JP3930250B2 - ヘモクロマトーシス治療のためのエリトロポエチンの使用 - Google Patents
ヘモクロマトーシス治療のためのエリトロポエチンの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3930250B2 JP3930250B2 JP2000543152A JP2000543152A JP3930250B2 JP 3930250 B2 JP3930250 B2 JP 3930250B2 JP 2000543152 A JP2000543152 A JP 2000543152A JP 2000543152 A JP2000543152 A JP 2000543152A JP 3930250 B2 JP3930250 B2 JP 3930250B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- calcium
- iron
- epo
- phosphate
- combination
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、ヘモクロマトーシスを治療するための医薬製剤を製造するために低用量のエリトロポエチン(Epo) を使用すること、並びにエリトロポエチン(Epo) 並びにカルシウム化合物及び/又はリン酸塩化合物を含有する組合せ医薬製剤に関する。この組合せ製剤は、特に原発性ヘモクロマトーシス(遺伝性の鉄過剰による障害)の治療のために使用される。
【0002】
生体内で新しく生成した骨髄親細胞の2/3 超(約70%)が、鉄及び骨の代謝による赤血球及び骨芽細胞又は破骨細胞の生成に関与する。これらの過程(赤血球生成及び骨形成)は、2つの分化誘導ホルモン、すなわちエリトロポエチン(Epo) 及び上皮小体ホルモン(PTH) によって制御されている。正常な血清濃度のPTH(10-60ng/L)は、骨芽細胞及び破骨細胞の正常な形成を誘導し、正常な濃度のEpo(6-25U/L)は、赤血球の正常な形成を誘導する。
【0003】
赤血球生成は生命上特に重要である。新しく生成した骨髄親細胞の45%が赤血球に分化するからである。そのために、全ての鉄代謝パラメーター(鉄吸収、鉄取込、Epo 、葉酸、ビタミンB12)が非常に厳密に制御されている。
【0004】
周知の通り、Epo は腎臓で生産される糖タンパク質であり、体液性に、すなわち血流を介して赤血球生成を刺激する。これを合成することもできる。
【0005】
組換えヒトエリトロポエチン(rhEpo) によって、貧血、特に血液透析患者における輸血による貧血(腎性貧血)を治療できることが知られている。慢性疾患における貧血は、世界中で2番目に多い貧血である。
【0006】
骨における赤血球生成の低下及び鉄の再利用障害によって起こる貧血では、新しい赤血球の生成低下が重要な原因である。一日に正常な赤血球生成に要求される鉄は25mgである。鉄欠乏性貧血は、低色素性貧血の中で最も多く発生する型であり、鉄の添加によって抑制される。治療では、rhEpo と組合せたその添加が、赤血球数を有意に増やすために行われる。
【0007】
臨床化学では、鉄代謝障害は、血清中のフェリチン濃度から診断される。体内の鉄総量は、男性で約3.5g、女性で約2.5gである。鉄は、機能的な代謝産物及び貯蔵分画中に存在する。人体内の機能的な貯蔵部位として、平均でヘモグロビン中に2100mg、ミオグロビン中に200mg 、組織内の酵素中に150mg(ヘム及び非ヘム)、並びに鉄輸送体中に3mgが含まれる。フェリチン(700mg) 及びヘモジデリン(300mg) の形で鉄が、組織細胞間に貯蔵されている。
【0008】
鉄の吸収機構は完全には解明されていない(Gunshin et al., Nature 388, 482-488, 1997) が、おそらくタンパク質DCT1を介して起こる。その調節に、小腸の粘膜細胞が決定的に関与している。その粘膜に対する決定的なシグナルは、体内の鉄総含量であろう。血清フェリチン濃度が、吸収鉄量に逆相関することが分かっている。
【0009】
鉄は、腸粘膜細胞を介してトランスフェリンに供給される。この鉄輸送タンパク質には、2つの鉄結合部位が存在する。これは肝臓で合成される。従って細胞(例えば小腸粘膜細胞又はマクロファージ)から鉄を取り出し、それを赤芽球、胎盤細胞又は肝細胞の膜上の特異的受容体に供給する機構が存在する。エンドサイトーシスを介して、トランスフェリン/鉄/受容体複合体が赤血球前駆細胞に到達し、そこで鉄はミトコンドリアに分配され、そして鉄とプロトポルフィリンからヘムが形成される。
【0010】
赤血球生成に必要とされない鉄は、トランスフェリンによって2種類の貯蔵部位に運ばれる。最も重要な貯蔵部位はフェリチンである。これは、鉄の核を包囲する異種タンパク質群である。これは可溶性タンパク質であり、肝臓、骨髄、脾臓(マクロファージ)、赤血球、そして血清(約100ng/ml) における機能的な貯蔵形態である。組織中に貯蔵されたフェリチンは非常に不安定であり、鉄が要求された場合には急速に利用される。循環血清中のフェリチンは、細網内皮細胞系(RES) から入り込み、循環中の濃度は、鉄の体内総量に平行して変動する(1ng/ml 濃度は、鉄8mgの供給に相当する)。
【0011】
要約すると、鉄の代謝に関して:
RES の全細胞が、フェリチン及びホモジデリンの貯蔵部位である;
