JP2002511418A - ヘモクロマトーシス治療のためのエリトロポエチンの使用 - Google Patents
ヘモクロマトーシス治療のためのエリトロポエチンの使用Info
- Publication number
- JP2002511418A JP2002511418A JP2000543152A JP2000543152A JP2002511418A JP 2002511418 A JP2002511418 A JP 2002511418A JP 2000543152 A JP2000543152 A JP 2000543152A JP 2000543152 A JP2000543152 A JP 2000543152A JP 2002511418 A JP2002511418 A JP 2002511418A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- calcium
- epo
- phosphate
- compound
- iron
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
用量のエリトロポエチン(Epo) を使用すること、並びにエリトロポエチン(Epo)
並びにカルシウム化合物及び/又はリン酸塩化合物を含有する医薬混成製剤に関
する。この混成剤は、特に原発性ヘモクロマトーシス(遺伝性の鉄過剰による障
害)の治療のために使用される。
球及び骨芽細胞又は破骨細胞の生産に関与する。これらの過程(赤血球生成及び
骨形成)は、2つの分化誘導ホルモン、すなわちエリトロポエチン(Epo) 及び上
皮小体ホルモン(PTH) によって制御されている。正常な血清濃度のPTH(10-60ng/
L)は、骨芽細胞及び破骨細胞の正常な形成を誘導し、正常な濃度のEpo(6-25U/L)
は、赤血球の正常な形成を誘導する。
が赤血球に分化するからである。そのために、全ての鉄代謝パラメーター(鉄吸
収、鉄取込、Epo 、葉酸、ビタミンB12)が非常に厳密に制御されている。
ち血流を介して赤血球生成を刺激する。これを合成することもできる。
ける輸血による貧血(腎性貧血)を治療できることが知られている。慢性疾患に
おける貧血は、世界中で2番目に多い貧血である。
しい赤血球の生成低下が重要な原因である。一日に正常な赤血球生成に要求され
る鉄は25mgである。鉄欠乏性貧血は、低色素性貧血の中で最も多く発生する型で
あり、鉄の添加によって抑制される。治療では、rhEpo と組合せた添加が、赤血
球数を有意に増やすために行われる。
の鉄総量は、男性で約3.5g、女性で約2.5gである。鉄は、機能的な代謝産物及び
貯蔵分画中に存在する。人体内の機能的な貯蔵部位として、平均でヘモグロビン
中に2100mg、ミオグロビン中に200mg 、組織内の酵素中に150mg(ヘム及び非ヘム
)、並びに鉄輸送体中に3mgが含まれる。フェリチン(700mg) 及びヘモジデリン
(300mg) の形で鉄が、組織細胞間に貯蔵されている。
-488, 1997) が、おそらくタンパク質DCT1を介して起こる。その調節に、小腸の
粘膜細胞が決定的に関与している。その粘膜に対する決定的なシグナルは、体内
の鉄総含量であろう。血清フェリチン濃度が、吸収鉄量に逆相関することが分か
っている。
ク質には、2つの鉄結合部位が存在する。これは肝臓で合成される。従って細胞
(例えば小腸粘膜細胞又はマクロファージ)から鉄を取り出し、それを赤芽球、
胎盤細胞又は肝細胞の膜上の特異的受容体に供給する機構が存在する。エンドサ
イトーシスを介して、トランスフェリン/鉄/受容体複合体が赤血球前駆細胞に
到達し、そこで鉄はミトコンドリアに分配され、そして鉄とプロトポルフィリン
からヘムが形成される。
位に運ばれる。最も重要な貯蔵部位はフェリチンである。これは、鉄の核を包囲
する異種タンパク質群である。これは可溶性タンパク質であり、肝臓、骨髄、脾
臓(マクロファージ)、赤血球、そして血清(約100ng/ml) における機能的な貯
蔵形態である。組織中に貯蔵されたフェリチンは非常に不安定であり、鉄が要求
された場合には急速に利用される。循環血清中のフェリチンは、細網内皮細胞系
(RES) から入り込み、循環中の濃度は、鉄の体内総量に平行して変動する(1ng/m
l 濃度は、鉄8mgに相当する)。
輸送され、そして死滅した赤血球から貯蔵部位に逆に輸送される。
のヒドロキシアパタイトを「不安定化」して、基本骨格まで分解する。障害が無
い場合、合成のためにこの基本骨格が用いられる; ヒドロキシアパタイト(及びコラーゲン)を合成し、且つカルシウム及びリン酸
塩を消費する親細胞が、PTH (+IGF1+2) によって骨芽細胞に変換される;並びに
、 カルシウム及びリン酸塩は、骨形成過程において貯蔵部位から骨芽細胞に輸送さ
れ、そしてヒドロキシアパタイトの合成後に貯蔵部位に逆に輸送される。
F.N.Hutchison and J.Jones (AJKD Vol.29, No.5, May 1997) は、上皮小体機能
亢進症の場合、すなわち非常に高濃度のPTH 存在下で、赤血球生成が抑制される
機構を報告した。すなわち、高濃度のPTH (>>60ng/L)は、体内におけるEpo 生産
を低下させ、従って必然的に赤血球生成を低下させる。
重要な制御因子である。当然PTH は、カルシウム、リン酸塩、マグネシウム及び
鉄の吸収を制御する。
