JP3898328B2 - 皮膚老化予防剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚老化予防剤に関し、さらに詳細には皮膚の老化によって生じるしわ、たるみの発生やはりの減少などの外観変化を防止又は改善することのできる皮膚老化予防剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
しわ、たるみの発生、はりの減少などの皮膚の形態的変化については、充分に研究が進んでいるとはいえないのが現状である。例えばコラーゲンを配合した化粧料が用いられているが、充分なしわ発生防止効果は得られていない。
【0003】
しわなどの発生については、特に紫外線との関連性が強いとされており、紫外線照射により生じた皮膚の老化を光老化と称して、種々研究されている。しかし、未だ紫外線吸収剤又は紫外線防禦剤に代わる化粧料が開発されていないのが現状である。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的はしわに代表される皮膚の老化によって生じる症状を予防又は改善することのできる薬剤又は化粧料を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、しわの形成とエラスチンとの関係に着目し、種々検討してきたところ、従来、皮膚の老化、特に光老化によって真皮のエラスチンは顕著に増加する〔例えば、J. Inrest. Dermatol., 82:587-590(1984)、同91:158-161(1988)、同103:182-186(1994)〕といわれていることから、エラスチンを減少させることがしわの防止につながると考えられてきた。一方、エラスチン分解酵素としては通常好中球由来のものが用いられており、該好中球由来エラスチン分解酵素に対する阻害剤を用いた実験では、1MED以下の紫外線によるしわの形成に対する防止効果はまたく認められなかった。そこで、この点に関し、研究をした結果、エラスチン分解酵素にはセリンプロテアーゼに属するものと金属プロテアーゼに属するものとがあるが、そのうち、金属依存型のエラスチン分解酵素に対する阻害剤を投与した場合にのみしわの発生が有意に防止できることを見出した。そしてさらに研究を続けた結果、下記のホスホン酸誘導体が優れた金属依存型エラスチン分解酵素阻害作用を有し、かつしわやたるみなどの皮膚の老化により生じる変化を有効に予防し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0006】
すなわち、本発明は次の一般式(1)
【0007】
【化2】
【0008】
(式中、R1は炭素数6〜 12 の芳香族炭化水素基で置換された炭素数1〜5のアルキル基を示し、R2 は分岐状の炭素数3〜 12 のアルキル基を示し、R3はヘテロ原子として窒素原子を 1 個有する 5 〜 14 員の単環又は縮合環からなる複素環式基で置換したメチル基を示す)
で表されるホスホン酸誘導体又はその塩を含有する皮膚老化予防剤を提供するものである。
【0009】
【発明の実施の形態】
上記式(1)中、R1 、R2 及びR3 で示される置換基を有していてもよい炭化水素基は、飽和炭化水素基及び不飽和炭化水素基のいずれでもよく、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、環状アルキル基、環状アルケニル基、芳香族炭化水素基、アラルキル基等が挙げられる。これらの炭化水素基は、炭素数が1〜24のもの、特に1〜18のものが好ましい。
【0010】
前記炭化水素基のうち、アルキル基、環状アルキル基、芳香族炭化水素基又はアラルキル基が好ましい。ここで、アルキル基は直鎖状又は分枝状の炭素数1〜12のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソアミル基、tert−アミル基、n−ヘキシル基、n−オクチル基、n−デシル基、n−ドデシル基などが挙げられる。環状アルキル基は5〜7員環の脂環状アルキル基が好ましく、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。芳香族炭化水素基は、フェニル基、ナフチル基等の炭素数6〜14の芳香族炭化水素基が好ましい。アラルキル基は炭素数6〜12の芳香族炭化水素基で置換された炭素数1〜5のアルキル基が好ましく、例えば、フェニルメチル(=ベンジル)基、2−フェニルエチル(=フェネチル)基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基、2−(1−ナフチル)エチル基、2−(2−ナフチル)エチル基、3−フェニルプロピル基などが挙げられる。
【0011】
また、これらの炭化水素基に置換し得る基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アシル基、保護されていてもよいアミノ基、複素環式基等が挙げられる。ここでハロゲン原子は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。アルコキシル基は、炭素数1〜12のアルコキシル基が好ましく、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。アシル基は、炭素数1〜12のアルカノイル基が好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル等が挙げられる。保護されていてもよいアミノ基は、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基等が挙げられる。複素環式基は、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び/又は硫黄原子を1〜3個有する5〜14員の単環又は縮合環の基が好ましく、例えばピリジル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等が挙げられる。
【0012】
糖残基は、単糖残基又はオリゴ糖残基が挙げられる。またこれらの糖残基に置換し得る基は、アルキル基、アシル基、アラルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基、アシル基、アラルキル基は前記と同様のものが挙げられる。
【0013】
これらのホスホン酸誘導体(1)の具体例は、次の化合物が挙げられる。
【0014】
【化3】
【0015】
ホスホン酸誘導体(1)の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアミン塩等が挙げられる。また、ホスホン酸誘導体(1)は、水和物としても使用できる。
【0016】
ホスホン酸誘導体(1)又はその塩は、例えば特開平5−105698号公報に記載の方法によって製造することができる。
【0017】
かかるホスホン酸誘導体(1)又はその塩は、優れた金属依存型エラスチン分解酵素阻害作用を有し、皮膚老化予防剤の成分として有用である。
【0018】
本発明の皮膚老化予防剤は、皮膚の老化により生じる形態的変化、例えばしわ、たるみの発生やはりの減少に対して予防又は改善作用を有するが、特にしわに対する予防又は改善作用が優れている。
【0019】
本発明の皮膚老化予防剤の投与形態は皮膚外用剤、経口剤などが挙げられるが、皮膚外用剤とするのが好ましい。皮膚外用剤とする場合のホスホン酸誘導体(1)又はその塩の配合量は、特に制限されないが、全組成に対し0.00001〜10重量%、特に0.0001〜5重量%とするのが好ましい。
【0020】
本発明の皮膚老化予防剤には、ホスホン酸誘導体(1)又はその塩以外に紫外線吸収剤、紫外線防禦剤、コラーゲン、保湿剤、抗炎症剤、抗酸化剤等の成分を配合することができるが、特に紫外線吸収剤及び/又は紫外線防禦剤を配合するのが好ましい。
【0021】
ここで、紫外線吸収剤は、p−メトキシ桂皮酸2−エチルヘキシル、4−t−ブチル−4′−メトキシジベンゾイルメタン等が挙げられる。紫外線防禦剤は、酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられる。保湿剤は、ヒアルロン酸、セラミド類等が挙げられる。また抗炎症剤は、アラントイン、グリチルリチン等が挙げられる。
【0022】
これらの紫外線吸収剤、紫外線防禦剤、コラーゲン、保湿剤、抗炎症剤、抗酸化剤等は、本発明の皮膚老化予防剤中に0.001〜99重量%、特に0.001〜50重量%配合するのが好ましい。
【0023】
本発明の皮膚老化予防剤の具体的な剤型は、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、溶液、パック、ファンデーション等が挙げられ、これらの剤型とするにあたって各種油剤、界面活性剤、ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、アルコール、キレート剤、増粘剤、色素、香料、水等を配合することができる。
【0024】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【0025】
実施例1 培養ヒト線維芽細胞のエラスターゼ活性抑制試験
大日本製薬社より市販されている正常ヒト線維芽細胞を10%牛胎児血清を含むDME培地で継代培養し、本試験に供した。ラバーポリスマンを用いてシャーレからはがした細胞を、生理食塩水中に浮遊させ、低速の遠心分離器を使って細胞を集め、生理食塩水で、3回洗浄した。細胞を0.1% トリトン X−100/0.2M トリス−塩酸緩衝液(pH8.0)に浮遊させ、超音波破砕し、酵素液とした。
酵素活性測定の基質には125mM N−スクシニル Ala−Ala−Ala−p−ニトロアニリドを用い、酵素液+サンプル100μlに1μl添加し、37℃で1時間反応させ、5μlの酢酸を加えて反応を停止させた。生成したニトロアニリン量は分光光度計で、405nmにおける吸光度を測定した。
サンプル濃度を変えて、酵素活性抑制率をプロットし、50%抑制濃度(IC50)を求めた。結果を表1に示す。
【0026】
【表1】
【0027】
表1から明らかなように好中球由来のセリンプロテアーゼ型エラスターゼ阻害剤として知られている化合物Aは、金属依存型エラスターゼであるヒト線維芽細胞由来の酵素に対して抑制作用を示さなかった。これに対し、化合物1及び2は金属依存型エラスターゼを強力に抑制した。
【0028】
実施例2
ヘアレスマウス(HR/ICR,実験開始時6週齢)の背部に、健康線用ランプ(東芝製、SE20)で、1回の照射量が1MED以下となるように調節してUV−B光の照射を行い、直後にサンプルを含む80%エタノール溶液を100μlを塗布した。この作業を20週間にわたって行った。照射エネルギー量はUV−Radiometer(TOKYOOPTICAL社製、UVR−305/365D)を用いて測定した。また、コントロールとして80%エタノールのみを塗布したものをサンプルと同様に試験した。試験終了後、形成されたしわの度数を肉眼により下記の基準(しわ指数)で評価した。
【0029】
<しわ指数>
0:しわが無形成
1:しわがかすかに形成
2:しわが微量形成
3:しわが若干形成
4:しわが強固に形成
【0030】
【表2】
【0031】
表2から明らかなように、化合物Aはしわ形成抑制作用を示さなかったが、化合物1及び2は優れたしわ形成抑制作用を示した。
【0032】
実施例3
皮膚老化予防剤のはりに及ぼす効果を検討するために、以下の方法で皮膚の弾力性を機械的に測定した。(方法)3週令のSD系雄性ラットの両足底を3群に分け、5mM化合物2塗布群、80%エタノール(溶媒)塗布群、無処理群とした。健康線用ランプ(東芝製SE20)を用いて、UV−B(1MED以下)照射を特定時刻に1日おきに週3回、6週間行った。塗布は、照射直後及び非照射日は照射日と同時刻に、毎日10μl/片足底行った。
皮膚の弾力性測定はキュートメーターSES575(クレージュ・カザカ社製)を用い、500mbで3秒間吸引後、解放し、その後3秒間の計6秒間の変位を測定した。測定は1足底に対して5回ずつ行い、Ue(瞬間弾性変位)及びUf(最終変位)値を求めた。Ue値は弾力性の指標、Uf値は柔軟性の指標であり、いずれも紫外線老化により低下する。結果を表3に示す。
【0033】
【表3】
【0034】
表3から明らかなように、エラスターゼ阻害活性を有する化合物2は紫外線Bによる皮膚の弾力性低下を強く予防する効果が認められ、皮膚のはりを保持することが可能である。
【0035】
次に、ホスホン酸誘導体(1)を配合した、皮膚老化防止用の外用剤の処方例を示す。
【0036】
実施例4 クリーム
(成分) (重量%)
化合物1 2
スクワラン 5
ステアリン酸 2
グリセリンモノステアレート 10
エタノール 2
パラオキシ安息香酸メチル 0.2
セタノール 2
オリーブ油 4
ワセリン 5
グリチルリチン酸 1
ビタミンE 0.5
セラミド 5
香料 残量
色素 微量
精製水 残量
計 100.0
【0037】
実施例5 スキンローション
(成分) (重量%)
化合物2 1
グリセリンモノステアレート 1
エタノール 15
プロピレングリコール 4
イソプロピルパルミテート 3
ラノリン 1
パラオキシ安息香酸メチル 0.1
セラミド 1
香料 微量
色素 微量
精製水 残量
計 100.0
【0038】
実施例6 パック剤
(成分) (重量%)
化合物1 3
ポリビニルアルコール 20
グリセリン 5
エタノール 16
香料 微量
色素 微量
精製水 残量
計 100.0
【0039】
実施例7 ファンデーション
(成分) (重量%)
化合物1 1
球状シリカビース 20
シリカ被覆セリサイト 45
超微粒子酸化チタン 10
黄酸化鉄 3
タルク 5
マイカ 5
ベンガラ 1
グンジョウ 1
パラベン 0.2
流動パラフィン 4.8
スクワラン 4
計 100.0
【0040】
【発明の効果】
本発明によれば、しわ、たるみの発生、はりの減少などの皮膚の老化に伴なう形態的変化を防止又は改善することができる。
Claims (8)
- R 3 がインドリルメチル基である請求項1記載の皮膚老化予防剤。
- R 1 がフェニル基で置換された炭素数1〜5のアルキル基である請求項2記載の皮膚老化予防剤。
- R 2 がイソブチル基である請求項2又は3記載の皮膚老化予防剤。
- R 1 が2−フェニルエチル基であり、R 2 がイソブチル基であり、R 3 がインドリルメチル基である請求項1記載の皮膚老化予防剤。
- 皮膚のしわ予防・改善剤である請求項1〜5のいずれか1項記載の皮膚老化予防剤。
- 投与形態が、皮膚外用剤である請求項1〜6のいずれか1項記載の皮膚老化予防剤。
- さらに、紫外線吸収剤又は紫外線防禦剤を含有するものである請求項1〜7のいずれか1項記載の皮膚老化予防剤。
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