Hb合成性及び鉄消費性の親細胞が、Epo によって赤血球に変換される;並びに、鉄はトランスフェリンによって、赤血球生成過程において貯蔵部位から赤血球に輸送され、そして死滅した赤血球から貯蔵部位に逆に輸送される。
【0012】
骨代謝に関して、鉄代謝と類似して:
骨は、ヒドロキシアパタイト結晶(及びコラーゲン)を貯蔵し、破骨細胞が、そのヒドロキシアパタイトを「不安定化」して、基本骨格まで分解する。障害が無い場合、合成のためにこの基本骨格が用いられる;
ヒドロキシアパタイト(及びコラーゲン)を合成し、且つカルシウム及びリン酸塩を消費する親細胞が、PTH (+IGF1+2) によって骨芽細胞に変換される;並びに、
カルシウム及びリン酸塩は、骨形成過程において貯蔵部位から骨芽細胞に輸送され、そしてヒドロキシアパタイトの合成後に貯蔵部位に逆に輸送される。
【0013】
1983年には既に、S.G.Massry (Kidney International 24(16), 204-207) 及びF.N.Hutchison and J.Jones (AJKD Vol.29, No.5, May 1997) は、上皮小体機能亢進症の場合、すなわち非常に高濃度のPTH 存在下で、赤血球生成が抑制される機構を報告した。すなわち、高濃度のPTH (>>60ng/L)は、体内におけるEpo 生産を低下させ、従って必然的に赤血球生成を低下させる。
【0014】
鉄代謝及び骨代謝の両方がPTH によって制御されるので、人体においてPTH は重要な制御因子である。当然PTH は、カルシウム、リン酸塩、マグネシウム及び鉄の吸収を制御する。
【0015】
しかし、鉄及び骨の代謝において下記の欠点が存在するだろう:
Epo 又はPTH による親細胞の分化が不十分である;
貯蔵形態(フェリチン中の鉄の核、又は破骨細胞によりコラーゲン中のヒドロキシアパタイト)が不安定である;あるいは、
赤血球への鉄輸送、又は骨芽細胞へのヒドロキシアパタイト(カルシウム及びリン酸塩)輸送が不十分である。
【0016】
腎性貧血又は鉄欠乏性貧血では、赤血球生成の障害を治療することが可能であるが、ヘモクロマトーシスの治療は未だに成功していない。瀉血が、現在唯一の方法である。
【0017】
ヘモクロマトーシスは、生体内、特に実質臓器内の鉄の過剰を原因とする鉄貯蔵疾患であり、多くの個体において、そして単球/マクロファージ系において鉄の吸収増加と、ヘモジデリンとしての鉄の大量沈着を伴う。原発性(特発性)ヘモクロマトーシスと続発性(赤血球生成性)ヘモクロマトーシスとが区別される。続発性ヘモクロマトーシスは、ヘモジデリン沈着症に至る赤血球生成障害(個体における遺伝性の鉄過剰)である。原発性(特発性)ヘモクロマトーシスは、肝硬変(色素沈着性肝硬変)、青銅肌、並びに内分泌腺と外分泌腺の不全(生殖機能不全、インスリン依存性糖尿病又は「青銅色糖尿病」)、心不全、脱毛の形で現れる。
【0018】
従って本発明の目的は、ヘモクロマトーシスの治療に適し、且つ最適な量の活性物質を含有する医薬製剤を提供することである。
意外なことに、低用量のエリトロポエチン製剤が、ヘモクロマトーシスの治療に適することが分かった。
【0019】
従って本発明は、ヘモクロマトーシス治療に適する医薬製剤を生産するために、Epo を使用することに関する。
本発明の製剤は、500 〜5000U のEpo を含有し、好ましくは続発性ヘモクロマトーシスを有する患者を治療するために用いられる。
【0020】
本発明のエリトロポエチン製剤は、ヒトエリトロポエチンの生理学的効果に匹敵する機能性物質である。本発明では、これらの機能性物質をEpo 又は Epo製剤と略記する。組換えEpo(rhEpo;欧州特許明細書EP-B1 0 205 564 及びEP-B1 0 411 678)、又はこれらのタンパク質の適当な修飾体が、適当なEpo 製剤の例である。前記修飾体は、例えば、34000 Da(尿中のEpo のSDS-PAGE上の分子量)より大きいか、又は小さい分子量を有するタンパク質、又は当酵素の異性体、又は様々にグリコシル化されたタンパク質である。詳しくは、PEG(ポリエチレングリコール)によって化学的に修飾されたタンパク質を用いることもできる。原則的に、166 アミノ酸から成る天然Epo のアミノ酸配列において1又は複数の残基の欠損、置換又は挿入によって改変されたタンパク質を用いることもできる。
【0021】
これらのタンパク質の生理学的特性は、実質的にrhEpo に匹敵する。詳しくは、これらのタンパク質は、骨髄細胞を刺激して、網状赤血球及び赤血球の生産を増加させ、そして/又はヘモグロビン合成を増加させる生物学的特性を有する。これらのタンパク質の代わりに、Epo 擬似体、すなわち同一の生物学的受容体に結合する低分子量の物質を用いることができる。この擬似体を経口投与することも好ましい。これらのタンパク質又は擬似体の好ましい用量は、当活性物質の生物学的活性とEpo の活性とを比較することによって決定される。
【0022】
治療上で使用するために、本発明の組合せ製剤は、例えば500 〜5000U のEpo 製剤を含有する(¨U¨は¨IE¨、すなわち国際単位を表す)。好ましい用量は、500U, 1000U, 2000U又は5000U/投与である。
【0023】
しかし鉄吸収は、量的には、カルシウム(リン酸塩)の吸収障害に比べて非常に少ないこと(濃度比1:1000) 、並びに、原発性ヘモクロマトーシスにおいて、鉄の吸収阻害は別として、カルシウム(リン酸塩)の吸収障害が主要な要因であることも分かっている。
【0024】
従って一方で、トランスフェリンが十分に負荷されている場合(Tf x 2)のみ、すなわち鉄の貯蔵部位が充足している場合のみ、赤血球生成が援助されることが分かっている。そうでなければ、その貯蔵部位には、半分量負荷されたトランスフェリン(Tf x 1)が蓄積している。
【0025】
一方で貯蔵部位(骨)がヒドロキシアパタイトで満たされている場合のみ、十分なカルシウム及びリン酸塩が骨芽細胞に供給される。そうでなければ、鉄の場合の結果は致命的であろう。余りに多量のカルシウム(リン酸塩)が吸収されるので、余りに多量の鉄が吸収される。Epo は、PTH によって停止されるので、赤血球生成は補助されない。
本発明では、これを、カルシウム及び/又はリン酸塩化合物と組合せた低用量のEpo の制御された投与によって回避することができる。
【0026】
従って本発明はまた、原発性ヘモクロマトーシスを治療するための医薬製剤を製造するために、低用量のEpo 、並びにカルシウム及び/又はリン酸塩化合物を使用すること、並びに、エリトロポエチン製剤と、カルシウム及び/又はリン酸塩化合物とから成る、原発性ヘモクロマトーシスを治療するために適する組合せ製剤に関する。この組合せ製剤中の前記活性成分は、別々の投与形態でも又は単一の形態でもよい。
【0027】
当組合せ製剤は、原発性ヘモクロマトーシスを治療するために最適な分量のEpo 、並びにカルシウム及び/又はリン酸塩を含有する。本発明では、当製剤は、Epo の他にカルシウムリン酸塩錯体化合物を含有することが好ましい。特に好ましくは当製剤は、式Ca2+[Ca3(PO4)2]3 2-を有するアパタイト化合物を、好ましくはグルコネートの形で含有する。あるいは当組合せ製剤は、カルシウム化合物をカルシウムグルコネートの形で、及び/又はリン酸塩化合物をグルコース-1- リン酸塩又はリン酸水素カリウムの形で含有し得る。
【0028】
当組合せ製剤中のカルシウム対リン酸塩(又はリン)の好ましい比は11:5〜9:7 であり、好ましくは10:6である。
あるいは当製剤は、Epo と、カルシウム化合物のみ、又はリン酸塩化合物のみとの組合せであってよい。
【0029】
好ましくは、当組合せ製剤は、500 〜5000U のrhEPo 、20〜500mg のカルシウム及び/又は10〜250mg のリン(又は30〜750mg のリン酸塩)を含有する。このことは、20〜500mg のカルシウム又は10〜250mg のリン(又は30〜750mg のリン酸塩)を供給できる量で、適当なカルシウム化合物又はリン酸塩化合物を供給する必要があることを意味する。
【0030】
本発明の組合せ製剤は、販売用の単位梱包品として、Epo 、並びにカルシウム及び/又はリン酸塩化合物を含有し得る(組合せ梱包品)。この医薬梱包品は、適量のEpo 、又は適量のカルシウムリン酸塩化合物を、独立した製剤の形で含有し得る。この梱包品内の個別製剤の成分量は、各製剤を組合せて本発明に従って各々を投与することができる量である。この様な場合、各国の法律規定に従って、当薬品の製造者又は輸入者は、当医薬品上に、各個別製剤を組合せて投与するために必要な説明又は情報を表示する。このことは、適量のEpo 、並びに適量のカルシウム及び/又はリン酸塩化合物を含有する医薬梱包品にも当てはまる。
【0031】
経口投与又は腸管外投与用のカルシウム製剤又はリン酸塩製剤が、本発明では有用である。原則的には、これらの製剤は、その中の活性物質が、生理学的に適当なカルシウム塩及び/又はリン酸塩化合物、又はカルシウムリン酸塩錯体化合物である個別製剤でも、あるいは、生理学的に適当な前記製剤と共に他の活性物質、例えばビタミン、葉酸、塩化チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、アスコルビン酸又はニコチンアミドを含有する組合せ製剤でもよい。
【0032】
あるいは本発明では、Epo 並びにカルシウム及び/又はリン酸塩化合物を、別々の医薬製剤の形で同時に又は連続的に投与し得る(自由な組合せ製剤)。この様な自由組合せ製剤は、単位梱包品において供給することができ、非常に柔軟性が高いという利点を有する。
【0033】
通常、この自由組合せ製剤は、少なくとも2つの容器から成る単一梱包品の形で供給され、その1つは、適用に適した剤形のEpo 製剤(凍結乾燥品、注射用又は点滴用溶液、又は必要なら経口投与品)であり、もう1つは、適用に適した剤形のカルシウムリン酸塩製剤、あるいはカルシウム製剤及び/又はリン酸塩製剤である。このことは、各患者に、処方された量のEpo 及び、カルシウム化合物又はリン酸塩化合物を個別に供給し得ることを意味する。これらの組合せ製剤は、治療がより成功するという更なる利点を有する。なぜなら各症例において、各個別製剤の最適に調整された量が決められているからであり、しかもそれらを、異なる投与量で販売されている他の市販の個別製剤と混同することは実際上あり得ない。
【0034】
本発明の組合せ製剤はまた、別個の梱包品に依る通常のカルシウム製剤又はリン酸塩製剤をEpo と共に投与する際に起こるかもしれないカルシウム及び/又はリン酸塩の偶然の過剰投与の危険を減らす。本発明の組合せ製剤は、信頼できる治療を保証し、しかも取り扱いやすい。当製剤に関するもう1つの可能性は、1つの活性物質を注射溶液として、そしてもう1つの活性物質を経口投与剤として用いることである。
【0035】
Epo 製剤が凍結乾燥品である場合、医薬梱包品(組合せ製剤梱包品)は、適量のEpo 製剤をガラス製アンプル又はカプセル中に含む。カルシウム/リン酸塩製剤は、別個の容器内で、固体形(錠剤、散剤、顆粒、凍結乾燥品など)又は液体形であり得る。この組合せ製剤梱包品はまた、凍結乾燥Epo を単独で又は固体のカルシウム/リン酸塩製剤と共に溶解するための再構成用溶液を含む。カルシウム/リン酸塩製剤が直ぐに使用できる溶液形である場合、その溶液とEpo 溶液とを共に適用するために、それらを混合することができる。あるいは原則的には、カルシウム/リン酸塩製剤を、通常の点滴溶液に添加するための濃縮された形で供給することができ、その結果、よりゆっくりと多数時間で投与することができる。
【0036】
本発明の別の可能性は、適用に適する独立の医薬剤の形で、直ぐに販売できる個別のEpo 製剤、並びにカルシウム及び/又はリン酸塩化合物を供給することである。各個別製剤は、本発明のEpo 製剤とカルシウム及び/又はリン酸塩との組合せのために必要な量の個別物質を含有する様に梱包される。
【0037】
当組合せ製剤を用いる場合のもう1つの可能性は、Epo とカルシウム及び/又はリン酸塩化合物とを、「固定された組合せ製剤」、すなわち両方の化合物を含有する単一の医薬製剤として投与することである。この製剤は、例えば注射溶液又は点滴溶液又は凍結乾燥品、例えばアンプル中に封入されたものであってよい。活性成分が固定化された組合せ製剤の凍結乾燥品は、簡単且つ安全に取り扱えるという利点を有する。この凍結乾燥品を、通常の医薬用の注射溶媒を添加することによってアンプル中で溶解し、そして静脈内に投与する。
【0038】
投与のための本医薬剤を、通常の医薬用補助剤を用いて、通常の製剤法に従って作る。
本発明の組合せ製剤を用いる治療では、
(a) フェリチン濃度は鉄の貯蔵レベルを表すので、その濃度を決定しなければならない;
(b) 当輸送タンパク質の負荷容量を示すために、トランスフェリン飽和度及びトランスフェリン受容体を測定しなければならない;並びに、
(c) 種々の診断パラメーターを用いて、骨中のアパタイト及びコラーゲンのレベルを決定しなければならない。
【0039】
鉄及び骨の代謝の良好な調整を通常意味する目標値を、表1及び2に示す。
【表1】
【0040】
【表2】
【0041】
従って、治療中に検査する主なパラメーターを以下に示す。
a)鉄代謝に関して:
・フェリチン(ng/ml) ;
・トランスフェリン飽和度(%) 及びトランスフェリン受容体(mg/l);
・血液学上の基準パラメーター、例えばヘモグロビン(Hb)、ヘマトクリット(総容量中の赤血球の割合)、赤血球、低色素性赤血球、網状赤血球、低色素性網状赤血球に基づいた親細胞の合成能。
【0042】
フェリチンは、鉄を貯蔵する糖タンパク質である。組織に典型的なイソフェリチンが存在し、これを血清中で免疫学的に測定することができる。このフェリチン値は、組織中に貯蔵されている鉄の量を表す。ほとんどの研究室では、その標準値の範囲は30〜300ng/mlであり、その幾何平均は、男性で88、そして女性で49である。血清フェリチン値は、体内の鉄の総供給量に密接に関連している。従って鉄が過剰に存在する場合、当レベルは高くなる。
【0043】
フェリチンレベルを決定するために、ヘパリン(又はEDTA又はクエン酸)で処理した血液を遠心することによって、グルコサイト及び血小板(これらもフェリチンを含有する)から赤血球を分離する。次に赤血球を溶解し、貯蔵されているフェリチンを免疫学的に定量する。赤血球中のフェリチンは、測定前3ヶ月間(すなわち赤血球の生存期間)の貯蔵鉄のレベルを表す。その標準値は、おおよそ5〜48アトグラム(ag)/赤血球である。鉄欠乏性貧血では、その値は5未満となり、鉄過剰の場合、その値は増加する(しばしば>100)。
【0044】
血清フェリチンの定量は、頻繁に用いられる方法の1つであり、例えばBoehringer Mannheim のフェリチン測定法が用いられる。この測定法は、自動化でき、ラテックスによる反応増幅を伴う免疫学的凝集測定の原理に基づく。
【0045】
トランスフェリン飽和度は、血清/血漿中のトランスフェリン濃度(補正係数1.41を乗じる)に対する血清/血漿中の鉄濃度の比率として定義される。この数値は、次元の無い、患者の状態に関係ないものである。これを下記の式から計算する:
トランスフェリン飽和度(%) =(鉄[mg/dl]x100)/(トランスフェリン[mg/dl]x1.41) 。
【0046】
また血清中のトランスフェリン受容体を、酵素的に増強する免疫吸着測定法(酵素免疫吸着測定法=ELISA)又はラテックス測定法に従って、可溶性の当受容体に対するモノクローナル抗体を利用して定量することができる。その参照範囲は 0.5〜3mg/l である。
【0047】
b)骨代謝に関する診断パラメーターは以下の通りである:
・血清中のCa x PO4(単位は(mg/dl)2)、並びに血清中及び尿中のCa及びリン酸塩;
・骨AP、ピリジノリン(「架橋結合」及び「クロスラブ(Crosslabs) 」)、3-ヒドロキシプロリン及びNTx の測定によるコラーゲン中のアパタイトレベル;
・アパタイトを貯蔵及び輸送することもでき、そしてフェリチン濃度に匹敵する濃度(約10〜100 μg/l)で血清中に存在するオステオカルシンの濃度。
【0048】
血清中のカルシウム及びリン酸塩の標準値は、カルシウムで2.2-2.6mmol/l(8.6-10.2mg/dl 相当)、そしてリン酸塩で1.0-1.5mmol/l(2.7-4.5mg/dl相当)である。この結果からCa x PO4の積として、23(mg/dl)2(8.6 x 2.7) 〜46(mg/dl)2(10.2 x 4.5)の範囲内の数値が容認され得る。
【0049】
骨中のヒドロキシアパタイト(Ca10(PO4)6(OH)2) の組成物に関して、Ca x PO4の積での至適負荷容量は、約40(mg/dl)2である(表3参照)。
【表3】
【0050】
アパタイトを貯蔵するために最も重要なタンパク質であるコラーゲンを、血清中の骨構築マーカー、例えば骨ALP 、及びコラーゲン繊維の形成中に分裂する末端プロペプチドを介して、並びに骨崩壊マーカー、例えば、尿中のピロジノリン(架橋結合)、3-ヒドロキシプロリン又はNTx(N-末端架橋ペプチド)を介して間接的に決定する。
【0051】
血清中には、濃度約10〜100 μg/l(標準値) のマトリックスタンパク質オステオカルシンも存在する。このタンパク質は、グルタミン酸基を有していて、それを介して骨中に取り込まれたカルシウム鉱物ヒドロキシアパタイトの結晶に結合できる。
【0052】
カルシウムxリン酸塩の積は、診断検査において最も重要な量であり、血清中でその量が決定される。積Ca x PO4が30〜50(mg/dl)2である場合、骨はCa及びPO4 によって有意に満たされ、その目標値は40(mg/dl)2である。積Ca x PO4が60(mg/dl)2を超える場合、それは臓器の石灰化を意味する。25(mg/dl)2より少ない場合、低カルシウム血症又は低リン酸塩血症の危険が認められ、これによりPTH の抽出増加及びEpo の中断が生じ得る。
【0053】
従って本発明は、ヘモクロマトーシス治療用の医薬製剤を製造するために低用量のEpo を使用することに関する。続発性ヘモクロマトーシスを治療するために、本製剤は 500〜5000 UのEpo を含有する。1週間あたり患者1人につきEpo 総量が5000 Uを超えない範囲で、1週間あたり1〜5回、好ましくは4回まで治療を行う。
【0054】
本発明はまた、原発性ヘモクロマトーシスを治療するための組合せ製剤を製造するために、カルシウム及び/又はリン酸塩化合物と共に低用量のEpo を使用すること、並びに、エリトロポエチンとカルシウム及び/又はリン酸塩化合物とを含んで成る組合せ医薬製剤に関する。これは、個別の投与形又は単一の投与形であってよい。下記の態様が特に重要である:
【0055】
Epo とカルシウムリン酸塩錯体化合物とを含有する組合せ製剤。そのカルシウムリン酸塩錯体化合物が、式Ca2+[Ca3(PO4)2]3 2-を有するアパタイト化合物であり、好ましくはそれがグルコネートの形である組合せ製剤。Epo 、カルシウム化合物及びリン酸塩化合物を含有する組合せ製剤。そのリン酸塩化合物が、グルコース-1- リン酸塩又はリン酸水素カリウムである組合せ製剤。カルシウム対リン酸塩の比が11:5〜9:7 であり、好ましくは10:6である組合せ製剤。500 〜5000U のEpo 、20〜500mg のカルシウム及び/又は10〜250mg のリン(又は30〜750mg のリン酸塩)を含有する、個別の投与形、すなわち注射溶液又は点滴溶液又は凍結乾燥品、あるいは単一の投与形である組合せ製剤。
【0056】
本発明の組合せ製剤を用いる治療では、1週間の最大投与量を簡単な様式で決定できる。1週間あたり1〜5回、好ましくは4回まで、そして1週間あたり患者1人につきEpo 総量が5000 Uを超えず、且つカルシウム総量が4 x 500mg を超えない範囲で治療が行われる。
赤血球の過剰生産を避けるために、当治療では瀉血を併用することが有利であろう。
【0057】
本発明はまた、前記のEpo 医薬製剤及び組合せ製剤を製造する方法に関し、この方法では、Epo 、カルシウム及び/又はリン酸塩化合物を、通常の医薬用賦形剤又は補助剤と共に調合し、そして単一又は個別の投与形で提供する。
【0058】
本発明はまた、続発性ヘモクロマトーシスを治療する医薬製剤を製造するためにEpo を使用すること、並びに、原発性ヘモクロマトーシスを治療する組合せ製剤を製造するためにEpo 並びにカルシウム及び/又はリン酸塩化合物を使用することに関する。
下記の実施例を用いて、本発明をより詳細に説明する。
【0059】
実施例1:
フェリチン値が400ng/ml超であり、カルシウムxリン酸塩の値が(20mg/dl)2未満である原発性ヘモクロマトーシスの患者を、1000U のrhEpo で週3回治療した。この患者に、500mg のカルシウム及び300mg のリンを、好ましいCa[Ca3(PO4)2]3グルコネート溶液の形で経口投与により週3回与えた。これらの2つの製剤を同一日に患者に与えた。患者の鉄レベルを、診断パラメーター、特にトランスフェリン飽和度の測定により決定した。フェリチン値及び、カルシウムxリン酸塩の値が標準範囲に成るまで治療を継続した。
【0060】
実施例2:
フェリチン値が400ng/ml超である続発性ヘモクロマトーシスの患者を、500UのrhEpo で週5回治療した。患者の鉄レベルを、トランスフェリン飽和度の測定により決定した。フェリチン値が標準範囲に成るまで治療を継続した。
Claims (12)
- ヘモクロマトーシスを治療するための医薬製剤を製造するための、カルシウムリン酸塩錯体化合物と組み合わせた、500〜5000Uのエリトロポエチンの使用。
- 前記医薬製剤が、20〜500mgのカルシウム及び10〜250mgのリンを含有する、請求項1に記載の使用。
- 前記カルシウムリン酸塩錯体化合物が、式Ca2+[Ca3(PO4)2]3 2-を有するアパタイト化合物である、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記アパタイト化合物がグルコネートの形であり、且つその中に含まれるカルシウム対リン酸塩の比が11:5〜9:7である、請求項3に記載の使用。
- 前記の比が10:6である、請求項4に記載の使用。
- 500〜5000Uのエリトロポエチンと、カルシウムリン酸塩錯体化合物とを含み、そしてそれらの化合物が、個別の投与形又は混合された単一の投与形である、ヘモクロマトーシスを治療するための組合せ医薬製剤。
- 前記カルシウムリン酸塩錯体化合物が、式Ca2+[Ca3(PO4)2]3 2-を有するアパタイト化合物である、請求項6に記載の組合せ医薬製剤。
- 前記アパタイト化合物が、グルコネートの形である、請求項7に記載の組合せ医薬製剤。
- カルシウム対リン酸塩の比が11:5〜9:7である、請求項6〜8のいずれか1項に記載の組合せ医薬製剤。
- 前記の比が10:6である、請求項9に記載の組合せ医薬製剤。
- 20〜500mgのカルシウム及び10〜250mgのリンを含有する、請求項6〜10のいずれか1項に記載の組合せ医薬製剤。
- 500〜5000Uのエリトロポエチン、20〜500mgのカルシウム及び10〜250mgのリンを、カルシウムリン酸塩錯体化合物の形態で、別個の注射溶液又は点滴溶液又は凍結乾燥品の形で含有する、医薬単位の梱包品。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1998116035 DE19816035A1 (de) | 1998-04-09 | 1998-04-09 | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen |
EP19816035.6 | 1998-06-18 | ||
EP98250222A EP0965349A1 (de) | 1998-06-18 | 1998-06-18 | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen |
EP98250222.1 | 1998-06-18 | ||
PCT/EP1999/002422 WO1999052542A1 (en) | 1998-04-09 | 1999-04-09 | Use of erythropoietin for the treatment of haemochromatoses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002511418A JP2002511418A (ja) | 2002-04-16 |
JP3930250B2 true JP3930250B2 (ja) | 2007-06-13 |
Family
ID=26045400
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000543152A Expired - Lifetime JP3930250B2 (ja) | 1998-04-09 | 1999-04-09 | ヘモクロマトーシス治療のためのエリトロポエチンの使用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6676947B1 (ja) |
EP (1) | EP1085900B1 (ja) |
JP (1) | JP3930250B2 (ja) |
AR (1) | AR019025A1 (ja) |
AT (1) | ATE433323T1 (ja) |
AU (1) | AU3814599A (ja) |
DE (1) | DE69940971D1 (ja) |
DK (1) | DK1085900T3 (ja) |
ES (1) | ES2326501T3 (ja) |
WO (1) | WO1999052542A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004063927A1 (de) * | 2004-01-23 | 2005-12-15 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Einsatz von niedrig dosiertem Erythropoietin zur Stimulation endothelialer Vorläuferzellen sowie zur Organregeneration und Progressionsverlangsamung von Endorganschäden |
US7588745B2 (en) * | 2004-04-13 | 2009-09-15 | Si Options, Llc | Silicon-containing products |
KR100701422B1 (ko) * | 2004-07-29 | 2007-03-30 | 주식회사 하이닉스반도체 | 케미컬 어택을 방지할 수 있는 반도체소자 및 그 제조 방법 |
EP1848461A2 (en) | 2005-02-16 | 2007-10-31 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugates of an epo moiety and a polymer |
CN101939443B (zh) | 2008-02-08 | 2014-01-29 | Ambrx公司 | 经修饰瘦素多肽和其用途 |
PT2318029T (pt) | 2008-07-23 | 2018-01-10 | Ambrx Inc | Polipéptidos de g-csf bovino modificados e suas utilizações |
EP2342223B1 (en) | 2008-09-26 | 2017-04-26 | Ambrx, Inc. | Modified animal erythropoietin polypeptides and their uses |
EP2316334A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-05-04 | Fresenius Medical Care Deutschland GmbH | A method for assessing a patient's fluid status and /or sensitivity to fluid removal, controller, and devices |
AR083006A1 (es) | 2010-09-23 | 2013-01-23 | Lilly Co Eli | Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ210501A (en) | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | AND sequence encoding human erythropoietin, a process for its preparation and a pharmacological preparation of human erythropoietin |
US5013718A (en) | 1986-11-21 | 1991-05-07 | Amgen, Inc. | Method for treating iron overload using EPO |
DE3729863A1 (de) | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
JP3414539B2 (ja) * | 1994-05-11 | 2003-06-09 | 有限会社ドット | 経鼻吸収用組成物 |
AU723740B2 (en) * | 1995-06-06 | 2000-09-07 | Howmedica Inc. | Biocompatible hydroxyapatite formulations and uses therefor |
TW586933B (en) * | 1996-06-20 | 2004-05-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Compositions for treating liver-complaints using EPO |
FI964138A (fi) | 1996-10-15 | 1998-04-16 | Nokia Telecommunications Oy | Kanavanvarausmenetelmä ja radiojärjestelmä |
-
1999
- 1999-04-06 AR ARP990101562A patent/AR019025A1/es unknown
- 1999-04-09 AT AT99920626T patent/ATE433323T1/de active
- 1999-04-09 EP EP99920626A patent/EP1085900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 AU AU38145/99A patent/AU3814599A/en not_active Abandoned
- 1999-04-09 US US09/647,642 patent/US6676947B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 WO PCT/EP1999/002422 patent/WO1999052542A1/en active Application Filing
- 1999-04-09 DK DK99920626T patent/DK1085900T3/da active
- 1999-04-09 JP JP2000543152A patent/JP3930250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 DE DE69940971T patent/DE69940971D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 ES ES99920626T patent/ES2326501T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR019025A1 (es) | 2001-12-26 |
JP2002511418A (ja) | 2002-04-16 |
AU3814599A (en) | 1999-11-01 |
US6676947B1 (en) | 2004-01-13 |
EP1085900B1 (en) | 2009-06-10 |
EP1085900A1 (en) | 2001-03-28 |
ATE433323T1 (de) | 2009-06-15 |
WO1999052542A1 (en) | 1999-10-21 |
DE69940971D1 (de) | 2009-07-23 |
ES2326501T3 (es) | 2009-10-13 |
DK1085900T3 (da) | 2009-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2297959C (en) | Use of erythropoietin and iron preparations for the production of pharmaceutical combination preparations for the treatment of rheumatic diseases | |
JP4783482B2 (ja) | エリスロポエチン及び鉄剤を含有する医薬配合製剤 | |
JP3930250B2 (ja) | ヘモクロマトーシス治療のためのエリトロポエチンの使用 | |
EP0286439B1 (en) | Composition for increasing the hematocrit of a normal mammal | |
AU726801B2 (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
Sobota | Recombinant human erythropoietin in patients with anemia due to end-stage renal disease | |
RU2188033C2 (ru) | Комбинированные фармацевтические препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
RU2173168C2 (ru) | Фармацевтические комбинированные препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
KR20000076259A (ko) | 에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 | |
Novak et al. | 76 Anemia in Chronic Kidney Disease | |
MXPA99008451A (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
EP0965349A1 (de) | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen | |
DE19816035A1 (de) | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050816 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20051107 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20051115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060210 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060927 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20061108 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070105 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070206 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070308 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100316 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110316 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110316 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130316 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140316 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |