JP3876232B2

JP3876232B2 - Ophthalmic preparations, eye drops, artificial tears, contact lens care products, eye washes, and eye ointments

Info

Publication number: JP3876232B2
Application number: JP2003114604A
Authority: JP
Inventors: 田中　　勉; 時彦山本
Original assignee: 有限会社ユーワ商事
Priority date: 2003-04-18
Filing date: 2003-04-18
Publication date: 2007-01-31
Anticipated expiration: 2023-04-18
Also published as: JP2004315472A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、眼科用製剤、点眼液、人工涙液、コンタクトレンズケアー用品、洗眼液、および眼軟膏に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、眼科用製剤については、「第１４改正日本薬局方製造総則２０点眼剤（７）」の「本剤または本剤に添付する溶剤は、別に規定するもののほか、無菌試験法に適合する。」との規定に応じて、製造時にメンブランフィルターを用いて除菌を行うとともに、開封以降の微生物汚染を防ぐ目的で防腐剤の添加が行われてきた。
【０００３】
添加する防腐剤としては、一般使用濃度における防腐力試験で抗微生物力が強い、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル類等が用いられてきた。
一方、１回の使用分だけの眼科用製剤を個別に密封し、防腐剤を添加しない、いわゆる「一回使い捨てのシングルユース品」や、ろ過フィルターを備えた容器に眼科用製剤を収容し、防腐剤の添加をしない製品（特許文献１参照）が提案されている。
【０００４】
【特許文献１】
特開２００２−８００５５号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、防腐剤を添加する点眼剤では、一般に、十分な抗微生物力を奏するだけの濃度で防腐剤を配合すると、角結膜上皮細胞毒性が高くなり、使用者に「しみる」感覚を生じさせ、差し心地が悪くなってしまうという問題があった。
【０００６】
例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼントニウム、ビグナイト系のグルコン酸クロルヘキシジン等の防腐剤は、第４級アンモニウム類の陽イオン界面活性剤であり、細胞膜の損傷、酵素阻害により防腐作用を奏すると考えられるが、これらの防腐剤は、０．００４％濃度で角膜表面において涙液を構成する脂質層の破壊をもたらすとの報告がある。
【０００７】
従って、これらの防腐剤を含む眼科用製剤を、ドライアイに対する人工涙液、ハードコンタクト装用による損傷を受けた眼への点眼局所治療、通年性のアレルギー障害である春期カタルやアトピー性結膜炎の治療、および緑内障や白内障に対する治療の様に、長期間にわたって投薬した場合には、角膜上皮障害を招く恐れがある。
【０００８】
また、一回使い捨てのシングルユース品では、１回の使用分ごとに個別に密封する必要があるため、製造コストが高くなってしまうという問題があった。
また、ろ過フィルターを備えた容器に眼科用製剤を収容し、防腐剤の添加を無くしたものでは、製造時の外気の侵入があれば、菌が繁殖してしまうこと、ろ過フィルターを備えることにより、容器の製造コストが高くなってしまうこと等の問題があった。
【０００９】
本発明は以上の点に鑑みなされたものであり、角結膜上皮障害を生じさせることなく安全性に優れ、抗菌性を有することにより安定性に優れ、使用者に不快感を生じさせない眼科用製剤、点眼液、人工涙液、コンタクトレンズケアー用品、洗眼液、および眼軟膏を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段及び発明の効果】
（１）請求項１の発明は、
チアミンラウリル硫酸塩と、硫酸プロタミンと、ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤と、を含有することを特徴とする眼科用製剤を要旨とする。
【００１１】
本発明の眼科用製剤は、チアミンラウリル硫酸塩と硫酸プロタミンとを含んでいることにより、細菌や真菌に対する抗菌力が高い。そのため、長期間にわたって安定に保存することができる。
また、本発明の眼科用製剤は、抗菌作用の高いチアミンラウリル硫酸塩と硫酸プロタミンとを含んでいるので、従来使用されてきた他の防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸ナトリウムとプロピルエステルとの併用、ソルビン酸およびその塩等）は配合しないものとすることができる。
【００１２】
また、従来使用されてきた他の防腐剤を配合するとしても、それらの濃度は低濃度で十分な抗菌性を奏することができる。
従って、本発明の眼科用製剤は、これら従来の防腐剤を高濃度で配合していた眼科用製剤とは異なり、角膜上皮障害を生じさせる恐れが無く安全であり、また、使用者に、「しみる」との不快感を生じさせることがない。
【００１３】
・前記チアミンラウリル硫酸塩の配合濃度は、０．０６５〜０．２％の範囲が好ましい。０．０６５以上であることにより、真菌及びかび酵母への抗菌力が増大するという点で優れており、０．２％以下であることにより、多少存在する界面活性作用による防腐剤の不活性化の減少の点で優れている。
【００１４】
・前記硫酸プロタミンの配合濃度は、０．０６５〜０．２％の範囲が好ましい。０．０６５％以上であることにより、好気性細菌に対する抗菌性がより向上し、０．２％以下であることにより、淡い白色光の着色が減少するという点で優れている。
また、本発明の眼科用製剤は、安定剤として、ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤を含んでいるので、常温や冷時（例えば４°Ｃ）においても、眼科用製剤に含まれる成分が結晶様物質として析出してしまうようなことがない。
・前記ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤の配合濃度は、０．０１０（０．０１５）〜０．０２５％の範囲が好ましい。０．０１０（０．０１５）以上であることにより結晶様物質の出現防止効果の点で優れており、０．０２５％以下であることにより、非イオン界面活性剤による微生物不活化の抑制の点で優れている。
（２）請求項２の発明は、
チアミンラウリル硫酸塩と、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸およびその塩、の中から選ばれる一種以上と、ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤と、を含有することを特徴とする眼科用製剤を要旨とする。
【００１５】
本発明は、チアミンラウリル硫酸塩と、チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤（塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸およびその塩、の中から選ばれる一種以上）とを含有することにより、様々な菌種に対して高い抗菌性を奏することができる。
また、本発明は、チアミンラウリル硫酸塩を含有することにより、チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤の濃度は低くても、十分な抗菌性を奏することができる。
【００１６】
そのため、本発明は、チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤の濃度を低くすることにより、角膜上皮障害を生じさせる恐れが無く安全面で優れているという効果と、使用者に「しみる」との不快感を生じさせることがないという効果を奏することができる。
本発明では、チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤が上記のものであることにより、抗菌性が一層高いという効果を奏する。
・前記チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤の配合濃度は、例えば、それぞれ以下のようにすることにより、十分な効果を奏することができる。
塩化ベンザルコニウム：０．００１６〜０．００２０％
クロロブタノール：０．１〜０．２％
グルコン酸クロルヘキシジン：０．００３２〜０．００６４％
パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸メチルプロピルとの併用
：０．０２％（前者が０．０１３％、後者が０．０７％）
ソルビン酸：０．０１〜０．０５％
尚、上記の各チアミンラウリル硫酸塩以外の防腐剤の一般使用濃度より５０％低い濃度であっても、一般的に角膜への障害等が生じることがない。
また、本発明の眼科用製剤は、安定剤として、ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤を含んでいるので、常温や冷時（例えば４°Ｃ）においても、眼科用製剤に含まれる成分が結晶様物質として析出してしまうようなことがない。
・前記ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤の配合濃度は、０．０１０（０．０１５）〜０．０２５％の範囲が好ましい。０．０１０（０．０１５）以上であることにより結晶様物質の出現防止効果の点で優れており、０．０２５％以下であることにより、非イオン界面活性剤による微生物不活化の抑制の点で優れている。
【００１９】
（３）請求項３の発明は、
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０および／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０であることを特徴とする請求項１又は２記載の眼科用製剤を要旨とする。
【００２０】
本発明では、非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０および／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０であることにより、常温や冷時（例えば４°Ｃ）においても、眼科用製剤に含まれる成分が結晶様物質として析出してしまうようなことがないという効果が一層著しい。
（４）請求項４の発明は、
ｐＨが５．０〜８．０の範囲にあることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の眼科用製剤を要旨とする。
【００２１】
本発明は、ｐＨが上記範囲にあることにより、健康な人の涙液のｐＨに近く、涙液の緩衝能を乱すことがない。また、ｐＨがこの範囲であることにより、使用時に「しみる」という不快感を生じることがない。
（５）請求項５の発明は、
請求項１〜４のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする点眼液を要旨とする。
【００２２】
本発明の点眼液は、請求項１〜４の発明と同様の効果を奏する。
点眼液としては、水溶性点眼液、懸濁性点眼液、用時溶解式点眼液等が挙げられる。
（６）請求項６の発明は、
請求項１〜４のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする人工涙液を要旨とする。
【００２３】
本発明の人工涙液は、請求項１〜４の発明と同様の効果を奏する。
（７）請求項７の発明は、
請求項１〜４のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とするコンタクトレンズケアー用品を要旨とする。
【００２４】
本発明のコンタクトレンズケアー用品は、請求項１〜４の発明と同様の効果を奏する。
・前記コンタクトレンズケアー用品としては、例えば、コンタクトレンズの保存液、洗滌液、装着液等が挙げられる。
（８）請求項８の発明は、
請求項１〜４のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする洗眼液を要旨とする。
【００２５】
本発明の洗眼液は、請求項１〜４の発明と同様の効果を奏する。
（９）請求項９の発明は、
請求項１〜４のいずれかに記載の眼科用製剤から成ることを特徴とする眼軟膏を要旨とする。
【００２６】
本発明の眼軟膏は、請求項１〜４の発明と同様の効果を奏する。
【００２７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の眼科用製剤、点眼液、人工涙液、コンタクトレンズケアー用品、洗眼液、眼軟膏の形態の例（実施例）を説明する。
（実施例１）
次のようにして、０．１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（角結膜上皮障害治療用点眼剤、眼科用製剤）を調製した。
【００２８】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
無水リン酸二水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：４３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
硫酸プロタミン：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、ヒアルロン酸ナトリウム１００ｍｇを約４５ｍｌの精製水に溶解したものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．７に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例２）
次のようにして、０．１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（角結膜上皮障害治療用点眼剤、眼科用製剤）を調製した。
【００２９】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
無水リン酸二水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：４３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
この水溶液に、ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子量１００万）１００ｍｇを約３５ｍｌの精製水に溶解したものを添加し、更に、塩化ベンザルコニウム１．６ｍｇ（局方）を約１０ｍｌの精製水に溶解したものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．７に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例３）
次のようにして、０．５％マレイン酸チモロール点眼液（抗緑内障剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３０】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
無水リン酸二水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：４３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：７０ｍｇ