シアパタイト)が不安定である;あるいは、 赤血球への鉄輸送、又は骨芽細胞へのヒドロキシアパタイト(カルシウム及びリ
ン酸塩)輸送が不十分である。
るが、ヘモクロマトーシスの治療は未だに成功していない。瀉血が、現在唯一の
方法である。
蔵疾患であり、多くの個体において、そして単球/マクロファージ系において鉄
の吸収増加と、ヘモジデリンとしての鉄の大量沈着を伴う。原発性(特発性)ヘ
モクロマトーシスと続発性(赤血球生成性)ヘモクロマトーシスとが区別される
。続発性ヘモクロマトーシスは、ヘモジデリン沈着症に至る赤血球生成障害(個
体における遺伝性の鉄過剰)である。原発性(特発性)ヘモクロマトーシスは、
肝硬変(色素沈着性肝硬変)、青銅肌、並びに内分泌腺と外分泌腺の不全(生殖
機能不全、インスリン依存性糖尿病又は「青銅色糖尿病」)、心不全、脱毛の形
で現れる。
性物質を含有する医薬製剤を提供することである。 意外なことに、低用量のエリトロポエチン製剤が、ヘモクロマトーシスの治療
に適することが分かった。
、Epo を使用することに関する。 本発明の製剤は、500 〜5000U のEpo を含有し、好ましくは続発性ヘモクロマ
トーシスを有する患者を治療するために用いられる。
敵する機能性物質である。本発明では、これらの機能性物質をEpo 又は Epo製剤
と略記する。組換えEpo(rhEpo;欧州特許明細書EP-B1 0 205 564 及びEP-B1 0 41
1 678)、又はこれらのタンパク質の適当な修飾体が、適当なEpo 製剤の例である
。前記修飾体は、例えば、34000 Da(尿中のEpo のSDS-PAGE上の分子量)より大
きいか、又は小さい分子量を有するタンパク質、又は当酵素の異性体、又は様々
にグリコシル化されたタンパク質である。詳しくは、PEG(ポリエチレングリコー
ル)によって化学的に修飾されたタンパク質を用いることもできる。原則的に、
166 アミノ酸から成る天然Epo のアミノ酸配列において1又は複数の残基の欠損
、置換又は挿入によって改変されたタンパク質を用いることもできる。
、これらのタンパク質は、骨髄細胞を刺激して、網状赤血球及び赤血球の生産を
増加させ、そして/又はヘモグロビン合成を増加させる生物学的特性を有する。
これらのタンパク質の代わりに、Epo 擬似体、すなわち同一の生物学的受容体に
結合する低分子量の物質を用いることができる。この擬似体を経口投与すること
も好ましい。これらのタンパク質又は擬似体の好ましい用量は、当活性物質の生
物学的活性とEpo の活性とを比較することによって決定される。
剤を含有する("U"は"IE"、すなわち国際単位を表す)。好ましい用量は、500U,
1000U, 2000U又は5000U/投与である。
に少ないこと(濃度比1:1000) 、並びに、原発性ヘモクロマトーシスにおいて、
鉄の吸収阻害は別として、カルシウム(リン酸塩)の吸収障害が主要な要因であ
ることも分かっている。
わち鉄の貯蔵部位が十分である場合のみ、赤血球生成が援助されることが分かっ
ている。そうでなければ、その貯蔵部位には、半分量負荷されたトランスフェリ
ン(Tf x 1)が蓄積している。
分なカルシウム及びリン酸塩が骨芽細胞に供給される。そうでなければ、鉄の場
合の結果は致死的であろう。余りに多量のカルシウム(リン酸塩)が吸収される
ので、余りに多量の鉄が吸収される。Epo は、PTH によって停止されるので、赤
血球生成は補助されない。 本発明では、これを、カルシウム及び/又はリン酸塩化合物と組合せた低用量
のEpo の制御された投与によって回避することができる。
製造するために、低用量のEpo 、並びにカルシウム及び/又はリン酸塩を使用す
ること、並びに、エリトロポエチン製剤と、カルシウム及び/又はリン酸塩化合
物とから成り、且つ原発性ヘモクロマトーシスを治療するために適する混成製剤
に関する。この混成製剤中の前記活性成分は、個別の投与形態又は単一形態(a s
ingle form) であってよい。
、並びにカルシウム及び/又はリン酸塩を含有する。本発明では、当剤は、Epo
の他にカルシウムリン酸塩錯体化合物を含有することが好ましい。特に好ましく
は当剤は、式Ca2+[Ca3(PO4)2]3 2 を有するアパタイト化合物を、好ましくはグル
コネートの形で含有する。あるいは当混成製剤は、カルシウム化合物をカルシウ
ムグルコネートの形で、及び/又はリン酸塩化合物をグルコース-1- リン酸塩又
はリン酸水素カリウムの形で含有し得る。
であり、好ましくは10:6である。 あるいは当剤は、Epo と、カルシウム化合物のみ、又はリン酸塩化合物のみと
の組合せであってよい。
及び/又は10〜250mg のリン(又は30〜750mg のリン酸塩)を含有する。このこ
とは、20〜500mg のカルシウム又は10〜250mg のリン(又は30〜750mg のリン酸
塩)を供給できる量で、適当なカルシウム化合物又はリン酸塩化合物を供給する
必要があることを意味する。
合物及び/又はリン酸塩化合物を含有し得る(混成梱包品)。この医薬梱包品は
、適量のEpo 、又は適量のカルシウムリン酸塩化合物を、独立した製剤の形で含
有し得る。この梱包品内の個別製剤の成分量は、各製剤を組合せた本発明に従っ
て各々を投与することができる量である。この様な場合、各国の法律規定に従っ
て、当薬品の製造者又は輸入者は、当医薬品上に、各個別製剤を組合せて投与す
