JP3783002B2 - マーカーの組み合わせを用いた心臓疾患症例の予後判定 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、心筋梗塞、特に心電図でST上昇の認められない症例(NSTEMI)を診断するための、および/または急性冠症候群の危険度の階層化のための方法に関し、その方法によって検査しようとする患者について、少なくとも3種類のマーカーが測定される。さらに、該診断方法を行うためのキットを提供する。
【０００２】
【従来の技術】
NSTEMIおよび急性冠症候群などの冠状動脈疾患の診断に用いられるマーカーは多数知られており、例えば、トロポニンT、C-反応性タンパク質(CRP)、および脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP)が挙げられる。これらのマーカーのうちの1種の濃度の上昇は、虚血イベント（それには死亡も含まれる）の可能性の増大と関連する。このことは例えば、Hammら(New Engl. J. Med. 327(1992), 146-150)、Hammら(New Engl. J. Med. 340(1999) 1823-1829)、Heeschenら(The Lancet 354(1999), 1757-1962)、KlootwijkとHamm(The Lancet 353, Suppl.II (1999), 10-15)、Weiら(Circulation 88(1993), 1004-1009)、De Lemos(New Engl. J. Med. 345(2001), 1014-1021)などの文献中に述べられている。De Winterら(Cardiovasc. Res. 42(1999), 240-245)、およびDe Winterら(Clin. Chem. 46(2000), 1597-1603)では、CRPおよびトロポニンIもしくはトロポニンTは急性冠症候群の患者の危険度の階層化のための2種類の独立したマーカーであることが既に結論づけられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、1種または2種のマーカーを用いた公知の診断法の不利な点は、高危険度の患者をうまく同定できないという点である。従って本発明が目的とする課題は、高危険度の患者をより効果的に同定しうる、心筋梗塞を診断するためおよび/または急性冠症候群の危険度の階層化のための方法を開発することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
この目的は、検査しようとする患者に対して少なくとも3種類のマーカーの測定を行うことによって達成されるものであり、その方法によって少なくとも1種の神経ホルモンマーカー、少なくとも1種の虚血マーカー、および少なくとも1種の炎症マーカーが測定される。
【０００５】
驚くべきことに、神経ホルモンマーカー、虚血マーカー、および炎症マーカーが独立した危険度指標の3群を表し、これらの3種類のマーカー群を本発明に従って組み合わせることにより、危険度の高い患者および/または予後不良の患者を同定しようとする際には、感度と特異性の相加的増加、それによる高度な予測価およびより有効性の高い診断がもたらされる。試験される患者の側について言えば、これは、適切な治療方法のための改善された指標の確立を可能にする。
【０００６】
【発明の実施の形態】
この方法でもたらされる利点は、個々のマーカーを測定する現行の診断方法を用いた場合よりも、患者に心臓疾患がある場合−特に心電図でST上昇の認められない心筋梗塞(NSTEMI)がある場合−危険度の高いおよび/または予後不良の患者をより多数同定することができ、より適切にその患者を処置できることである。本発明に従って、3種の異なるマーカーを組み合わせて診断を行うと、死亡例、およびその他の心臓合併症の頻度をさらに低減することができる。
【０００７】
本発明の方法は、少なくとも3種類のマーカーを測定することを含んでなり、該方法において、少なくとも1種の神経ホルモンマーカー、少なくとも1種の虚血マーカー、および少なくも1種の炎症マーカーが測定される。
【０００８】
神経ホルモンマーカーは、例えば、心房性(A型)ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、脳(B型)ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、またはそれぞれのプロペプチドのN末端断片であるNT-ProANPおよびNT-ProBNPから選択することができる。プロBNPが神経ホルモンマーカーとしては好ましい。
【０００９】
例えば、虚血マーカーとして、トロポニンTまたはトロポニンIを測定することができる。トロポニンTは虚血マーカーとして特に好ましい。
【００１０】
炎症マーカーは、例えば、C-反応性タンパク質(CRP)、インターロイキン、特にIL-6、ならびにVCAMおよびICAMなどの接着分子から選択することができる。炎症マーカーとしてはCRPまたはIL-6が好ましい。
【００１１】
本発明の組み合わせ測定では、検査しようとする患者から得た1つ以上のサンプルに対して、複数のマーカーの並行測定を行うことが好ましい。その患者から採取した1つ以上のサンプル、例えば血液または血清サンプルに対して、1種以上の試験を同時に、またはすぐに続けて検査することが好ましい。その測定は単一の患者サンプルについて行うことが特に好ましい。
【００１２】
マーカーの組み合わせ測定は、原則的には、一般に市販されているアッセイ方法を用いて公知の任意の方法に基づいて行うことができる。例えば、自動分析機を測定に用いることができる。別の方法として、例えば、救急治療室、病棟、集中治療室、救急車、もしくは医師のオフィスなどで使用するための、または患者自身が行う試験法として、迅速アッセイ法を用いることもできる。
【００１３】
該マーカーの測定は、典型的にはそのマーカーに対する抗体を用いたイムノアッセイ法で行われる。炎症マーカーとしてのC-反応性タンパク質の検出に関しては例えば、Liuzzoら(N. Engl. J. Med. 331(1994), 417-424)、Kullerら(Am. J. Epidem. 144(1996), 537-547)、Priceら(J. Immunol. Methods. 99(1987), 205-211)、またはEdaら(J. Clin. Lab. Anal. 12(1998), 137-144)を参照されたい。C-反応性タンパク質の特に好ましい検出法は、例えばRoche Diagnostics GmbH, Mannheimから入手できるTina-Quan(登録商標)-Testなどの免疫濁度測定試験法(immunoturbidmetric test)である。
【００１４】
神経ホルモンマーカーとしてのBNPまたはNT-ProBNPの検出については、例えば、Richardsら(Circulation 97(1998)、1921-1929)、Struthers(Eur. Heart J. 20(1999), 1374-1375)、Huntら(Clin. Endocrinol. 47(1997), 287-296)、 Talwarら(Eur. Heart J. 20(1999), 1736-1744)、Darbarら(Am. J. Cardiol. 78(1996), 284-287)、ならびにEP-A-0 648 228およびWO 00/45176に述べられている。特に好ましい試験法は電気化学発光イムノアッセイ、例えばRoche Diagnostics GmbH, Mannheimから入手できる「ECLIA」試験フォーマットである。
【００１５】
虚血マーカーの例としてのトロポニンTの測定に関しては、Katusら(Mol. Cell. Cardiol. 21(1989), 1349-1353)、Hammら(N. Engl. J. Med. 327(1992), 146-150)、Ohmannら(N. Engl. J. Med. 335(1996), 1333-1334)、Christensonら(Clin,. Chem. 44(1998), 494-501)およびその他の多数の文献、ならびにEP-A-0 394 819を参照されたい。トロポニンTの検出のための特に好ましい試験法は、電気化学発光イムノアッセイで、例えば、Roche Diagnostics GmbH, Mannheimから入手できるElecsys(登録商標) Troponin-TおよびElecsys(登録商標) Troponin-T STAT試験フォーマットである。
【００１６】
本発明のさらに別の1態様は、急性冠症候群の診断のための試薬キットであり、該キットは少なくとも3種類のマーカーを測定するための検出試薬を含んでおり、各場合について神経ホルモンマーカーの検出試薬が少なくとも1種存在し、各場合について虚血マーカーの検出試薬が少なくとも1種存在し、各場合について炎症マーカーの検出試薬が少なくとも1種存在する。
【００１７】
該試薬キットは、好ましくは複数のマーカーの並行測定に適するように、特に単一の患者サンプルに対する測定に適するように設計する。単一の試験フォーマットを用いて3種のマーカーの全てを測定することが可能な検出試薬を用いることが有利であり、そのようなものとしては例えば、Enzymun試験法、電気化学発光試験法、濁度測定法、または試験紙での迅速アッセイ法などが挙げられる。
【００１８】
該試薬キットは危険度の高いおよび/または予後不良の急性冠症候群の患者を同定するために用いることができる。該試薬キットは、自動分析機または迅速アッセイ法での測定に適するように設計することができる。
【００１９】
本発明をさらに実施例を用いて説明する。
【００２０】
【実施例】
実施例１
トロポニンT、NT-ProBNP、およびCRPの3種のマーカーについての検査を、急性冠症候群(NSTEMI)の500例の患者について行った。Roche Diagnostics GmbH, Mannheimから入手したTroponin-T STAT-TESTをトロポニンTの測定に用いた。Roche Diagnostics GmbH, Mannheimから入手したTina-Quan(登録商標)CRP TestをCRPの測定に用い、Roche Diagnostics GmbH, Mannheimから入手したECLIA TestをNT-ProBNPの測定に用いた。各試験は製造者の使用説明書に従って行った。
【００２１】
3種のパラメーターは全て、30日後の死亡および心筋梗塞で判断したとき、予後不良であった患者と30日間異常のなかった患者とを区別し得た。
【００２２】
さらに、多変量解析によって、これら3種のパラメーターは互いに独立のものであることが明らかとなった。
【００２３】
実施例２
トロポニンT、NT-ProBNP、およびCRPの3種のマーカーについての検査を、1848例の患者について行った。Rocheによる各ELISA試験を使用して、３種のパラメーターを全て測定した。実施例１の結果を確認することができた。トロポニンT試験（検出限界0.01 pg/l）については、0.1 pg/lのカットオフ値（陽性と陰性を区別する値）を使用した。NT-ProBNP試験（検出限界5 ng/l）については、400 ng/lのカットオフ値を使用した。CRP試験（検出限界0.5 mg/l）については、15.0 mg/lのカットオフ値を使用した。NT-ProBNP値は、特に、短期予後（例えば、72時間）にとって重要である。
【００２４】
略語の説明：
NSTEMI：ST部分の上昇が見られない心筋梗塞
VCAM：vc接着分子
ICAM：ic接着分子
ECLIA：電気化学発光イムノアッセイ
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、トロポニンT（TnT）の曲線を示す。
【図２】図２は、NT-ProBNPの曲線を示す。
【図３】図３は、CRPの曲線を示す。
【図４】図４は、NT-ProBNP値とトロポニンT値の相関関係を示す。検査した患者のうちの何人かにおいては、パラメーターのうちの１つのみに関して値の増加がみられることがわかる。
【図５】図５は、NT-ProBNP値とトロポニンT値の相関関係を示す。
【図６ａ】図６ａは、パラメーターとしてのNT-ProBNPおよびトロポニンT、ならびにこれらの組合せに関する、全ての患者における死亡した患者または心筋梗塞（MI）を有する患者の割合の30日間の追跡結果を示す。
【図６ｂ】図６ｂは、パラメーターとしてのNT-ProBNPおよびトロポニンT、ならびにこれらの組合せに関する、NSTEMIの患者における死亡した患者または心筋梗塞（MI）を有する患者の割合の30日間の追跡結果を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、心筋梗塞、特に心電図でST上昇の認められない症例(NSTEMI)を診断するための、および/または急性冠症候群の危険度の階層化のための方法に関し、その方法によって検査しようとする患者について、少なくとも3種類のマーカーが測定される。さらに、該診断方法を行うためのキットを提供する。
【０００２】
【従来の技術】
NSTEMIおよび急性冠症候群などの冠状動脈疾患の診断に用いられるマーカーは多数知られており、例えば、トロポニンT、C-反応性タンパク質(CRP)、および脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP)が挙げられる。これらのマーカーのうちの1種の濃度の上昇は、虚血イベント（それには死亡も含まれる）の可能性の増大と関連する。このことは例えば、Hammら(New Engl. J. Med. 327(1992), 146-150)、Hammら(New Engl. J. Med. 340(1999) 1823-1829)、Heeschenら(The Lancet 354(1999), 1757-1962)、KlootwijkとHamm(The Lancet 353, Suppl.II (1999), 10-15)、Weiら(Circulation 88(1993), 1004-1009)、De Lemos(New Engl. J. Med. 345(2001), 1014-1021)などの文献中に述べられている。De Winterら(Cardiovasc. Res. 42(1999), 240-245)、およびDe Winterら(Clin. Chem. 46(2000), 1597-1603)では、CRPおよびトロポニンIもしくはトロポニンTは急性冠症候群の患者の危険度の階層化のための2種類の独立したマーカーであることが既に結論づけられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、1種または2種のマーカーを用いた公知の診断法の不利な点は、高危険度の患者をうまく同定できないという点である。従って本発明が目的とする課題は、高危険度の患者をより効果的に同定しうる、心筋梗塞を診断するためおよび/または急性冠症候群の危険度の階層化のための方法を開発することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
この目的は、検査しようとする患者に対して少なくとも3種類のマーカーの測定を行うことによって達成されるものであり、その方法によって少なくとも1種の神経ホルモンマーカー、少なくとも1種の虚血マーカー、および少なくとも1種の炎症マーカーが測定される。
【０００５】
驚くべきことに、神経ホルモンマーカー、虚血マーカー、および炎症マーカーが独立した危険度指標の3群を表し、これらの3種類のマーカー群を本発明に従って組み合わせることにより、危険度の高い患者および/または予後不良の患者を同定しようとする際には、感度と特異性の相加的増加、それによる高度な予測価およびより有効性の高い診断がもたらされる。試験される患者の側について言えば、これは、適切な治療方法のための改善された指標の確立を可能にする。
【０００６】
【発明の実施の形態】
この方法でもたらされる利点は、個々のマーカーを測定する現行の診断方法を用いた場合よりも、患者に心臓疾患がある場合−特に心電図でST上昇の認められない心筋梗塞(NSTEMI)がある場合−危険度の高いおよび/または予後不良の患者をより多数同定することができ、より適切にその患者を処置できることである。本発明に従って、3種の異なるマーカーを組み合わせて診断を行うと、死亡例、およびその他の心臓合併症の頻度をさらに低減することができる。
【０００７】
本発明の方法は、少なくとも3種類のマーカーを測定することを含んでなり、該方法において、少なくとも1種の神経ホルモンマーカー、少なくとも1種の虚血マーカー、および少なくも1種の炎症マーカーが測定される。
【０００８】
神経ホルモンマーカーは、例えば、心房性(A型)ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、脳(B型)ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、またはそれぞれのプロペプチドのN末端断片であるNT-ProANPおよびNT-ProBNPから選択することができる。プロBNPが神経ホルモンマーカーとしては好ましい。
【０００９】
例えば、虚血マーカーとして、トロポニンTまたはトロポニンIを測定することができる。トロポニンTは虚血マーカーとして特に好ましい。
【００１０】
炎症マーカーは、例えば、C-反応性タンパク質(CRP)、インターロイキン、特にIL-6、ならびにVCAMおよびICAMなどの接着分子から選択することができる。炎症マーカーとしてはCRPまたはIL-6が好ましい。
【００１１】
本発明の組み合わせ測定では、検査しようとする患者から得た1つ以上のサンプルに対して、複数のマーカーの並行測定を行うことが好ましい。その患者から採取した1つ以上のサンプル、例えば血液または血清サンプルに対して、1種以上の試験を同時に、またはすぐに続けて検査することが好ましい。その測定は単一の患者サンプルについて行うことが特に好ましい。
【００１２】
マーカーの組み合わせ測定は、原則的には、一般に市販されているアッセイ方法を用いて公知の任意の方法に基づいて行うことができる。例えば、自動分析機を測定に用いることができる。別の方法として、例えば、救急治療室、病棟、集中治療室、救急車、もしくは医師のオフィスなどで使用するための、または患者自身が行う試験法として、迅速アッセイ法を用いることもできる。
【００１３】
該マーカーの測定は、典型的にはそのマーカーに対する抗体を用いたイムノアッセイ法で行われる。炎症マーカーとしてのC-反応性タンパク質の検出に関しては例えば、Liuzzoら(N. Engl. J. Med. 331(1994), 417-424)、Kullerら(Am. J. Epidem. 144(1996), 537-547)、Priceら(J. Immunol. Methods. 99(1987), 205-211)、またはEdaら(J. Clin. Lab. Anal. 12(1998), 137-144)を参照されたい。C-反応性タンパク質の特に好ましい検出法は、例えばRoche Diagnostics GmbH, Mannheimから入手できるTina-Quan(登録商標)-Testなどの免疫濁度測定試験法(immunoturbidmetric test)である。
【００１４】
神経ホルモンマーカーとしてのBNPまたはNT-ProBNPの検出については、例えば、Richardsら(Circulation 97(1998)、1921-1929)、Struthers(Eur. Heart J. 20(1999), 1374-1375)、Huntら(Clin. Endocrinol. 47(1997), 287-296)、 Talwarら(Eur. Heart J. 20(1999), 1736-1744)、Darbarら(Am. J. Cardiol. 78(1996), 284-287)、ならびにEP-A-0 648 228およびWO 00/45176に述べられている。特に好ましい試験法は電気化学発光イムノアッセイ、例えばRoche Diagnostics GmbH, Mannheimから入手できる「ECLIA」試験フォーマットである。
【００１５】
虚血マーカーの例としてのトロポニンTの測定に関しては、Katusら(Mol. Cell. Cardiol. 21(1989), 1349-1353)、Hammら(N. Engl. J. Med. 327(1992), 146-150)、Ohmannら(N. Engl. J. Med. 335(1996), 1333-1334)、Christensonら(Clin,. Chem. 44(1998), 494-501)およびその他の多数の文献、ならびにEP-A-0 394 819を参照されたい。トロポニンTの検出のための特に好ましい試験法は、電気化学発光イムノアッセイで、例えば、Roche Diagnostics GmbH, Mannheimから入手できるElecsys(登録商標) Troponin-TおよびElecsys(登録商標) Troponin-T STAT試験フォーマットである。
【００１６】
本発明のさらに別の1態様は、急性冠症候群の診断のための試薬キットであり、該キットは少なくとも3種類のマーカーを測定するための検出試薬を含んでおり、各場合について神経ホルモンマーカーの検出試薬が少なくとも1種存在し、各場合について虚血マーカーの検出試薬が少なくとも1種存在し、各場合について炎症マーカーの検出試薬が少なくとも1種存在する。
【００１７】
該試薬キットは、好ましくは複数のマーカーの並行測定に適するように、特に単一の患者サンプルに対する測定に適するように設計する。単一の試験フォーマットを用いて3種のマーカーの全てを測定することが可能な検出試薬を用いることが有利であり、そのようなものとしては例えば、Enzymun試験法、電気化学発光試験法、濁度測定法、または試験紙での迅速アッセイ法などが挙げられる。
【００１８】
該試薬キットは危険度の高いおよび/または予後不良の急性冠症候群の患者を同定するために用いることができる。該試薬キットは、自動分析機または迅速アッセイ法での測定に適するように設計することができる。
【００１９】
本発明をさらに実施例を用いて説明する。
【００２０】
【実施例】
実施例１
トロポニンT、NT-ProBNP、およびCRPの3種のマーカーについての検査を、急性冠症候群(NSTEMI)の500例の患者について行った。Roche Diagnostics GmbH, Mannheimから入手したTroponin-T STAT-TESTをトロポニンTの測定に用いた。Roche Diagnostics GmbH, Mannheimから入手したTina-Quan(登録商標)CRP TestをCRPの測定に用い、Roche Diagnostics GmbH, Mannheimから入手したECLIA TestをNT-ProBNPの測定に用いた。各試験は製造者の使用説明書に従って行った。
【００２１】
3種のパラメーターは全て、30日後の死亡および心筋梗塞で判断したとき、予後不良であった患者と30日間異常のなかった患者とを区別し得た。
【００２２】
さらに、多変量解析によって、これら3種のパラメーターは互いに独立のものであることが明らかとなった。
【００２３】
実施例２
トロポニンT、NT-ProBNP、およびCRPの3種のマーカーについての検査を、1848例の患者について行った。Rocheによる各ELISA試験を使用して、３種のパラメーターを全て測定した。実施例１の結果を確認することができた。トロポニンT試験（検出限界0.01 pg/l）については、0.1 pg/lのカットオフ値（陽性と陰性を区別する値）を使用した。NT-ProBNP試験（検出限界5 ng/l）については、400 ng/lのカットオフ値を使用した。CRP試験（検出限界0.5 mg/l）については、15.0 mg/lのカットオフ値を使用した。NT-ProBNP値は、特に、短期予後（例えば、72時間）にとって重要である。
【００２４】
略語の説明：
NSTEMI：ST部分の上昇が見られない心筋梗塞
VCAM：vc接着分子
ICAM：ic接着分子
ECLIA：電気化学発光イムノアッセイ
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、トロポニンT（TnT）の曲線を示す。
【図２】図２は、NT-ProBNPの曲線を示す。
【図３】図３は、CRPの曲線を示す。
【図４】図４は、NT-ProBNP値とトロポニンT値の相関関係を示す。検査した患者のうちの何人かにおいては、パラメーターのうちの１つのみに関して値の増加がみられることがわかる。
【図５】図５は、NT-ProBNP値とトロポニンT値の相関関係を示す。
【図６ａ】図６ａは、パラメーターとしてのNT-ProBNPおよびトロポニンT、ならびにこれらの組合せに関する、全ての患者における死亡した患者または心筋梗塞（MI）を有する患者の割合の30日間の追跡結果を示す。
【図６ｂ】図６ｂは、パラメーターとしてのNT-ProBNPおよびトロポニンT、ならびにこれらの組合せに関する、NSTEMIの患者における死亡した患者または心筋梗塞（MI）を有する患者の割合の30日間の追跡結果を示す。
Claims (8)
- 心筋梗塞を診断するための、および/または急性冠症候群の危険度の階層化のための方法であって、
検査しようとする患者について少なくとも3種のマーカーの測定を行い、それによって各症例において、少なくとも1種の神経ホルモンマーカー、即ちプロBNPのN末端断片(NT-ProBNP)、少なくとも1種の虚血マーカー、即ちトロポニンT、および少なくとも1種の炎症マーカー、即ちC-反応性タンパク質(CRP)を測定する、該方法。 - 危険度の高いおよび/または予後不良の患者を同定するための、請求項１に記載の方法。
- 複数の該マーカーの並行測定を行う、および/または単一の患者サンプルに対して測定を行う、請求項１または２に記載の方法。
- 該測定が、自動分析機で、または迅速アッセイ法として行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 心筋梗塞を診断するための、および/または急性冠症候群の危険度の階層化を行うための試薬キットであって、
少なくとも3種類のマーカーを測定するための検出試薬を含み、そして、神経ホルモンマーカーであるプロBNPのN末端断片(NT-ProBNP)の検出試薬が少なくとも1種存在し、虚血マーカーであるトロポニンTの検出試薬が少なくとも1種存在し、炎症マーカーであるC-反応性タンパク質(CRP)の検出試薬が少なくとも1種存在する、該試薬キット。 - 複数の該マーカーの並行測定を行うための、および/または単一の患者サンプルに対して測定を行うための、請求項5に記載の試薬キット。
- 該測定を、自動分析機で、または迅速アッセイとして行うための、請求項５または６に記載の試薬キット。
- 危険度の高い、および/または予後不良の急性冠症候群の患者を同定するための、請求項５〜７のいずれか１項に記載の試薬キットの使用。
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