JP3961073B2 - ポリエン（ジ）アルデヒドの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アセチル化短鎖ポリエン（ジ）アルデヒドからアルコキシジエンとの酸−触媒縮合反応により、ポリエン（ジ）アルデヒドを製造するための新規な方法に関する。
【０００２】
アセタールへのα，β−不飽和エーテルのルイス酸−触媒付加は、長年知られており、mueller-Cunradi and Pieroh (USP2,165,962参照）の仕事に帰することができる。Hoaglin and Hirsch〔J.A.C.S. 71, 3468 (1948)〕は、更にこの反応を検討し、可能な適用を広げ、lsler らも同様に、β−カロテン、クロセチン、ジアルデヒド、リコペン及びβ−アポカロテノイドの合成に関して、１９５０年代に検討した〔Helv. Chim. Acta 39, 249 and 469 (1956), ibid. 42, 854 (1959) and USP 2,827,481 and 2,827,482 〕。後に、Mukaiyama 〔Angew. Chem. 89, 858 (1977) and Org. Reactions 28, 203 (1982) 〕は、容易に得られるトリメチルシリルエノールエーテルを用いて、この反応を拡張した。
【０００３】
１−アルコキシ−１，３−ジエン（ジエノールエーテル）のα，β−不飽和アセタールとの初てめのルイス酸−触媒縮合は、Nazarov and Krasnaya〔J. Gen. Chem. USSR 28, 2477 (1958)〕及びMakin 〔Pure & Appl. Chem. 47, 173 (1976), J. Gen. Chem. USSR 31, 3096 (1961) and 32, 3112 (1962) 〕により報告された。ここで、アセタールのジエノールエーテルへのカップリングは、そのγ位で排他的に見られる限り、鎖−延長されたα，β−不飽和アセタールの形成を伴って起こるが、しかしながら、初めのアセタールの競争において、それは、更にジエノールエーテルと反応するので、更に鎖−延長されたα，β−不飽和アセタールなどの形成を伴う〔テロマーの形成：Chemla et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 130, 200 (1993) 〕。この理由のために、このような縮合は、合成目的、特にアポカロテノイドの合成には用い得ないことが見い出されている。
【０００４】
１−アルコキシ−１，３−ジエンばかりでなく、〔ＣＨ2 ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＳｉ（ＣＨ3)3 タイプの〕トリメチルシリルオキシジエンは、Mukaiyama et al. Chem. Lett. 1975 319 に開示されているように、ルイス酸の存在下で、α，β−不飽和アセタールと縮合させることができる。このカップリングにおいても、攻撃は、ジエン系の末端（γ−）炭素原子で排他的に起こり、「γ−生成物」を生成させるように見える〔Mukaiyama et al., Bull. Chem. Soc. Jap 50, 1161 (1977)及び日本特許（公開）公報36,645/1977 参照〕。それからα，β−不飽和アセタールが生成する、１−アルコキシ−１，３−ジエンとの反応と対照的に、アセタールとトリメチルシリルオキシジエンとの反応は、ジエンと更に反応できないアルデヒドを与える（テロマーが形成しない）。この方法を用いて、Mukaiyama らは、ビタミンＡを合成することができ〔公開36,645/1977, Chem. Lett. 1975, 1201 and Bull. Chem. Soc. Japan 51, 2077 (1978)参照〕、そしてRhone-Poulene の研究者は、カロテノイドとビタミンＡへの新規なルートを開拓した〔DOS 2,701,489 and A.E.C. Societe de Chimie Organique et Biologique No.7824350 参照〕。
【０００５】
Nazarov 及び Krasnaya 、Makin 並びにChemlaらの働きに基づく、前述の、ジエノールエーテルとα，β−不飽和アセタールのルイス酸−触媒縮合は、もし所望の……ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｏアルキル1)−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｏアルキル1)（Ｏアルキル2)タイプの主生成物の収率を上昇させることができ、テロマー形成を抑えることができるならば、アポカロテナール及びビス−アポカロテナールの非常に価値のある入手方法に違いない。したがって、所望の……ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯタイプのポリエンアルデヒドは、この主生成物から、アセタール基：Ｃ（Ｏアルキル1)（Ｏアルキル2)の加水分解及びアルキル1 ＯＨの脱離により得ることができる。この事実に加えて、この反応において、二重結合の形成は、触媒条件で起こり、リン、シリコン又は硫黄含有試薬を必要としない。
【０００６】
本発明の目的は、ポリエチレンアセタール又はポリエンジアセタールから出発し、この技術の前述の欠点を可能な限り避け、この目的のためにこれまでに用いられた、Wittig、Horner又は Julia反応を置き換えて、鎖−延長されたポリエンアルデヒド又はポリエンジアルデヒドを製造することである。
【０００７】
この目的は、本発明の方法により、適切な触媒、すなわちルイス酸又はブレンステッド酸の存在下に、ポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又はポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）を、１−アルコキシ−１，３−ジエンと反応させ、アセタール又はジアセタール形態の、相当する鎖−延長されたδ−アルコキシ−α，β−不飽和ポリエンアルデヒド又はジ（δ−アルコキシ−α，β−不飽和）ポリエンジアルデヒドを得、このジ（アセタール）を相当するジ（アルデヒド）へ加水分解し、次いで最後に所望の（共役）ポリエン（ジ）アルデヒドを得るために、このようにして形成させた（ジ）アルデヒドから、塩基又は酸条件下で、δ−位アルカノールを脱離することにより達成される。１−アルコキシ−１，３−ジエンとポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又はポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）の反応は、新規であるばかりでなく、驚くべきことに、それは、（見ることできる限り）、アルコキシジエンのγ−位で排他的に起こる。加水分解に続くアルカノールの塩基−又は酸−誘導脱離反応により、（共役）Ｃ−Ｃ二重結合は、リン−、シリコン−又は硫黄−含有試薬の必要なしに、形成され、それは、この分野で通常用いられている方法と対照的である。
【０００８】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ′）又は（Ｉ″）：
【０００９】
【化１２】
【００１０】
（式中、
Ａは、一価の、場合によりメチル−置換の、共役ポリエン基を表し、
Ｂは、二価の、場合によりメチル−置換の、共役ポリエン基を表し、そして
Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ水素又はメチルを表し、同時に、基：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＨＯは、それぞれの場合に、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置している）で示されるポリエンアルデヒド又はポリエンジアルデヒドを製造するための方法であって、
一般式（II′）又は（II″）：
【００１１】
【化１３】
【００１２】
（式中、
Ａ及びＢは、上記と同義であり、同時に、この場合、基：−ＣＨ（ＯＲ3)2 は、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置しており、そして
Ｒ3 は、Ｃ1-6 −アルキルを表す）で示されるポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又はポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）と、一般式（III)：
【００１３】
【化１４】
【００１４】
（式中、
Ｒ1 及びＲ2 は、上記と同義であり、そして
Ｒ4 は、Ｃ1-6 −アルキルを表す）で示される１−アルコキシ−１，３−ジエンを、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下に、反応させ、この反応混合物を加水分解し、次いで塩基性又は酸性条件下に、このようにして得た一般式（IV′）又は（IV″）：
【００１５】
【化１５】
【００１６】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記と同義であり、同時に、この場合に、基：−ＣＨ（ＯＲ3)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＨＯは、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置している）で示される化合物から、アルコール：Ｒ3 ＯＨを開裂する方法に関する。
【００１７】
本発明のポリエン（ジ）アルデヒドの製造方法は特に、上記一般式（ＩＩ’）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又は上記一般式（ＩＩ”）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）として、以下の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される化合物を使用することを特徴とする。
【００１８】
〔６員（シクロヘキセン）環を有する非対称カロテノイドアルデヒドのアセタールとして〕、主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIａ）：
【００１９】
【化１６】
【００２０】
（式中、
Ｒ3 は、上記と同義であり、
Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立して、水素、場合により保護されたヒドロキシ基又は場合により保護されたオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、そして
ｎは、０又は１を表す）で示される、非環式−脂肪族ポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタールは、本発明の多段階工程を実施した後、式（Ｉａ）：
【００２１】
【化１７】
【００２２】
で示される相当する非環式−脂肪族ポリエンアルデヒドへ変換され、
【００２３】
〔開鎖の非対称カロテノイドアルデヒドのアセタールとして〕、主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIｂ）：
【００２４】
【化１８】
【００２５】
（式中、
Ｒ３は、上記と同義であり、
ｐは、０、１又は２を表し、
ｑは、０、１、２又は３を表し、そして
ｎは、０又は１を表す。
ただし、ｐ、ｑ及びｎがいずれも０である場合を除く）で示される、脂肪族ポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタールは、本発明の多段階工程を実施した後、式（Ｉｂ）：
【００２６】
【化１９】
【００２７】
で示される相当する脂肪族ポリエンアルデヒドへ変換され、
【００２８】
（非対称カロテノイドアルデヒドのアセタールとして）、主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIｃ）：
【００２９】
【化２０】
【００３０】
（式中、
Ｒ3 は、上記と同義であり、
ｒは、０、１又は２を表し、そして
ｎは、０又は１を表す）で示される、脂肪族ポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）は、本発明の多段階工程を実施した後、式（Ｉｃ）：
【００３１】
【化２１】
【００３２】
で示される相当する脂肪族ポリエンジアルデヒドへ変換される。
【００３３】
一般式（IIａ）、（IIｂ）及び（IIｃ）の生成物は、一般式（II) ：
【００３４】
【化２２】
【００３５】
（式中、
Ｒは、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
【００３６】
【化２３】
【００３７】
（式中、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒは、上記と同義である）の基である）のそれに含まれる。
【００３８】
本発明の多段階工程を実施した後、式（II）の生成物は、式（Ｉ）：
【００３９】
【化２４】
【００４０】
（式中、Ｒ′は、式（ａ）若しくは（ｂ）の基、又は式（ｃ′）：
【００４１】
【化２５】
【００４２】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びｒは、上記と同義である）
の基を表す）の相当する生成物へ変換される。
【００４３】
したがって、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を含む。式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）の生成物が、シクロヘキセン環上に１個又は２個の保護された基（Ｒ5 ，Ｒ6)を有する場合、この存在する保護された基は、所望ならば、開裂することができ、これは、本発明の更なる特徴を表す。
【００４４】
本発明の範囲において、用語「Ｃ1-6 −アルキル」は、例えばメチル、エチル及びイソプロピルのような直鎖及び分岐鎖の基を含む。
【００４５】
用語「保護されたヒドロキシル基」は、通常の保護されたヒドロキシ基（特にカロテノイド分野から知られているそれら）、特にエーテル化ヒドロキシ基及びアシルオキシ基を含む。この「エーテル化ヒドロキシ基」は、例えばＣ1-5 −アルコキシ基、好適にはメトキシ及びエトキシ；Ｃ2-16−アルコキシアルコキシ基、好適には１−メトキシ−１−メチルエトキシ；アリールアルコキシ基、好適にはベンジルオキシ；テトラヒドロピラニルオキシ；及びトリ（Ｃ1-5 −アルキル）シリルオキシ基、好適にはトリメチルシリルオキシを含む。このアシルオキシ基は、特に８個までの炭素原子を含むアルカノイルオキシ及びアロイルオキシ基、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ及びベンゾイルオキシを含む。
【００４６】
用語「保護されたオキソ基」は、また通常の保護されたオキソ基（（特にカロテノイド分野から知られているそれら）を含む。アセタール化オキソ基は、特に用語、保護されたオキソが、２個のＣ1-5 −アルコキシ基（例えば、２個のメトキシ基）又はＣ2-6 アルキレンジオキシ基（例えば、エチレンジオキシ又は２，３−ブチレンジオキシ）意味するそれらが、好適である。更に、オキソ基は、エノールエーテルとして保護されることができ、特にα−ヒドロキシケトン（例えば、Ｒ5 及びＲ6 が、ヒドロキシ若しくはオキソ、又はその逆を表す）の場合、この場合、エンジオールのエーテル化は、好適には環状アセタール又はケタール（例えば、アセトナイドに対するアセトンで）の形成により実施することができる。オキソ基は、例えばイミンとして保護することができる。
【００４７】
本発明の範囲に開示されているポリエンの式は、それぞれの場合に、異性体の形態、逆に断らない限り、例えば光学的に活性な異性体、及びシス／トランス又はＥ／Ｚ異性体、及びそれらの混合物を含む。Ｒ5 又はＲ6 が場合により保護されたヒドロキシ基（式（Ｉａ）及び（IIａ）を参照）を意味するＲ5 又はＲ6 を有する炭素原子が、キラル（光学的に活性）中心の例として述べることができる。Ｅ／Ｚ異性に関して、本発明の方法の生成物の（すべてのＥ）異性体が、一般的に好適である。
【００４８】
本発明の方法の最初の工程は、好都合には、式（II′）又は（II″）のポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールと、式（III)の１−アルコキシ−１，３−ジエンを、有機溶媒中、約−６０℃〜＋６０℃の範囲の温度、好適には約−２０℃〜室温で、かつルイス酸又はブレンステッド酸の存在下に反応させることにより実施される。適切な有機溶媒は、一般に、すべての非プロトン性の極性又は非−極性溶媒である。
【００４９】
そのような溶媒の中で好適なものは、低級脂肪族及び環状炭化水素、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン及びシクロヘキサン；低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばメチレンクロリド及びクロロホルム；低級脂肪族及び環状エーテル、例えばジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン；低級脂肪族ニトリル、例えばアセトニトリル；及び芳香族、例えばトルエンである。ｎ−ヘキサン及びトルエンは、特に好適である。用いることのできるルイス酸の例は、塩化亜鉛、臭化亜鉛、四塩化チタン、過塩素酸リチウム、三フッ化ホウ素エーテラート及び塩化鉄（III)であり、用いることのできるブレンステッド酸の例は、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸である。それらは、一般に触媒量、好都合には用いられるポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールの量に基づいて、約０．５〜５モル％、好適には１モル％〜２モル％で用いられる。更に、好都合にはポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタールの当量当たり、１−アルコキシ−１，３−ジエン約１．０５〜約１．６当量又はポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）の当量当たり、１−アルコキシ−１，３−ジエン約２．１〜約３．２当量、好適には約１．２〜約１．４、それぞれ約２．４〜２．８当量である。更に、この反応は、一般に圧力は重要ではないが、常圧で実施される。
【００５０】
所望ならば、中間体（そのジアルキルアセタールの形態での、式（IV′）又は（IV″）の化合物）は、反応混合物から単離することができ、続いて式（IV′）又は（IV″）の相当する化合物へ加水分解することができる。しかしながら、これらの場合に、反応II′／II″＋III が完了した後、式（IV′）又は（IV″）の化合物へ進行させるために、そのような単離及び引き続く加水分解をせずに、反応混合物自体を直ちに加水分解するのが好都合であることが見い出されている。この加水分解は、反応混合物を弱酸の水性溶液、好適にはやや希釈された水性の酢酸に加え、次いである時間、例えば約３０分〜約２時間、約０℃〜室温の温度範囲で、その混合物を撹拌することにより適切に実施される。
【００５１】
所望ならば、中間体（ジアセタール形態の式（IV′）又は（IV″）の化合物）は、反応混合物から単離することができ、次いでそれ自体公知の方法により精製することができる。典型的には、この混合物を水と混合し、それを水−不混和性有機溶媒、例えば低級アルカン、ジアルキルエーテル又は脂肪族エステル、例えばｎ−ヘキサン、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチルで抽出し、その有機相を水及び／又は飽和食塩水及び／又は重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮する。別の方法は、反応混合物に水を加え、それからもたらされる沈殿物を濾別し、抽出の場合のように洗浄し、次いで乾燥することを含む。このように単離され、最後にいくらか洗浄された粗生成物は、所望ならば、例えばｎ−ヘキサン、酢酸エチル、トルエン又はそれらの混合物のような溶離剤を用いる、例えばカラムクロマトグラフィーによるか、又は例えばアルコール、例えばメタノール又はエタノールからの再結晶により更に精製することができる。別の方法として、しばしば好適には、低級アルカノール中の粗生物を、「全工程」II′／II″＋III →IV′／IV″→Ｉ′／Ｉ″の意味において、本発明の最終工程で直接に反応させることができる。
【００５２】
最終工程、例えば式（IV′）及び（IV″）の化合物からそのアルコール：Ｒ3 ＯＨの開裂に関して、相当するα，β−、α，β，γ，δ−不飽和アルデヒドの形成を伴う、β−アルコキシアルデヒド又はδ−アルコキシ−α，β−不飽和アルデヒドからのアルコールの脱離は、化学文献で知られており、種々な条件下に実施することができる。例えば、既知の塩基−誘導脱離の範囲において、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンは、用いられるアルデヒドの量に基づいて、約２〜４当量の量で塩基として用いられる、そのような条件は、カロテノイド〔とりわけ、Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161 (1977), ibid. 51, 2077 (1978), Chem. Lett. 1975, 1201 and German Offenlegungsschrift 2,701,489参照〕及びビタミンＡ（とりわけ、Chem. Lett. 1975, 1201参照）の既知の製造方法で用いられている。
【００５３】
アルミニウムオキシドは、またアルコール開裂によるビタミンＡの製造に用いられている〔J. Gen. Chem. USSR 32, 63 (1962)〕。酸−誘導アルコール開裂の例として、Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161 (1977)及びJ. Gen. Chem. USSR 30, 3875 (1960)が参照され、そこではｐ−トルエンスルホン酸及び８５％リン酸が、それぞれ、酸触媒として用いられている。緩衝系、酢酸ナトリウム／酢酸〔Helv. Chem. Acta. 39, 249 and 463 (1956) and USP2,827,481 and 2,827,482 〕又はギ酸ナトリウム／ギ酸〔Synthesis 1981, 137 〕は、そのような開裂のために、特にカロテノイドの製造に用いられている。このこと及び他の文献を考慮して、当業者は、本発明の方法の最終工程の十分な達成のための適切な反応条件を容易に見い出すことができるであろう。
【００５４】
更に、アルコール：Ｒ3 ＯＨの開裂は、また塩基の触媒量、例えば式（IV′）又は（IV″）の化合物に基づいて、１当量より少ない量のみを用いて実施することができる。したがって、この場合の最終工程は、好都合には適切な有機溶媒に溶解した式（IV′）又は（IV″）の化合物を、塩基の触媒量の存在下でのアルコール：Ｒ3 ＯＨの開裂により、式（Ｉ′）又は（Ｉ″）の相当するポリエン（ジ）アルデヒドへ変換することで実施される。適切な有機溶媒は、一般にプロトン性、非プロトン性又はその混合物であり、例えばアルコール及びアルコールの混合物；又は芳香族、例えばトルエン；及び低級脂肪族エステル、例えば酢酸エチルである。この塩基は、強塩基を含む無機又は有機塩基であることができ、例えばアルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート及びカリウムtert−ブチラート；アミン、例えばトリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン：及びアルカリ金属水酸化物及び炭酸化物、特にナトリウム及びカリウム水酸化物及び炭酸化物が一般に適切である。上記したように、塩基の１当量の最大量は、好都合には式（IV′）又は（IV″）の化合物の当量当たりで用いられ、好適には約０．０５〜約０．３当量である。この反応は、適切には約−２０℃〜約１００℃の温度範囲、好適には約０℃〜約５０℃の温度範囲で行われる。更に、この反応は、一般に圧力は重要でないが、好都合には常圧で行われる。
【００５５】
塩基としてナトリウム水酸化物、かつ溶媒として相当するアルカノールを用い、約−２０℃〜それぞれの反応混合物の還流温度、好適には約０℃〜約４０℃で、最終工程を実施することが特に好都合であることが見い出されている。好都合には、アルコール中のナトリウムアルコキシドの溶液が前もって調製されるか、又はこの溶液が金属ナトリウムとアルカノールから新たに調製される。ナトリウムアルコキシドのアルコール性溶液を（同じ）アルコール中の式（IV′）／（IV″）の化合物の溶液、好適には前に調製された溶液と一緒にすることは、どのような順序においても実施することができ、好適には室温で行われる。次いで、反応混合物は、数時間撹拌され、この反応は通常遅くとも１〜３時間後に終了する。
【００５６】
最終工程のための選択された方法にかかわりなく、生成物を、反応混合物から単離し、それ自体知られている方法で精製することができる。塩基性触媒が用いられた場合、それぞれの処理は、有機又は無機酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸又は水性鉱酸、例えば希硫酸の添加による残留塩基の中和を含む。
【００５７】
塩基としてナトリウムアルコキシドを用いて上記に記載した方法の特定の実施態様において、反応終了後、混合物は、好都合には室温まで、又は０℃までも冷却され、その後好適には水性酢酸で中和される。式（Ｉ′）又は（Ｉ″）の生成物の結晶化は、更なる冷却により促進される。その単離、適切には濾過による単離の後、生成物は、例えば水及び／又は水性アルコールで洗浄し、最後に場合により減圧で乾燥することができる。所望ならば、例えばカラムクロマトグラフィー及び再結晶のような別の方法を、更に純粋な精製物を得るために用いることができる。
【００５８】
所望ならば、式（Ｉ′）又は（Ｉ″）の得られた生成物に存在することができる保護基（保護されたヒドロキシ又はオキソ基としてのＲ5 及び／又はＲ6)は、それ自体知られた方法、例えば酸又は塩基での加水分解により開裂することができる。
【００５９】
上記に定義された発明の方法において、Ｒは、好適には式（ａ）（ここで、Ｒ5 及びＲ6 は、両方水素を表し、そしてｎは０を表す）の基であり、又は式（ｃ）（ここで、両方のｎは、０を表す）の基であり、両方の場合に、Ｒ1 及びＲ2 は、好適にはそれぞれ水素及びメチルを表す。
【００６０】
上述したように、本発明の方法の実施において、技術の状態（特に、Nazarov and Krasnaya, Makin 及びChemla et al. の上述の仕事）を越えて、とりわけテロマー形成が大きく抑制される利点がある。本発明の方法において、アセタール形態の式（III)の１−アルコキシ−１，３−ジエンとの式（IV′）又は（IV″）の化合物の更なる反応からのテロマー形成は、常に完全に抑制されないが、これは、最終的には考えていたよりも非常に少ないものである。中間体段階の加水分解の後におこる、式（IV′）又は（IV″）の化合物からアルコール：Ｒ3 ＯＨの開裂は、副生物、例えば式：Ａ−ＣＨ（ＯＲ3)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＨ（ＯＲ3)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＨＯ、又はＯＨＣ−（Ｒ2)Ｃ＝（Ｒ1)Ｃ−Ｈ2 Ｃ−（Ｒ3 Ｏ）ＨＣ−（Ｒ2)Ｃ＝（Ｒ1)Ｃ−Ｈ2 Ｃ−（Ｒ3 Ｏ）ＨＣ−Ｂ−ＣＨ（ＯＲ3)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＨ（ＯＲ3)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＨＯ（それぞれの場合に、単一付加反応）の比較的少量の共−生成するテロマーの存在下に容易に実施することができ、同時にテロマーからの類似のアルコール開裂も、用いられている特定の反応条件下に起こる。しかしながら、特に末端アルデヒド基に隣接して位置しているアルコール：Ｒ3 ＯＨ（δ−アルコキシ）のみが開裂するので、後者の開裂は、十分には起こらない。テロマーからのこの不十分なアルコール開裂は、式（Ｉ′）又は（Ｉ″）の所望の生成物は、すべてのアルコキシ基：ＯＲ3 がテロマーから開裂しないで、この段階で存在する副生物から更により容易に除去されることができることになる。したがって、この副生物（これはまだ１個又は２個以上の置換基ＯＲ3 を有している）は、反応混合物の母液に残留しているが、一方所望の生成物は、晶出し、したがって、例えば濾過により取り除くのが簡単である。テロマーが本発明の方法の開裂工程で、それぞれのδ−位のアルコール：Ｒ3 ＯＨのみを開裂させることことは全く驚きである。
【００６１】
本発明の方法の生成物は知られているが、他の前駆体（それは部分的に知られている）は、それ自体既知の方法で製造することができる。
【００６２】
したがって、例えば式（II′）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール及び式（II″）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）は、式：Ａ−ＣＨＯのポリエンモノアルデヒド又は式：ＯＨＣ−Ｂ−ＣＨＯのポリエンジアルデヒドを、それぞれのトリアルキルオルトホーマート、特に相当するアルカノール、例えばＯ，Ｏ−ジメチルアセタールのためにはメタノール中で、触媒量の有機酸又はルイス酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸又は塩化亜鉛の存在下に、それぞれ反応させる、一般的知られた方法で容易に製造することができる（例えば、Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 6th edition, p.377 (1963) 参照〕。この反応は、懸濁液中、例えばそれぞれのポリエンモノアルデヒド又はジアルデヒドが、アルカノール中に懸濁され、次いで好都合にはトリアルキルオルトホーマートの約２〜４モル当量を、懸濁液に加え、次いで少量の酸性触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸を添加した懸濁液中で起こる。それにより、モノアルデヒド又はジアルデヒドは、徐々に溶解し、生成した式（II′）／（II″）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又はポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールは、同時に徐々に析出する。この反応は、好適には約０℃〜約４０℃の温度範囲で好都合に行われ、約２〜４時間を必要とする。一般に知られたアセタール化の方法を説明している更なる文献として、ヨーロッパ公開特許２５２３８９及び３９１０３３及びJ. Mol. Cat. 79, 117 (1993) が参照される。
【００６３】
ポリエンモノアルデヒド：Ａ−ＣＨＯ及びジアルデヒド：ＯＨＣ−Ｂ−ＣＨＯは、特にカロテノイドに関連する技術文献から知られているか、又は新規である場合に、それ自体既知の方法により製造することができる。したがって、例えば種々のＣ15−Wittig塩と、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアール（いわゆる「Ｃ10−ジアルデヒド」）から相当するモノアルデヒドを得る反応、種々のＣ5 −Wittig塩と、長鎖ポリエンアルデヒドから同様にそのようなモノアルデヒドを得る反応、及びＣ10−アルデヒドと、Ｃ5 −又はＣ10−Wittigアルデヒドから種々のジアルデヒドを得る２回反応（two-fold reaction)は、この文献から知られている。テキスト「カロテノイド」（O. lsler, published by Birkhaeuser, Basel and Stuttgart, 1971)、特にそのVI章及びXII 章、並びにここに記載された更なる文献は、既知のモノアルデヒド及びジアルデヒドの製造及び存在に関連する有用な情報を与えている。保護されたヒドロキシ、オキソ又はホルミル基を有する生成物が用いられる場合、そのような「保護された」生成物は、例えばそれ自体既知の方法による相当する非−保護生成物から直接に製造することができる。
【００６４】
式（III)の１−アルコキシ−１，３−ジエンは、一部知られており；残り（新規）の化合物は、それ自体既知の方法により既知の出発物質から製造することができる。
【００６５】
したがって、例えば１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（Ｒ1 が水素を表し、Ｒ2 がメチルを表し、そしてＲ4 がエチルを表す式（III)の化合物）は、長年、文献（とりわけ、J.A.C.S. 91, 3281 (1969), Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1646, J. Gen. Chem. USSR 29, 3649 (1959) 参照〕から知られており、それぞれの場合に１，１，３−トリエトキシ−２−メチルブタンからエタノールの２回の開裂により製造することができる。このブタンは、２種の容易に入手し得る出発物質アセトアルデヒドジエチルアセタール及びエチル（１−プロペニル）エーテル〔J.A.C.S. 71, 3468 (1959), J. Gen. Chem. USSR 29, 3641 (1959)を参照〕から、長年知られているエノールエーテル縮合〔USP 2,165,962 参照）により製造することができる。それにより、エチルペンチルプロペニルの１当量当たり、アセタールの約２〜３当量を、溶媒なしで触媒として三フッ化ホウ素エーテラート約０．２モル％と共に約３５℃で約２時間僅かに加熱し、所望のブタンは約６６％の収率で得られた。１，１，３−トリエトキシ−２−メチル−ブタンからの２回のエタノールの開裂は、関連技術により二つの異なる方法で行われた：
【００６６】
（ｉ）１，１，３−トリエトキシ−２−メチル−ブタンを、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含むイソキノリンに、約２２０℃で滴下により加え、直ちに生成する１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンを留出させることによる液相での開裂による方法。この収率は、しかしながら、Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1646 に記載されているこの方法で中程度（約４０〜５０％）である；又は
【００６７】
（ii）３００〜３５０℃、真空下に、酸性触媒、例えばリン酸２水素マグネシウム上〔J. Gen. Chem. USSR 29, 3649 (1959)〕、又は塩基触媒、例えばアルミニウムオキシド〔USP2,573,678〕上の気相での開裂による方法。この収率は、約５０〜８０％の範囲にある。
【００６８】
固定された固体触媒上での上昇した温度での気相でのエタノールの開裂は、とりわけ簡単な反応工程及び処理工程であり、溶媒結合物がないので、工業的方法には液相での開裂よりも非常により重要である。したがって、気相で行われる開裂が、好適である。
【００６９】
１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（Ｒ1 が水素を表し、そしてＲ2 及びＲ4 が両方メチルを表す式（III)の化合物）は、また文献〔日本特許（公開）公報50891/1989〕から知られている。例えばアセトアルデヒドジメチルアセタール及びメチル（１−プロペニル）エーテルから出発して、１，１，３−トリメトキシ−２−メチル−ブタンを介して、上に記載された１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの製造と類似に製造することができる。
【００７０】
１−アルコキシ−１，３−ジエンの製造のための概説文献は、Russian Chem. Rev. 38, 237 (1969) 及びPure and Appl. Chem. 47, 173 (1976) で見い出すだろう；気相触媒によるそれらの製造に関連する更なる文献は、Lieb. Ann. Chem. 568, 1(1950), Can. J. Res. B 26, 689 (1950), ibid. B 25, 118 (1947), Chem. Ber. 77, 108 (1944) である。
【００７１】
式（III)の残りの１−アルコキシ−１，３−ジエンは、また一部知られた化合物であり、前述の化合物と類似に製造することができる。以下の反応スキームは、上で詳細に説明した多段階工程のまとめであり、式（III)のすべての１−アルコキシ−１，３−ジエンを製造することができるものである。
【００７２】
【化２６】
【００７３】
反応スキームのおいて、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記と同義であり；Ｒ4'は、Ｃ1-6 −アルキル、好都合には混合生成物を避けるために、Ｒ4 と同じアルキルを表す。Ｒ4'が、Ｒ4 と異なる場合、２種の化合物III 及びIII ′を得ることができる。
【００７４】
１−アルコキシ−１，３−ジエンの上述の生成物において、それぞれの生成物又は中間体は、それ自体既知の方法で単離し、精製することができる。
【００７５】
本発明の方法の中間体、例えば一般式（IV′）又は（IV″）の化合物は、新規であり、本発明の更なる特徴を表す。
【００７６】
一般式（IV′）又は（IV″）の化合物の中に、見い出すべきものがある：
１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポ−β−カロテナール、
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール、
８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール、
４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−アール、
１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポカロテン−８，８′−ジアール、及び
７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４−ジアール。
【００７７】
本発明の方法の生成物、例えば一般式（Ｉ′）及び（Ｉ″）の、ポリエンアルデヒド及びポリエンジアルデヒドは、カロテノイド分野のほとんどの部分に属しており、適切には、例えば食品、卵ヨーク、外皮（特に皮膚、足及びくちばし）及び／又は家禽の皮下脂肪、魚及び甲殻類などの肉及び／又は外皮（特に皮膚、うろこ及び殻）の着色剤又は顔料として、適切に使用することができる。この使用は、例えばヨーロッパ特許公報６３０，５７８号に記載されているように、それ自体知られた方法により行うことができる。
【００７８】
新規生成物の用途は、更に本発明の特徴を表す。
【００７９】
【実施例】
本発明は、以下の実施例に基づいて説明される。
Ａ．ポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール（式（II′）及び（II″）の化合物）
実施例１．
１５−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ビタミンＡアルデヒドジメチルアセタール）
磁気撹拌装置、アルゴンガス導入管及び温度計を備えた１００mlの４頚スルホン化用フラスコ中で、メタノール３０ml及びトリメチルオルトホルマート１１ml（１００mmol、１０当量）に、ビタミンＡアルデヒド（純度＞９９％）２．８４ｇ（１０mmol）を加え、この混合物に、無水塩化亜鉛４０mg（０．３mmol、３mol ％）を０℃で加えて、反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。次いで、１時間の範囲内で−４０℃に冷却して濾過し、濾取した固形物を少量の（約−１０℃に冷却した）冷メタノールで洗い、最後に乾燥した。m.p.５３〜５６℃、ＨＰＬＣによる含量９８．４％を有する（すべてＥ）−ビタミンＡアルデヒドジメチルアセタール２．５ｇ（収率７５％）を得た。
分析用には、サンプルをメタノールから再結晶した。このサンプルは、以下の物理及び分析データを示した：m.p.５３〜５６℃、ＨＰＬＣによる含量９９．７％、ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３２４nm（log ε=4.70; Ｅ1cm 1% =1520)。
【００８０】
実施例２：
１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール
メタノール５００ml中の１２′−アポ−β−カロテナール５０ｇ（０．１４mol)及び新たに蒸留したトリメチルオルトホルマート３１ml（３０．１ｇ、０．２８mol)を、撹拌装置、アルゴンガス導入管及び温度計を備えた１．５リットルの４頚スルホン化用フラスコに入れた。この懸濁液に、メタノール４mlに溶解したｐ−トルエンスルホン酸１水和物１６mgの溶液を室温で加えた。その後、大部分の赤色の結晶は２０分以内に溶解し、次いで橙色の沈殿物を形成し始めた。室温で２時間撹拌して約＋５℃に冷却した後、トリエチルアミン０．５mlを加えた。この混合物を０℃で１５分撹拌して吸引濾過し（アルゴン雰囲気下に吸引フィルター）、固形物を−１０℃に冷却した少量のメタノールで洗い、室温で約１６時間、水流ポンプの減圧下に乾燥した。（酸に対して非常に不安定な）１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール５２．３ｇ（収率９０．５％）を、m.p.７７〜７８℃、ＨＰＬＣによる含量９７．５％を有する橙色粉末として得た。ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３９３nm（log ε=4.91; Ｅ1cm 1% =2045)，３７６nm（log ε=4.91; Ｅ1cm 1% =2045)。
【００８１】
実施例３：
８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール
メタノール２００ml中の８′−アポ−β−カロテナール６．２５ｇ（１５mmol）及びトリメチルオルトホルマート６．６ml（６．４ｇ、６０mmol、４当量）を、撹拌装置、アルゴンガス導入管及び温度計を備えた３５０mlの４頚スルホン化用フラスコに入れ、この懸濁液に、メタノール１０mlに溶解したｐ−トルエンスルホン酸１水和物２０mgの溶液を室温で加え、この混合物を室温で２．５時間撹拌した。この際、赤色の結晶は徐々に溶解し、橙色の結晶性物質を形成し始めた。次いで、トリエチルアミン２mlを加え、この混合物を約３０分の範囲内で０℃に冷却して吸引濾過し、濾取した固形物を少量の−１０℃に冷却したメタノールで洗い、水流ポンプの減圧下に短時間乾燥した。３０分後、ＨＰＬＣによる含量９４．８％のメタノールを含むアセタール１１．６ｇを得た。再結晶には、得られた結晶をジエチルエーテル２００mlに溶解して１．５時間の範囲内でメタノール６００mlを加え、混合液を０℃に冷却した。結晶を濾取し、室温で水流ポンプの減圧下そして高真空下に短時間乾燥した。８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール５．９ｇ（収率８４％）を、m.p.１３１〜１３２℃の赤さび色結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量９８．４％；ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：４５０nm（log ε=5.06; Ｅ1cm 1% =2476)、４２４nm（log ε=5.07; Ｅ1cm 1% =2543)。
【００８２】
実施例４：
４′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール
メタノール２５０ml中の４′−アポ−β−カロテナール１０ｇ（２０．７mmol）及びトリメチルオルトホルマート３５ml（０．３１mmol、約１５当量）を、撹拌装置、アルゴンガス導入管及び温度計を備えた５００mlの４頚スルホン化用フラスコに入れ、生成した深紅色の懸濁液に、メタノール１５mlに溶解したｐ−トルエンスルホン酸１水和物２５mgの溶液を室温で加え、この混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、３０〜３５℃で１．５時間撹拌した。深紅色の懸濁液は褐色の懸濁液に変化した。その後、トリエチルアミン２mlを加え、この混合物を０℃に冷却した。析出した粗生成物を吸引濾過し、少量の冷メタノールで洗い、室温で減圧下に短時間乾燥した。かくして得られたメタノールを含む生成物（約１７．８ｇ、ＨＰＬＣによる含量：９１％）をジエチルエーテル６００mlに僅かに加温しながら溶解し、１時間の範囲内で（２％トリエチルアミンを含む）メタノール１l を室温で加えた。次いで、この混合液を吸引濾過し、残留物を少量の冷（０℃）メタノールで洗浄した。室温で減圧下に２時間乾燥した後、４′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール９．３ｇ（収率８０．５％）を、ＨＰＬＣによる含量９４．７％を有する青紫色結晶として得た。
分析データのために、サンプルをジエチルエーテル（加温しながら溶解し、０℃に冷却）から再結晶した：ＨＰＬＣによる含量：９５．７％；m.p.１８６〜１８８℃；ＵＶ（ジオキサン）：５００nm（log ε=4.93; Ｅ1cm 1% =1623)、４６８nm（log ε=4.99; Ｅ1cm 1% =1837)、２８３nm（log ε=4.37; Ｅ1cm 1% =444) 。
【００８３】
実施例５：
１２，１２′−ジアポカロテナールジメチルアセタール（Ｃ10−ジアルデヒドジメチルアセタール）
メタノール２５０ml中のＣ10−ジアルデヒド３２．８ｇ（０．２mol)及びトリメチルオルトホルマート６５ｇを、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた５００mlの丸底フラスコに入れ、この懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物１００mgを加えた。この際、僅かな発熱反応を起こした。この反応混合物を、冷水浴を用いて約２０〜２５℃に保持した。約５分間で懸濁液は溶解した。次いで、この混合物を室温で１時間撹拌した後、トリエチルアミンの約０．５mlを加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出結晶のスラリーを温ｎ−ヘキサン２００mlに溶解し、綿栓を通して熱いうちに濾過して放置した。この溶液を冷凍庫中で−２０℃に約１６時間放置して生成した結晶を濾取し、−２０℃に冷やしたｎ−ヘキサンで洗浄し、水流ポンプの減圧下に恒量になるまで乾燥した。Ｃ10−ジアルデヒドジメチルアセタール４２．７ｇ（収率８０％）を、m.p.６８〜６９℃そしてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による含量約９６％を有する淡黄色結晶として得た。ＵＶ（エタノール）：２９２nm（log ε=4.61; Ｅ1cm 1% =1602)、２８０nm（log ε=4.72; Ｅ1cm 1% =2046)、２６０nm（log ε=4.57; Ｅ1cm 1% =1508)。
【００８４】
実施例６：
８，８′−ジアポカロテナールジメチルアセタール（クロセチンジアルデヒドジメチルアセタール
メタノール３５０ml中のクロセチンジアルデヒド２０．０ｇ（６７．５mmol）及びトリメチルオルトホルマート４０ｇ（０．３７mol)を、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた５００mlの丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物２００mgを室温で撹拌しながら加えた。この混合物を室温で約４５分間、次いで３５〜４０℃で約１．５時間撹拌して黄橙色の懸濁液を得た。次いで、この混合物を０℃に冷却して濾過し、残留物を冷メタノール（−１０℃）で洗浄した。クロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９７．４％）２４．７ｇ（収率９２％）を、m.p.１３６℃の橙色粉末として得た。温酢酸エチル１５０mlに溶解し、−２０℃に冷却しながらメタノール１５０mlを加えて再結晶し、濾取して乾燥（水流ポンプの減圧、次いで高真空下）した後、クロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量９７．３％）２３．３ｇ（収率８６％）を、m.p.１３８〜１３９℃の赤さび色結晶として得た。ＵＶ（エタノール）：４２２nm（log ε=5.12; Ｅ1cm 1% =3416)、３９７nm（log ε=5.11; Ｅ1cm 1% =3305)、３７７nm（log ε=4.89; Ｅ1cm 1% =1985)、２３２nm（log ε=4.20; Ｅ1cm 1% =405) 。
【００８５】
Ｂ．式（II′）及び（II″）のそれぞれのポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールと、式（III)の１−アルコキシ−１，３−ジエンから、式（IV′）及び（IV″）の化合物の製造
実施例７：
１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポ−β−カロテナールトルエン５０ml中のビタミンＡアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：９７．８％）２．３８ｇ（７mmol）及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９８％）１．１３ｇ（１１．２mmol、１．３当量）を、アルゴン雰囲気下、磁気撹拌装置及び温度計を備えた２頚丸底フラスコに入れた。この懸濁液に、撹拌しながら−２０℃でｐ−トルエンスルホン酸１水和物１５mg（１mol ％）を加えた。この混合物を約−２０℃で、２時間に撹拌した。反応の工程を確認するために、試料を取り出し、９０％酢酸１又は２滴で加水分解した；混合物を大量の水で希釈し、水相を少量のトルエンで抽出し、抽出物を薄層クロマトグラフィーで検討した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【００８６】
加水分解のために、酢酸／水（９：１）１０mlを丸底フラスコの内容物に加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。処理のために、水３５mlに注加し、混合物を酢酸エチル３５mlずつで２回、計７０mlで抽出した。有機相を併せ、それぞれ３５mlの水で３回、計１０５ml、飽和重炭酸溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。黄色油状の粗生成物３ｇをシリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）３００ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、トルエン／酢酸エチル（１９：１〜９：１）で溶出し、（すべてＥ）１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポ−β−カロテナール１．２ｇ（収率４０％）を得た：ＨＰＬＣによる含量：９０．５％；ＵＶ（シクロヘキサン、２％クロロホルム）：３２８nm（log ε=4.59; Ｅ1cm 1% =1007)。クロマトグラフィーにより更に精製し、ＨＰＬＣによる含量９４．８％のものを分光分析に用いた。ＩＲ（film) ：１６９０cm-1 (CHO)；ＭＳ：３８２（M+，55),２９９ (100)
【００８７】
副生物として、約１３％の油状の（１３Ｚ）−１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポ−β−カロテナールを単離した。ＨＰＬＣによる含量９５．４％の試料を、この副生物の特性分析のために用いた： 1H-NMR (CDCl3、250MHz) ：９．４６ppm (CHO) ；ＩＲ（film）：１６８９cm-1 (CHO)；ＭＳ：３８２ (M+，50) 、２９９ (100)
【００８８】
実施例８：
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール
ｎ−ヘキサン４０ml中の１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：約９８％）１．９８ｇ（５mmol）及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９６％）０．７８ｇ（８mmol）を、磁気撹拌装置及び温度計を備えた１００mlの２頚丸底フラスコに入れた。これに、撹拌しながら−２５℃でｐ−トルエンスルホン酸１水和物３４mg（３．５mol ％）を加え、混合物を約−２０℃で、２時間に撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【００８９】
加水分解するために、酸／水（９：１）１０mlを、丸底フラスコの中身に加え、３０℃で３０分間撹拌した。処理のために、混合物を水２５mlに注加し、それぞれ酢酸エチル２５ml、計５０mlで抽出した。有機相を併せ、それぞれ水２５mlで３回、計７５mlで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回及び飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。油状の赤色粗生物２．９ｇを得、シリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）７０ｇを用いたクロマトグラフィーに付した。トルエン／酢酸エチル（１９：１）で溶出し、１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール２．０１ｇ（収率８６％）を、ＨＰＬＣによる含量９６．２％を有する橙色油状物質として得た。分光分析データは、異なるバッチ（ＨＰＬＣによる含量９６％）から得た：ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３９５nm（log ε=4.89; Ｅ1cm 1% =1752)；３７７nm（log ε=4.91; Ｅ1cm 1% =17947) ；1H-NMR (400MHz、CDCl3)：９．４０ppm (CHO) 、３．２２ppm (OCH 3 ); ＩＲ（film）：１６８８cm-1 (CHO)；ＭＳ：４４８ (M+，75) 、３６５ (100)
【００９０】
実施例９：
８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール
トルエン５０ml中の８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９８％）２．３６ｇ（５mmol）及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９６％）０．８２ｇ（８mmol、１．６当量）を、アルゴン雰囲気下、磁気撹拌装置及び温度計を備えた１００ml２頚丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、撹拌しながら−１５０℃でｐ−トルエンスルホン酸１水和物３０mg（０．１６mmol、３mol ％）を加え、混合物を約−１５℃で、１時間撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【００９１】
加水分解のために、酢酸／水（９：１）１０mlを−１５℃で加え、反応混合物を０℃で１時間３０分撹拌し、実施例７又は８と類似に処理した。赤色粘凋残渣として粗生の８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール〔ＨＰＬＣ比 生成物：副生物（テロマー）＝９８．５：１．５〕を得た。これをメタノール５０ml中、４５℃で４５分間温浸し、次いで吸引で濾過し、冷（０℃）メタノールで洗浄し、高真空下に乾燥して、橙−赤色結晶として、m.p.１５２〜１５３℃〔ＨＰＬＣ比 生成物：副生物＝９５．８：１．４〕を有する８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナールを得た。
【００９２】
分析のために、試料（３００mg）を温エタノールから再結晶した。これにより、ＨＰＬＣによる含量１００％、m.p.１５８〜１５９℃を有する、純品の８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール１５５mgを得た：ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４５６nm（log ε=5.03; Ｅ1cm 1% =2105)；４３０nm（log ε=5.08; Ｅ1cm 1% =2335)；1H-NMR (400MHz、CDCl3)：９．４０ppm (CHO) 、３．２２ppm (OCH 3 ); ＩＲ（KBr)：１６８０cm-1 (CHO); ＭＳ：５１４ (M+，100)、４３１ (25)
【００９３】
実施例１０：
４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−アール
トルエン４０mlに中の４′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９７％）２．３２ｇ（４．２５mmol）及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９８％）０．６８２ｇ（６．８mmol）を、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた２５mlの２頚丸底フラスコに入れた。撹拌しながら−２５℃でｐ−トルエンスルホン酸１水和物２５mg（０．１３mmol、３mol ％）を加え、この混合物をこの温度で、３時間３０分撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【００９４】
次いで、加水分解のために、酢酸／水（９：１）２０mlを加え、混合物を０℃で１時間分撹拌した。実施例７又は８と類似に処理して、４．２ｇの粗生物を得、シリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）４００ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、トルエン／酢酸エチル（１９：１）で溶出した。m.p.１４８〜１５４℃を有する、赤色固体を得、これをエタノール２５ml中、５０℃で１時間撹拌して温浸した。続いて、この混合物を０℃に冷やし、濾過し、少量のエタノールで洗浄した。高真空下に乾燥して、赤褐色結晶として、４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−アール１．３６ｇ（収率５４％）を得た。m.p.１５８〜１６０℃、ＨＰＬＣによる含量：９７．１％。m.p.１６１〜１６３℃を有する分析試料を分析のために用いた：ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４９７nm（log ε=5.13; Ｅ1cm 1% =1986)；４６５nm（log ε=5.19; Ｅ1cm 1% =2258)；４４０nm（log ε=5.02; Ｅ1cm 1% =1550)；２８３nm（log ε=4.48; Ｅ1cm 1% =443) ；1H-NMR (250MHz、CDCl3)：９．４０ppm (CHO) ；ＩＲ（KBr)：１６８０cm-1 (CHO)；ＭＳ：５８０ (M+/4) 、１１８ (100)
【００９５】
実施例１１：
１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポカロテン−８，８′−ジアール
トルエン２００ml及びＣ10−ジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：９９．６％）１０．３０ｇ（４０mmol）を、アルゴン雰囲気下に、磁気撹拌装置、滴下漏斗及び温度計を備えた３５０mlスルホン化４頚フラスコに入れた。この溶液を−２５℃に冷やし、撹拌しながらｐ−トルエンスルホン酸７６mg（０．４mmol、１mol ％）を加え、続いてトルエン１６ml中の１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン９．１ｇ（９０mmol、２．２５当量）を加えた。この溶液の添加には１０分を要し、その間温度を約−２０℃〜２５℃の範囲に保持した。混合物を−２０℃で更に撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３（生成物）及び約０．５（アセタール）；トルエン／酢酸エチル（４：１）〕。
【００９６】
次いで、加水分解のために、酢酸／水（９：１）２０mlをフラスコの内容物に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。実施例７又は８に記載したように抽出処理し、シリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）５００ｇを用い、トルエン／酢酸エチル（９：１）によるクロマトグラフィーに２回付し、次いでシリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）７００ｇを用い、シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）によるクロマトグラフィーに１回付して、１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポカロテン−８，８′−ジアールを、赤色の部分結晶として得た（所望の生成物はＨＰＬＣにより９７．１％含量である）。エタノールからの粗生物の再結晶により、m.p.１０５〜１０７℃の純品を得た：ＵＶ（５％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：３００nm（log ε=4.57)；２８７nm（log ε=4.69)；ＩＲ（KBr)：１６７９cm-1 (CHO)；ＭＳ：３６０ (M+，1)、１９４ (100)
【００９７】
実施例１２：
７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−ジアール
酢酸エチル５０ml中のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：９６．２％）４．０４ｇ（１０mmol）を、アルゴン雰囲気下に、２００ml４頚フラスコに入れた。−１５℃で、この溶液に、撹拌しながらｐ−トルエンスルホン酸３８mg（２mol ％）を加え、続いて酢酸エチル４ml中の１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン２．８２ｇ（２８mmol、２．８当量）を加えた。混合物を−１５℃で３時間撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３（生成物）及び約０．５（アセタール）；トルエン／酢酸エチル（９：１）〕。
【００９８】
次いで、加水分解のために、酢酸／水（９：１）１０mlをフラスコの内容物に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。実施例７又は８に記載したように抽出処理し、シリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）５００ｇを用い、メチレンクロリド／酢酸エチル（１９：１）によるクロマトグラフィーに付して、７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−ジアール２．４ｇ（ＨＰＬＣにより、収率４３％）を、橙色粉末として得た。
【００９９】
再度クロマトグラフィーに付し、次いでメチレンクロリド／エタノールから再結晶した、m.p.１７９−１８７℃（異性体混合物）かつＨＬＰＣによる純度９１．７％の試料を、分析に用いた：ＵＶ（２％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４２８nm（log ε=5.14)；４０２nm（log ε=5.12); ３８１nm（log ε=4.90)；ＩＲ（KBr)：１６７９cm-1 (CHO)；ＭＳ：４９２ (M+，1)
【０１００】
Ｃ．式（IV′）及び（IV″）の化合物から、それぞれ式（Ｉ′）及び（Ｉ″）のポリエン（ジ）アルデヒドの製造
実施例１３：
１２′−アポ−β−カロテナール
エタノール７ml中の（すべてＥ）−１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポカロテナール１．２０ｇ（２．８２mmol）を、１０ml丸底フラスコに入れ、メタノール中のナトリウムメチラート５．４M 溶液０．１１ml（０．６mmol，２０mol ％）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；トルエン／酢酸エチル（９：１）〕。
【０１０１】
中和のために、得られた深赤色懸濁液に酢酸５滴を加え、次いで混合物を０℃まで１時間冷やし、濾過し、得られた結晶を氷冷のメタノールの少量及び水で洗浄し、室温高真空下に恒量になるまで乾燥した。１２′−アポ−β−カロテナール０．７６ｇ（収率７５％）を、ＨＰＬＣによる含量９８．１％、m.p.１０７〜１０９℃の深赤色結晶として得た：ＵＶ（２％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４１７nm（log ε=4.87; Ｅ1cm 1% =2114)；1H-NMR (250MHz、CDCl3)：９．４５ppm (CHO) ；ＩＲ（KBr)：１６６３m-1 (CHO) ；ＭＳ：３５０ (M+，100)
【０１０２】
実施例１４：
８′−アポ−β−カロテナール（１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールを経由する工程による）
ｎ−ヘキサン１５０ml中の１２′−β−カロテナールジメチルアセタール８．０２ｇ（２０mmol）及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン２．９６ｇ（２９mmol）の溶液を、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた２００mlのスルホン化フラスコ中に、アルゴン雰囲気下に入れた。ｐ−トルエンスルホン酸１水和物４０mg（０．２１mmol、１mol ％）を−２５℃で加え、この混合物を−２２℃〜−２５℃で２時間３０分撹拌した。（１２′−アポ−β−カロテナールは室温では溶解したが、−２５℃では再び沈殿した）。反応の間、得られた淡黄色懸濁物は、暗褐色の溶液を形成して徐々に溶解し、反応の終わりには褐色になった〔加水分解後のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（生成物）＝約０．４；Ｒｆ（出発アセタール）＝約０．５；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【０１０３】
加水分解のために、酢酸／水（９：１）混液２０mlを−２５℃で加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。
処理のために、混合物を水１００mlに注加し、それぞれ１００ml、計２００mlのｎ−ヘキサンで抽出した。続いて、有機相を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ml及び飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで順次洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物にエタノール８０mlを加え、溶液を再度濃縮してｎ−ヘキサンを除いた。粗生の１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール１０．６ｇを、エタノールを含む粘性の赤橙色油状物質として得た（ＨＰＬＣによる含量：８６．４％生成物、５％副生物；生成物：副生物＝９４．５：５．５）。
【０１０４】
上記の油状物質をエタノール１７０mlに溶解して、磁気撹拌装置を備えた２５０ml丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で移した。この赤橙色溶液に、メタノール中のナトリウムメチラート０．５４M 溶液０．４ml（約２mmol）を室温で撹拌しながら加えた。そのようにすることにより、反応混合物は、直ちに暗赤色に変わり、約５〜１０後に結晶の形成が始まった。混合物を室温で１時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（直後）＝約０．４；Ｒｆ（生成物）＝約０．７；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【０１０５】
この混合物を０℃に氷浴で冷却（約３０分）し、エタノール２〜３ml中の酢酸０．５ｇ（約８mmol）で中和した。水３．５mlを滴下し、＋５℃（冷蔵庫）で約１６時間放置した。その後、沈殿物をガラス吸引フィルターで濾過し、０℃でそれぞれ２０mlで２回、計４０mlのエタノール／水（９：１）で洗浄し、次いで室温で水７０ml、次いでれぞれ０℃で１０mlで２回、計２０mlのエタノール／水（９：１）で洗浄した。４５℃で水流ポンプ下に乾燥し、次いで室温で高真空下に乾燥して、８′−アポ−β−カロテナール７．５３ｇ（収率８３％）を、m.p.１３７〜１３８℃の青色結晶性粉末として得た。ＨＰＬＣによる含量：９９．１％。
【０１０６】
更に精製するため、上記の生成物７．４８ｇをアセトン１１０ml中で撹拌しながら、約１０分間で還流下に溶解した。次いで、溶液を還流下にコンデンサーを通して滴下で処理し、結晶化を起こさないように水８mlと激しく撹拌し、次いで徐々に０℃まで冷やした。約２時間、氷浴で撹拌した後、沈殿物を濾過し、０℃でそれぞれ３０mlで２回、計６０mlのエタノール／水（９：１）で洗浄し、最後に０℃でそれぞれ５mlで３回、計１５mlのエタノール／水（９：１）で洗浄した。４５℃で水流ポンプ下に乾燥し、次いで室温で高真空下に乾燥して、純品の８′−アポ−β−カロテナール６．７９ｇ（収率８１％）を、m.p.１４１〜１４２℃の青紫色結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量：９９．５％。
分析データは、類似のバッチを用いて得た：m.p.１４１〜１４２℃；ＨＰＬＣによる含量：９５．４％；ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４６０nm（log ε=5.03; Ｅ1cm 1% =2562)；1H-NMR (400MHz、CDCl3)：９．４５ppm (CHO) ；ＩＲ（KBr)：１６６９、１６０９cm-1；ＭＳ：４１６ (M+，100)；
【０１０７】
実施例１５：
８′−アポ−β−カロテナール
磁気撹拌装置を備えた１００mlの丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下に酢酸エチル／メタノール（１：１）５０ml及び８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポカロテナール（ＨＰＬＣ：９５．７％）１．９６ｇ（３．６５mmol）を入れた。この混合物にメタノール中のナトリウムメチラート０．５４M 溶液０．ml（０．５mmol，約１５mol ％）を室温で撹拌しながら加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（出発物質）＝約０．４；Ｒｆ（生成物）＝約０．５；トルエン／酢酸エチル（９：１）〕。
【０１０８】
次いで、この混合物を酢酸０．１mlで中和し、０℃で２時間撹拌し、少量のメタノール／水（９：１）と共に吸引で濾過し、氷冷のメタノールで洗浄した。水流ポンプ下に乾燥し、次いで室温で高真空下に乾燥して、４′−アポ−β−カロテナール１．６２ｇ（収率９０％）を、m.p.１３７〜１３８℃の暗色結晶として得た：ＨＰＬＣによる含量：９７．１％：ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：５２０nm（log ε=5.01; Ｅ1cm 1% =2709)，４９２nm（log ε=5.12; Ｅ1cm 1% =2709)，２９６nm（log ε=4.44; Ｅ1cm 1% =566) ；1H-NMR(400MHz 、CDCl3)：９．３５ppm (CHO) ；ＩＲ（KBr)：１６７０、１６１１cm-1；ＭＳ：４８２ (M+，30) 、１１９ (100)
【０１０９】
実施例１６：
４′−アポ−β−カロテナール（８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナールを経由する工程による）磁気撹拌装置を備えた２５０mlの２頚丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下、８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：やく９８％）６．４ｇ（１３．６mmol）及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣによる含量：９６％）２．２２ｇ（２１．７mmol）を入れた。この混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物８０mg（０．４mmol、３mol ％）を−１５℃で加え、この温度で１時間３０分撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（アセタール）＝約０．４；Ｒｆ（生成物）＝約０．３；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。次いで、加水分解のために、酢酸／水（９：１）２０mlを加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。続いて、水に注加し、酢酸エチル１００mlずつで２回、計２００mlで抽出し、濃縮した。粗８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール８．７ｇを赤色樹脂として得た。ＨＬＰＣによる含量；９１．６％。
【０１１０】
この残渣を精製することなく、メタノール／酢酸エチル１６０mlにとり（ここで、残渣のみ溶解した）、溶液と残渣をメタノール中のナトリウムメチラート０．５４M 溶液１．４ml（７．５mmol，約０．４当量）で処理し、５０℃で５時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール）＝約０．３；Ｒｆ（生成物）＝０．５−０．６；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【０１１１】
次いで、混合物を酢酸１．５mlで中和し、０℃まで冷やし、吸引濾過し、濾過物質を冷（０℃）メタノール／水（９：１）、及び冷メタノールで洗浄し、恒量になるまで水流ポンプ下及び高真空下に室温で乾燥して、４′−アポ−β−カロテナール４．７８ｇ（８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタールに基づいて収率７０％）を、m.p.１４２〜１４５℃でＨＰＬＣによる含量９６％を有する暗青紫色粉末として得た。更なる分析データは、実施例１５の末尾に与えられているそれらに相当する。
【０１１２】
実施例１７：
３′，４′−ジデヒドロ−β，ψ−カロテン−１６′−アール
２５mlの丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下に、トルエン／エタノール（１：１）１４ml中の４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−アール１．００ｇ（１．６４mmol）を入れた。メタノール中のナトリウムメチラート５．４M 溶液０．１ml（０．０５mmol、３０mol ％）を加え、混合物を３５℃で３時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．６；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。中和のために、酢酸０．１mlを加え、混合物を０℃まで冷やし、冷メタノール及び水で洗浄した。室温で高真空下に乾燥して、３′，４′−ジデヒドロ−β，ψ−カロテン−１６′−アール（トルラロージンアルデヒド）８８０mg（収率９７％）を、m.p.１７６〜１７７℃で、ＨＰＬＣによる含量９９．２％を有する暗赤色の結晶として得た：ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：５１４nm（log ε=5.19; Ｅ1cm 1% =2820)，３２６nm（log ε=4.55; Ｅ1cm 1% =644) ；1H-NMR (250MHz、CDCl3)：９．４５ppm (CHO) ；ＩＲ（KBr)：１６６０cm-1；ＭＳ：５４８ (M+，100)。
【０１１３】
実施例１８：
クロセチンアルデヒド
２５０mlの２頚丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下にメタノール１００mlの１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２、１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポ−カロテン−８，８′−ジアール（ＨＰＬＣによる含量：９７．１％）９．６ｇ（２５．８mmol）を入れた。メタノール中のナトリウムメチラート５．４M 溶液０．７５ml（３．９mmol，１５mol ％）を室温で加え、混合物を室温で１時間、次いで３５℃で２時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（生成物）＝約０．６；Ｒｆ（出発物質）＝約０．５；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【０１１４】
中和のために、これに酢酸５mlを加え、混合物を０℃に冷やし、得られた赤色結晶を、０℃でメタノール／水（９：１）４０ml、水１００ml、次いで再び０℃でメタノール／水（９：１）４０mlで順次洗浄した。３５℃で水流ポンプ下に、次いで室温で高真空下に乾燥し、クロセチンジアルデヒド６．９９ｇ（収率９１％）をm.p.１９５〜１９６℃で、ＨＰＬＣによる含量９９．７％を有する暗赤色の帯光沢結晶として得た：ＵＶ（５％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４６４nm（log ε=5.14 ) ，４３６nm（log ε=5.13 ) ; ４１３nm（log ε=4.91 );ＩＲ（KBr)：１６６８cm-1 (CHO)；ＭＳ：２９６ (M+，100)
【０１１５】
実施例１９：
クロセチンジアルデヒド（Ｃ10−ジアルデヒドジメチルアセタール及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２、１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポ−カロテン−８，８′−ジアールを経由する工程による）
磁気撹拌装置、５００ml滴下ロート及び温度計を備えた４頚丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下、トルエン２５０ml中Ｃ10−ジアルデヒドジメチルアセタール２５．７４ｇ（１００mmol）（ＨＰＬＣによる含量：９９．５％）２５．７４ｇ（１００mmol）を入れた。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１９０mg（１mol ％）を加え、続いてトルエン４０ml中の１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン２３．６５ｇ（２３５mmol、２．３５当量）の溶液を−２５℃、４０分間で加えた。混合物を−２５℃で更に４５分撹拌した〔加水分解後のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．５（生成物）及び０．３（アセタール）；トルエン／酢酸エチル（４：１）〕。
【０１１６】
次いで、加水分解のために、酢酸／水（９：１）７５mlを−２５℃で加え、反応混合物を２時間撹拌した。続いての処理は、実施例７又は８と類似に行い、粗生の１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２、１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポ−カロテン−８，８′−ジアール４２ｇを得た。これをメタノール２５０mlにとり、撹拌しながらメタノール中のナトリウムメチラート５．４M 溶液２．７５ml（１５mol ％）を室温で加えた。混合物を３５℃で１時間３０分撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．６（生成物）及び約０．４（中間体）；トルエン／酢酸エチル（４：１）〕。
【０１１７】
得られた赤色懸濁液に酢酸１０mlを加えた。混合物を−１０℃に冷やし、この温度で２時間撹拌し、得られた赤色結晶を濾過した。続いて、メタノール／水（９：１）５０ml、室温で水１００ml、次いで０℃でメタノール／水（９：１）５０mlで洗浄し、３５℃で水流ポンプ下に、次いで室温で高真空下に乾燥した。この方法で、クロセチンジアルデヒド２１．８ｇ（収率７３％）をm.p.１９３〜１９４℃で、ＨＰＬＣによる含量９９．３％を有する暗赤色の帯光沢結晶として得た。
【０１１８】
実施例２０：
４，４′−ジアポカロテナール
２５mlの丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下にエタノール１８mlの７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポ−カロチン−４，４′−ジアール（ＨＰＬＣによる含量：９１．７％）３５０mg（０．７５mmol）を入れた。メタノール中のナトリウムメチラート５．４M 溶液０．２８ml（１．５mmol，２当量）をこの溶液に加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。暗懸濁物〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．５（生成物）及び約０．３（出発物質）；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕を得た。
【０１１９】
懸濁液を０℃に冷やした後、結晶を濾別し、メタノール５ml、水５ml次いでメタノール５mlで順次洗浄し、室温高真空下に乾燥して、４，４′−ジアポカロテナール２９５mg（収率８８％）をm.p.２２６℃で、ＨＰＬＣによる含量９６．３％を有する暗青色の結晶として得た：ＵＶ（２％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：５３７nm（log ε=5.14; Ｅ1cm 1% =3190)，５０１nm（log ε=5.20;Ｅ1cm 1% =3700) ;４７１nm（log ε=5.04; Ｅ1cm 1% =2565) ;ＩＲ（KBr)：１６８０cm-1 (CHO)；ＭＳ：４２８ (M+，100)
【発明の属する技術分野】
本発明は、アセチル化短鎖ポリエン（ジ）アルデヒドからアルコキシジエンとの酸−触媒縮合反応により、ポリエン（ジ）アルデヒドを製造するための新規な方法に関する。
【０００２】
アセタールへのα，β−不飽和エーテルのルイス酸−触媒付加は、長年知られており、mueller-Cunradi and Pieroh (USP2,165,962参照）の仕事に帰することができる。Hoaglin and Hirsch〔J.A.C.S. 71, 3468 (1948)〕は、更にこの反応を検討し、可能な適用を広げ、lsler らも同様に、β−カロテン、クロセチン、ジアルデヒド、リコペン及びβ−アポカロテノイドの合成に関して、１９５０年代に検討した〔Helv. Chim. Acta 39, 249 and 469 (1956), ibid. 42, 854 (1959) and USP 2,827,481 and 2,827,482 〕。後に、Mukaiyama 〔Angew. Chem. 89, 858 (1977) and Org. Reactions 28, 203 (1982) 〕は、容易に得られるトリメチルシリルエノールエーテルを用いて、この反応を拡張した。
【０００３】
１−アルコキシ−１，３−ジエン（ジエノールエーテル）のα，β−不飽和アセタールとの初てめのルイス酸−触媒縮合は、Nazarov and Krasnaya〔J. Gen. Chem. USSR 28, 2477 (1958)〕及びMakin 〔Pure & Appl. Chem. 47, 173 (1976), J. Gen. Chem. USSR 31, 3096 (1961) and 32, 3112 (1962) 〕により報告された。ここで、アセタールのジエノールエーテルへのカップリングは、そのγ位で排他的に見られる限り、鎖−延長されたα，β−不飽和アセタールの形成を伴って起こるが、しかしながら、初めのアセタールの競争において、それは、更にジエノールエーテルと反応するので、更に鎖−延長されたα，β−不飽和アセタールなどの形成を伴う〔テロマーの形成：Chemla et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 130, 200 (1993) 〕。この理由のために、このような縮合は、合成目的、特にアポカロテノイドの合成には用い得ないことが見い出されている。
【０００４】
１−アルコキシ−１，３−ジエンばかりでなく、〔ＣＨ2 ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＳｉ（ＣＨ3)3 タイプの〕トリメチルシリルオキシジエンは、Mukaiyama et al. Chem. Lett. 1975 319 に開示されているように、ルイス酸の存在下で、α，β−不飽和アセタールと縮合させることができる。このカップリングにおいても、攻撃は、ジエン系の末端（γ−）炭素原子で排他的に起こり、「γ−生成物」を生成させるように見える〔Mukaiyama et al., Bull. Chem. Soc. Jap 50, 1161 (1977)及び日本特許（公開）公報36,645/1977 参照〕。それからα，β−不飽和アセタールが生成する、１−アルコキシ−１，３−ジエンとの反応と対照的に、アセタールとトリメチルシリルオキシジエンとの反応は、ジエンと更に反応できないアルデヒドを与える（テロマーが形成しない）。この方法を用いて、Mukaiyama らは、ビタミンＡを合成することができ〔公開36,645/1977, Chem. Lett. 1975, 1201 and Bull. Chem. Soc. Japan 51, 2077 (1978)参照〕、そしてRhone-Poulene の研究者は、カロテノイドとビタミンＡへの新規なルートを開拓した〔DOS 2,701,489 and A.E.C. Societe de Chimie Organique et Biologique No.7824350 参照〕。
【０００５】
Nazarov 及び Krasnaya 、Makin 並びにChemlaらの働きに基づく、前述の、ジエノールエーテルとα，β−不飽和アセタールのルイス酸−触媒縮合は、もし所望の……ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｏアルキル1)−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｏアルキル1)（Ｏアルキル2)タイプの主生成物の収率を上昇させることができ、テロマー形成を抑えることができるならば、アポカロテナール及びビス−アポカロテナールの非常に価値のある入手方法に違いない。したがって、所望の……ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯタイプのポリエンアルデヒドは、この主生成物から、アセタール基：Ｃ（Ｏアルキル1)（Ｏアルキル2)の加水分解及びアルキル1 ＯＨの脱離により得ることができる。この事実に加えて、この反応において、二重結合の形成は、触媒条件で起こり、リン、シリコン又は硫黄含有試薬を必要としない。
【０００６】
本発明の目的は、ポリエチレンアセタール又はポリエンジアセタールから出発し、この技術の前述の欠点を可能な限り避け、この目的のためにこれまでに用いられた、Wittig、Horner又は Julia反応を置き換えて、鎖−延長されたポリエンアルデヒド又はポリエンジアルデヒドを製造することである。
【０００７】
この目的は、本発明の方法により、適切な触媒、すなわちルイス酸又はブレンステッド酸の存在下に、ポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又はポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）を、１−アルコキシ−１，３−ジエンと反応させ、アセタール又はジアセタール形態の、相当する鎖−延長されたδ−アルコキシ−α，β−不飽和ポリエンアルデヒド又はジ（δ−アルコキシ−α，β−不飽和）ポリエンジアルデヒドを得、このジ（アセタール）を相当するジ（アルデヒド）へ加水分解し、次いで最後に所望の（共役）ポリエン（ジ）アルデヒドを得るために、このようにして形成させた（ジ）アルデヒドから、塩基又は酸条件下で、δ−位アルカノールを脱離することにより達成される。１−アルコキシ−１，３−ジエンとポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又はポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）の反応は、新規であるばかりでなく、驚くべきことに、それは、（見ることできる限り）、アルコキシジエンのγ−位で排他的に起こる。加水分解に続くアルカノールの塩基−又は酸−誘導脱離反応により、（共役）Ｃ−Ｃ二重結合は、リン−、シリコン−又は硫黄−含有試薬の必要なしに、形成され、それは、この分野で通常用いられている方法と対照的である。
【０００８】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ′）又は（Ｉ″）：
【０００９】
【化１２】
【００１０】
（式中、
Ａは、一価の、場合によりメチル−置換の、共役ポリエン基を表し、
Ｂは、二価の、場合によりメチル−置換の、共役ポリエン基を表し、そして
Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ水素又はメチルを表し、同時に、基：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＨＯは、それぞれの場合に、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置している）で示されるポリエンアルデヒド又はポリエンジアルデヒドを製造するための方法であって、
一般式（II′）又は（II″）：
【００１１】
【化１３】
【００１２】
（式中、
Ａ及びＢは、上記と同義であり、同時に、この場合、基：−ＣＨ（ＯＲ3)2 は、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置しており、そして
Ｒ3 は、Ｃ1-6 −アルキルを表す）で示されるポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又はポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）と、一般式（III)：
【００１３】
【化１４】
【００１４】
（式中、
Ｒ1 及びＲ2 は、上記と同義であり、そして
Ｒ4 は、Ｃ1-6 −アルキルを表す）で示される１−アルコキシ−１，３−ジエンを、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下に、反応させ、この反応混合物を加水分解し、次いで塩基性又は酸性条件下に、このようにして得た一般式（IV′）又は（IV″）：
【００１５】
【化１５】
【００１６】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記と同義であり、同時に、この場合に、基：−ＣＨ（ＯＲ3)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＨＯは、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置している）で示される化合物から、アルコール：Ｒ3 ＯＨを開裂する方法に関する。
【００１７】
本発明のポリエン（ジ）アルデヒドの製造方法は特に、上記一般式（ＩＩ’）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又は上記一般式（ＩＩ”）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）として、以下の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される化合物を使用することを特徴とする。
【００１８】
〔６員（シクロヘキセン）環を有する非対称カロテノイドアルデヒドのアセタールとして〕、主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIａ）：
【００１９】
【化１６】
【００２０】
（式中、
Ｒ3 は、上記と同義であり、
Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立して、水素、場合により保護されたヒドロキシ基又は場合により保護されたオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、そして
ｎは、０又は１を表す）で示される、非環式−脂肪族ポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタールは、本発明の多段階工程を実施した後、式（Ｉａ）：
【００２１】
【化１７】
【００２２】
で示される相当する非環式−脂肪族ポリエンアルデヒドへ変換され、
【００２３】
〔開鎖の非対称カロテノイドアルデヒドのアセタールとして〕、主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIｂ）：
【００２４】
【化１８】
【００２５】
（式中、
Ｒ３は、上記と同義であり、
ｐは、０、１又は２を表し、
ｑは、０、１、２又は３を表し、そして
ｎは、０又は１を表す。
ただし、ｐ、ｑ及びｎがいずれも０である場合を除く）で示される、脂肪族ポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタールは、本発明の多段階工程を実施した後、式（Ｉｂ）：
【００２６】
【化１９】
【００２７】
で示される相当する脂肪族ポリエンアルデヒドへ変換され、
【００２８】
（非対称カロテノイドアルデヒドのアセタールとして）、主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIｃ）：
【００２９】
【化２０】
【００３０】
（式中、
Ｒ3 は、上記と同義であり、
ｒは、０、１又は２を表し、そして
ｎは、０又は１を表す）で示される、脂肪族ポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）は、本発明の多段階工程を実施した後、式（Ｉｃ）：
【００３１】
【化２１】
【００３２】
で示される相当する脂肪族ポリエンジアルデヒドへ変換される。
【００３３】
一般式（IIａ）、（IIｂ）及び（IIｃ）の生成物は、一般式（II) ：
【００３４】
【化２２】
【００３５】
（式中、
Ｒは、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
【００３６】
【化２３】
【００３７】
（式中、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒは、上記と同義である）の基である）のそれに含まれる。
【００３８】
本発明の多段階工程を実施した後、式（II）の生成物は、式（Ｉ）：
【００３９】
【化２４】
【００４０】
（式中、Ｒ′は、式（ａ）若しくは（ｂ）の基、又は式（ｃ′）：
【００４１】
【化２５】
【００４２】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びｒは、上記と同義である）
の基を表す）の相当する生成物へ変換される。
【００４３】
したがって、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を含む。式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）の生成物が、シクロヘキセン環上に１個又は２個の保護された基（Ｒ5 ，Ｒ6)を有する場合、この存在する保護された基は、所望ならば、開裂することができ、これは、本発明の更なる特徴を表す。
【００４４】
本発明の範囲において、用語「Ｃ1-6 −アルキル」は、例えばメチル、エチル及びイソプロピルのような直鎖及び分岐鎖の基を含む。
【００４５】
用語「保護されたヒドロキシル基」は、通常の保護されたヒドロキシ基（特にカロテノイド分野から知られているそれら）、特にエーテル化ヒドロキシ基及びアシルオキシ基を含む。この「エーテル化ヒドロキシ基」は、例えばＣ1-5 −アルコキシ基、好適にはメトキシ及びエトキシ；Ｃ2-16−アルコキシアルコキシ基、好適には１−メトキシ−１−メチルエトキシ；アリールアルコキシ基、好適にはベンジルオキシ；テトラヒドロピラニルオキシ；及びトリ（Ｃ1-5 −アルキル）シリルオキシ基、好適にはトリメチルシリルオキシを含む。このアシルオキシ基は、特に８個までの炭素原子を含むアルカノイルオキシ及びアロイルオキシ基、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ及びベンゾイルオキシを含む。
【００４６】
用語「保護されたオキソ基」は、また通常の保護されたオキソ基（（特にカロテノイド分野から知られているそれら）を含む。アセタール化オキソ基は、特に用語、保護されたオキソが、２個のＣ1-5 −アルコキシ基（例えば、２個のメトキシ基）又はＣ2-6 アルキレンジオキシ基（例えば、エチレンジオキシ又は２，３−ブチレンジオキシ）意味するそれらが、好適である。更に、オキソ基は、エノールエーテルとして保護されることができ、特にα−ヒドロキシケトン（例えば、Ｒ5 及びＲ6 が、ヒドロキシ若しくはオキソ、又はその逆を表す）の場合、この場合、エンジオールのエーテル化は、好適には環状アセタール又はケタール（例えば、アセトナイドに対するアセトンで）の形成により実施することができる。オキソ基は、例えばイミンとして保護することができる。
【００４７】
本発明の範囲に開示されているポリエンの式は、それぞれの場合に、異性体の形態、逆に断らない限り、例えば光学的に活性な異性体、及びシス／トランス又はＥ／Ｚ異性体、及びそれらの混合物を含む。Ｒ5 又はＲ6 が場合により保護されたヒドロキシ基（式（Ｉａ）及び（IIａ）を参照）を意味するＲ5 又はＲ6 を有する炭素原子が、キラル（光学的に活性）中心の例として述べることができる。Ｅ／Ｚ異性に関して、本発明の方法の生成物の（すべてのＥ）異性体が、一般的に好適である。
【００４８】
本発明の方法の最初の工程は、好都合には、式（II′）又は（II″）のポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールと、式（III)の１−アルコキシ−１，３−ジエンを、有機溶媒中、約−６０℃〜＋６０℃の範囲の温度、好適には約−２０℃〜室温で、かつルイス酸又はブレンステッド酸の存在下に反応させることにより実施される。適切な有機溶媒は、一般に、すべての非プロトン性の極性又は非−極性溶媒である。
【００４９】
そのような溶媒の中で好適なものは、低級脂肪族及び環状炭化水素、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン及びシクロヘキサン；低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばメチレンクロリド及びクロロホルム；低級脂肪族及び環状エーテル、例えばジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン；低級脂肪族ニトリル、例えばアセトニトリル；及び芳香族、例えばトルエンである。ｎ−ヘキサン及びトルエンは、特に好適である。用いることのできるルイス酸の例は、塩化亜鉛、臭化亜鉛、四塩化チタン、過塩素酸リチウム、三フッ化ホウ素エーテラート及び塩化鉄（III)であり、用いることのできるブレンステッド酸の例は、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸である。それらは、一般に触媒量、好都合には用いられるポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールの量に基づいて、約０．５〜５モル％、好適には１モル％〜２モル％で用いられる。更に、好都合にはポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタールの当量当たり、１−アルコキシ−１，３−ジエン約１．０５〜約１．６当量又はポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）の当量当たり、１−アルコキシ−１，３−ジエン約２．１〜約３．２当量、好適には約１．２〜約１．４、それぞれ約２．４〜２．８当量である。更に、この反応は、一般に圧力は重要ではないが、常圧で実施される。
【００５０】
所望ならば、中間体（そのジアルキルアセタールの形態での、式（IV′）又は（IV″）の化合物）は、反応混合物から単離することができ、続いて式（IV′）又は（IV″）の相当する化合物へ加水分解することができる。しかしながら、これらの場合に、反応II′／II″＋III が完了した後、式（IV′）又は（IV″）の化合物へ進行させるために、そのような単離及び引き続く加水分解をせずに、反応混合物自体を直ちに加水分解するのが好都合であることが見い出されている。この加水分解は、反応混合物を弱酸の水性溶液、好適にはやや希釈された水性の酢酸に加え、次いである時間、例えば約３０分〜約２時間、約０℃〜室温の温度範囲で、その混合物を撹拌することにより適切に実施される。
【００５１】
所望ならば、中間体（ジアセタール形態の式（IV′）又は（IV″）の化合物）は、反応混合物から単離することができ、次いでそれ自体公知の方法により精製することができる。典型的には、この混合物を水と混合し、それを水−不混和性有機溶媒、例えば低級アルカン、ジアルキルエーテル又は脂肪族エステル、例えばｎ−ヘキサン、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチルで抽出し、その有機相を水及び／又は飽和食塩水及び／又は重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮する。別の方法は、反応混合物に水を加え、それからもたらされる沈殿物を濾別し、抽出の場合のように洗浄し、次いで乾燥することを含む。このように単離され、最後にいくらか洗浄された粗生成物は、所望ならば、例えばｎ−ヘキサン、酢酸エチル、トルエン又はそれらの混合物のような溶離剤を用いる、例えばカラムクロマトグラフィーによるか、又は例えばアルコール、例えばメタノール又はエタノールからの再結晶により更に精製することができる。別の方法として、しばしば好適には、低級アルカノール中の粗生物を、「全工程」II′／II″＋III →IV′／IV″→Ｉ′／Ｉ″の意味において、本発明の最終工程で直接に反応させることができる。
【００５２】
最終工程、例えば式（IV′）及び（IV″）の化合物からそのアルコール：Ｒ3 ＯＨの開裂に関して、相当するα，β−、α，β，γ，δ−不飽和アルデヒドの形成を伴う、β−アルコキシアルデヒド又はδ−アルコキシ−α，β−不飽和アルデヒドからのアルコールの脱離は、化学文献で知られており、種々な条件下に実施することができる。例えば、既知の塩基−誘導脱離の範囲において、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンは、用いられるアルデヒドの量に基づいて、約２〜４当量の量で塩基として用いられる、そのような条件は、カロテノイド〔とりわけ、Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161 (1977), ibid. 51, 2077 (1978), Chem. Lett. 1975, 1201 and German Offenlegungsschrift 2,701,489参照〕及びビタミンＡ（とりわけ、Chem. Lett. 1975, 1201参照）の既知の製造方法で用いられている。
【００５３】
アルミニウムオキシドは、またアルコール開裂によるビタミンＡの製造に用いられている〔J. Gen. Chem. USSR 32, 63 (1962)〕。酸−誘導アルコール開裂の例として、Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161 (1977)及びJ. Gen. Chem. USSR 30, 3875 (1960)が参照され、そこではｐ−トルエンスルホン酸及び８５％リン酸が、それぞれ、酸触媒として用いられている。緩衝系、酢酸ナトリウム／酢酸〔Helv. Chem. Acta. 39, 249 and 463 (1956) and USP2,827,481 and 2,827,482 〕又はギ酸ナトリウム／ギ酸〔Synthesis 1981, 137 〕は、そのような開裂のために、特にカロテノイドの製造に用いられている。このこと及び他の文献を考慮して、当業者は、本発明の方法の最終工程の十分な達成のための適切な反応条件を容易に見い出すことができるであろう。
【００５４】
更に、アルコール：Ｒ3 ＯＨの開裂は、また塩基の触媒量、例えば式（IV′）又は（IV″）の化合物に基づいて、１当量より少ない量のみを用いて実施することができる。したがって、この場合の最終工程は、好都合には適切な有機溶媒に溶解した式（IV′）又は（IV″）の化合物を、塩基の触媒量の存在下でのアルコール：Ｒ3 ＯＨの開裂により、式（Ｉ′）又は（Ｉ″）の相当するポリエン（ジ）アルデヒドへ変換することで実施される。適切な有機溶媒は、一般にプロトン性、非プロトン性又はその混合物であり、例えばアルコール及びアルコールの混合物；又は芳香族、例えばトルエン；及び低級脂肪族エステル、例えば酢酸エチルである。この塩基は、強塩基を含む無機又は有機塩基であることができ、例えばアルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート及びカリウムtert−ブチラート；アミン、例えばトリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン：及びアルカリ金属水酸化物及び炭酸化物、特にナトリウム及びカリウム水酸化物及び炭酸化物が一般に適切である。上記したように、塩基の１当量の最大量は、好都合には式（IV′）又は（IV″）の化合物の当量当たりで用いられ、好適には約０．０５〜約０．３当量である。この反応は、適切には約−２０℃〜約１００℃の温度範囲、好適には約０℃〜約５０℃の温度範囲で行われる。更に、この反応は、一般に圧力は重要でないが、好都合には常圧で行われる。
【００５５】
塩基としてナトリウム水酸化物、かつ溶媒として相当するアルカノールを用い、約−２０℃〜それぞれの反応混合物の還流温度、好適には約０℃〜約４０℃で、最終工程を実施することが特に好都合であることが見い出されている。好都合には、アルコール中のナトリウムアルコキシドの溶液が前もって調製されるか、又はこの溶液が金属ナトリウムとアルカノールから新たに調製される。ナトリウムアルコキシドのアルコール性溶液を（同じ）アルコール中の式（IV′）／（IV″）の化合物の溶液、好適には前に調製された溶液と一緒にすることは、どのような順序においても実施することができ、好適には室温で行われる。次いで、反応混合物は、数時間撹拌され、この反応は通常遅くとも１〜３時間後に終了する。
【００５６】
最終工程のための選択された方法にかかわりなく、生成物を、反応混合物から単離し、それ自体知られている方法で精製することができる。塩基性触媒が用いられた場合、それぞれの処理は、有機又は無機酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸又は水性鉱酸、例えば希硫酸の添加による残留塩基の中和を含む。
【００５７】
塩基としてナトリウムアルコキシドを用いて上記に記載した方法の特定の実施態様において、反応終了後、混合物は、好都合には室温まで、又は０℃までも冷却され、その後好適には水性酢酸で中和される。式（Ｉ′）又は（Ｉ″）の生成物の結晶化は、更なる冷却により促進される。その単離、適切には濾過による単離の後、生成物は、例えば水及び／又は水性アルコールで洗浄し、最後に場合により減圧で乾燥することができる。所望ならば、例えばカラムクロマトグラフィー及び再結晶のような別の方法を、更に純粋な精製物を得るために用いることができる。
【００５８】
所望ならば、式（Ｉ′）又は（Ｉ″）の得られた生成物に存在することができる保護基（保護されたヒドロキシ又はオキソ基としてのＲ5 及び／又はＲ6)は、それ自体知られた方法、例えば酸又は塩基での加水分解により開裂することができる。
【００５９】
上記に定義された発明の方法において、Ｒは、好適には式（ａ）（ここで、Ｒ5 及びＲ6 は、両方水素を表し、そしてｎは０を表す）の基であり、又は式（ｃ）（ここで、両方のｎは、０を表す）の基であり、両方の場合に、Ｒ1 及びＲ2 は、好適にはそれぞれ水素及びメチルを表す。
【００６０】
上述したように、本発明の方法の実施において、技術の状態（特に、Nazarov and Krasnaya, Makin 及びChemla et al. の上述の仕事）を越えて、とりわけテロマー形成が大きく抑制される利点がある。本発明の方法において、アセタール形態の式（III)の１−アルコキシ−１，３−ジエンとの式（IV′）又は（IV″）の化合物の更なる反応からのテロマー形成は、常に完全に抑制されないが、これは、最終的には考えていたよりも非常に少ないものである。中間体段階の加水分解の後におこる、式（IV′）又は（IV″）の化合物からアルコール：Ｒ3 ＯＨの開裂は、副生物、例えば式：Ａ−ＣＨ（ＯＲ3)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＨ（ＯＲ3)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＨＯ、又はＯＨＣ−（Ｒ2)Ｃ＝（Ｒ1)Ｃ−Ｈ2 Ｃ−（Ｒ3 Ｏ）ＨＣ−（Ｒ2)Ｃ＝（Ｒ1)Ｃ−Ｈ2 Ｃ−（Ｒ3 Ｏ）ＨＣ−Ｂ−ＣＨ（ＯＲ3)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＨ（ＯＲ3)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＨＯ（それぞれの場合に、単一付加反応）の比較的少量の共−生成するテロマーの存在下に容易に実施することができ、同時にテロマーからの類似のアルコール開裂も、用いられている特定の反応条件下に起こる。しかしながら、特に末端アルデヒド基に隣接して位置しているアルコール：Ｒ3 ＯＨ（δ−アルコキシ）のみが開裂するので、後者の開裂は、十分には起こらない。テロマーからのこの不十分なアルコール開裂は、式（Ｉ′）又は（Ｉ″）の所望の生成物は、すべてのアルコキシ基：ＯＲ3 がテロマーから開裂しないで、この段階で存在する副生物から更により容易に除去されることができることになる。したがって、この副生物（これはまだ１個又は２個以上の置換基ＯＲ3 を有している）は、反応混合物の母液に残留しているが、一方所望の生成物は、晶出し、したがって、例えば濾過により取り除くのが簡単である。テロマーが本発明の方法の開裂工程で、それぞれのδ−位のアルコール：Ｒ3 ＯＨのみを開裂させることことは全く驚きである。
【００６１】
本発明の方法の生成物は知られているが、他の前駆体（それは部分的に知られている）は、それ自体既知の方法で製造することができる。
【００６２】
したがって、例えば式（II′）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール及び式（II″）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）は、式：Ａ−ＣＨＯのポリエンモノアルデヒド又は式：ＯＨＣ−Ｂ−ＣＨＯのポリエンジアルデヒドを、それぞれのトリアルキルオルトホーマート、特に相当するアルカノール、例えばＯ，Ｏ−ジメチルアセタールのためにはメタノール中で、触媒量の有機酸又はルイス酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸又は塩化亜鉛の存在下に、それぞれ反応させる、一般的知られた方法で容易に製造することができる（例えば、Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 6th edition, p.377 (1963) 参照〕。この反応は、懸濁液中、例えばそれぞれのポリエンモノアルデヒド又はジアルデヒドが、アルカノール中に懸濁され、次いで好都合にはトリアルキルオルトホーマートの約２〜４モル当量を、懸濁液に加え、次いで少量の酸性触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸を添加した懸濁液中で起こる。それにより、モノアルデヒド又はジアルデヒドは、徐々に溶解し、生成した式（II′）／（II″）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又はポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールは、同時に徐々に析出する。この反応は、好適には約０℃〜約４０℃の温度範囲で好都合に行われ、約２〜４時間を必要とする。一般に知られたアセタール化の方法を説明している更なる文献として、ヨーロッパ公開特許２５２３８９及び３９１０３３及びJ. Mol. Cat. 79, 117 (1993) が参照される。
【００６３】
ポリエンモノアルデヒド：Ａ−ＣＨＯ及びジアルデヒド：ＯＨＣ−Ｂ−ＣＨＯは、特にカロテノイドに関連する技術文献から知られているか、又は新規である場合に、それ自体既知の方法により製造することができる。したがって、例えば種々のＣ15−Wittig塩と、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアール（いわゆる「Ｃ10−ジアルデヒド」）から相当するモノアルデヒドを得る反応、種々のＣ5 −Wittig塩と、長鎖ポリエンアルデヒドから同様にそのようなモノアルデヒドを得る反応、及びＣ10−アルデヒドと、Ｃ5 −又はＣ10−Wittigアルデヒドから種々のジアルデヒドを得る２回反応（two-fold reaction)は、この文献から知られている。テキスト「カロテノイド」（O. lsler, published by Birkhaeuser, Basel and Stuttgart, 1971)、特にそのVI章及びXII 章、並びにここに記載された更なる文献は、既知のモノアルデヒド及びジアルデヒドの製造及び存在に関連する有用な情報を与えている。保護されたヒドロキシ、オキソ又はホルミル基を有する生成物が用いられる場合、そのような「保護された」生成物は、例えばそれ自体既知の方法による相当する非−保護生成物から直接に製造することができる。
【００６４】
式（III)の１−アルコキシ−１，３−ジエンは、一部知られており；残り（新規）の化合物は、それ自体既知の方法により既知の出発物質から製造することができる。
【００６５】
したがって、例えば１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（Ｒ1 が水素を表し、Ｒ2 がメチルを表し、そしてＲ4 がエチルを表す式（III)の化合物）は、長年、文献（とりわけ、J.A.C.S. 91, 3281 (1969), Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1646, J. Gen. Chem. USSR 29, 3649 (1959) 参照〕から知られており、それぞれの場合に１，１，３−トリエトキシ−２−メチルブタンからエタノールの２回の開裂により製造することができる。このブタンは、２種の容易に入手し得る出発物質アセトアルデヒドジエチルアセタール及びエチル（１−プロペニル）エーテル〔J.A.C.S. 71, 3468 (1959), J. Gen. Chem. USSR 29, 3641 (1959)を参照〕から、長年知られているエノールエーテル縮合〔USP 2,165,962 参照）により製造することができる。それにより、エチルペンチルプロペニルの１当量当たり、アセタールの約２〜３当量を、溶媒なしで触媒として三フッ化ホウ素エーテラート約０．２モル％と共に約３５℃で約２時間僅かに加熱し、所望のブタンは約６６％の収率で得られた。１，１，３−トリエトキシ−２−メチル−ブタンからの２回のエタノールの開裂は、関連技術により二つの異なる方法で行われた：
【００６６】
（ｉ）１，１，３−トリエトキシ−２−メチル−ブタンを、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含むイソキノリンに、約２２０℃で滴下により加え、直ちに生成する１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンを留出させることによる液相での開裂による方法。この収率は、しかしながら、Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1646 に記載されているこの方法で中程度（約４０〜５０％）である；又は
【００６７】
（ii）３００〜３５０℃、真空下に、酸性触媒、例えばリン酸２水素マグネシウム上〔J. Gen. Chem. USSR 29, 3649 (1959)〕、又は塩基触媒、例えばアルミニウムオキシド〔USP2,573,678〕上の気相での開裂による方法。この収率は、約５０〜８０％の範囲にある。
【００６８】
固定された固体触媒上での上昇した温度での気相でのエタノールの開裂は、とりわけ簡単な反応工程及び処理工程であり、溶媒結合物がないので、工業的方法には液相での開裂よりも非常により重要である。したがって、気相で行われる開裂が、好適である。
【００６９】
１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（Ｒ1 が水素を表し、そしてＲ2 及びＲ4 が両方メチルを表す式（III)の化合物）は、また文献〔日本特許（公開）公報50891/1989〕から知られている。例えばアセトアルデヒドジメチルアセタール及びメチル（１−プロペニル）エーテルから出発して、１，１，３−トリメトキシ−２−メチル−ブタンを介して、上に記載された１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの製造と類似に製造することができる。
【００７０】
１−アルコキシ−１，３−ジエンの製造のための概説文献は、Russian Chem. Rev. 38, 237 (1969) 及びPure and Appl. Chem. 47, 173 (1976) で見い出すだろう；気相触媒によるそれらの製造に関連する更なる文献は、Lieb. Ann. Chem. 568, 1(1950), Can. J. Res. B 26, 689 (1950), ibid. B 25, 118 (1947), Chem. Ber. 77, 108 (1944) である。
【００７１】
式（III)の残りの１−アルコキシ−１，３−ジエンは、また一部知られた化合物であり、前述の化合物と類似に製造することができる。以下の反応スキームは、上で詳細に説明した多段階工程のまとめであり、式（III)のすべての１−アルコキシ−１，３−ジエンを製造することができるものである。
【００７２】
【化２６】
【００７３】
反応スキームのおいて、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記と同義であり；Ｒ4'は、Ｃ1-6 −アルキル、好都合には混合生成物を避けるために、Ｒ4 と同じアルキルを表す。Ｒ4'が、Ｒ4 と異なる場合、２種の化合物III 及びIII ′を得ることができる。
【００７４】
１−アルコキシ−１，３−ジエンの上述の生成物において、それぞれの生成物又は中間体は、それ自体既知の方法で単離し、精製することができる。
【００７５】
本発明の方法の中間体、例えば一般式（IV′）又は（IV″）の化合物は、新規であり、本発明の更なる特徴を表す。
【００７６】
一般式（IV′）又は（IV″）の化合物の中に、見い出すべきものがある：
１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポ−β−カロテナール、
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール、
８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール、
４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−アール、
１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポカロテン−８，８′−ジアール、及び
７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４−ジアール。
【００７７】
本発明の方法の生成物、例えば一般式（Ｉ′）及び（Ｉ″）の、ポリエンアルデヒド及びポリエンジアルデヒドは、カロテノイド分野のほとんどの部分に属しており、適切には、例えば食品、卵ヨーク、外皮（特に皮膚、足及びくちばし）及び／又は家禽の皮下脂肪、魚及び甲殻類などの肉及び／又は外皮（特に皮膚、うろこ及び殻）の着色剤又は顔料として、適切に使用することができる。この使用は、例えばヨーロッパ特許公報６３０，５７８号に記載されているように、それ自体知られた方法により行うことができる。
【００７８】
新規生成物の用途は、更に本発明の特徴を表す。
【００７９】
【実施例】
本発明は、以下の実施例に基づいて説明される。
Ａ．ポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール（式（II′）及び（II″）の化合物）
実施例１．
１５−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ビタミンＡアルデヒドジメチルアセタール）
磁気撹拌装置、アルゴンガス導入管及び温度計を備えた１００mlの４頚スルホン化用フラスコ中で、メタノール３０ml及びトリメチルオルトホルマート１１ml（１００mmol、１０当量）に、ビタミンＡアルデヒド（純度＞９９％）２．８４ｇ（１０mmol）を加え、この混合物に、無水塩化亜鉛４０mg（０．３mmol、３mol ％）を０℃で加えて、反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。次いで、１時間の範囲内で−４０℃に冷却して濾過し、濾取した固形物を少量の（約−１０℃に冷却した）冷メタノールで洗い、最後に乾燥した。m.p.５３〜５６℃、ＨＰＬＣによる含量９８．４％を有する（すべてＥ）−ビタミンＡアルデヒドジメチルアセタール２．５ｇ（収率７５％）を得た。
分析用には、サンプルをメタノールから再結晶した。このサンプルは、以下の物理及び分析データを示した：m.p.５３〜５６℃、ＨＰＬＣによる含量９９．７％、ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３２４nm（log ε=4.70; Ｅ1cm 1% =1520)。
【００８０】
実施例２：
１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール
メタノール５００ml中の１２′−アポ−β−カロテナール５０ｇ（０．１４mol)及び新たに蒸留したトリメチルオルトホルマート３１ml（３０．１ｇ、０．２８mol)を、撹拌装置、アルゴンガス導入管及び温度計を備えた１．５リットルの４頚スルホン化用フラスコに入れた。この懸濁液に、メタノール４mlに溶解したｐ−トルエンスルホン酸１水和物１６mgの溶液を室温で加えた。その後、大部分の赤色の結晶は２０分以内に溶解し、次いで橙色の沈殿物を形成し始めた。室温で２時間撹拌して約＋５℃に冷却した後、トリエチルアミン０．５mlを加えた。この混合物を０℃で１５分撹拌して吸引濾過し（アルゴン雰囲気下に吸引フィルター）、固形物を−１０℃に冷却した少量のメタノールで洗い、室温で約１６時間、水流ポンプの減圧下に乾燥した。（酸に対して非常に不安定な）１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール５２．３ｇ（収率９０．５％）を、m.p.７７〜７８℃、ＨＰＬＣによる含量９７．５％を有する橙色粉末として得た。ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３９３nm（log ε=4.91; Ｅ1cm 1% =2045)，３７６nm（log ε=4.91; Ｅ1cm 1% =2045)。
【００８１】
実施例３：
８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール
メタノール２００ml中の８′−アポ−β−カロテナール６．２５ｇ（１５mmol）及びトリメチルオルトホルマート６．６ml（６．４ｇ、６０mmol、４当量）を、撹拌装置、アルゴンガス導入管及び温度計を備えた３５０mlの４頚スルホン化用フラスコに入れ、この懸濁液に、メタノール１０mlに溶解したｐ−トルエンスルホン酸１水和物２０mgの溶液を室温で加え、この混合物を室温で２．５時間撹拌した。この際、赤色の結晶は徐々に溶解し、橙色の結晶性物質を形成し始めた。次いで、トリエチルアミン２mlを加え、この混合物を約３０分の範囲内で０℃に冷却して吸引濾過し、濾取した固形物を少量の−１０℃に冷却したメタノールで洗い、水流ポンプの減圧下に短時間乾燥した。３０分後、ＨＰＬＣによる含量９４．８％のメタノールを含むアセタール１１．６ｇを得た。再結晶には、得られた結晶をジエチルエーテル２００mlに溶解して１．５時間の範囲内でメタノール６００mlを加え、混合液を０℃に冷却した。結晶を濾取し、室温で水流ポンプの減圧下そして高真空下に短時間乾燥した。８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール５．９ｇ（収率８４％）を、m.p.１３１〜１３２℃の赤さび色結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量９８．４％；ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：４５０nm（log ε=5.06; Ｅ1cm 1% =2476)、４２４nm（log ε=5.07; Ｅ1cm 1% =2543)。
【００８２】
実施例４：
４′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール
メタノール２５０ml中の４′−アポ−β−カロテナール１０ｇ（２０．７mmol）及びトリメチルオルトホルマート３５ml（０．３１mmol、約１５当量）を、撹拌装置、アルゴンガス導入管及び温度計を備えた５００mlの４頚スルホン化用フラスコに入れ、生成した深紅色の懸濁液に、メタノール１５mlに溶解したｐ−トルエンスルホン酸１水和物２５mgの溶液を室温で加え、この混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、３０〜３５℃で１．５時間撹拌した。深紅色の懸濁液は褐色の懸濁液に変化した。その後、トリエチルアミン２mlを加え、この混合物を０℃に冷却した。析出した粗生成物を吸引濾過し、少量の冷メタノールで洗い、室温で減圧下に短時間乾燥した。かくして得られたメタノールを含む生成物（約１７．８ｇ、ＨＰＬＣによる含量：９１％）をジエチルエーテル６００mlに僅かに加温しながら溶解し、１時間の範囲内で（２％トリエチルアミンを含む）メタノール１l を室温で加えた。次いで、この混合液を吸引濾過し、残留物を少量の冷（０℃）メタノールで洗浄した。室温で減圧下に２時間乾燥した後、４′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール９．３ｇ（収率８０．５％）を、ＨＰＬＣによる含量９４．７％を有する青紫色結晶として得た。
分析データのために、サンプルをジエチルエーテル（加温しながら溶解し、０℃に冷却）から再結晶した：ＨＰＬＣによる含量：９５．７％；m.p.１８６〜１８８℃；ＵＶ（ジオキサン）：５００nm（log ε=4.93; Ｅ1cm 1% =1623)、４６８nm（log ε=4.99; Ｅ1cm 1% =1837)、２８３nm（log ε=4.37; Ｅ1cm 1% =444) 。
【００８３】
実施例５：
１２，１２′−ジアポカロテナールジメチルアセタール（Ｃ10−ジアルデヒドジメチルアセタール）
メタノール２５０ml中のＣ10−ジアルデヒド３２．８ｇ（０．２mol)及びトリメチルオルトホルマート６５ｇを、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた５００mlの丸底フラスコに入れ、この懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物１００mgを加えた。この際、僅かな発熱反応を起こした。この反応混合物を、冷水浴を用いて約２０〜２５℃に保持した。約５分間で懸濁液は溶解した。次いで、この混合物を室温で１時間撹拌した後、トリエチルアミンの約０．５mlを加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出結晶のスラリーを温ｎ−ヘキサン２００mlに溶解し、綿栓を通して熱いうちに濾過して放置した。この溶液を冷凍庫中で−２０℃に約１６時間放置して生成した結晶を濾取し、−２０℃に冷やしたｎ−ヘキサンで洗浄し、水流ポンプの減圧下に恒量になるまで乾燥した。Ｃ10−ジアルデヒドジメチルアセタール４２．７ｇ（収率８０％）を、m.p.６８〜６９℃そしてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による含量約９６％を有する淡黄色結晶として得た。ＵＶ（エタノール）：２９２nm（log ε=4.61; Ｅ1cm 1% =1602)、２８０nm（log ε=4.72; Ｅ1cm 1% =2046)、２６０nm（log ε=4.57; Ｅ1cm 1% =1508)。
【００８４】
実施例６：
８，８′−ジアポカロテナールジメチルアセタール（クロセチンジアルデヒドジメチルアセタール
メタノール３５０ml中のクロセチンジアルデヒド２０．０ｇ（６７．５mmol）及びトリメチルオルトホルマート４０ｇ（０．３７mol)を、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた５００mlの丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物２００mgを室温で撹拌しながら加えた。この混合物を室温で約４５分間、次いで３５〜４０℃で約１．５時間撹拌して黄橙色の懸濁液を得た。次いで、この混合物を０℃に冷却して濾過し、残留物を冷メタノール（−１０℃）で洗浄した。クロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９７．４％）２４．７ｇ（収率９２％）を、m.p.１３６℃の橙色粉末として得た。温酢酸エチル１５０mlに溶解し、−２０℃に冷却しながらメタノール１５０mlを加えて再結晶し、濾取して乾燥（水流ポンプの減圧、次いで高真空下）した後、クロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量９７．３％）２３．３ｇ（収率８６％）を、m.p.１３８〜１３９℃の赤さび色結晶として得た。ＵＶ（エタノール）：４２２nm（log ε=5.12; Ｅ1cm 1% =3416)、３９７nm（log ε=5.11; Ｅ1cm 1% =3305)、３７７nm（log ε=4.89; Ｅ1cm 1% =1985)、２３２nm（log ε=4.20; Ｅ1cm 1% =405) 。
【００８５】
Ｂ．式（II′）及び（II″）のそれぞれのポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールと、式（III)の１−アルコキシ−１，３−ジエンから、式（IV′）及び（IV″）の化合物の製造
実施例７：
１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポ−β−カロテナールトルエン５０ml中のビタミンＡアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：９７．８％）２．３８ｇ（７mmol）及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９８％）１．１３ｇ（１１．２mmol、１．３当量）を、アルゴン雰囲気下、磁気撹拌装置及び温度計を備えた２頚丸底フラスコに入れた。この懸濁液に、撹拌しながら−２０℃でｐ−トルエンスルホン酸１水和物１５mg（１mol ％）を加えた。この混合物を約−２０℃で、２時間に撹拌した。反応の工程を確認するために、試料を取り出し、９０％酢酸１又は２滴で加水分解した；混合物を大量の水で希釈し、水相を少量のトルエンで抽出し、抽出物を薄層クロマトグラフィーで検討した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【００８６】
加水分解のために、酢酸／水（９：１）１０mlを丸底フラスコの内容物に加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。処理のために、水３５mlに注加し、混合物を酢酸エチル３５mlずつで２回、計７０mlで抽出した。有機相を併せ、それぞれ３５mlの水で３回、計１０５ml、飽和重炭酸溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。黄色油状の粗生成物３ｇをシリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）３００ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、トルエン／酢酸エチル（１９：１〜９：１）で溶出し、（すべてＥ）１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポ−β−カロテナール１．２ｇ（収率４０％）を得た：ＨＰＬＣによる含量：９０．５％；ＵＶ（シクロヘキサン、２％クロロホルム）：３２８nm（log ε=4.59; Ｅ1cm 1% =1007)。クロマトグラフィーにより更に精製し、ＨＰＬＣによる含量９４．８％のものを分光分析に用いた。ＩＲ（film) ：１６９０cm-1 (CHO)；ＭＳ：３８２（M+，55),２９９ (100)
【００８７】
副生物として、約１３％の油状の（１３Ｚ）−１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポ−β−カロテナールを単離した。ＨＰＬＣによる含量９５．４％の試料を、この副生物の特性分析のために用いた： 1H-NMR (CDCl3、250MHz) ：９．４６ppm (CHO) ；ＩＲ（film）：１６８９cm-1 (CHO)；ＭＳ：３８２ (M+，50) 、２９９ (100)
【００８８】
実施例８：
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール
ｎ−ヘキサン４０ml中の１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：約９８％）１．９８ｇ（５mmol）及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９６％）０．７８ｇ（８mmol）を、磁気撹拌装置及び温度計を備えた１００mlの２頚丸底フラスコに入れた。これに、撹拌しながら−２５℃でｐ−トルエンスルホン酸１水和物３４mg（３．５mol ％）を加え、混合物を約−２０℃で、２時間に撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【００８９】
加水分解するために、酸／水（９：１）１０mlを、丸底フラスコの中身に加え、３０℃で３０分間撹拌した。処理のために、混合物を水２５mlに注加し、それぞれ酢酸エチル２５ml、計５０mlで抽出した。有機相を併せ、それぞれ水２５mlで３回、計７５mlで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回及び飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。油状の赤色粗生物２．９ｇを得、シリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）７０ｇを用いたクロマトグラフィーに付した。トルエン／酢酸エチル（１９：１）で溶出し、１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール２．０１ｇ（収率８６％）を、ＨＰＬＣによる含量９６．２％を有する橙色油状物質として得た。分光分析データは、異なるバッチ（ＨＰＬＣによる含量９６％）から得た：ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３９５nm（log ε=4.89; Ｅ1cm 1% =1752)；３７７nm（log ε=4.91; Ｅ1cm 1% =17947) ；1H-NMR (400MHz、CDCl3)：９．４０ppm (CHO) 、３．２２ppm (OCH 3 ); ＩＲ（film）：１６８８cm-1 (CHO)；ＭＳ：４４８ (M+，75) 、３６５ (100)
【００９０】
実施例９：
８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール
トルエン５０ml中の８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９８％）２．３６ｇ（５mmol）及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９６％）０．８２ｇ（８mmol、１．６当量）を、アルゴン雰囲気下、磁気撹拌装置及び温度計を備えた１００ml２頚丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、撹拌しながら−１５０℃でｐ−トルエンスルホン酸１水和物３０mg（０．１６mmol、３mol ％）を加え、混合物を約−１５℃で、１時間撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【００９１】
加水分解のために、酢酸／水（９：１）１０mlを−１５℃で加え、反応混合物を０℃で１時間３０分撹拌し、実施例７又は８と類似に処理した。赤色粘凋残渣として粗生の８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール〔ＨＰＬＣ比 生成物：副生物（テロマー）＝９８．５：１．５〕を得た。これをメタノール５０ml中、４５℃で４５分間温浸し、次いで吸引で濾過し、冷（０℃）メタノールで洗浄し、高真空下に乾燥して、橙−赤色結晶として、m.p.１５２〜１５３℃〔ＨＰＬＣ比 生成物：副生物＝９５．８：１．４〕を有する８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナールを得た。
【００９２】
分析のために、試料（３００mg）を温エタノールから再結晶した。これにより、ＨＰＬＣによる含量１００％、m.p.１５８〜１５９℃を有する、純品の８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール１５５mgを得た：ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４５６nm（log ε=5.03; Ｅ1cm 1% =2105)；４３０nm（log ε=5.08; Ｅ1cm 1% =2335)；1H-NMR (400MHz、CDCl3)：９．４０ppm (CHO) 、３．２２ppm (OCH 3 ); ＩＲ（KBr)：１６８０cm-1 (CHO); ＭＳ：５１４ (M+，100)、４３１ (25)
【００９３】
実施例１０：
４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−アール
トルエン４０mlに中の４′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９７％）２．３２ｇ（４．２５mmol）及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９８％）０．６８２ｇ（６．８mmol）を、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた２５mlの２頚丸底フラスコに入れた。撹拌しながら−２５℃でｐ−トルエンスルホン酸１水和物２５mg（０．１３mmol、３mol ％）を加え、この混合物をこの温度で、３時間３０分撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【００９４】
次いで、加水分解のために、酢酸／水（９：１）２０mlを加え、混合物を０℃で１時間分撹拌した。実施例７又は８と類似に処理して、４．２ｇの粗生物を得、シリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）４００ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、トルエン／酢酸エチル（１９：１）で溶出した。m.p.１４８〜１５４℃を有する、赤色固体を得、これをエタノール２５ml中、５０℃で１時間撹拌して温浸した。続いて、この混合物を０℃に冷やし、濾過し、少量のエタノールで洗浄した。高真空下に乾燥して、赤褐色結晶として、４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−アール１．３６ｇ（収率５４％）を得た。m.p.１５８〜１６０℃、ＨＰＬＣによる含量：９７．１％。m.p.１６１〜１６３℃を有する分析試料を分析のために用いた：ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４９７nm（log ε=5.13; Ｅ1cm 1% =1986)；４６５nm（log ε=5.19; Ｅ1cm 1% =2258)；４４０nm（log ε=5.02; Ｅ1cm 1% =1550)；２８３nm（log ε=4.48; Ｅ1cm 1% =443) ；1H-NMR (250MHz、CDCl3)：９．４０ppm (CHO) ；ＩＲ（KBr)：１６８０cm-1 (CHO)；ＭＳ：５８０ (M+/4) 、１１８ (100)
【００９５】
実施例１１：
１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポカロテン−８，８′−ジアール
トルエン２００ml及びＣ10−ジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：９９．６％）１０．３０ｇ（４０mmol）を、アルゴン雰囲気下に、磁気撹拌装置、滴下漏斗及び温度計を備えた３５０mlスルホン化４頚フラスコに入れた。この溶液を−２５℃に冷やし、撹拌しながらｐ−トルエンスルホン酸７６mg（０．４mmol、１mol ％）を加え、続いてトルエン１６ml中の１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン９．１ｇ（９０mmol、２．２５当量）を加えた。この溶液の添加には１０分を要し、その間温度を約−２０℃〜２５℃の範囲に保持した。混合物を−２０℃で更に撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３（生成物）及び約０．５（アセタール）；トルエン／酢酸エチル（４：１）〕。
【００９６】
次いで、加水分解のために、酢酸／水（９：１）２０mlをフラスコの内容物に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。実施例７又は８に記載したように抽出処理し、シリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）５００ｇを用い、トルエン／酢酸エチル（９：１）によるクロマトグラフィーに２回付し、次いでシリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）７００ｇを用い、シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）によるクロマトグラフィーに１回付して、１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポカロテン−８，８′−ジアールを、赤色の部分結晶として得た（所望の生成物はＨＰＬＣにより９７．１％含量である）。エタノールからの粗生物の再結晶により、m.p.１０５〜１０７℃の純品を得た：ＵＶ（５％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：３００nm（log ε=4.57)；２８７nm（log ε=4.69)；ＩＲ（KBr)：１６７９cm-1 (CHO)；ＭＳ：３６０ (M+，1)、１９４ (100)
【００９７】
実施例１２：
７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−ジアール
酢酸エチル５０ml中のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：９６．２％）４．０４ｇ（１０mmol）を、アルゴン雰囲気下に、２００ml４頚フラスコに入れた。−１５℃で、この溶液に、撹拌しながらｐ−トルエンスルホン酸３８mg（２mol ％）を加え、続いて酢酸エチル４ml中の１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン２．８２ｇ（２８mmol、２．８当量）を加えた。混合物を−１５℃で３時間撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３（生成物）及び約０．５（アセタール）；トルエン／酢酸エチル（９：１）〕。
【００９８】
次いで、加水分解のために、酢酸／水（９：１）１０mlをフラスコの内容物に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。実施例７又は８に記載したように抽出処理し、シリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）５００ｇを用い、メチレンクロリド／酢酸エチル（１９：１）によるクロマトグラフィーに付して、７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−ジアール２．４ｇ（ＨＰＬＣにより、収率４３％）を、橙色粉末として得た。
【００９９】
再度クロマトグラフィーに付し、次いでメチレンクロリド／エタノールから再結晶した、m.p.１７９−１８７℃（異性体混合物）かつＨＬＰＣによる純度９１．７％の試料を、分析に用いた：ＵＶ（２％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４２８nm（log ε=5.14)；４０２nm（log ε=5.12); ３８１nm（log ε=4.90)；ＩＲ（KBr)：１６７９cm-1 (CHO)；ＭＳ：４９２ (M+，1)
【０１００】
Ｃ．式（IV′）及び（IV″）の化合物から、それぞれ式（Ｉ′）及び（Ｉ″）のポリエン（ジ）アルデヒドの製造
実施例１３：
１２′−アポ−β−カロテナール
エタノール７ml中の（すべてＥ）−１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポカロテナール１．２０ｇ（２．８２mmol）を、１０ml丸底フラスコに入れ、メタノール中のナトリウムメチラート５．４M 溶液０．１１ml（０．６mmol，２０mol ％）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；トルエン／酢酸エチル（９：１）〕。
【０１０１】
中和のために、得られた深赤色懸濁液に酢酸５滴を加え、次いで混合物を０℃まで１時間冷やし、濾過し、得られた結晶を氷冷のメタノールの少量及び水で洗浄し、室温高真空下に恒量になるまで乾燥した。１２′−アポ−β−カロテナール０．７６ｇ（収率７５％）を、ＨＰＬＣによる含量９８．１％、m.p.１０７〜１０９℃の深赤色結晶として得た：ＵＶ（２％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４１７nm（log ε=4.87; Ｅ1cm 1% =2114)；1H-NMR (250MHz、CDCl3)：９．４５ppm (CHO) ；ＩＲ（KBr)：１６６３m-1 (CHO) ；ＭＳ：３５０ (M+，100)
【０１０２】
実施例１４：
８′−アポ−β−カロテナール（１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールを経由する工程による）
ｎ−ヘキサン１５０ml中の１２′−β−カロテナールジメチルアセタール８．０２ｇ（２０mmol）及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン２．９６ｇ（２９mmol）の溶液を、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた２００mlのスルホン化フラスコ中に、アルゴン雰囲気下に入れた。ｐ−トルエンスルホン酸１水和物４０mg（０．２１mmol、１mol ％）を−２５℃で加え、この混合物を−２２℃〜−２５℃で２時間３０分撹拌した。（１２′−アポ−β−カロテナールは室温では溶解したが、−２５℃では再び沈殿した）。反応の間、得られた淡黄色懸濁物は、暗褐色の溶液を形成して徐々に溶解し、反応の終わりには褐色になった〔加水分解後のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（生成物）＝約０．４；Ｒｆ（出発アセタール）＝約０．５；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【０１０３】
加水分解のために、酢酸／水（９：１）混液２０mlを−２５℃で加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。
処理のために、混合物を水１００mlに注加し、それぞれ１００ml、計２００mlのｎ−ヘキサンで抽出した。続いて、有機相を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ml及び飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで順次洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物にエタノール８０mlを加え、溶液を再度濃縮してｎ−ヘキサンを除いた。粗生の１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール１０．６ｇを、エタノールを含む粘性の赤橙色油状物質として得た（ＨＰＬＣによる含量：８６．４％生成物、５％副生物；生成物：副生物＝９４．５：５．５）。
【０１０４】
上記の油状物質をエタノール１７０mlに溶解して、磁気撹拌装置を備えた２５０ml丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で移した。この赤橙色溶液に、メタノール中のナトリウムメチラート０．５４M 溶液０．４ml（約２mmol）を室温で撹拌しながら加えた。そのようにすることにより、反応混合物は、直ちに暗赤色に変わり、約５〜１０後に結晶の形成が始まった。混合物を室温で１時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（直後）＝約０．４；Ｒｆ（生成物）＝約０．７；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【０１０５】
この混合物を０℃に氷浴で冷却（約３０分）し、エタノール２〜３ml中の酢酸０．５ｇ（約８mmol）で中和した。水３．５mlを滴下し、＋５℃（冷蔵庫）で約１６時間放置した。その後、沈殿物をガラス吸引フィルターで濾過し、０℃でそれぞれ２０mlで２回、計４０mlのエタノール／水（９：１）で洗浄し、次いで室温で水７０ml、次いでれぞれ０℃で１０mlで２回、計２０mlのエタノール／水（９：１）で洗浄した。４５℃で水流ポンプ下に乾燥し、次いで室温で高真空下に乾燥して、８′−アポ−β−カロテナール７．５３ｇ（収率８３％）を、m.p.１３７〜１３８℃の青色結晶性粉末として得た。ＨＰＬＣによる含量：９９．１％。
【０１０６】
更に精製するため、上記の生成物７．４８ｇをアセトン１１０ml中で撹拌しながら、約１０分間で還流下に溶解した。次いで、溶液を還流下にコンデンサーを通して滴下で処理し、結晶化を起こさないように水８mlと激しく撹拌し、次いで徐々に０℃まで冷やした。約２時間、氷浴で撹拌した後、沈殿物を濾過し、０℃でそれぞれ３０mlで２回、計６０mlのエタノール／水（９：１）で洗浄し、最後に０℃でそれぞれ５mlで３回、計１５mlのエタノール／水（９：１）で洗浄した。４５℃で水流ポンプ下に乾燥し、次いで室温で高真空下に乾燥して、純品の８′−アポ−β−カロテナール６．７９ｇ（収率８１％）を、m.p.１４１〜１４２℃の青紫色結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量：９９．５％。
分析データは、類似のバッチを用いて得た：m.p.１４１〜１４２℃；ＨＰＬＣによる含量：９５．４％；ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４６０nm（log ε=5.03; Ｅ1cm 1% =2562)；1H-NMR (400MHz、CDCl3)：９．４５ppm (CHO) ；ＩＲ（KBr)：１６６９、１６０９cm-1；ＭＳ：４１６ (M+，100)；
【０１０７】
実施例１５：
８′−アポ−β−カロテナール
磁気撹拌装置を備えた１００mlの丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下に酢酸エチル／メタノール（１：１）５０ml及び８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポカロテナール（ＨＰＬＣ：９５．７％）１．９６ｇ（３．６５mmol）を入れた。この混合物にメタノール中のナトリウムメチラート０．５４M 溶液０．ml（０．５mmol，約１５mol ％）を室温で撹拌しながら加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（出発物質）＝約０．４；Ｒｆ（生成物）＝約０．５；トルエン／酢酸エチル（９：１）〕。
【０１０８】
次いで、この混合物を酢酸０．１mlで中和し、０℃で２時間撹拌し、少量のメタノール／水（９：１）と共に吸引で濾過し、氷冷のメタノールで洗浄した。水流ポンプ下に乾燥し、次いで室温で高真空下に乾燥して、４′−アポ−β−カロテナール１．６２ｇ（収率９０％）を、m.p.１３７〜１３８℃の暗色結晶として得た：ＨＰＬＣによる含量：９７．１％：ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：５２０nm（log ε=5.01; Ｅ1cm 1% =2709)，４９２nm（log ε=5.12; Ｅ1cm 1% =2709)，２９６nm（log ε=4.44; Ｅ1cm 1% =566) ；1H-NMR(400MHz 、CDCl3)：９．３５ppm (CHO) ；ＩＲ（KBr)：１６７０、１６１１cm-1；ＭＳ：４８２ (M+，30) 、１１９ (100)
【０１０９】
実施例１６：
４′−アポ−β−カロテナール（８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナールを経由する工程による）磁気撹拌装置を備えた２５０mlの２頚丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下、８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：やく９８％）６．４ｇ（１３．６mmol）及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣによる含量：９６％）２．２２ｇ（２１．７mmol）を入れた。この混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物８０mg（０．４mmol、３mol ％）を−１５℃で加え、この温度で１時間３０分撹拌した〔加水分解前のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（アセタール）＝約０．４；Ｒｆ（生成物）＝約０．３；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。次いで、加水分解のために、酢酸／水（９：１）２０mlを加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。続いて、水に注加し、酢酸エチル１００mlずつで２回、計２００mlで抽出し、濃縮した。粗８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール８．７ｇを赤色樹脂として得た。ＨＬＰＣによる含量；９１．６％。
【０１１０】
この残渣を精製することなく、メタノール／酢酸エチル１６０mlにとり（ここで、残渣のみ溶解した）、溶液と残渣をメタノール中のナトリウムメチラート０．５４M 溶液１．４ml（７．５mmol，約０．４当量）で処理し、５０℃で５時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール）＝約０．３；Ｒｆ（生成物）＝０．５−０．６；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【０１１１】
次いで、混合物を酢酸１．５mlで中和し、０℃まで冷やし、吸引濾過し、濾過物質を冷（０℃）メタノール／水（９：１）、及び冷メタノールで洗浄し、恒量になるまで水流ポンプ下及び高真空下に室温で乾燥して、４′−アポ−β−カロテナール４．７８ｇ（８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタールに基づいて収率７０％）を、m.p.１４２〜１４５℃でＨＰＬＣによる含量９６％を有する暗青紫色粉末として得た。更なる分析データは、実施例１５の末尾に与えられているそれらに相当する。
【０１１２】
実施例１７：
３′，４′−ジデヒドロ−β，ψ−カロテン−１６′−アール
２５mlの丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下に、トルエン／エタノール（１：１）１４ml中の４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−アール１．００ｇ（１．６４mmol）を入れた。メタノール中のナトリウムメチラート５．４M 溶液０．１ml（０．０５mmol、３０mol ％）を加え、混合物を３５℃で３時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．６；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。中和のために、酢酸０．１mlを加え、混合物を０℃まで冷やし、冷メタノール及び水で洗浄した。室温で高真空下に乾燥して、３′，４′−ジデヒドロ−β，ψ−カロテン−１６′−アール（トルラロージンアルデヒド）８８０mg（収率９７％）を、m.p.１７６〜１７７℃で、ＨＰＬＣによる含量９９．２％を有する暗赤色の結晶として得た：ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：５１４nm（log ε=5.19; Ｅ1cm 1% =2820)，３２６nm（log ε=4.55; Ｅ1cm 1% =644) ；1H-NMR (250MHz、CDCl3)：９．４５ppm (CHO) ；ＩＲ（KBr)：１６６０cm-1；ＭＳ：５４８ (M+，100)。
【０１１３】
実施例１８：
クロセチンアルデヒド
２５０mlの２頚丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下にメタノール１００mlの１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２、１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポ−カロテン−８，８′−ジアール（ＨＰＬＣによる含量：９７．１％）９．６ｇ（２５．８mmol）を入れた。メタノール中のナトリウムメチラート５．４M 溶液０．７５ml（３．９mmol，１５mol ％）を室温で加え、混合物を室温で１時間、次いで３５℃で２時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（生成物）＝約０．６；Ｒｆ（出発物質）＝約０．５；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕。
【０１１４】
中和のために、これに酢酸５mlを加え、混合物を０℃に冷やし、得られた赤色結晶を、０℃でメタノール／水（９：１）４０ml、水１００ml、次いで再び０℃でメタノール／水（９：１）４０mlで順次洗浄した。３５℃で水流ポンプ下に、次いで室温で高真空下に乾燥し、クロセチンジアルデヒド６．９９ｇ（収率９１％）をm.p.１９５〜１９６℃で、ＨＰＬＣによる含量９９．７％を有する暗赤色の帯光沢結晶として得た：ＵＶ（５％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４６４nm（log ε=5.14 ) ，４３６nm（log ε=5.13 ) ; ４１３nm（log ε=4.91 );ＩＲ（KBr)：１６６８cm-1 (CHO)；ＭＳ：２９６ (M+，100)
【０１１５】
実施例１９：
クロセチンジアルデヒド（Ｃ10−ジアルデヒドジメチルアセタール及び１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２、１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポ−カロテン−８，８′−ジアールを経由する工程による）
磁気撹拌装置、５００ml滴下ロート及び温度計を備えた４頚丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下、トルエン２５０ml中Ｃ10−ジアルデヒドジメチルアセタール２５．７４ｇ（１００mmol）（ＨＰＬＣによる含量：９９．５％）２５．７４ｇ（１００mmol）を入れた。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１９０mg（１mol ％）を加え、続いてトルエン４０ml中の１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン２３．６５ｇ（２３５mmol、２．３５当量）の溶液を−２５℃、４０分間で加えた。混合物を−２５℃で更に４５分撹拌した〔加水分解後のｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．５（生成物）及び０．３（アセタール）；トルエン／酢酸エチル（４：１）〕。
【０１１６】
次いで、加水分解のために、酢酸／水（９：１）７５mlを−２５℃で加え、反応混合物を２時間撹拌した。続いての処理は、実施例７又は８と類似に行い、粗生の１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２、１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポ−カロテン−８，８′−ジアール４２ｇを得た。これをメタノール２５０mlにとり、撹拌しながらメタノール中のナトリウムメチラート５．４M 溶液２．７５ml（１５mol ％）を室温で加えた。混合物を３５℃で１時間３０分撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．６（生成物）及び約０．４（中間体）；トルエン／酢酸エチル（４：１）〕。
【０１１７】
得られた赤色懸濁液に酢酸１０mlを加えた。混合物を−１０℃に冷やし、この温度で２時間撹拌し、得られた赤色結晶を濾過した。続いて、メタノール／水（９：１）５０ml、室温で水１００ml、次いで０℃でメタノール／水（９：１）５０mlで洗浄し、３５℃で水流ポンプ下に、次いで室温で高真空下に乾燥した。この方法で、クロセチンジアルデヒド２１．８ｇ（収率７３％）をm.p.１９３〜１９４℃で、ＨＰＬＣによる含量９９．３％を有する暗赤色の帯光沢結晶として得た。
【０１１８】
実施例２０：
４，４′−ジアポカロテナール
２５mlの丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下にエタノール１８mlの７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポ−カロチン−４，４′−ジアール（ＨＰＬＣによる含量：９１．７％）３５０mg（０．７５mmol）を入れた。メタノール中のナトリウムメチラート５．４M 溶液０．２８ml（１．５mmol，２当量）をこの溶液に加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。暗懸濁物〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．５（生成物）及び約０．３（出発物質）；トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕を得た。
【０１１９】
懸濁液を０℃に冷やした後、結晶を濾別し、メタノール５ml、水５ml次いでメタノール５mlで順次洗浄し、室温高真空下に乾燥して、４，４′−ジアポカロテナール２９５mg（収率８８％）をm.p.２２６℃で、ＨＰＬＣによる含量９６．３％を有する暗青色の結晶として得た：ＵＶ（２％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：５３７nm（log ε=5.14; Ｅ1cm 1% =3190)，５０１nm（log ε=5.20;Ｅ1cm 1% =3700) ;４７１nm（log ε=5.04; Ｅ1cm 1% =2565) ;ＩＲ（KBr)：１６８０cm-1 (CHO)；ＭＳ：４２８ (M+，100)
Claims (10)
- 一般式（Ｉ）：
Ｒ １ 及びＲ２は、それぞれ水素又はメチルを表し、
Ｒ’は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ’）：
Ｒ １ 及びＲ ２ は、上記と同義であり、
Ｒ ５ 及びＲ ６ は、それぞれ独立して水素、場合により保護されたヒドロキシ基又は場合により保護されたオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、
ｎは、０又は１を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、
ｑは、０、１、２又は３を表し、そして
ｒは、０、１又は２を表す。
ただし、式（ｂ）については、ｐ、ｑ及びｎがいずれも０である場合を除く）の基であり、
基：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−ＣＨＯは、基：Ｒ’の共役鎖の末端に位置している）で示されるポリエンアルデヒド又はポリエンジアルデヒドを製造するための方法であって、
一般式（ＩＩ）：
Ｒ ３ は、Ｃ １−６ −アルキルを表し、
Ｒは、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
Ｒ１及びＲ２は、上記と同義であり、そして
Ｒ４は、Ｃ１−６−アルキルを表す）で示される１−アルコキシ−１，３−ジエンを、ブレンステッド酸の存在下に、反応させ、この反応混合物を加水分解し、次いで塩基性又は酸性条件下に、このようにして得た一般式（ＩＶ）：
Ｒ １ 、Ｒ ２ 及びＲ ３ は、上記と同義であり、
Ｒ”は、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ”’）：
- 基（ａ）が式（Ｉ）の化合物中に存在し、基（ａ）に保護基が存在する場合には、保護基を開裂する、請求項１記載の方法。
- Ｒが、基（ａ）（ここで、Ｒ５及びＲ６は、共に水素を表し、そしてｎは、０を表す）を表すか、又は基（ｃ）（ここで、両方のｎは、０を表す）を表し、そして両方の場合に、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ、水素及びメチルを表す、請求項２記載の方法。
- ブレンステッド酸として、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸を用いる、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
- ブレンステッド酸が、式（ＩＩ）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又はポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）の量に基づいて、０．５〜５モル％の触媒量で用いられる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
- 式（ＩＩ）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタールの当量当たり、式（ＩＩＩ）の１−アルコキシ−１，３−ジエン１．０５〜１．６当量を反応させるか、又はＲが（ｃ）である場合に式（ＩＩ）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）の当量当たり、式（ＩＩＩ）の１−アルコキシ−１，３−ジエン２．１〜３．２当量を反応させる、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
- 式（ＩＩ）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又はポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）と、式（ＩＩＩ）の１−アルコキシ−１，３−ジエンを、有機溶媒中、−６０℃〜＋６０℃の範囲の温度で反応させ、ここで、低級脂肪族若しくは環式炭化水素、低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、低級脂肪族若しくは環式エーテル、低級脂肪族ニトリル又は芳香族炭化水素を有機溶媒として用いる、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
- 有機溶媒としてｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はトルエンを用い、反応を−２０℃〜室温の温度範囲で行う、請求項７記載の方法。
- 式（ＩＩ）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又はポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）と、式（ＩＩＩ）の１−アルコキシ−１，３−ジエンとの反応完了後直ちに、それから得られる中間体を、反応混合物に弱酸の水性溶液を加えることにより、反応混合物中でそれ自体で加水分解し、次いでその混合物を０℃〜室温の温度範囲で撹拌する、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
- 式（ＩＶ）の化合物からの、そのアルコール：Ｒ３ＯＨの開裂を、有機溶媒中に溶解した式（ＩＶ）の化合物を、塩基の触媒量の存在下に、反応させることにより実施する、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
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