るために必要な説明又は情報を表示する。これは、適量のEpo 、並びに適量のカ
ルシウム化合物及び/又はリン酸塩化合物を含有する医薬梱包品にも当てはまる
。
である。原則的には、この製剤は、その活性物質が、生理学的に適当なカルシウ
ム塩及び/又はリン酸塩化合物、又はカルシウムリン酸塩錯体化合物である個別
製剤、あるいは、生理学的に適当な前記製剤と共に他の活性物質、例えばビタミ
ン、葉酸、塩化チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、アスコルビン酸又はニ
コチンアミドをも含有する混成製剤であってよい。
を、別々の医薬製剤の形で同時に又は連続的に投与し得る(自由混成剤)。この
様な自由混成剤は、単位梱包品において供給することができ、非常に柔軟性が高
いという利点を有する。
給され、その1つは、適用に適した剤形のEpo 製剤(凍結乾燥品、注射用又は点
滴用溶液、又は必要なら経口投与品)であり、もう1つは、適用に適した剤形の
カルシウムリン酸塩、又はカルシウム製剤及び/又はリン酸塩製剤である。この
ことは、各患者に、処方された量のEpo 及び、カルシウム化合物又はリン酸塩化
合物を個別に供給し得ることを意味する。これらの混成製剤は、治療がより成功
するという更なる利点を有する。なぜなら各症例において、個別の製剤毎に最適
に調整された量を決めることができるからであり、しかもそれらを、異なる投与
量で販売されている他の市販の個別製剤と混同することは実際上不可能である。
酸塩製剤をEpo と共に投与する際に起こるかもしれないカルシウム及び/又はリ
ン酸塩の偶然の過剰投与の危険を減らす。本発明の混成製剤は、信頼できる治療
を保証し、しかも取り扱いやすい。当剤に関するもう1つの可能性は、1つの活
性物質を注射溶液として、そしてもう1つの活性物質を経口投与剤として用いる
ことである。
製剤をガラス製アンプル又はカプセル中に含む。カルシウム/リン酸塩製剤は、
別個の容器内で、固体形(錠剤、散剤、顆粒、凍結乾燥品など)又は液体形であ
り得る。当混成梱包品はまた、凍結乾燥Epo を、単独で又は固体のカルシウム/
リン酸塩製剤と共に溶解するための再構成用溶液を含む。カルシウム/リン酸塩
製剤が直ぐに使用できる溶液形である場合、その溶液とEpo 溶液とを共に適用す
るために、それらを混合することができる。あるいは原則的には、カルシウム/
リン酸塩製剤を、通常の点滴溶液に添加するための濃縮された形で供給すること
ができ、その結果、よりゆっくりと多数時間投与することができる。
個別のEpo 製剤並びにカルシウム化合物及び/又はリン酸塩化合物を供給するこ
とである。各個別製剤は、本発明のEpo 製剤とカルシウム及び/又はリン酸塩と
の組合せのために必要な量の個別物質を含有する様に梱包される。
リン酸塩化合物とを、「固定された混成剤」、すなわち両方の物質を含有する単
一医薬製剤として投与することである。この製剤は、例えば注射溶液又は点滴溶
液又は凍結乾燥品、例えばアンプル中に封入されたものであってよい。活性成分
の固定化された混成剤の凍結乾燥品は、簡単且つ安全に取り扱えるという利点を
有する。この凍結乾燥品を、通常の医薬用の注射溶媒を添加することによってア
ンプル中で溶解し、そして静脈内に投与する。
て作る。 本発明の混成製剤を用いる治療では、 (a) フェリチン濃度は鉄の貯蔵レベルを表すので、当濃度を決定しなければなら
ない; (b) 当輸送タンパク質の負荷容量を示すために、トランスフェリン飽和度及びト
ランスフェリン受容体を測定しなければならない;並びに、 (c) 種々の診断パラメーターを用いて、骨中のアパタイト及びコラーゲンのレベ
ルを決定しなければならない。
容量中の赤血球の割合)、赤血球、低色素性赤血球、網状赤血球、低色素性網状
赤血球に基づいた親細胞の合成能。
チンが存在し、これを血清中で免疫学的に測定することができる。このフェリチ
ン値は、組織中に貯蔵されている鉄の量を表す。ほとんどの研究室では、その標
準値の範囲は30〜300ng/mlであり、その幾何平均は、男性で88、そして女性で49
である。血清フェリチン値は、体内の鉄の総供給量に密接に関連している。従っ
て鉄が過剰に存在する場合、当レベルは高くなる。
理した血液を遠心することによって、グルコサイト及び血小板(これらもフェリ
チンを含有する)から赤血球を分離する。次に赤血球を溶解し、貯蔵されている
フェリチンを免疫学的に定量する。赤血球中のフェリチンは、測定前3ヶ月間(
すなわち赤血球の生存期間)の貯蔵鉄のレベルを表す。その標準値は、おおよそ
5〜48アトグラム(ag)/赤血球である。鉄欠乏性貧血では、その値は5未満とな
り、鉄過剰の場合、その値は増加する(しばしば>100)。
nger Mannheim のフェリチン測定法が用いられる。この測定法は、自動化でき、
ラテックスによる反応増幅を伴う免疫学的凝集測定の原理に基づく。
1.41を乗じる)に対する血清/血漿中の鉄濃度の比率として定義される。この数
値は、次元の無い、患者の状態に関係ないものである。これを下記の式から計算
する: トランスフェリン飽和度(%) =(鉄[mg/dl]x100)/(トランスフェリン[mg/dl]x1.41
) 。
酵素免疫吸着測定法=ELISA)又はラテックス測定法に従って、可溶性の当受容体
に対するモノクローナル抗体を利用して定量することができる。その参照範囲は
0.5〜3mg/l である。
塩; ・骨AP、ピリジノリン(「架橋結合」及び「クロスラブ(Crosslabs) 」)、3-ヒ
ドロキシプロリン及びNTx の測定によるコラーゲン中のアパタイトレベル; ・アパタイトを貯蔵及び輸送することもでき、そしてフェリチン濃度に匹敵する
濃度(約10〜100 μg/l)で血清中に存在するオステオカルシンの濃度。
6-10.2mg/dl 相当)、そしてリン酸塩で1.0-1.5mmol/l(2.7-4.5mg/dl相当)であ
る。この結果からCa x PO4産物として、23(mg/dl)2(8.6 x 2.7) 〜46(mg/dl)2(1
0.2 x 4.5)の範囲内の数値が容認され得る。
物での至適負荷容量は、約40(mg/dl)2である(表3参照)。
中の骨構築マーカー、例えば骨ALP 、及びコラーゲン繊維の形成中に分裂する末
端プロペプチドを介して、並びに骨崩壊マーカー、例えば、尿中のピロジノリン
(架橋結合)、3-ヒドロキシプロリン又はNTx(N-末端架橋ペプチド)を介して間
接的に決定する。
オカルシンも存在する。このタンパク質は、グルタミン酸基を有していて、それ
を介して骨中に取り込まれたカルシウム鉱物ヒドロキシアパタイトの結晶に結合
できる。
でその量が決定される。産物Ca x PO4が30〜50(mg/dl)2である場合、骨はCa及び
PO4 によって有意に満たされ、その目標値は40(mg/dl)2である。Ca x PO4が60(m
g/dl)2を超える場合、それは臓器の石灰化を意味する。25(mg/dl)2より少ない場
合、低カルシウム血症又は低リン酸塩血症の危険が認められ、これによりPTH の
抽出増加及びEpo の中断が生じ得る。
量のEpo を使用することに関する。続発性ヘモクロマトーシスを治療するために
、本製剤は 500〜5000 UのEpo を含有する。1週間あたり患者1人につきEpo 総
量が5000 Uを超えない範囲で、1週間あたり1〜5回、好ましくは4回まで治療
を行う。
るために、カルシウム及び/又はリン酸塩化合物と共に低用量のEpo を使用する
こと、並びに、エリトロポエチンとカルシウム及び/又はリン酸塩化合物とを含
んで成る医薬混成製剤に関する。これは、個別の投与形態又は単一投与形態(a u
niform form)であってよい。下記の態様が特に重要である:
ン酸塩錯体化合物が、式Ca2+[Ca3(PO4)2]3 2 を有するアパタイト化合物であり、
好ましくはそれがグルコネートの形である混成製剤。Epo 、カルシウム及びリン
酸塩化合物を含有する混成製剤。そのリン酸塩化合物が、グルコース-1- リン酸
塩又はリン酸水素カリウムである混成製剤。カルシウム対リン酸塩の比が11:5〜
9:7 であり、好ましくは10:6である混成製剤。500 〜5000U のEpo 、20〜500mg
のカルシウム及び/又は10〜250mg のリン(又は30〜750mg のリン酸塩)を含有
する、個別の投与形態、すなわち注射溶液又は点滴溶液又は凍結乾燥品、あるい
は単一投与形態の混成製剤。
できる。1週間あたり1〜5回、好ましくは4回まで、そして1週間あたり患者
1人につきEpo 総量が5000 Uを超えず、且つカルシウム総量が4 x 500mg を超え
ない範囲で治療が行われる。 赤血球の過剰生産を避けるために、当治療では瀉血を併用することが有利であ
ろう。
この方法では、Epo 、カルシウム及び/又はリン酸塩化合物を、通常の医薬用賦
形剤又は補助剤と共に調合し、そして単一又は個別の投与形態で提供する。
にEpo を使用すること、並びに、原発性ヘモクロマトーシスを治療する混成製剤
を製造するためにEpo 並びにカルシウム及び/又はリン酸塩化合物を使用するこ
とに関する。 下記の実施例を用いて、本発明をより詳細に説明する。
満である原発性ヘモクロマトーシスの患者を、1000U のrhEpo で週3回治療した
。この患者に、500mg のカルシウム及び300mg のリンを、好ましいCa[Ca3(PO4)2 ]3グルコネート溶液の形で経口投与により週3回与えた。これらの2つの製剤を
同一日に患者に与えた。患者の鉄レベルを、診断パラメーター、特にトランスフ
ェリン飽和度の測定により決定した。フェリチン値及び、カルシウムxリン酸塩
の値が標準範囲に成るまで治療を継続した。
rhEpo で週5回治療した。患者の鉄レベルを、トランスフェリン飽和度の測定に
より決定した。フェリチン値が標準範囲に成るまで治療を継続した。
Claims (14)
- 【請求項1】 ヘモクロマトーシスを治療するための医薬製剤を製造するた
めに低用量のエリトロポエチン(Epo) を使用すること。 - 【請求項2】 前記医薬製剤中のEpo 濃度が500 〜5000U である、請求項1
に記載の使用。 - 【請求項3】 Epo を含有する前記製剤を、続発性ヘモクロマトーシスを治
療するために用いる、請求項1に記載の使用。 - 【請求項4】 原発性ヘモクロマトーシスを治療するための医薬製剤を製造
するために、Epo を、カルシウム及び/又はリン酸塩化合物と組合せて用いる、
請求項1又は2に記載の使用。 - 【請求項5】 前記医薬製剤が、500 〜5000U のEpo 、並びに20〜500mg の
カルシウム及び/又は10〜250mg のリンを含有する、請求項4に記載の使用。 - 【請求項6】 前記のカルシウム/リン酸塩の製剤が、カルシウムリン酸塩
錯体化合物、好ましくは式Ca2-[Ca3(PO4)2]3 2-を有するアパタイト化合物である
