剤では、高粘度化が増強される（増粘作用を増強する）ため、ｐH7以上が特に好ましい。ｐＨの調節にはリン酸又はその塩、又はTRIS又はその塩の緩衝能を利用するが、必要に応じて、当該技術分野で用いられる適当なｐＨ調節剤、他の緩衝剤などを使用してもよい。
【００２２】
本発明の液状組成物は、生体に投与したとき、適用部位にそのまま滞留し、あるいは生体由来の流体とアルギン酸誘導体が接触することによって高粘度化して滞留する製剤である。投与の簡便性、投与時の官能性、製造の容易性、並びに製造過程から使用に際する取り扱いの容易性などの要因を考慮して、組成物は低粘度であることが好ましい。通常、35℃で測定した場合の粘度が8000mPa・s以下、好ましくは1000mPa・s 以下であることが望ましい。特に点眼剤又は点鼻剤の場合は、、50mPa・s以下が適当であり、0.5-20mPa・sが好ましく、0.8-10mPa・sがより好ましく、1-5mPa・sが特に好ましい。外用剤の場合には、粘度を8000mPa・s以下、好ましくは1000mPa・s以下、より好ましくは500mPa・s以下に調整する。なお、本発明の組成物が眼粘膜以外の局所及び皮膚に適用される製品であれば、高粘度化の程度が大きいことが望ましい。また、高粘度化により保水性も向上する。
【００２３】
これらの粘度値は、既知の円すい−円板回転粘度形を用いる粘度測定方法（第十三改正日本薬局法に記載の、一般試験法、36.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法）による測定値を基準としている。このような低粘度の液状組成物を、投与時に所望の程度までゲル化させるのに必要なアルギン酸誘導体と、リン酸又はその塩、TRIS又はその塩の種類や配合量は、本明細書の記載に従い、当業者が決定することができる。
【００２４】
本発明の液状組成物に配合される有効成分としては、効果の持続が期待されている成分であればよく、水溶性物質のみならず難溶性物質も用いることができる。以下、主として本発明の液状組成物が医薬組成物である場合に関して説明するが、当業者ならば、医薬部外品や化粧品である場合も、以下の説明に従って実施可能であることを理解するであろう。
【００２５】
液状組成物が医薬組成物である場合、含有させることができる有効成分として、一般的に局所製剤あるいは外用剤に使用される薬物や清涼化剤などが挙げられる。たとえば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、dl−塩酸メチルエフェドリン、塩酸オキシメタゾリン等の充血除去薬、メチル硫酸ネオスチグミン等の筋調節薬、イプシロン-アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ニカリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、フルオロメトロン、デキサメタゾン、コーチゾン、プレドニゾロン等の抗炎症薬、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、アンレキサノクス、ペミロラストカリウム、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、メキタジン等の抗アレルギー薬、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等の局所麻酔薬、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、セファロスポリン、エリスロマイシン、セフメノキシム、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、カナマイシン等の抗菌薬、塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミン、硫酸フィゾスチグミン等の縮瞳薬、硫酸アトロピン、塩酸フェニレフリン等の散瞳薬、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸プロプラノロール等の緑内障治療薬、ピレノキシン、グルタチオン等の白内障治療薬、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、リボフラビン等のビタミン類、L-アスパラギン酸カリウム、L-アスパラギン酸マグネシウム、L-アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネトール、アネトール、リモネン、オイゲノールの清涼化剤などを挙げることが出来る。これらの成分のうち、難溶性成分は、当該技術分野で既知の溶解補助剤、例えば、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、を用いて可溶化してから使用しても良く、あるいは懸濁させて使用することもできる。これらの成分は、組成物中に0.0001〜10％配合できる。また、アルギン酸誘導体は、保湿作用などを有するため、有効成分にもなりうる。
【００２６】
本発明の液状組成物には、必要に応じて、酢酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液等の緩衝剤を加えてもよい。これらの緩衝剤は、製剤の安定化や刺激性の低下に有用な場合がある。
【００２７】
さらに本発明の組成物には、本発明の目的に反しないかぎり、通常、当該技術分野で用いられる他の成分を、必要に応じて含有させることができる。
そのような成分として、通常、水性等の液状組成物に用いられる添加剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸カリウム、塩酸クロロヘキシジン等の保存剤、エデト酸Na等の安定化剤、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ショ糖,ブドウ糖等の等張化剤、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等の等張剤、塩酸、水酸化ナトリウム等のpH調整剤が挙げられる。
【００２８】
本発明の液状組成物は、滞留性が向上されており、また、生体由来の流体（局所で分泌される分泌液を含む）、たとえば、涙液、鼻汁、膣液、直腸粘膜液、耳漏、汗、漿液、血液等により、詳しくは、それらに含有されるカルシウムイオンとの相互作用によって高粘度化されるので、そのような作用を妨げない限り任意の剤形であってよい。
従って、本発明の組成物は医薬品、医薬部外品、化粧品など、広範な用途を有する。
本発明の液状組成物が医薬品である場合、それは、点眼剤、点鼻剤、口腔用剤、膣用剤、座剤、外用剤等の形をとりうる。本発明の組成物は、適用部位で涙液、鼻粘膜液、唾液、膣液、直腸粘液、汗、漿液等の分泌液や血液と接触してゲル化し、該部位で有効成分を持続的に作用させるものであることから、分泌液や血液が存在している部位で用いられる製剤に適している。
【００２９】
特に好ましい適用部位は局所の粘膜（眼粘膜、角膜、鼻粘膜、口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜など）又は皮膚である。特に、局所の粘膜に適用することが好ましい。好ましい製剤の一例は点眼薬や洗眼薬等の点眼剤及び点鼻剤、及び口腔粘膜適用製剤である。点鼻剤は、スプレー剤として使用しても良い。
特に点眼剤の場合、滞留性が向上しているので、涙液中の薬物の濃度が維持され、薬理効果が持続することから、抗菌薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、充血除去薬などが配合された点眼剤が好ましく、特に、抗菌点眼薬、アレルギー用点眼薬、抗炎症用点眼薬が好ましい。また、高粘度化により、眼表面の保護効果が得られると共に、眼表面の水分保持量が高くなるため、人工涙液型点眼薬も好ましい。
また、高粘度化により、効果の持続性が発揮されるため、組成物中の有効成分を減量化でき、有効成分による刺激や副作用を軽減することができる。
【００３０】
さらに、ｌ-メントール、d-メントール、dl-メントール、α-カンフル、dl-カンフル、d-ボルネオール、ベルガモント油、クールミント、ウイキョウ油、ハッカ油、ユーカリ油、ゲラニオール等の清涼化剤を配合したとき、その清涼化効果が持続し、官能性が向上されるので、添加量を少なくしても所望の効果が発揮されるので、清涼化剤を含有する組成物としても好ましい。組成物として、点眼剤、点鼻剤、外用剤が好ましく、これらの清涼化剤の配合量は、通常、組成物中に0.0001〜1％、好ましくは0.0001〜0.5％の範囲であり、点眼剤の場合は、0.0001〜0.1％、好ましくは、0.0001〜0.05％、点鼻剤の場合は、0.0001〜0.1％、好ましくは、0.0001〜0.05％、外用剤の場合は、0.001〜1％、好ましくは、0.001〜0.5％である。
【００３１】
本発明の液状組成物は、M/G比が1.0以下であるため、広範囲のｐＨで、生体由来の液体と接触して高粘度化する。従って、本発明の組成物は薬物安定性に優れており、また、適用前には低粘度であっても、生体局所の分泌液等と接触して十分に高粘度化されることから、低粘度で製剤化することができ、投与時の粘度が低く、ネバネバ感が少なく大変使用感が優れている。
【００３２】
以下に実施例を示して、本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
以下の実施例及び試験例における粘度の測定は次の方法で行った。
（１）粘度の測定
粘度は、ＷＯ９７／２８８２７に記載の円すい一平板形回転粘度計を用いる方法で測定した。この方法は、第十三改正日本薬局法に記載の、一般試験法、36.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法と同様である。粘度の測定は、市販の円すい−平板形回転粘度計と適宜選択されたロータとを用いて測定することができ、例えば、そのような粘度計の例には、Ｅ型粘度計［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］、シンクローレクトリックＰＣ型(ブルックフィールド、米)、フェランティシャーリー(フェランティ、英)、ロートビスコR (ハーケ、独)、ＩＧＫハイシャーレオメーター(石田技研、日本)、島津レオメーターR (島津製作所、日本)、ワイセンベルグレオゴニオメーター(サンガモ、英)、メカニカルスペクトロメーター(レオメトリックス、米)等がある。これらの市販の粘度計とローターを適宜選択し、披検試料測定毎にJIS Z8809により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として適宜調整することにより、35℃における粘度を測定した。
【００３３】
円すい一平板形回転粘度計による測定
基本的には、図１に示すように、円すい１と平円板２との間の角度αの隙間に試料を入れ、円すい１又は平円板２を一定の角速度ω若しくはトルクＴで回転させ、定常状態に達したときの平円板２又は円すい１が受けるトルク若しくは角速度を測定し、試料の粘度ηを次式により算出する。
η ＝１００×（３α／２πＲ³）・（Ｔ／ω）
η ：試料の粘度（mPa ・s）（Pa ・s ＝10³ mPa・s ）
α ：平円板２と円すい１がなす角度（rad）
π ：円周率
Ｒ：円すい１の半径（cm）
Ｔ：平円板２又は円すい１面に作用するトルク（１０^-7Ｎ・ｍ）
ω ：角速度（rad/s）
【００３４】
実施例に記載の各組成物の粘度は、Ｅ型粘度計の1種であるＴＶＥ−20Ｌ形粘度計コーンプレートタイプ［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］を用いて業者の指示に従い、ＷＯ９７／２８８２７に記載の方法と同様に測定した。
測定条件：
TVE−20L形粘度計コーンプレートタイプに付属の標準コーンロータ（図１における円すい１に相当）（α＝1°34'、半径（Ｒ）＝2.4cm）をフルスケール・トルク67.37×10^-6 Nm のスプリングを介してモータで回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して垂直になるように設置する。
被検試料１mlをコーンロータの所定の位置（プレート、図１における平円板２に相当）に載置し、温度が35.0℃になるまで放置する。次いで、装置を回転数20rpm以下で回転させ、6分後に、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結果を得るために、被検試料測定前に、JIS Z 8809 により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度に一致するように調整する。この標準液は、20℃、30℃、40℃における粘度が±0.1％の精度で保証されている。なお、ＴＶE-20L形粘度計コーンプレートタイプ以外の市販の機種を用い、上記と同様にコーンロータを選択して実施し、適宜校正することにより、同等の結果を得ることもできる。
【００３５】
被検試料に、塩化カルシウム溶液を添加して測定する場合には、添加前に上記の方法で粘度を測定した後、塩化カルシウム溶液を添加し、添加後の粘度に応じて装置の回転数を減少させ、同じく6分後に表示された粘度を読み取る。
【００３６】
（２）Ｍ/Ｇ比の測定
アルギン酸ナトリウムのＭ/Ｇ比は既知の方法(Carbohydrate Research, 32(1974), 217-225)に記載の方法に準じて測定した。即ち、アルギン酸は、MM画分、GG画分、MG画分で加水分解に対する抵抗性と酸に対する溶解性が異なる。そこで、弱塩酸を用いて、ＭＭ画分、ＧＧ画分、ＭＧ画分と切断されるような条件で分解したのち、各画分を常法に従って分画する。次いで、各画分の糖量をフェノール硫酸法で測定し、下記の式にてＭ/Ｇ比を算出する。
M/G＝(MM画分の糖量+(MG画分の糖量/2))/(GG画分の糖量+(MG画分の糖量/2))
【００３７】
試験例１アルギン酸ナトリウム溶液のＣａイオンによる高粘度化に対するリン酸緩衝液及びTRIS HCL緩衝液の影響
実験には、Ｍ／Ｇの異なる3種類のアルギン酸ナトリウム（バイオリアクター用ダックアルギン１５０Ｇ，１５０及び１５０Ｍ、紀文フードケミファ供給）を用いた。これらアルギン酸ナトリウムの性質は下記の通りである。

アルギン酸ナトリウム（Ｍ/Ｇ=0.5、0.8、1.1）0.2ｇを、所定のｐHに調製された、20ｍMリン酸緩衝液、25ｍM TRIS・塩酸緩衝液の各溶液100ｍｌに溶解して調製し、各溶液の粘度をTVE-20L形粘度計コーンプレートタイプを用い、前述の測定方法に従い測定した。
次いで、各溶液1ｍｌに、100mＭ塩化カルシウム水溶液20μlを添加して混合後直ちに、TV-20形粘度計コーンプレートタイプを用い、前述の測定方法に従い測定した。最終的なカルシウムイオン濃度は1.96ｍMであり、生理的な濃度（平均約0.4〜2ｍM）の範囲である。

結果を表１及び表２に示す。
【００３８】
表１Ｃａイオン添加前後におけるリン酸緩衝液中、0.2％アルギン酸ナトリウム溶液の粘度
【表１】

*）測定条件：Caイオン添加前の回転数20rpm、Caイオン添加後の
回転数0.3rpm。
【００３９】
表２Ｃａイオン添加前後におけるTRIS緩衝液中、0.2％アルギン酸ナトリウム溶液の粘度
【表２】

*）測定条件：Caイオン添加前の回転数20rpm、Caイオン添加後の
回転数0.3rpm。
【００４０】
表１及び表２から、M／G比が0.5及び0.8のGリッチなアルギン酸を使用すると、リン酸緩衝剤やTRIS緩衝剤中でカルシウムイオンと接触した場合、水を媒質とする対照と比較して、粘度上昇が阻害されないことが分かる。また、リン酸緩衝剤の場合には、ｐH７以上でゲル化が増強されている。一方、アルギン酸のM／G比が１.１の場合には、リン酸緩衝剤やTRIS緩衝剤中で、カルシウムイオンとの接触による高粘度化が阻害されている。
【００４１】
実施例
（１）抗菌性点眼薬の調製
抗菌性点眼薬（実施例１〜実施例６）を表３の処方に従って調製した。得られた点眼剤の塩化カルシウム添加前、及び添加後の粘度を、試験例１に記載の方法に準じて測定したところ、リン酸緩衝剤の代わりに水を用いて調製した対照と比較して、粘度の上昇が認められた。
調製方法：
▲１▼表３に従いアルギン酸ナトリウム以外の処方成分を秤取し、約60mLの精製水を加え加熱溶解(約60℃)した。
▲２▼アルギン酸ナトリウムは他の成分を加熱溶解した後、徐々に加えて溶解した。
▲３▼室温に戻した後、0.1N塩酸又は0.1N水酸化ナトリウムを加えて所定のpHに調整し、精製水を加えて100mLにメスアップした。
▲４▼平均孔径0.22μｍのセルロースアセテート（CA）メンブランでろ過後、点眼ビンに充填した。
【００４２】
表３処方表（w/v％）
【表３】

1）実施例1−3は、M/G比＝0.5、実施例4−6は、M/G比＝0.８のアルギン酸ナトリウム（前掲）を使用。
【００４３】
（２）人工涙液型点眼薬の調製
人工涙液型点眼剤（実施例７〜実施例１２）を表４の処方に従って調製した。次いで、得られた点眼剤の塩化カルシウム添加前、及び添加後の粘度を、試験例１に記載の方法に準じて測定した。
調製方法：
▲１▼表４に従いアルギン酸ナトリウム以外の配合成分を秤取し、約60mLの精製水を加え加熱溶解(約60℃)した。
▲２▼アルギン酸ナトリウムは他の成分を加熱溶解した後、徐々に加えて溶解した。
▲３▼冷後、0.1N塩酸又は0.1N水酸化ナトリウムを加えて所定のpHに調整し、精製水を加えて100ｍｌにメスアップした。
▲４▼平均孔径0.22μｍのCAメンブランでろ過後、点眼ビンに充填した。
【００４４】
表４処方表（w/v％）
【表４】

1）実施例７−９は、M/G比＝0.5、実施例10−12は、M/G比＝0.8のアルギン酸ナトリウム（前掲）を使用。
【００４５】
（３）一般用点眼薬
表５の処方に従って点眼薬（実施例１３〜実施例１６、比較例１、２）を調製した。
調製方法：
▲１▼表５に従いアルギン酸ナトリウム以外の配合成分を秤取し、約60mLの精製水を加え加熱溶解(約60℃)した。
▲２▼アルギン酸ナトリウムは他の成分を加熱溶解した後、徐々に加えて溶解した。
▲３▼冷後、0.1N塩酸又は0.1N水酸化ナトリウムを加えて所定のpHに調整し、精製水を加えてで100mLにメスアップした。
▲４▼平均孔径0.22μｍのCAメンブランでろ過後、点眼ビンに充填した。
同様にして、比較例１、２を調製した。
【００４６】
表５処方表（w/v％）
【表５】

1）実施例13-14は、M/G=0.5、実施例15-16は、M/G=0.8、比較例１、２はM/G=1.1のアルギン酸ナトリウム（前掲）を使用。
【００４７】
（４）点眼薬、点鼻薬
上記（２）及び（３）に記載の方法に従い、表６並びに表７の処方によって点眼薬（人工涙液型点眼薬を含む）（実施例１７〜実施例２８）を調製した。同様に、上記（２）及び（３）に記載の方法に準じて、表７の処方により点鼻薬（実施例２９−３０）を調製し、点鼻用容器に充填した。
【００４８】
表６処方表（w/v％）
【表６】

1）実施例17−18、実施例２２は、M/G比＝0.5、実施例19−21、実施例23は、M/G比＝0.8のアルギン酸ナトリウム（前掲）を使用。
【００４９】
表７処方表（w/v％）
【表７】

1）実施例24-25、実施例29は、M/G＝0.5、実施例26-27、実施例30は、M/G＝0.8のアルギン酸ナトリウム（前掲）を使用
2）実施例28は、M/G＝0.5のアルギン酸（前掲）を使用
【００５０】
試験例２点眼剤の前眼部滞留性試験
被験者10人に対して、実施例１３、１５及び比較例１，２の点眼剤を用いて、清涼感の持続性を基準として、前眼部への滞留性試験を行った。
まず、被験者は、任意の片眼に、各試験液２滴を点眼し、点眼後、清涼感が消失するまでの時間を測定し、滞留（持続）時間とした。試験中、被験者は自由にまばたきを行った。
２時間以上間隔をあけて、同側の目に別の試験液２滴を点眼し、清涼感の持続時間を測定した。被験者全てから得た持続時間の平均値を求めた。結果を下記の表７に示す。
【表８】

【００５１】
【発明の効果】
本発明の液状組成物においては、Ｍ／Ｇ比が1以下のＧリッチなアルギン酸誘導体を、リン酸、リン酸の塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びその塩から選択される１つ以上の化合物を共に用いることで、生体に適用して生体由来の液体と接触させるだけで安定的に高粘度化するので、薬物等の有効成分が局所に滞留し、持続的に放出されるという特徴を有する。
また、生体由来の流体との接触によるアルギン酸の高粘度化が増強されているので、粘度の低い製剤として提供することができ、投時のネバネバ感も少なく使用感が優れている。即ち、投与前には粘度が低く、流動性がよいので適用する部位に一定量を投与する又は塗布することが容易であり、しかも、投与後速やかに高粘度化するので、有効成分が投与部位全体にわたって滞留し、長時間持続的に効果を発揮する。また、保水効果も大いに期待できる。
従って、本発明の組成物は医薬品、医薬部外品などに用いることができ、特に点眼剤、点鼻剤、口腔用剤、膣用剤、座剤、外用剤などに有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】第１図は、粘度測定のための円すい−平板形回転粘度計の基本的な構造を示す略図である。
【符号の説明】
１円すい
２平円板[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a liquid composition containing a relatively G-rich alginic acid derivative, phosphoric acid and a salt thereof, and one or more compounds selected from tris (hydroxymethyl) aminomethane and a salt thereof.
[0002]
[Prior art]
Alginic acid is a linear polysaccharide composed of two types of uronic acids, namely D-mannuronic acid (M) and L-guluronic acid (G), and a homopolymer fraction of mannuronic acid (MM fraction) , A complex block copolymer in which a homopolymer fraction of guluronic acid (GG fraction) and a fraction in which mannuronic acid and guluronic acid are randomly arranged (MG fraction) are arbitrarily combined. It is known that the gelation ability and gel strength of alginic acid are greatly influenced by the quantitative ratio of M and G and the arrangement method, and when the G ratio is high, the gel strength increases (FRAGRANCE JOURNAL 1999-4 , 76-84). Regarding the influence of molecular weight, it is also known that when the M / G ratio, concentration, and G content are the same, the gelling ability and gel strength increase as the molecular weight increases.
[0003]
Since fluids derived from living organisms such as tears, sweat, and local secretions contain Ca ions in an average of about 0.1 to 3 mM, they contain a sodium alginate that can gel when contacted with tear fluid. A formulation has been proposed (journal of controlled release 44 (1997) 201-208). However, since the acetate buffer has local irritation and irritating odor, there is a problem that uncomfortable feeling during application is strong. Furthermore, since the pH range with buffering capacity is narrow (acid side), a drug whose pH is limited for stabilization or solubilization cannot be added to the composition.
[0004]
Further, a gel eye drop (international journal of pharmaceutics 207 (2000) 109-116) in which carteolol is mixed with a solution containing alginic acid and a phosphate buffer has been proposed. Furthermore, the influence of calcium ions on the viscosity of a solution containing alginic acid, mucin and Tris-HCl buffer is also disclosed (Carbohydrate Research 284 (1996) 85-99).
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The property of increasing the viscosity (thickening) of alginic acid is affected by its composition and medium. For example, in phosphate buffer and Tris-HCl buffer, which are widely used as liquid composition media, depending on the type of alginic acid, it does not increase in viscosity (thickening) after application to the affected area, or in aqueous solution. Therefore, it is difficult to produce a preparation that stably increases the viscosity. As a result, there is a problem that it is difficult to predict the sustained release of the active ingredient due to the increase in viscosity.
[0006]
Further, as described above, alginic acid is a linear polysaccharide composed of two types of uronic acids, namely D-mannuronic acid (M) and L-guluronic acid (G), and a homopolymer of mannuronic acid. A complex block copolymer in which a fraction (MM fraction), a homopolymer fraction of guluronic acid (GG fraction), and a fraction in which mannuronic acid and guluronic acid are randomly arranged (MG fraction) are arbitrarily combined It is. It is known that the gelation ability and gel strength of alginic acid are greatly influenced by the quantitative ratio of M and G and the arrangement method, and when the G ratio is high, the gel strength increases (FRAGRANCE JOURNAL 1999-4 , 76-84).
[0007]
In addition, the properties of alginic acid-containing preparations are related not only to external factors such as pH and salt concentration, but also to the properties of alginic acid itself, such as the composition ratio of M and G of alginic acid, the composition of block copolymers, etc. It was uncertain whether or not the viscosity increased when applied. As described above, conventionally, it has been difficult to obtain an alginic acid-containing composition having a stable quality in which the viscosity is stably increased to a target viscosity at the site of application on the basis of the characteristics of alginic acid.
[0008]
An object of this invention is to provide the liquid composition which utilized the outstanding characteristic which alginic acid has effectively. Furthermore, it is low in viscosity from the manufacturing process to the time of use, and is easy to handle and can be easily applied to the target site of the living body. It is also an object to provide a composition.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have made extensive studies to solve the above problems, and appropriately select alginic acid for inhibiting the increase in viscosity (gelation) of alginic acid in the presence of calcium ions by a certain buffer. It was found that this can be avoided. In particular, since phosphate buffer and Tris buffer are important components widely used in liquid compositions, such an inhibitory action contains alginic acid, which has the feature of increasing viscosity upon contact with a biological fluid. This greatly affects the stability of the quality of the liquid composition. The present inventors have found that by using alginic acid having a certain M / G ratio, the gelation effect is sufficiently exhibited in the presence of phosphoric acid and Tris buffer, and the present invention has been completed. .
That is, the present invention provides a liquid composition comprising an alginic acid derivative having an M / G ratio of 1.0 or less, and at least one compound selected from phosphoric acid, a salt of phosphoric acid, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and a salt thereof. It provides things.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The liquid composition of the present invention is not particularly liquid, such as aqueous or alcoholic, but is preferably an aqueous liquid.
The liquid composition of the present invention may be used as long as it comes into contact with a biological fluid, and can be used for drugs, quasi drugs, cosmetics, and the like.
The liquid composition of the present invention gels while retaining the high viscosity effect of alginic acid when it comes into contact with physiological concentrations of Ca ions contained in a biological fluid. And the functionality after application is good. Further, since it stays at the application site, an active ingredient such as a drug acts continuously, and as a result, it is useful for improving the bioavailability of the drug.
[0011]
In the present specification, “residual” of the liquid composition of the present invention means that the liquid composition stays for a long period of time when applied to a living body. As a result, the action of the active ingredient is sustained for a longer time.
Further, “higher viscosity” of the liquid composition of the present invention means that when it comes into contact with a fluid derived from a living body, it reaches a viscosity higher than the viscosity before contact or increases in viscosity. In the present specification, the term “gelation” is used interchangeably with “high viscosity”. Here, the “biological fluid” refers to a liquid substance secreted or produced by the living body, and includes secretory fluids such as mucus and serum secreted from various glands, such as tears, nasal discharge, vaginal fluid, rectum Examples include, but are not limited to, mucosal fluid, otorrhea, saliva, sweat, serous fluid, etc.
[0012]
The liquid composition of the present invention has a low viscosity before application, and when it comes into contact with a biological fluid, the viscosity rapidly increases in situ, and the viscosity is substantially higher than that of the first composition. And stays there for a long time. Therefore, there is no unpleasant stickiness at the time of application, the functionality is improved, and handling in the manufacturing process such as filtration and dispensing is easy.
[0013]
The liquid composition of the present invention can be optionally used under the condition that when applied to a living body in a phosphate-based or tris-based buffer, the liquid composition becomes highly viscous by contact with a biological fluid and stays in the application site for a long time. The alginic acid derivative can be used.
“Alginic acid derivatives” include alginic acid salts, esters, ethers and the like. Examples of alginic acid derivatives that can be used in the liquid composition of the present invention include alginic acid, alginic acid sodium salt, potassium salt, triethanol salt, alginic acid salt such as ammonium salt, alginic acid ester such as alginic acid propylene glycol ester, etc. It is not limited to these. Alginates are preferably water-soluble, and alginic acid, sodium alginate, and potassium alginate are also preferred because they are water-soluble and are readily available. For example, alginic acid, sodium alginate and potassium alginate are available from Kibun Food Chemifa Corporation, Kimitsu Chemical Industry Co., Ltd., Fuji Chemical Industry Co., Ltd., Kelco (UK), Sigma (US), PRONOVA biopolymer ( (Norway).
[0014]
For example, the Ca ion concentration required for the gelation of a 0.2% aqueous solution of alginic acid (M / G ratio = 0.5) is about 0.2 mM or more, but it is not suitable for tears, sweat, local secretions, etc. Since the fluid derived from a living body contains Ca ions in an average of about 0.1 to 3 mM, it gels if these fluids are brought into contact with alginic acid without supplementing Ca ions. However, the gelation ability of alginic acid and the properties of the generated gel are related to the ratio of mannuronic acid to guluronic acid (M / G ratio), the MM fraction, GG fraction, and MG fraction constituting the block copolymer. In order to stably achieve the desired increase in viscosity and retention, it is not sufficient to simply make contact.
[0015]
For the liquid composition of the present invention, a G-rich alginic acid derivative is used. Specifically, the liquid composition of the present invention may contain a liquid having a mannuronic acid / guluronic acid ratio (M / G ratio) of 1.0 or less in the alginic acid derivative. More preferably, the M / G ratio is 0.8 or less, more preferably 0.6 or less. The lower the M / G ratio, the higher the viscosity-improving power, so the content of alginic acid in the composition can be reduced, the handling at the time of manufacture is easy, and it is easy to administer and excellent in the feeling of use. . Further, in the case of an alginic acid derivative having an M / G ratio of 1.0 or less, even if it contains phosphoric acid and its salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane and its salt that inhibit high viscosity in the presence of Ca ions, When it comes into contact with a fluid derived from a living body, the viscosity increases, and the retention of the blended components increases. In addition, since it has a high viscosity when it comes into contact with a fluid derived from a living body (it has a strong thickening action), it is usually easy to add a component having a charge that inhibits the increase in viscosity. It is possible to obtain a preparation having a high sustained release ability in which components are blended.
The content of each fraction can be measured by the hydrolysis method described later.
[0016]
The ratio of the MM fraction of alginic acid is 0.4 or less, preferably 0.3 or less, particularly preferably 0.2 or less. Alginic acid having a ratio of MM fraction of 0.4 or less is preferable because high viscosity tends to occur and high viscosity can be achieved in a short time, so that the retention of the active ingredient becomes high. The numerical value indicating the ratio is 1 when the M content is 100%, and 0 when the M content is 0%.
[0017]
The ratio of the GG fraction of alginic acid is preferably in the range of 0.3 to 1, more preferably 0.4 to 0.8, and particularly preferably 0.5 to 0.7. Alginic acid having a GG fraction ratio of 0.3 or more is preferable because high viscosity is likely to occur and high viscosity can be achieved in a short time, so that the retention of the active ingredient is high. The numerical value representing the ratio is 1 when the G content is 100% and 0 when the G content is 0%.
[0018]
The content of the alginic acid derivative in the composition of the present invention is appropriately determined depending on the type and the type of component to be blended, but is usually 0.005-5 W / V%, preferably 0.005-1 W / V%, more preferably 0.01-0.5W / V%. When other conditions such as the M / G ratio are the same, if the blending amount is small, it is generally difficult to increase the viscosity, and the disappearance rate of the active ingredient is increased. In addition, if the amount is too large, the dispersion in the solvent is poor and the production becomes difficult, and the functionality at the time of application is poor, and the gelation time becomes too early, resulting in poor dispersion of the composition at the administration site. .
[0019]
In addition, the average molecular weight (display viscosity), M / G ratio, and concentration of alginic acid in the liquid composition of the present invention, as well as the amount of phosphoric acid or a salt thereof, tris (hydroxymethyl) aminomethane, or a salt thereof are appropriately selected. Thus, the residence time at the administration site, that is, the action time of the active ingredient can be arbitrarily adjusted.
The degree of viscosity increase is determined by the site and purpose of use, and ranges from several times to several thousand times the viscosity of the composition before application.
[0020]
Phosphoric acid or a salt thereof, tris (hydroxymethyl) aminomethane or a salt thereof used in the liquid composition of the present invention can be appropriately selected from those usually used for the production of a solution for topical administration. Examples of phosphoric acid or a salt thereof that can be used include disodium hydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, monopotassium dihydrogen phosphate, and phosphates of organic compounds. These may be used alone or in combination in the composition of the present invention. Examples of tris (hydroxymethyl) aminomethane or a salt thereof that can be used include sulfonate, acetate, and hydrochloride of tris (hydroxymethyl) aminomethane (hereinafter referred to as “TRIS”). In the composition of the present invention, these can be used alone or in combination.
The concentration of these phosphoric acids or salts thereof, TRIS or salts thereof in the liquid composition of the present invention depends on the types and amounts of active ingredients and other additives, but at a concentration that does not cause irritation in the living body. What is necessary is just to be in a pharmaceutically acceptable range. Usually, 0.5 to about 300 mM is preferable, more preferably 1 to 200 mM, still more preferably 1 to 200 mM, and particularly preferably 5 to 150 mM.
[0021]
The pH of the composition of the present invention may be any pH that does not cause local irritation, and is preferably about 4-9. Furthermore, 5-8.5, particularly preferably 5-8. A phosphate buffer enhances the increase in viscosity (increases the thickening action), and thus pH 7 or higher is particularly preferable. The pH is adjusted using the buffering ability of phosphoric acid or a salt thereof, or TRIS or a salt thereof, but if necessary, an appropriate pH adjusting agent used in the technical field, another buffering agent or the like is used. Also good.
[0022]
The liquid composition of the present invention is a preparation that stays in an application site as it is when administered to a living body, or stays with increased viscosity due to contact between a living body-derived fluid and an alginic acid derivative. In consideration of factors such as ease of administration, functionality during administration, ease of production, and ease of handling from the production process, the composition preferably has a low viscosity. Usually, the viscosity when measured at 35 ° C. is 8000 mPa · s or less, preferably 1000 mPa · s or less. In particular, in the case of eye drops or nasal drops, 50 mPa · s or less is appropriate, preferably 0.5-20 mPa · s, more preferably 0.8-10 mPa · s, and particularly preferably 1-5 mPa · s. In the case of an external preparation, the viscosity is adjusted to 8000 mPa · s or less, preferably 1000 mPa · s or less, more preferably 500 mPa · s or less. In addition, if the composition of the present invention is a product to be applied to a region other than the eye mucosa and the skin, it is desirable that the degree of viscosity increase is large. Moreover, water retention is also improved by increasing the viscosity.
[0023]
These viscosity values are measured using a known cone-disk rotational viscometer (general test method, 36. viscosity measurement method, second method rotational viscometer method described in the 13th revision Japanese Pharmacopoeia, It is based on the measured value by the method described in “(3) Cone-Plate type rotational viscometer”. The alginic acid derivative necessary for gelling such a low-viscosity liquid composition to a desired degree at the time of administration, phosphoric acid or a salt thereof, TRIS or the type and amount of the salt are described in this specification. And can be determined by those skilled in the art.
[0024]
As an active ingredient mix | blended with the liquid composition of this invention, what is necessary is just a component by which the lasting effect is anticipated, and not only a water-soluble substance but a hardly soluble substance can be used. Hereinafter, the case where the liquid composition of the present invention is a pharmaceutical composition will be mainly described. However, those skilled in the art will understand that even a quasi-drug or a cosmetic can be implemented according to the following description. I will.
[0025]
When the liquid composition is a pharmaceutical composition, examples of the active ingredient that can be contained include drugs generally used for topical preparations or external preparations, and cooling agents. For example, decongestants such as epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, nafazoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, muscle regulators such as neostigmine methyl sulfate, epsilon-aminocapron Anti-inflammatory drugs such as acid, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme chloride, fluorometholone, dexamethasone, cortisone, prednisolone, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine hydrochloride Antihistamines such as sodium cromoglycate, ketotifen fumarate, amlexanox, pemirolast potassium, tranilast, fumaric acid Antiallergic drugs such as medastine and mequitazine, local anesthetics such as procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride, sulfamethoxazole, sodium sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sodium sulfisomidine, cephalosporin, erythromycin Antibacterial drugs such as cefmenoxime, chloramphenicol, gentamicin, kanamycin, miotics such as pilocarpine hydrochloride, distigmine bromide, physostigmine sulfate, mydriatics such as atropine sulfate, phenylephrine hydrochloride, timolol maleate, carteolol hydrochloride, Glaucoma drugs such as propranolol hydrochloride, cataract drugs such as pirenoxine and glutathione, flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride Panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, tocopherol acetate, riboflavin and other vitamins, potassium L-aspartate, magnesium L-aspartate, magnesium-potassium L-aspartate (equal mixture), aminoethylsulfonic acid, etc. Amino acids, polysaccharides such as sodium chondroitin sulfate, hyaluronic acid, menthol, camphor, borneol, geraniol, cinetol, anethole, limonene, eugenol refreshing agent and the like. Of these components, the poorly soluble component may be used after being solubilized using a solubilizing agent known in the art, for example, a surfactant such as polysorbate 80 or polyoxyethylene hydrogenated castor oil. It can be used well or suspended. These components can be blended in the composition in an amount of 0.0001 to 10%. In addition, alginic acid derivatives have a moisturizing action and can be an active ingredient.
[0026]
If necessary, a buffering agent such as an acetate buffer, carbonate buffer, or citrate buffer may be added to the liquid composition of the present invention. These buffers may be useful for stabilizing the formulation or reducing irritation.
[0027]
Furthermore, the composition of the present invention can contain other components that are usually used in the technical field, if necessary, as long as the object of the present invention is not adversely affected.
As such components, additives commonly used in liquid compositions such as aqueous solutions, for example, preservatives such as benzalkonium chloride, potassium sorbate, chlorohexidine hydrochloride, stabilizers such as sodium edetate, hydroxyethyl cellulose, Thickeners such as hydroxypropyl methylcellulose, isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride, glycerin, sucrose, glucose, surfactants such as polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sodium chloride, potassium chloride, glycerin And pH adjusting agents such as hydrochloric acid and sodium hydroxide.
[0028]
The liquid composition of the present invention has improved retentivity, and fluids derived from living bodies (including secretions secreted locally) such as tears, nasal discharge, vaginal fluid, rectal mucosal fluid, otorrhea, Since the viscosity is increased by the interaction with calcium ions contained in sweat, serum, blood, etc., any dosage form may be used as long as such action is not hindered.
Therefore, the composition of the present invention has a wide range of uses such as pharmaceuticals, quasi drugs and cosmetics.
When the liquid composition of the present invention is a pharmaceutical, it can take the form of eye drops, nasal drops, oral preparations, vaginal preparations, suppositories, external preparations and the like. The composition of the present invention gels in contact with blood and secretory fluids such as tears, nasal mucosa, saliva, vaginal fluid, rectal mucus, sweat, serous fluid, etc. Since it acts, it is suitable for preparations used at sites where secretions and blood are present.
[0029]
Particularly preferred application sites are the local mucosa (ocular mucosa, cornea, nasal mucosa, oral mucosa, rectal mucosa, vaginal mucosa, etc.) or skin. In particular, it is preferably applied to the local mucosa. Examples of preferred preparations are eye drops and nasal drops such as eye drops and eye wash, and preparations for application to the oral mucosa. Nasal drops may be used as a spray.
In particular, in the case of eye drops, the retention is improved, so the concentration of the drug in the tears is maintained and the pharmacological effect is sustained, so antibacterial agents, antiallergic agents, antihistamines, antiinflammatory agents, hyperemia Eye drops containing a remover and the like are preferable, and antibacterial eye drops, allergy eye drops, and anti-inflammatory eye drops are particularly preferable. In addition, the effect of protecting the eye surface can be obtained by increasing the viscosity, and the amount of water retained on the surface of the eye can be increased. Therefore, an artificial tear-type eye drop is also preferable.
Moreover, since the sustainability of the effect is exhibited by increasing the viscosity, the active ingredient in the composition can be reduced, and irritation and side effects due to the active ingredient can be reduced.
[0030]
In addition, blended with refreshing agents such as l-menthol, d-menthol, dl-menthol, α-camphor, dl-camphor, d-borneol, bergamont oil, cool mint, fennel oil, peppermint oil, eucalyptus oil, geraniol Since the refreshing effect is sustained and the functionality is improved, the desired effect is exhibited even if the addition amount is reduced. Therefore, it is also preferable as a composition containing a cooling agent. As the composition, eye drops, nasal drops, and external preparations are preferable. The amount of these refreshing agents is usually in the range of 0.0001 to 1%, preferably 0.0001 to 0.5% in the composition. Is 0.0001 to 0.1%, preferably 0.0001 to 0.05%, nasal drops are 0.0001 to 0.1%, preferably 0.0001 to 0.05%, and external preparations are 0.001 to 1%, preferably 0.001 to 0.5%.
[0031]
Since the liquid composition of the present invention has an M / G ratio of 1.0 or less, the liquid composition has a high viscosity upon contact with a liquid derived from a living body in a wide range of pH. Therefore, the composition of the present invention is excellent in drug stability, and even if it has a low viscosity before application, it is sufficiently high in viscosity upon contact with a secretory fluid etc. in the living body. It can be formulated with a viscosity, has a low viscosity at the time of administration, has little stickiness, and is very easy to use.
[0032]
EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but these do not limit the scope of the present invention.
【Example】
The viscosity was measured in the following examples and test examples by the following method.
(1) Measurement of viscosity Viscosity was measured by a method using a conical one plate type rotational viscometer described in WO97 / 28827. This method is described in the General Test Method, 36. Viscosity Measurement Method, Second Method Rotational Viscometer Method, “(3) Cone-Plate Rotational Viscometer” described in the 13th Revised Japanese Pharmacopoeia Law. It is the same as the method. The viscosity can be measured using a commercially available cone-plate rotational viscometer and an appropriately selected rotor. For example, such a viscometer includes an E-type viscometer [TOKIMEC. , Manufactured by Toki Sangyo (Japan)], Synchronic PC type (Brookfield, USA), Ferranti Shirley (Feranti, UK), Rot Visco R (Haake, Germany), IGK High Shear Rheometer ( Ishida Giken, Japan), Shimadzu Rheometer R (Shimazu Seisakusho, Japan), Weissenberg Greogoniometer (Sangamo, UK), Mechanical Spectrometer (Rheometrics, USA), etc. By selecting these commercially available viscometers and rotors as appropriate and adjusting the petroleum-based hydrocarbon oil (Newtonian fluid) specified by JIS Z8809 as the calibration standard solution for each sample measurement, The viscosity at was measured.
[0033]
Measurement with a cone and flat plate rotational viscometer Basically, as shown in FIG. 1, a sample is placed in a gap of an angle α between the cone 1 and the flat disc 2, and the cone 1 or the flat circle is placed. The plate 2 is rotated at a constant angular velocity ω or torque T, the torque or angular velocity received by the flat disc 2 or the cone 1 when reaching a steady state is measured, and the viscosity η of the sample is calculated by the following equation.
η = 100 × (3α / 2πR ³ ) · (T / ω)
η: Viscosity of sample (mPa · s) (Pa · s = 10 ³ mPa · s)
α: Angle formed by flat disk 2 and cone 1 (rad)
π: Circumference ratio R: Radius of cone 1 (cm)
T: Torque acting on one surface of the flat disk 2 or the cone (10 ⁻⁷ N · m)
ω: Angular velocity (rad / s)
[0034]
Viscosity of each composition described in Examples is a contractor using a TVE-20L type viscometer cone plate type [manufactured by TOKIMEC, sold by Toki Sangyo (Japan)], which is one type of E type viscometer. Was measured in the same manner as described in WO97 / 28827.
Measurement conditions :
Standard cone rotor (corresponding to cone 1 in Fig. 1) (α = 1 ° 34 ', radius (R) = 2.4cm) attached to TVE-20L viscometer cone plate type full scale torque 67.37 × 10 ^-6 Rotate by motor through Nm spring. During measurement, the viscometer is installed so that the rotation axis is perpendicular to the horizontal plane.
1 ml of the test sample is placed on a predetermined position of the cone rotor (a plate, which corresponds to the flat disk 2 in FIG. 1), and is left until the temperature reaches 35.0 ° C. The apparatus is then rotated at 20 rpm or less and after 6 minutes the displayed viscosity is read. In order to obtain highly accurate measurement results, before measurement of the test sample, petroleum-based hydrocarbon oil (Newtonian fluid) specified by JIS Z 8809 is used as the calibration standard solution, and the measured value is the viscosity of the standard solution. Adjust to match. This standard solution is guaranteed with an accuracy of ± 0.1% at 20 ° C, 30 ° C, and 40 ° C. The same result can be obtained by using a commercially available model other than the TVE-20L viscometer cone plate type, selecting a cone rotor in the same manner as described above, and performing calibration appropriately.
[0035]
When measuring by adding a calcium chloride solution to the test sample, measure the viscosity by the above method before adding, then add the calcium chloride solution, and adjust the rotation speed of the device according to the viscosity after the addition. Decrease and read the viscosity displayed again after 6 minutes.
[0036]
(2) Measurement of M / G ratio The M / G ratio of sodium alginate was measured according to the method described in a known method (Carbohydrate Research, 32 (1974), 217-225). That is, alginic acid has different resistance to hydrolysis and solubility in acid in the MM, GG, and MG fractions. Then, after decomposing | disassembling on MM fraction, GG fraction, and MG fraction using weak hydrochloric acid on conditions which are cut | disconnected, each fraction is fractionated in accordance with a conventional method. Next, the sugar amount of each fraction is measured by the phenol-sulfuric acid method, and the M / G ratio is calculated by the following formula.
M / G = (sugar amount of MM fraction + (sugar amount of MG fraction / 2)) / (sugar amount of GG fraction + (sugar amount of MG fraction / 2))
[0037]
Test Example 1 The effect of the phosphate buffer and the TRIS HCL buffer on the increase in viscosity of the sodium alginate solution by Ca ions was evaluated using three types of sodium alginate with different M / G (duck argin 150G, 150 and 150M for bioreactors). , Kibun Food Chemifa Supply). The properties of these sodium alginate are as follows.

Prepared by dissolving 0.2 g of sodium alginate (M / G = 0.5, 0.8, 1.1) in 100 ml of 20 mM phosphate buffer, 25 mM TRIS / hydrochloric acid buffer prepared to the prescribed pH. The viscosity of was measured using a TVE-20L viscometer cone plate type according to the measurement method described above.
Next, 20 μl of 100 mM calcium chloride aqueous solution was added to 1 ml of each solution, and immediately after mixing, measurement was performed using a TV-20 viscometer cone plate type according to the above-described measurement method. The final calcium ion concentration is 1.96 mM, which is in the range of physiological concentrations (average of about 0.4-2 mM).

The results are shown in Tables 1 and 2.
[0038]
Table 1 Viscosity of 0.2% sodium alginate solution in phosphate buffer before and after Ca ion addition [Table 1]

*) Measurement conditions: 20 rpm before Ca ion addition, 0.3 rpm after Ca ion addition.
[0039]
Table 2 Viscosity of 0.2% sodium alginate solution in TRIS buffer before and after Ca ion addition [Table 2]

*) Measurement conditions: 20 rpm before Ca ion addition, 0.3 rpm after Ca ion addition.
[0040]
From Tables 1 and 2, using G-rich alginate with M / G ratios of 0.5 and 0.8, compared to water-based controls when contacted with calcium ions in phosphate buffer or TRIS buffer. Thus, it can be seen that the increase in viscosity is not hindered. In the case of a phosphate buffer, gelation is enhanced at a pH of 7 or higher. On the other hand, when the M / G ratio of alginic acid is 1.1, an increase in viscosity due to contact with calcium ions is inhibited in a phosphate buffer or a TRIS buffer.
[0041]
Example (1) Preparation of antibacterial eye drops Antibacterial eye drops (Examples 1 to 6) were prepared according to the formulation in Table 3. When the viscosity of the obtained eye drop before and after addition of calcium chloride was measured according to the method described in Test Example 1, it was compared with a control prepared using water instead of a phosphate buffer. An increase in viscosity was observed.
Preparation method:
(1) According to Table 3, prescription ingredients other than sodium alginate were weighed, and about 60 mL of purified water was added and dissolved by heating (about 60 ° C.).
{Circle around (2)} Sodium alginate was dissolved by adding the other components gradually after heating and dissolving.
(3) After returning to room temperature, 0.1N hydrochloric acid or 0.1N sodium hydroxide was added to adjust to a predetermined pH, and purified water was added to make up to 100 mL.
(4) The solution was filtered through a cellulose acetate (CA) membrane having an average pore size of 0.22 μm, and filled into eye drop bottles.
[0042]
Table 3 Formula (w / v%)
[Table 3]

1) Example 1-3 uses sodium alginate (described above) having M / G ratio = 0.5, and Example 4-6 has M / G ratio = 0.8.
[0043]
(2) Preparation of artificial tear liquid type eye drops Artificial tear liquid type eye drops (Examples 7 to 12) were prepared according to the formulations shown in Table 4. Next, the viscosity of the obtained eye drop before and after addition of calcium chloride was measured according to the method described in Test Example 1.
Preparation method:
(1) Ingredients other than sodium alginate were weighed according to Table 4, and about 60 mL of purified water was added and dissolved by heating (about 60 ° C.).
{Circle around (2)} Sodium alginate was dissolved by adding the other components gradually after heating and dissolving.
(3) After cooling, 0.1N hydrochloric acid or 0.1N sodium hydroxide was added to adjust to a predetermined pH, and purified water was added to make up to 100 ml.
(4) After filtration through a CA membrane having an average pore size of 0.22 μm, the solution was filled into eye drop bottles.
[0044]
Table 4 Formula (w / v%)
[Table 4]

1) Example 7-9 uses sodium alginate (described above) with M / G ratio = 0.5, and Examples 10-12 have M / G ratio = 0.8.
[0045]
(3) Eye drops for general use Eye drops (Example 13 to Example 16, Comparative Examples 1 and 2) were prepared according to the prescription in Table 5.
Preparation method:
(1) Ingredients other than sodium alginate were weighed according to Table 5, and about 60 mL of purified water was added and dissolved by heating (about 60 ° C.).
{Circle around (2)} Sodium alginate was dissolved by adding the other components gradually after heating and dissolving.
(3) After cooling, 0.1N hydrochloric acid or 0.1N sodium hydroxide was added to adjust to a predetermined pH, and purified water was added to make up to 100 mL.
(4) After filtration through a CA membrane having an average pore size of 0.22 μm, the solution was filled into eye drop bottles.
Similarly, Comparative Examples 1 and 2 were prepared.
[0046]
Table 5 Recipe (w / v%)
[Table 5]

1) Example 13-14 uses M / G = 0.5, Example 15-16 uses M / G = 0.8, and Comparative Examples 1 and 2 use sodium alginate (described above).
[0047]
(4) Eye drops and nasal drops According to the methods described in the above (2) and (3), eye drops (including artificial tears type eye drops) according to the prescriptions in Table 6 and Table 7 (Examples 17 to 28) ) Was prepared. Similarly, nasal drops (Examples 29-30) were prepared according to the formulations shown in Table 7 according to the methods described in (2) and (3) above, and filled into nasal drops containers.
[0048]
Table 6 Recipe (w / v%)
[Table 6]

1) In Examples 17-18 and 22, M / G ratio = 0.5, and in Examples 19-21 and Example 23, sodium alginate having an M / G ratio = 0.8 (supra) was used.
[0049]
Table 7 Recipe (w / v%)
[Table 7]

1) Example 24-25 and Example 29 use M / G = 0.5, Examples 26-27, and Example 30 use sodium alginate (Mit.
2) Example 28 uses alginic acid with M / G = 0.5 (supra)
Test Example 2 Eye Drop Retention Test for Eye Drops For 10 subjects, using the eye drops of Examples 13 and 15 and Comparative Examples 1 and 2 to the anterior eye segment based on the persistence of coolness. The retention property test was conducted.
First, the subject instilled 2 drops of each test solution into any one eye, measured the time until the refreshing feeling disappeared after the instillation, and set it as the residence (duration) time. Subjects were free to blink during the test.
At intervals of 2 hours or more, another drop of the test solution was instilled into the same eye, and the duration of the refreshing feeling was measured. The average value of duration obtained from all subjects was determined. The results are shown in Table 7 below.
[Table 8]

[0051]
【The invention's effect】
In the liquid composition of the present invention, the G-rich alginic acid derivative having an M / G ratio of 1 or less is selected from phosphoric acid, a salt of phosphoric acid, tris (hydroxymethyl) aminomethane and a salt thereof. By using the compound together, it can be stably applied to a living body and brought into contact with a liquid derived from a living body to stably increase the viscosity, so that active ingredients such as drugs stay locally and are released continuously. Have.
Moreover, since the increase in viscosity of alginic acid by contact with a fluid derived from a living body is enhanced, it can be provided as a low-viscosity preparation, and there is little stickiness during throwing and excellent usability. In other words, since the viscosity is low before administration and fluidity is good, it is easy to administer or apply a certain amount to the application site, and the viscosity increases rapidly after administration, so that the active ingredient is added to the administration site. It stays throughout and exhibits its effect for a long time. In addition, the water retention effect can be greatly expected.
Therefore, the composition of the present invention can be used for pharmaceuticals, quasi drugs, and is particularly useful for eye drops, nasal drops, oral preparations, vaginal preparations, suppositories, external preparations and the like.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic diagram showing the basic structure of a cone-plate rotary viscometer for viscosity measurement.
[Explanation of symbols]
1 conical 2 flat disk

Claims

A liquid composition containing an alginic acid derivative having a ratio of mannuronic acid / guluronic acid of 1.0 or less, and one or more compounds selected from tris (hydroxymethyl) aminomethane and salts thereof , and adjusted to pH 4-9 .

The liquid composition according to claim 1, which contains an alginic acid derivative at a concentration of 0.001 to 5 W / V%.

The liquid composition according to claim 1 or 2, wherein the viscosity at 35 ° C is 8000 mPa · s or less.

The liquid composition according to any one of claims 1 to 3, wherein a ratio of a homopolymer fraction of guluronic acid of the alginic acid derivative is 0.3 or more.

The liquid composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the ratio of the homopolymer fraction of mannuronic acid of the alginic acid derivative is 0.4 or less.

The composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the composition is selected from pharmaceuticals, quasi drugs and cosmetics.

The liquid composition according to claim 6, which is selected from eye drops, nasal drops, oral preparations, vaginal preparations, suppositories, and external preparations.

Decongestant, muscle regulator, anti-inflammatory, antihistamine, antiallergic, local anesthetic, antibacterial, miotic, mydriatic, glaucoma, cataract, vitamins, amino acids, many The liquid composition of Claim 6 or Claim 7 containing 1 or more types of components selected from saccharides and a refreshing agent.