硫酸プロタミン：７０ｍｇ
次に、この水溶液に、マレイン酸チモロール５００ｍｇを約４５ｍｌの精製水に溶解したものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．８に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例４）
次のようにして、０．５％マレイン酸チモロール点眼液（抗緑内障剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３１】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
ホウ酸：６５０ｍｇ
ホウ砂：２００ｍｇ
塩化ナトリウム：１８０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：７０ｍｇ
次に、この水溶液に、マレイン酸チモロール５００ｍｇを約３５ｍｌの精製水に溶解したものを添加し、更に、塩化ベンザルコニウム２．０ｍｇ（局方）を約１０ｍｌの精製水に溶解したものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．６に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例５）
次のようにして、２．０％クロモグリク酸ナトリウム点眼液（抗アレルギー剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３２】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
無水リン酸二水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
硫酸プロタミン：７０ｍｇ
次に、この水溶液に、クロモグリク酸ナトリウム２ｇを約４５ｍｌの精製水に溶解したものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを７．４に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例６）
次のようにして、２．０％クロモグリク酸ナトリウム点眼液（抗アレルギー剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３３】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
無水リン酸二水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：７０ｍｇ
次に、この水溶液に、クロモグリク酸ナトリウム２ｇを約４５ｍｌの精製水に溶解したものを添加し、更に、塩化ベンザルコニウム２．０ｍｇ（局方）を約１０ｍｌの精製水に溶解したものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．７に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例７）
次のようにして、０．１％フルオロメトロン点眼液（懸濁性コルチゾン点眼液、眼科用製剤）を調製した。
【００３４】
まず、下記の成分を約８５ｍｌの精製水に溶解した。
ホウ酸：７５０ｍｇ
ホウ砂：２６０ｍｇ
塩化ナトリウム：１００ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
硫酸プロタミン：７０ｍｇ
次に、この水溶液のｐＨをｐＨ調整剤でｐＨを７．０に調製し、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップしてから、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過し、最後に、フルオロメトロン１００ｍｇを無菌的に添加し、分散懸濁させた。
（実施例８）
次のようにして、０．１％フルオロメトロン点眼液（懸濁性コルチゾン点眼液、眼科用製剤）を調製した。
【００３５】
まず、下記の成分を約８５ｍｌの精製水に溶解した。
無水リン酸ニ水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：４３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、塩化ベンザルコニウム１．６ｍｇ（局方）を約１０ｍｌの精製水に溶解したものを添加し、ｐＨ調整剤でｐＨを６．６に調製した。その後、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップしてから、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過し、最後に、フルオロメトロン１００ｍｇを無菌的に添加し、分散懸濁させた。
（実施例９）
次のようにして、０．１％ジクロフェナクナトリウム点眼液（非ステロイド消炎剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３６】
まず、下記の成分を適量の精製水に溶解した。
ホウ酸：７６０ｍｇ
ホウ砂：２３０ｍｇ
塩化ナトリウム：１００ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
硫酸プロタミン：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、ジクロフェナクナトリウム１００ｍｇを添加し、溶解させた。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．８に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１０）
次のようにして、０．１％ジクロフェナクナトリウム点眼液（非ステロイド消炎剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３７】
まず、下記の成分を適量の精製水に溶解した。
無水リン酸二水素ナトリウム：５６０ｍｇ
無水リン酸一水素ナトリウム：４７０ｍｇ
塩化ナトリウム：３７０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、ジクロフェナクナトリウム１００ｍｇとクロロブタノール１００ｍｇとを添加し、溶解させた。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを６．６に調製し、次いで全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１１）
次のようにして、０．２５％酢酸プレドニゾロン眼軟膏（コルチゾン製剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３８】
まず、下記の成分を約４０ｍｌの精製水に溶解した。
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：７０ｍｇ
硫酸プロタミン：７０ｍｇ
次に、この水溶液を精製水で５０ｍｌにメスアップし、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過してから、酢酸プレドニゾロン２５０ｍｇを無菌的に攪拌懸濁分散させた。更に、この水溶液と、別に加熱処理しておいたマクロゴール軟膏を約６０°Ｃで合わせ、全量を１００ｇとし、室温下で固まるまでかき混ぜた。
（実施例１２）
次のようにして、０．２５％酢酸プレドニゾロン眼軟膏（コルチゾン製剤、眼科用製剤）を調製した。
【００３９】
まず、下記の成分を約４０ｍｌの精製水に溶解した。
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：７０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）：１３ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）：７ｍｇ
次に、この水溶液を精製水で５０ｍｌにメスアップし、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過してから、酢酸プレドニゾロン２５０ｍｇを無菌的に攪拌懸濁分散させた。更に、この水溶液と、別に加熱処理しておいたマクロゴール軟膏を約６０°Ｃで合わせ、全量を１００ｇとし、室温下で固まるまでかき混ぜた。
（実施例１３）
次のようにして、人工涙液（塩化ナトリウムと塩化カリウムとを主体とするもの、眼科用製剤）を調製した。
【００４０】
まず、下記の成分を適量の精製水に溶解した。
塩化ナトリウム：７７０ｍｇ
塩化カリウム：１２０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリオキシエチレンヒマシ油６０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
硫酸プロタミン：６５ｍｇ
次に、ｐＨ調整剤でこの水溶液のｐＨを７．５に調製し、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップした。最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１４）
次のようにして、人工涙液（塩化ナトリウムと塩化カリウムとを主体とするもの、眼科用製剤）を調製した。
【００４１】
まず、下記の成分を適量の精製水に溶解した。
塩化ナトリウム：７７０ｍｇ
塩化カリウム：１２０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、ソルビン酸１０ｍｇを加えてから、ｐＨ調整剤でｐＨを７．３に調製した。その後、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１５）
次のようにして、洗眼薬（眼科用製剤）を調製した。
【００４２】
まず、下記の成分を約８０ｍｌの精製水に溶解した。
ホウ酸：８５０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１５ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
硫酸プロタミン：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、イプシロン−アミノカプロン酸２００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン３ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２０ｍｇ、塩酸ピリドキシン１０ｍｇを順次添加、溶解させた。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを７．２に調整し、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップしてから、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１６）
次のようにして、洗眼薬（眼科用製剤）を調製した。
【００４３】
まず、下記の成分を約８０ｍｌの精製水に溶解した。
ホウ酸：８５０ｍｇ
エデト酸ナトリウム：１０ｍｇ
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）：１０ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
次に、この水溶液に、イプシロン−アミノカプロン酸２００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン３ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２０ｍｇ、塩酸ピリドキシン１０ｍｇを順次添加、溶解させ、更に、グルコン酸クロルヘキシジン３．２ｍｇを１０ｍｌの精製水に溶かしたものを添加した。その後、ｐＨ調整剤でｐＨを７．０に調整し、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップしてから、最後に、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１７）
次のようにして、コンタクトレンズケアー用品であるコンタクトレンズ用洗浄液を調製した。
【００４４】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
クエン酸：３００ｍｇ
クエン酸ナトリウム：７００ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
ポリソルベート８０；１５ｍｇ
硫酸プロタミン；６５ｍｇ
ビオブラーゼ（ナガセ生化学工業（株）製、微生物由来のプロテアーゼ）：５ｇ
次に、この水溶液に、キシリトール１ｇ、プロピレングリコール３５ｇを溶解し、ｐＨ調整剤でｐＨを６．８に調整した。そして、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、４．５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
（実施例１８）
次のようにして、コンタクトレンズケアー用品であるコンタクトレンズ用洗浄液を調製した。
【００４５】
まず、下記の成分を約半量（約５０ｍｌ）の精製水に溶解した。
クエン酸：３００ｍｇ
クエン酸ナトリウム：７００ｍｇ
チアミンラウリル硫酸塩：６５ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油：１５ｍｇ
ソルビン酸：１０ｍｇ
ビオブラーゼ（ナガセ生化学工業（株）製、微生物由来のプロテアーゼ）：５ｇ
次に、この水溶液に、キシリトール１ｇ、プロピレングリコール３５ｇを溶解し、ｐＨ調整剤でｐＨを７．１に調整した後、全量を精製水で１００ｍｌにメスアップし、最後に、４．５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
【００４６】
ｂ）次に、本実施例の眼科用製剤が奏する効果を説明する。
▲１▼本実施例の眼科用製剤は、チアミンラウリル硫酸塩と硫酸プロタミンとを含んでいることにより、細菌や真菌に対する抗菌力が高い。そのため、長期間にわたって安定に保存することができる。
【００４７】
(2)本実施例の眼科用製剤は、抗菌作用の高いチアミンラウリル硫酸塩を含んでいるので、従来使用されてきた他の防腐剤（塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸ナトリウムとプロピルエステルの併用、ソルビン酸およびその塩等）は、実施例１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７の様に、配合しないものとすることができる。
【００４８】
また、実施例２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８の様に、従来使用されてきた他の防腐剤を配合するとしても、それらの濃度は低濃度で十分な抗菌性を奏することができる。
具体的には、実施例２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８において配合された防腐剤の濃度と、それらの防腐剤の一般的使用濃度は表１の通りである。このように、上記各実施例の眼科用製剤は、他の防腐剤の濃度が、従来の一般的濃度より低くても、十分な抗菌性を奏することができる。
【００４９】
【表１】

【００５０】
従って、本実施例の眼科用製剤は、これらの防腐剤を高濃度で配合していた従来の眼科用製剤とは異なり、角膜上皮障害を生じさせる恐れが無く安全であり、また、使用者に、「しみる」との不快感を生じさせることがない。
▲３▼本実施例１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７の眼科用製剤は、チアミンラウリル硫酸塩に加えて、硫酸プロタミンを含んでいるので、一層抗菌作用が高い。
【００５１】
▲４▼本実施例の眼科用製剤は、安定剤として、ポリソルベート８０又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（いずれもＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）を含んでいるので、常温や冷時（例えば４°Ｃ）においても、眼科用製剤に含まれる成分が結晶様物質として析出してしまうようなことがない。
【００５２】
▲５▼本実施例の眼科用製剤が含むチアミンラウリル硫酸塩は、他剤との配合禁忌がない。例えば、従来使用されていた陽イオン界面活性剤である塩化ベンザルコニウムのように、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム等と併用した場合でも、白濁や沈殿を生じることがない。
【００５３】
ｃ）次に、本実施例の眼科用製剤が奏する効果を確かめるために行った実験について説明する。
（ｉ）保存抗力試験
実施例１〜１８の眼科用製剤と、比較例としての滅菌生理食塩水とに対し、抗微生物防腐剤試験を実施した。試験方法は、第１４改正日本薬局方の保存効力試験法と、米国薬局方（ＵＳＰ）２８に規定される微生物試験との２法に従って実施した。試験に用いた菌種は、第１４改正日本薬局方の保存効力試験法では、S.aureus、P.aeruginosa、C.sporogenes、B.subtilis、C.albicans、およびA.nigerを用いた。また、米国薬局方（ＵＳＰ）２８に規定される微生物試験では、S.aureus、E.coli、P.aeruginosa、C.albicans、及びA.nigerを用いた。
【００５４】
試験結果の評価基準としては、細菌に関しては、１４日後に接種菌数の０．１％以下であり、２８日後に１４日後の段階と同等以下の菌数であれば「適合」とした。また、真菌に対しては、１４日後と、２８日後にそれぞれ、接種菌数と同等以下の菌数であれば「適合」とした。
【００５５】
評価結果を表２〜表５に示す。尚、表２〜表５における配合量の単位はｍｇである。
【００５６】
【表２】

【００５７】
【表３】

【００５８】
【表４】

【００５９】
【表５】

【００６０】
この表２〜表５に示す様に、第１４改正日本薬局方の無菌試験法と、米国薬局方（ＵＳＰ）２８に規定される微生物試験との２法において、実施例１〜１８の眼科用製剤は全て、「適合」となった。
この実験結果から、実施例１〜１８の眼科用製剤は、防腐効果が高く、好適であることが確かめられた。
【００６１】
(ii)結晶様物質の析出試験
＜実験１＞
▲１▼試験に用いる溶液の調製
点眼剤として常用されるリン酸系緩衝液に、チアミンラウリル硫酸塩を０．０６５％の濃度（実施例１〜１８におけるチアミンラウリル硫酸塩の濃度と同一又は近似する濃度）となるように溶解させた。
【００６２】
次に、この溶液に、表６に示す各添加剤（界面活性剤）を、それぞれ対応する濃度となるように配合し、各試験用溶液を調製した。
【００６３】
【表６】

【００６４】
▲２▼評価方法
前記▲１▼で調製した各試験溶液を、常温および冷時（４°Ｃ）環境下で２週間保存し、結晶様物質出現の有無を観察した。
▲３▼評価結果
評価結果を上記表６にしめす。試験溶液の中で、ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０およびポリソルベート８０）を添加したものは、常温下だけではなく、冷時で保存した場合でも結晶様物質の析出が見られなかった。
【００６５】
それに対し、他の添加剤を添加した試験溶液では、冷時保存の場合は、結晶様物質の析出が生じた。
尚、この表６及び後述する表７〜９において、「−」は結晶様物質の析出がないことを示し、「＋」は結晶様物質の析出があることを示す。
【００６６】
また、実験１は、リン酸系緩衝液の代わりに、ホウ酸系緩衝液を用いても同様の結果が得られた。
＜実験２＞
前記実験１と同様に、点眼剤として常用されるリン酸系緩衝液に、チアミンラウリル硫酸塩を０．０６５％の濃度（実施例１〜１８におけるチアミンラウリル硫酸塩と同一又は近似する濃度）となるように溶解させた。そして、この溶液に、表７、表８に示すＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤を、それぞれ対応する濃度となるように配合し、各試験用溶液を調製した。それぞれの試験溶液について、冷時（４°Ｃ）下に保存し、結晶様物質出現の有無を観察した。
【００６７】
【表７】

【００６８】
【表８】

【００６９】
この実験の結果、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０を０．０２５％以上添加した試験用溶液、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を０．０２５％以上添加した試験用溶液、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．０１５％（実施例における添加濃度）以上添加した試験用溶液、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを０．０１％（実施例における添加濃度）以上添加した試験用溶液、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレートを０．０２５％以上添加した試験用溶液、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテートを０．０２５％以上添加した試験用溶液、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートを０．０２５％以上添加した試験用溶液については、常温だけではなく、冷時においても結晶様物質の析出がなかった。
【００７０】
尚、実験２は、リン酸系緩衝液の代わりに、ホウ酸系緩衝液を用いても同様の結果が得られた。
＜実験３＞
等張リン酸系緩衝液に０．０６５％のチアミンラウリル硫酸塩と、０．０２５％ポリソルベート８０（ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤）とを溶解させた。この溶液に、表９に示す添加物をそれぞれ加えた試験溶液を調製し、常温および冷時における結晶様物質の析出の有無を観察した。
【００７１】
【表９】

【００７２】
この実験３の結果として、いずれも試験溶液についても、常温および冷時のいずれの場合も、結晶様物質の析出は生じなかった。
以上実験１〜実験３の結果から、チアミンラウリル硫酸塩を含む眼科用製剤において、ＨＬＢ１０〜１７の非イオン性界面活性剤を添加することにより、結晶様物質の析出が防止でき、防腐剤、溶解補助剤、緩衝剤、安定剤等との配合禁忌がないことが確認できた。
【００７３】
尚、本発明は前記実施例になんら限定されるものではなく、本発明を逸脱しない範囲において種々の態様で実施しうることはいうまでもない。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to ophthalmic preparations, eye drops, artificial tears, contact lens care products, eye washes, and eye ointments.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as for ophthalmic preparations, “this drug or the solvent attached to this drug in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Production 20 eye drops (7)” is specified separately and conforms to the sterility test method. In accordance with the provision of ".", Preservatives have been added for the purpose of sterilizing using a membrane filter at the time of manufacture and preventing microbial contamination after opening.
[0003]
As preservatives to be added, benzalkonium chloride, chlorobutanol, thimerosal, paraoxybenzoates, and the like, which have strong antimicrobial activity in a preservative test at a general use concentration, have been used.
On the other hand, ophthalmic preparations for single use are individually sealed, so that preservatives are not added, so-called “single-use single-use products”, and ophthalmic preparations are contained in containers equipped with filtration filters, Products (see Patent Document 1) in which no preservative is added have been proposed.
[0004]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Laid-Open No. 2002-80055
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
However, in the case of eye drops to which preservatives are added, in general, when preservatives are added at a concentration sufficient to exert sufficient antimicrobial power, the keratoconjunctival epithelial cell toxicity becomes high, causing a sensation to the user. There was a problem that it would be uncomfortable.
[0006]
For example, antiseptics such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, bigignite chlorhexidine gluconate are quaternary ammonium cationic surfactants, and are thought to exhibit antiseptic action by cell membrane damage and enzyme inhibition. However, it has been reported that these preservatives cause destruction of the lipid layer constituting the tears at the cornea surface at a concentration of 0.004%.
[0007]
Therefore, ophthalmic preparations containing these preservatives can be applied to artificial tears for dry eyes, topical ophthalmic treatment to eyes damaged by wearing hard contacts, treatment of perennial allergic disorders, spring catarrh and atopic conjunctivitis. If administered for a long period of time, such as treatment for glaucoma or cataract, corneal epithelial disorder may be caused.
[0008]
In addition, a single-use single-use product needs to be sealed individually for each use, and thus there is a problem that the manufacturing cost is increased.
In addition, if the ophthalmic preparation is housed in a container equipped with a filtration filter and the addition of preservatives is eliminated, if there is intrusion of outside air during production, bacteria will propagate, and by providing a filtration filter There were problems such as an increase in the manufacturing cost of the container.
[0009]
The present invention has been made in view of the above points, and is an ophthalmic preparation that is excellent in safety without causing keratoconjunctival epithelial disorder, excellent in stability by having antibacterial properties, and does not cause discomfort to the user. It is an object of the present invention to provide eye drops, artificial tears, contact lens care products, eye washes, and eye ointments.
[0010]
[Means for Solving the Problems and Effects of the Invention]
(1) The invention of claim 1
  Thiamine lauryl sulfate and protamine sulfateA nonionic surfactant of HLB 10-17,The gist of the present invention is an ophthalmic preparation characterized by containing
[0011]
  Since the ophthalmic preparation of the present invention contains thiamine lauryl sulfate and protamine sulfate, the antibacterial activity against bacteria and fungi is high. Therefore, it can be stably stored for a long time.
  In addition, since the ophthalmic preparation of the present invention contains thiamine lauryl sulfate and protamine sulfate having high antibacterial action, other preservatives conventionally used (for example, benzalkonium chloride, chlorobutanol, gluconic acid) Chlorhexidine, benzethonium chloride, sodium paraoxybenzoate and proPiAnd the like, sorbic acid and its salts, etc.) may not be blended.
[0012]
Moreover, even if it mix | blends the other preservative conventionally used, those density | concentrations can show | play sufficient antibacterial property by low density | concentration.
Therefore, the ophthalmic preparation of the present invention is safe without causing a corneal epithelial disorder unlike the ophthalmic preparation in which these conventional antiseptics are blended at a high concentration. It does not cause discomfort.
[0013]
The blending concentration of the thiamine lauryl sulfate is preferably in the range of 0.065 to 0.2%. When it is 0.065 or more, it is excellent in that the antibacterial activity against fungi and fungi yeast is increased, and when it is 0.2% or less, the preservative is inactivated by the presence of some surface activity. Excellent in terms of reduction.
[0014]
  -The blending concentration of the protamine sulfate is preferably in the range of 0.065 to 0.2%. When it is 0.065% or more, the antibacterial properties against aerobic bacteria are further improved, and when it is 0.2% or less, the coloring of light white light is excellent.
  In addition, since the ophthalmic preparation of the present invention contains a nonionic surfactant of HLB 10-17 as a stabilizer, it is a component contained in the ophthalmic preparation even at room temperature or cold (eg, 4 ° C.). Does not precipitate as a crystal-like substance.
-The mixing | blending density | concentration of the nonionic surfactant of said HLB10-17 has the preferable range of 0.010 (0.015)-0.025%. When it is 0.010 (0.015) or more, it is excellent in the effect of preventing the appearance of a crystal-like substance, and when it is 0.025% or less, it suppresses microbial inactivation by a nonionic surfactant. Is excellent.
(2) The invention of claim 2
  Thiamine lauryl sulfate,One selected from benzethonium chloride, benzalkonium chloride, chlorobutanol, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, sorbic acid and its salts With the above, nonionic surfactant of HLB 10-17,The gist of the present invention is an ophthalmic preparation characterized by containing
[0015]
  The present invention relates to thiamine lauryl sulfate and preservatives other than thiamine lauryl sulfate(Selected from benzethonium chloride, benzalkonium chloride, chlorobutanol, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, sorbic acid and its salts One or more)Can contain a high antibacterial property against various bacterial species.
  Moreover, even if the density | concentration of antiseptic | preservatives other than thiamine lauryl sulfate is low, this invention can show | play sufficient antimicrobial property by containing thiamine lauryl sulfate.
[0016]
  Therefore, the present invention has the effect that by reducing the concentration of preservatives other than thiamine lauryl sulfate, there is no risk of causing corneal epithelial disorder, and there is a "smear" to the user. There is an effect that no discomfort is caused.
  In this invention, there exists an effect that antibacterial property is still higher because antiseptics other than thiamine lauryl sulfate are the above.
-The compounding density | concentration of antiseptic | preservatives other than the said thiamine lauryl sulfate can show a sufficient effect by making it as follows, for example.
Benzalkonium chloride: 0.0016 to 0.0020%
Chlorobutanol: 0.1-0.2%
Chlorhexidine gluconate: 0.0032-0.0064%
Combination use of methyl paraoxybenzoate and methylpropyl paraoxybenzoate
: 0.02% (the former is 0.013%, the latter is 0.07%)
Sorbic acid: 0.01-0.05%
In addition, even if the concentration is 50% lower than the general use concentration of the preservatives other than the thiamine lauryl sulfates described above, generally no damage to the cornea occurs.
In addition, since the ophthalmic preparation of the present invention contains a nonionic surfactant of HLB 10-17 as a stabilizer, it is a component contained in the ophthalmic preparation even at room temperature or cold (eg, 4 ° C.). Does not precipitate as a crystal-like substance.
-The mixing | blending density | concentration of the nonionic surfactant of said HLB10-17 has the preferable range of 0.010 (0.015)-0.025%. When it is 0.010 (0.015) or more, it is excellent in the effect of preventing the appearance of a crystal-like substance, and when it is 0.025% or less, it suppresses microbial inactivation by a nonionic surfactant. Is excellent.
[0019]
(3Claim3The invention of
  The nonionic surfactant isPolysorbate 80And / or polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60.1 or 2The gist of the described ophthalmic preparation is summarized.
[0020]
  In the present invention, the nonionic surfactant isPolysorbate 80And / or the polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 prevents the components contained in the ophthalmic preparation from being precipitated as a crystal-like substance even at room temperature or cold (eg, 4 ° C.). The effect is even more remarkable.
(4Claim4The invention of
  The pH is in the range of 5.0 to 8.0.3A gist of the ophthalmic preparation described in any of the above.
[0021]
  In the present invention, when the pH is in the above range, it is close to the pH of a healthy human tear and does not disturb the buffer capacity of the tear. Further, since the pH is within this range, there is no unpleasant feeling of “smearing” during use.
(5Claim5The invention of
  Claims 1 to4An ophthalmic solution comprising the ophthalmic preparation according to any one of the above.
[0022]
  The ophthalmic solution of the present invention is as defined in claims 1 to 4.4The same effect as that of the present invention can be obtained.
  Examples of the ophthalmic solution include water-soluble ophthalmic solutions, suspension ophthalmic solutions, and in-use dissolving ophthalmic solutions.
(6Claim6The invention of
  Claims 1 to4An artificial tears characterized by comprising the ophthalmic preparation described in any of the above.
[0023]
  The artificial tears of the present invention are defined in claims 1 to 1.4The same effect as that of the present invention can be obtained.
(7Claim7The invention of
  Claims 1 to4A contact lens care product comprising the ophthalmic preparation according to any one of the above.
[0024]
  The contact lens care product of the present invention is defined in claims 1 to 1.4The same effect as that of the present invention can be obtained.
  -Examples of the contact lens care products include contact lens storage solution, cleaning solution, and mounting solution.
(8Claim8The invention of
  Claims 1 to4The gist is characterized by comprising the ophthalmic preparation described in any of the above.
[0025]
  The eye wash of the present invention comprises claims 1 to4The same effect as that of the present invention can be obtained.
(9Claim9The invention of
  Claims 1 to4An eye ointment comprising the ophthalmic preparation according to any one of the above.
[0026]
  The eye ointment of the present invention is as defined in claims 1 to 1.4The same effect as that of the present invention can be obtained.
[0027]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Examples (Examples) of the forms of the ophthalmic preparation, eye drops, artificial tears, contact lens care products, eyewashes, and eye ointments of the present invention will be described below.
Example 1
0.1% sodium hyaluronate ophthalmic solution (eye drops for treating keratoconjunctival epithelial disorder, ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0028]
First, the following components were dissolved in about half amount (about 50 ml) of purified water.
Anhydrous sodium dihydrogen phosphate: 560 mg
Anhydrous sodium monohydrogen phosphate: 470 mg
Sodium chloride: 430mg
Sodium edetate: 10mg
Polysorbate 80 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 15 mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
Protamine sulfate: 65mg
Next, 100 mg of sodium hyaluronate dissolved in about 45 ml of purified water was added to this aqueous solution. Thereafter, the pH was adjusted to 6.7 with a pH adjuster, and then the entire amount was made up to 100 ml with purified water, and finally filtered through a 0.45 μm membrane filter.
(Example 2)
0.1% sodium hyaluronate ophthalmic solution (eye drops for treating keratoconjunctival epithelial disorder, ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0029]
First, the following components were dissolved in about half amount (about 50 ml) of purified water.
Anhydrous sodium dihydrogen phosphate: 560 mg
Anhydrous sodium monohydrogen phosphate: 470 mg
Sodium chloride: 430mg
Sodium edetate: 10mg
Polysorbate 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate, HLB 10-17 nonionic surfactant): 15 mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
To this aqueous solution, 100 mg of sodium hyaluronate (average molecular weight 1 million) dissolved in about 35 ml of purified water was added, and 1.6 mg of benzalkonium chloride (Pharmacopeia) was further dissolved in about 10 ml of purified water. Things were added. Thereafter, the pH was adjusted to 6.7 with a pH adjuster, and then the entire amount was made up to 100 ml with purified water, and finally filtered through a 0.45 μm membrane filter.
(Example 3)
A 0.5% timolol maleate ophthalmic solution (anti-glaucoma agent, ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0030]
First, the following components were dissolved in about half amount (about 50 ml) of purified water.
Anhydrous sodium dihydrogen phosphate: 560 mg
Anhydrous sodium monohydrogen phosphate: 470 mg
Sodium chloride: 430mg
Sodium edetate: 10mg
Polysorbate 80 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 15 mg
Thiamine lauryl sulfate: 70mg
Protamine sulfate: 70mg
Next, what dissolved 500 mg of timolol maleate in about 45 ml of purified water was added to this aqueous solution. Thereafter, the pH was adjusted to 6.8 with a pH adjuster, and then the whole volume was made up to 100 ml with purified water, and finally filtered through a 0.45 μm membrane filter.
(Example 4)
A 0.5% timolol maleate ophthalmic solution (anti-glaucoma agent, ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0031]
First, the following components were dissolved in about half amount (about 50 ml) of purified water.
Boric acid: 650mg
Borax: 200mg
Sodium chloride: 180mg
Sodium edetate: 10mg
Polysorbate 80 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 15 mg
Thiamine lauryl sulfate: 70mg
Next, to this aqueous solution was added 500 mg of timolol maleate dissolved in about 35 ml of purified water, and further, 2.0 mg (benz) of benzalkonium chloride dissolved in about 10 ml of purified water was added. did. Thereafter, the pH was adjusted to 6.6 with a pH adjuster, and then the entire amount was made up to 100 ml with purified water, and finally filtered through a 0.45 μm membrane filter.
(Example 5)
A 2.0% sodium cromoglycate ophthalmic solution (antiallergic agent, ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0032]
First, the following components were dissolved in about half amount (about 50 ml) of purified water.
Anhydrous sodium dihydrogen phosphate: 560 mg
Anhydrous sodium monohydrogen phosphate: 470 mg
Sodium chloride: 230mg
Sodium edetate: 10mg
Polysorbate 80 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 10 mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
Protamine sulfate: 70mg
Next, 2 g of sodium cromoglycate dissolved in about 45 ml of purified water was added to this aqueous solution. Thereafter, the pH was adjusted to 7.4 with a pH adjuster, and then the entire amount was made up to 100 ml with purified water, and finally filtered through a 0.45 μm membrane filter.
(Example 6)
A 2.0% sodium cromoglycate ophthalmic solution (antiallergic agent, ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0033]
First, the following components were dissolved in about half amount (about 50 ml) of purified water.
Anhydrous sodium dihydrogen phosphate: 560 mg
Anhydrous sodium monohydrogen phosphate: 470 mg
Sodium chloride: 230mg
Sodium edetate: 10mg
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 15 mg
Thiamine lauryl sulfate: 70mg
Next, to this aqueous solution, 2 g of sodium cromoglycate dissolved in about 45 ml of purified water was added, and further, 2.0 mg of benzalkonium chloride (Pharmacopeia) dissolved in about 10 ml of purified water was added. did. Thereafter, the pH was adjusted to 6.7 with a pH adjuster, and then the entire amount was made up to 100 ml with purified water, and finally filtered through a 0.45 μm membrane filter.
(Example 7)
A 0.1% fluorometholone ophthalmic solution (suspension cortisone ophthalmic solution, ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0034]
First, the following components were dissolved in about 85 ml of purified water.
Boric acid: 750mg
Borax: 260mg
Sodium chloride: 100mg
Sodium edetate: 10mg
Polysorbate 80 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 10 mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
Protamine sulfate: 70mg
Next, the pH of this aqueous solution is adjusted to 7.0 with a pH adjusting agent, and the whole amount is made up to 100 ml with purified water, filtered through a 0.45 μm membrane filter, and finally 100 mg of fluorometholone. Was added aseptically and dispersed and suspended.
(Example 8)
A 0.1% fluorometholone ophthalmic solution (suspension cortisone ophthalmic solution, ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0035]
First, the following components were dissolved in about 85 ml of purified water.
Anhydrous sodium dihydrogen phosphate: 560 mg
Anhydrous sodium monohydrogen phosphate: 470 mg
Sodium chloride: 430mg
Sodium edetate: 10mg
Polysorbate 80 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 10 mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
Next, what melt | dissolved 1.6 mg of benzalkonium chloride (pharmacopoeia) in about 10 ml of purified water was added to this aqueous solution, and pH was adjusted to 6.6 with the pH adjuster. Thereafter, the whole volume was made up to 100 ml with purified water, filtered through a 0.45 μm membrane filter, and finally 100 mg of fluorometholone was aseptically added and dispersed and suspended.
Example 9
0.1% diclofenac sodium ophthalmic solution (nonsteroidal anti-inflammatory agent, ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0036]
First, the following components were dissolved in an appropriate amount of purified water.
Boric acid: 760mg
Borax: 230mg
Sodium chloride: 100mg
Sodium edetate: 10mg
Polysorbate 80 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 15 mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
Protamine sulfate: 65mg
Next, 100 mg of diclofenac sodium was added to this aqueous solution and dissolved. Thereafter, the pH was adjusted to 6.8 with a pH adjuster, and then the whole volume was made up to 100 ml with purified water, and finally filtered through a 0.45 μm membrane filter.
(Example 10)
0.1% diclofenac sodium ophthalmic solution (nonsteroidal anti-inflammatory agent, ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0037]
First, the following components were dissolved in an appropriate amount of purified water.
Anhydrous sodium dihydrogen phosphate: 560 mg
Anhydrous sodium monohydrogen phosphate: 470 mg
Sodium chloride: 370mg
Sodium edetate: 10mg
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 15 mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
Next, 100 mg of diclofenac sodium and 100 mg of chlorobutanol were added and dissolved in this aqueous solution. Thereafter, the pH was adjusted to 6.6 with a pH adjuster, and then the entire amount was made up to 100 ml with purified water, and finally filtered through a 0.45 μm membrane filter.
(Example 11)
A 0.25% prednisolone acetate ointment (cortisone preparation, ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0038]
First, the following components were dissolved in about 40 ml of purified water.
Sodium edetate: 10mg
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 15 mg
Thiamine lauryl sulfate: 70mg
Protamine sulfate: 70mg
Next, this aqueous solution was made up to 50 ml with purified water, filtered through a 0.45 μm membrane filter, and 250 mg of prednisolone acetate was aseptically suspended and dispersed. Further, this aqueous solution and the separately heated macrogol ointment were combined at about 60 ° C. to make a total amount of 100 g, and the mixture was stirred until it hardened at room temperature.
(Example 12)
A 0.25% prednisolone acetate ointment (cortisone preparation, ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0039]
  First, the following components were dissolved in about 40 ml of purified water.
Sodium edetate: 10mg
Polysorbate 80 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 10 mg
Thiamine lauryl sulfate: 70mg
Methyl paraoxybenzoate (methyl paraBen): 13 mg
Propyl paraoxybenzoate (propyl paraBen): 7mg
  Next, this aqueous solution was made up to 50 ml with purified water, filtered through a 0.45 μm membrane filter, and 250 mg of prednisolone acetate was aseptically suspended and dispersed. Further, this aqueous solution and the separately heated macrogol ointment were combined at about 60 ° C. to make a total amount of 100 g, and the mixture was stirred until it hardened at room temperature.
(Example 13)
  Artificial tears (those mainly composed of sodium chloride and potassium chloride, ophthalmic preparations) were prepared as follows.
[0040]
First, the following components were dissolved in an appropriate amount of purified water.
Sodium chloride: 770 mg
Potassium chloride: 120mg
Sodium edetate: 10mg
Polyoxyethylene castor oil 60 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 15 mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
Protamine sulfate: 65mg
Next, the pH of this aqueous solution was adjusted to 7.5 with a pH adjuster, and the entire amount was made up to 100 ml with purified water. Finally, it was filtered through a 0.45 μm membrane filter.
(Example 14)
Artificial tears (those mainly composed of sodium chloride and potassium chloride, ophthalmic preparations) were prepared as follows.
[0041]
First, the following components were dissolved in an appropriate amount of purified water.
Sodium chloride: 770 mg
Potassium chloride: 120mg
Sodium edetate: 10mg
Polysorbate 80 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 10 mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
Next, 10 mg of sorbic acid was added to this aqueous solution, and then the pH was adjusted to 7.3 with a pH adjuster. Thereafter, the entire volume was made up to 100 ml with purified water, and finally filtered through a 0.45 μm membrane filter.
(Example 15)
An eye wash (ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0042]
First, the following components were dissolved in about 80 ml of purified water.
Boric acid: 850mg
Sodium edetate: 10mg
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 15 mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
Protamine sulfate: 65mg
Next, 200 mg of epsilon-aminocaproic acid, 3 mg of chlorpheniramine maleate, 20 mg of dipotassium glycyrrhizinate and 10 mg of pyridoxine hydrochloride were sequentially added and dissolved in this aqueous solution. Thereafter, the pH was adjusted to 7.2 with a pH adjuster, and the whole amount was made up to 100 ml with purified water, and finally filtered through a 0.45 μm membrane filter.
(Example 16)
An eye wash (ophthalmic preparation) was prepared as follows.
[0043]
First, the following components were dissolved in about 80 ml of purified water.
Boric acid: 850mg
Sodium edetate: 10mg
Polysorbate 80 (HLB 10-17 nonionic surfactant): 10 mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
Next, 200 mg of epsilon-aminocaproic acid, 3 mg of chlorpheniramine maleate, 20 mg of dipotassium glycyrrhizinate, and 10 mg of pyridoxine hydrochloride were sequentially added and dissolved in this aqueous solution. Further, 3.2 mg of chlorhexidine gluconate was added to 10 ml of purified water. What was melted was added. Thereafter, the pH was adjusted to 7.0 with a pH adjuster, and the entire amount was made up to 100 ml with purified water, and finally filtered through a 0.45 μm membrane filter.
(Example 17)
A contact lens cleaning solution, which is a contact lens care product, was prepared as follows.
[0044]
First, the following components were dissolved in about half amount (about 50 ml) of purified water.
Citric acid: 300mg
Sodium citrate: 700mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
Polysorbate 80; 15mg
Protamine sulfate; 65 mg
Biolase (manufactured by Nagase Seikagaku Corporation, protease derived from microorganisms): 5 g
Next, 1 g of xylitol and 35 g of propylene glycol were dissolved in this aqueous solution, and the pH was adjusted to 6.8 with a pH adjuster. The whole amount was made up to 100 ml with purified water, and finally filtered through a 4.5 μm membrane filter.
(Example 18)
A contact lens cleaning solution, which is a contact lens care product, was prepared as follows.
[0045]
First, the following components were dissolved in about half amount (about 50 ml) of purified water.
Citric acid: 300mg
Sodium citrate: 700mg
Thiamine lauryl sulfate: 65mg
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil: 15mg
Sorbic acid: 10mg
Biolase (manufactured by Nagase Seikagaku Corporation, protease derived from microorganisms): 5 g
Next, 1 g of xylitol and 35 g of propylene glycol are dissolved in this aqueous solution, the pH is adjusted to 7.1 with a pH adjuster, and the whole volume is made up to 100 ml with purified water, and finally a 4.5 μm membrane is used. Filtered with a filter.
[0046]
b) Next, the effect of the ophthalmic preparation of this example will be described.
(1) The ophthalmic preparation of this example has high antibacterial activity against bacteria and fungi because it contains thiamine lauryl sulfate and protamine sulfate. Therefore, it can be stably stored for a long time.
[0047]
  (2) Since the ophthalmic preparation of this example contains thiamine lauryl sulfate having a high antibacterial action, other preservatives conventionally used (benzalkonium chloride, chlorobutanol, chlorhexidine gluconate, benzethonium chloride) Pro, sodium paraoxybenzoatePiRuesteLe, Sorbic acid and salts thereof, etc.) can be not blended as in Examples 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17.
[0048]
Moreover, even if other preservatives conventionally used are blended as in Examples 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, these concentrations are low and sufficient antibacterial properties are obtained. Can play sex.
Specifically, the concentrations of the preservatives formulated in Examples 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 and the general use concentrations of those preservatives are as shown in Table 1. . As described above, the ophthalmic preparations of the above Examples can exhibit sufficient antibacterial properties even when the concentration of other preservatives is lower than the conventional general concentration.
[0049]
[Table 1]

[0050]
Therefore, unlike the conventional ophthalmic preparations in which these antiseptics are blended at a high concentration, the ophthalmic preparation of the present example is safe without causing a corneal epithelial disorder, and it is safe for the user. No discomfort with “smile”.
(3) Since the ophthalmic preparations of Examples 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, and 17 contain protamine sulfate in addition to thiamine lauryl sulfate, the antibacterial action is higher. .
[0051]
(4) Since the ophthalmic preparation of this example contains polysorbate 80 or polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (both nonionic surfactants of HLB 10 to 17) as stabilizers, Even at (for example, 4 ° C.), the component contained in the ophthalmic preparation does not precipitate as a crystal-like substance.
[0052]
{Circle around (5)} Thiamine lauryl sulfate contained in the ophthalmic preparation of this example has no contraindications with other agents. For example, even when used together with sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, sodium cromoglycate, etc., like benzalkonium chloride which is a cationic surfactant conventionally used, no cloudiness or precipitation occurs.
[0053]
c) Next, the experiment conducted in order to confirm the effect which the ophthalmic formulation of a present Example show | plays is demonstrated.
(I) Storage drag test
An antimicrobial preservative test was performed on the ophthalmic preparations of Examples 1 to 18 and sterile physiological saline as a comparative example. The test method was carried out according to the two methods of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia preservative efficacy test method and the microbiological test defined in the US Pharmacopoeia (USP) 28. As the bacterial species used in the test, S. aureus, P. aeruginosa, C. sporogenes, B. subtilis, C. albicans, and A. niger were used in the preservation efficacy test method of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. In addition, S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, C. albicans, and A. niger were used in the microbial tests defined in the United States Pharmacopoeia (USP) 28.
[0054]
As the evaluation criteria for the test results, regarding bacteria, if the number was less than 0.1% of the number of inoculated bacteria after 14 days and the number of bacteria was equal to or less than the stage after 14 days after 28 days, it was determined as “Compliant”. For fungi, “adapted” if the number of bacteria was equal to or less than the number of inoculated bacteria after 14 days and 28 days, respectively.
[0055]
The evaluation results are shown in Tables 2 to 5. In addition, the unit of the compounding amount in Tables 2 to 5 is mg.
[0056]
[Table 2]

[0057]
[Table 3]

[0058]
[Table 4]

[0059]
[Table 5]

[0060]
As shown in Tables 2 to 5, in the two methods of the sterility test method of the 14th revised Japanese pharmacopoeia and the microbial test defined in the US Pharmacopoeia (USP) 28, the ophthalmic use of Examples 1 to 18 All formulations were “fit”.
From these experimental results, it was confirmed that the ophthalmic preparations of Examples 1 to 18 had a high antiseptic effect and were suitable.
[0061]
(ii) Crystalline substance precipitation test
<Experiment 1>
(1) Preparation of solution used for test
Thiamine lauryl sulfate is dissolved in a phosphate buffer solution commonly used as eye drops to a concentration of 0.065% (concentration equal to or close to that of thiamine lauryl sulfate in Examples 1 to 18). It was.
[0062]
Next, each additive (surfactant) shown in Table 6 was blended with this solution so as to have a corresponding concentration to prepare each test solution.
[0063]
[Table 6]

[0064]
(2) Evaluation method
Each test solution prepared in the above (1) was stored for 2 weeks in a normal temperature and cold (4 ° C) environment, and the presence or absence of the appearance of a crystal-like substance was observed.
(3) Evaluation results
The evaluation results are shown in Table 6 above. Among the test solutions, HLB10-17 nonionic surfactants (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 80 and polysorbate 80) are added to crystal-like substances not only at room temperature but also when stored in the cold. No precipitation was observed.
[0065]
On the other hand, in the test solution to which other additives were added, the crystal-like substance was precipitated when stored in the cold state.
In Table 6 and Tables 7 to 9 described later, “−” indicates that there is no precipitation of a crystal-like substance, and “+” indicates that there is precipitation of a crystal-like substance.
[0066]
In Experiment 1, the same results were obtained when a boric acid buffer solution was used instead of the phosphoric acid buffer solution.
<Experiment 2>
In the same manner as in Experiment 1, in a phosphate buffer solution commonly used as eye drops, the concentration of thiamine lauryl sulfate is 0.065% (the same or similar concentration as thiamine lauryl sulfate in Examples 1 to 18). It was made to melt | dissolve. And the nonionic surfactant of HLB10-17 shown in Table 7 and Table 8 was mix | blended with this solution so that it might respectively become a density | concentration corresponding, and the solution for each test was prepared. About each test solution, it preserve | saved under cold (4 degreeC), and the presence or absence of the crystal-like substance appearance was observed.
[0067]
[Table 7]

[0068]
[Table 8]

[0069]
As a result of this experiment, a test solution to which 0.025% or more of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20 was added, a test solution to which 0.025% or more of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 was added, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 Test solution to which 0.015% (addition concentration in the examples) or more was added, polyoxyethylene sorbitan monooleate was added to 0.01% (addition concentration in the examples) or more, polyoxyethylene (20 ) Test solution with 0.025% or more of sorbitan monostearate, test solution with 0.025% or more of polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, 0.025% or more of polyoxyethylene sorbitan monolaurate added For the test solution, the crystal-like substance is not only at room temperature but also at cold temperature. Precipitation was not.
[0070]
In Experiment 2, the same result was obtained even when a boric acid buffer solution was used instead of the phosphoric acid buffer solution.
<Experiment 3>
0.065% thiamine lauryl sulfate and 0.025% polysorbate 80 (HLB 10-17 nonionic surfactant) were dissolved in isotonic phosphate buffer. Test solutions were prepared by adding the additives shown in Table 9 to this solution, and the presence or absence of precipitation of crystal-like substances at normal temperature and cold time was observed.
[0071]
[Table 9]

[0072]
As a result of Experiment 3, no crystal-like substance was precipitated in any of the test solutions, both at room temperature and at cold time.
From the results of Experiment 1 to Experiment 3, in the ophthalmic preparation containing thiamine lauryl sulfate, the addition of a nonionic surfactant of HLB 10-17 can prevent the precipitation of a crystal-like substance, and the preservative and dissolution It was confirmed that there was no incompatibility with adjuvants, buffers, stabilizers and the like.
[0073]
Needless to say, the present invention is not limited to the above-described embodiments, and can be implemented in various modes without departing from the scope of the present invention.

Claims

Thiamine lauryl sulfate,
With protamine sulfate ,
A nonionic surfactant of HLB 10-17,
An ophthalmic preparation comprising:

Thiamine lauryl sulfate,
One selected from benzethonium chloride, benzalkonium chloride, chlorobutanol, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, sorbic acid and its salts With the above,
A nonionic surfactant of HLB 10-17,
An ophthalmic preparation comprising:

The ophthalmic preparation according to claim 1 or 2, wherein the nonionic surfactant is polysorbate 80 and / or polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60.

The ophthalmic preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the pH is in the range of 5.0 to 8.0.

An ophthalmic solution comprising the ophthalmic preparation according to any one of claims 1 to 4.

An artificial tear comprising the ophthalmic preparation according to any one of claims 1 to 4.

A contact lens care product comprising the ophthalmic preparation according to any one of claims 1 to 4.

An eye wash comprising the ophthalmic preparation according to any one of claims 1 to 4.

An ointment comprising the ophthalmic preparation according to any one of claims 1 to 4.