、請求項4又は5に記載の使用。 - 【請求項7】 前記アパタイト化合物がグルコネートの形であり、且つその
中に含まれるカルシウム対リン酸塩の比が11:5〜9:7 、好ましくは10:6である、
請求項6に記載の使用。 - 【請求項8】 エリトロポエチン(Epo) 並びにカルシウム及び/又はリン酸
塩化合物を含有し、そして前記化合物が個別投与形又は単一投与形である、医薬
混成製剤。 - 【請求項9】 Epo 及びカルシウムリン酸塩錯体化合物を含有する、請求項
8に記載の混成製剤。 - 【請求項10】 前記カルシウムリン酸塩錯体化合物が、式Ca2+[Ca3(PO4)2 ]3 2-を有するアパタイト化合物であり、好ましくはそれがグルコネートの形であ
る、請求項9に記載の混成製剤。 - 【請求項11】 Epo 、カルシウム化合物及びリン酸塩化合物を含有する、
請求項8に記載の混成製剤。 - 【請求項12】 カルシウム対リン酸塩の比が11:5〜9:7 、好ましくは10:6
である、請求項8〜11のいずれかに記載の混成製剤。 - 【請求項13】 500 〜5000U のEpo 、20〜500mg のカルシウム及び/又は
10〜250mg のリンを含有する、請求項8〜12のいずれかに記載の混成製剤。 - 【請求項14】 500 〜5000U のEpo 、20〜500mg のカルシウム及び/又は
10〜250mg のリンを、個別投与形、すなわち注射溶液又は点滴溶液又は凍結乾燥
品として含有する、医薬用単位梱包品。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1998116035 DE19816035A1 (de) | 1998-04-09 | 1998-04-09 | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen |
EP98250222.1 | 1998-06-18 | ||
EP98250222A EP0965349A1 (de) | 1998-06-18 | 1998-06-18 | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen |
EP19816035.6 | 1998-06-18 | ||
PCT/EP1999/002422 WO1999052542A1 (en) | 1998-04-09 | 1999-04-09 | Use of erythropoietin for the treatment of haemochromatoses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002511418A true JP2002511418A (ja) | 2002-04-16 |
JP3930250B2 JP3930250B2 (ja) | 2007-06-13 |
Family
ID=26045400
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000543152A Expired - Lifetime JP3930250B2 (ja) | 1998-04-09 | 1999-04-09 | ヘモクロマトーシス治療のためのエリトロポエチンの使用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6676947B1 (ja) |
EP (1) | EP1085900B1 (ja) |
JP (1) | JP3930250B2 (ja) |
AR (1) | AR019025A1 (ja) |
AT (1) | ATE433323T1 (ja) |
AU (1) | AU3814599A (ja) |
DE (1) | DE69940971D1 (ja) |
DK (1) | DK1085900T3 (ja) |
ES (1) | ES2326501T3 (ja) |
WO (1) | WO1999052542A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004063927A1 (de) * | 2004-01-23 | 2005-12-15 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Einsatz von niedrig dosiertem Erythropoietin zur Stimulation endothelialer Vorläuferzellen sowie zur Organregeneration und Progressionsverlangsamung von Endorganschäden |
US7588745B2 (en) * | 2004-04-13 | 2009-09-15 | Si Options, Llc | Silicon-containing products |
WO2009100255A2 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Ambrx, Inc. | Modified leptin polypeptides and their uses |
KR100701422B1 (ko) * | 2004-07-29 | 2007-03-30 | 주식회사 하이닉스반도체 | 케미컬 어택을 방지할 수 있는 반도체소자 및 그 제조 방법 |
EP1848461A2 (en) | 2005-02-16 | 2007-10-31 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugates of an epo moiety and a polymer |
US10138283B2 (en) | 2008-07-23 | 2018-11-27 | Ambrx, Inc. | Modified bovine G-CSF polypeptides and their uses |
CN107022020A (zh) | 2008-09-26 | 2017-08-08 | Ambrx公司 | 修饰的动物促红细胞生成素多肽和其用途 |
EP2316334A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-05-04 | Fresenius Medical Care Deutschland GmbH | A method for assessing a patient's fluid status and /or sensitivity to fluid removal, controller, and devices |
AR083006A1 (es) | 2010-09-23 | 2013-01-23 | Lilly Co Eli | Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ210501A (en) | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | AND sequence encoding human erythropoietin, a process for its preparation and a pharmacological preparation of human erythropoietin |
US5013718A (en) | 1986-11-21 | 1991-05-07 | Amgen, Inc. | Method for treating iron overload using EPO |
DE3729863A1 (de) * | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
JP3414539B2 (ja) * | 1994-05-11 | 2003-06-09 | 有限会社ドット | 経鼻吸収用組成物 |
CA2223596A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Osteogenics Inc. | Biocompatible hydroxyapatite formulations and uses therefor |
TW586933B (en) * | 1996-06-20 | 2004-05-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Compositions for treating liver-complaints using EPO |
FI964138A (fi) | 1996-10-15 | 1998-04-16 | Nokia Telecommunications Oy | Kanavanvarausmenetelmä ja radiojärjestelmä |
-
1999
- 1999-04-06 AR ARP990101562A patent/AR019025A1/es unknown
- 1999-04-09 US US09/647,642 patent/US6676947B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 DE DE69940971T patent/DE69940971D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 AT AT99920626T patent/ATE433323T1/de active
- 1999-04-09 ES ES99920626T patent/ES2326501T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 AU AU38145/99A patent/AU3814599A/en not_active Abandoned
- 1999-04-09 WO PCT/EP1999/002422 patent/WO1999052542A1/en active Application Filing
- 1999-04-09 JP JP2000543152A patent/JP3930250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 DK DK99920626T patent/DK1085900T3/da active
- 1999-04-09 EP EP99920626A patent/EP1085900B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR019025A1 (es) | 2001-12-26 |
DK1085900T3 (da) | 2009-08-10 |
EP1085900A1 (en) | 2001-03-28 |
JP3930250B2 (ja) | 2007-06-13 |
EP1085900B1 (en) | 2009-06-10 |
DE69940971D1 (de) | 2009-07-23 |
ATE433323T1 (de) | 2009-06-15 |
AU3814599A (en) | 1999-11-01 |
US6676947B1 (en) | 2004-01-13 |
ES2326501T3 (es) | 2009-10-13 |
WO1999052542A1 (en) | 1999-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Macdougall et al. | A randomized controlled study of iron supplementation in patients treated with erythropoietin | |
Fouque et al. | Recombinant human insulin-like growth factor-1 induces an anabolic response in malnourished CAPD patients | |
KR100478573B1 (ko) | 류마티스 질환 치료용 약학 조합제제 제조를 위한에리트로포이에틴과 철 제제의 용도 | |
US6333306B1 (en) | Pharmaceutical combination preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
EP0286439B1 (en) | Composition for increasing the hematocrit of a normal mammal | |
JP3930250B2 (ja) | ヘモクロマトーシス治療のためのエリトロポエチンの使用 | |
AU726801B2 (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
RU2188033C2 (ru) | Комбинированные фармацевтические препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
US20020136779A1 (en) | Pharmaceutical compound preparation comprising a parathyroid hormone preparation and a calcium/phosphate preparation | |
EP0965349A1 (de) | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen | |
DE19816035A1 (de) | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen | |
KR20000076259A (ko) | 에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 | |
MXPA99008451A (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050816 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20051107 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20051115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060210 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060927 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20061108 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070105 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070206 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070308 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100316 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110316 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110316 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130316 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140316 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |