JP3758707B2 - (-)-Trans-coumaucine production method and novel intermediate - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、紅藻ソゾ属の海藻より単離された（−）−トランス−クマウシンの製法および該化合物の合成中間体として有用な新規化合物ならびに該化合物の製法に関する。更に詳しくは、本発明は、海藻の分類における識別形質としての利用が期待される新規な含臭素化合物である下記式６
【化６】
で表わされる（−）−トランス−クマウシンの新規な製法、および該式６の化合物の合成中間体として有用な下記式４
【化４】
で表わされる新規な（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−２−（５−トリメチルシリル−２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）テトラヒドロフラン、ならびに該式４の化合物の新規な製法に関する。
【０００２】
【従来の方法】
トランス−クマウシンは、オーバーマン（Overman）らによって、酸触媒下に１−ビニル−１，２−シクロペンタンジオールとα−（ベンジロキシ）−アセトアルデヒドを反応させ、縮合反応に続く特異な環拡大テトラヒドロフラン環形成反応を鍵反応として、(±)体の全合成が達成されている［J. Am. Chem. Soc., 113巻, 5378ページ, 1991年］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の手法により光学活性体を合成するためには、多工程を経た光学活性な出発物質の調製が必要であり、また出発物質の光学純度も低いために該化合物の光学活性体の全合成は未だ達成されていない。
【０００４】
そこで本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意研究を行なった結果、前記式１で表わされる（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−７−［ジメチル（フェニル）シリルメチル］−２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−オンを出発物質として用いることにより、前記式６で表わされる（−）−トランス−クマウシンを光学的に純粋に初めて合成することに成功し、本発明を完成した。
【０００５】
従って、本発明の目的は、従来合成されたことのない前記式６の化合物の有利な製造方法を提供するにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、前記式１の化合物から前記式２の化合物を製造する第１工程、前記式２の化合物から前記式３の化合物を製造する第２工程、前記式３の化合物から前記式４の化合物を製造する第３工程、前記式４の化合物から前記式５の化合物を製造する第４工程、および前記式５の化合物から前記式６で表わされる（−）−トランス−クマウシンを製造する第５工程から成り立っている。
【０００７】
以下に、本発明の製造方法を各工程別に詳しく述べる。
【０００８】
（第１工程）
本発明の第１工程によれば、前記式１の化合物に酢酸中、過酢酸と酢酸水銀を反応させて得られる生成物を有機溶媒中、イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランと反応させることにより、前記式２の化合物を容易に合成することができる。
【０００９】
式１の化合物から、式２の化合物の合成法を反応式で示すと、以下のように表わすことができる。
【化７】
上記反応式に従って、本発明における式２の化合物の合成法を以下に詳細に述べる。
【００１１】
上記反応式において、式１の化合物から式２−１の化合物を合成するには、式１の化合物に酢酸中、過酢酸と酢酸水銀を反応させることにより容易に行なうことができる。
【００１２】
上記の反応は、例えば、約４０℃〜約９０℃の温度範囲で、約２時間〜約１０時間程度で行なうことができる。
【００１３】
この反応に使用する酢酸の使用量は、例えば、式１の化合物１ミリモルに対して、約３ｍｌから約１０ｍｌ程度の範囲を示すことができる。また、上記反応に用いる過酢酸は、例えば、３０％過酢酸−酢酸溶液を好ましく示すことができ、使用量は式１の化合物１モルに対して、約５モル〜約１５モル程度を示すことができる。また、上記反応に用いる酢酸水銀の使用量は、例えば、式１の化合物１モルに対して、約１モル〜約３モル程度を示すことができる。
【００１４】
反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式２−１の化合物を好収率、好純度で得ることができる。
【００１５】
上述のようにして得ることのできる式２−１の化合物から式２で表わされる（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−オンを合成するには、式２−１の化合物を有機溶媒中、イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランと反応させることにより容易に行なうことができる。
【００１６】
上記反応は、例えば、約０℃〜約５０℃の温度範囲で、約５時間〜約２０時間程度の反応時間で行なうことができる。
【００１７】
この反応に使用するイミダゾールの使用量は、例えば、式２−１の化合物１モルに対して、約２モル〜約５モル程度の範囲を示すことができる。また、上記反応で用いるｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランの使用量は、例えば、式２−１の化合物１モルに対して、約１モル〜約３モル程度の範囲を示すことができる。
【００１８】
上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、例えば、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを挙げることができ、これら有機溶媒の使用量は、式２−１の化合物１ミリモルに対して、例えば、約２ｍｌ〜約２０ｍｌ程度の範囲を示すことができる。
【００１９】
反応終了後は、常法に従って、反応生成物を洗浄、抽出、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式２の化合物を好収率、好純度で得ることができる。
【００２０】
次に、前記式３の化合物を製造する第２工程について以下に詳細に説明する。
【００２１】
（第２工程）
本発明の第２工程によれば、前述のようにして得ることのできる前記式２の化合物を有機溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムによって還元し前記式３の化合物を容易に合成することができる。
【００２２】
式２の化合物から、式３の化合物の合成法を反応式で示すと、以下のように表わすことができる。
【化８】
上記反応式に従って、本発明における式３の化合物の合成法を以下に詳細に述べる。
【００２４】
上述のようにして得ることのできる式２の化合物から、式３で表される（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタンを合成するには、式２の化合物を有機溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムによって還元することにより容易に行なうことができる。
【００２５】
上記の反応は、例えば、約３時間〜約１０時間程度で行なうことができる。
【００２６】
この反応に使用する水素化ジイソブチルアルミニウムの使用量は、例えば、式２の化合物１モルに対して、約１モル〜約３モル程度を示すことができる。
【００２７】
上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを挙げることができ、これら有機溶媒の使用量は、式２の化合物１ミリモルに対して、例えば、約２ｍｌ〜約２０ｍｌ程度の範囲を示すことができる。
【００２８】
反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式３の化合物を好収率、好純度で得ることができる。
【００２９】
次に、前記式４の化合物を製造する第３工程について以下に詳細に説明する。
【００３０】
（第３工程）
本発明の第３工程によれば、前記式３の化合物を有機溶媒中、（３−トリメチルシリル−２−プロピル）トリフェニルホスホランと反応させて得られる生成物にピリジン中、無水酢酸を反応させて前記式４の化合物を容易に合成することができる。
【００３１】
式３の化合物から、式４の化合物の合成法を反応式で示すと、以下のように表わすことができる。
【化９】
上記反応式に従って、本発明における式４の化合物の合成法を以下に詳細に述べる。
【００３３】
上述のようにして得ることのできる式３の化合物から前記式４−１の化合物を合成するには、式３の化合物を有機溶媒中、ｎ−ブチルリチウムの存在下に（３−トリメチルシリル−２−プロピル）トリフェニルホスホランと反応させることにより容易に行なうことができる。
【００３４】
上記の反応は、例えば、約３時間〜約１０時間程度で行なうことができる。
【００３５】
この反応に使用するｎ−ブチルリチウムの使用量は、例えば、式３の化合物１モルに対して約１モル〜２モル程度の範囲を示すことができる。また、上記反応に用いる（３−トリメチルシリル−２−プロピル）トリフェニルホスホランは、例えば、式３の化合物１モルに対して、約２モル〜約５モル程度の範囲を示すことができる。
【００３６】
また、上記反応に用いる有機溶媒の種類としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを挙げることができ、これら有機溶媒の使用量は、式３の化合物１ミリモルに対して、例えば、約２ｍｌ〜約２０ｍｌ程度の範囲を示すことができる。
【００３７】
反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式４−１の化合物を好収率、好純度で得ることができる。
【００３８】
上述のようにして得ることのできる式４−１の化合物から式４で表わされる（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−２−（５−トリメチルシリル−２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）テトラヒドロフランを合成するには、式４−１の化合物にピリジン中、無水酢酸を反応させることにより容易に行なうことができる。
【００３９】
上記反応は、例えば、約０℃〜約５０℃の温度範囲で、約５時間〜約２０時間程度の反応時間で行なうことができる。
【００４０】
この反応に使用するピリジンの使用量は、例えば、式４−１の化合物１モルに対して、約２０モル〜約１００モル程度の範囲を示すことができる。また、上記反応で用いる無水酢酸の使用量は、例えば、式４−１の化合物１モルに対して、約１モル〜約１０モル程度の範囲を示すことができる。
【００４１】
反応終了後は、常法に従って、反応生成物を洗浄、抽出、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式４の化合物を好収率、好純度で得ることができる。
【００４２】
次に、前記式５の化合物を製造する第４工程について以下に詳細に説明する。
【００４３】
（第４工程）
本発明の第４工程によれば、前記式４の化合物を有機溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて得られる生成物を有機溶媒中、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミンの存在下、オキサリルクロリドと反応させて前記式５の化合物を容易に合成することができる。
【００４４】
式４の化合物から、式５の化合物の合成法を反応式で示すと、以下のように表わすことができる。
【化１０】
上記反応式に従って、本発明における式５の化合物の合成法を以下に詳細に述べる。
【００４６】
上述のようにして得ることのできる式４の化合物から前記式５−１の化合物を合成するには、式４の化合物を有機溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより容易に行なうことができる。
【００４７】
上記の反応は、例えば、約１時間〜約８時間程度で行なうことができる。
【００４８】
この反応に使用するフッ化テトラブチルアンモニウムの使用量は、例えば、式４の化合物１モルに対して約２モル〜約５モル程度を示すことができる。
【００４９】
また、上記反応に用いる有機溶媒の種類としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを挙げることができ、これら有機溶媒の使用量は、式４の化合物１ミリモルに対して、例えば、約２ｍｌ〜約２０ｍｌ程度の範囲を示すことができる。
【００５０】
反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式５−１の化合物を好収率、好純度で得ることができる。
【００５１】
上述のようにして得ることのできる式５−１の化合物から式５で表わされる５−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）］テトラヒドロフランカルバルデヒドを合成するには、式５−１の化合物を有機溶媒中、ジメチルスルホキシドとトリエチルアミンの存在下、オキサリルクロリドと反応させることにより容易に行なうことができる。
【００５２】
上記反応は、例えば、約１時間〜約６時間程度の反応時間で行なうことができる。
【００５３】
この反応に使用するジメチルスルホキシドとトリエチルアミンの使用量は、例えば、式５−１の化合物１モルに対して、それぞれ約２モル〜約５モル、約４モル〜約１０モル程度の範囲を示すことができる。また、オキサリルクロリドの使用量は、例えば、式５−１の化合物１モルに対して、約２モル〜約５モル程度の範囲を示すことができる。
【００５４】
また、上記反応に用いる有機溶媒の種類としてはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどを挙げることができ、これら有機溶媒の使用量は、式５−１の化合物１ミリモルに対して、例えば、約２ｍｌ〜約２０ｍｌ程度の範囲を示すことができる。
【００５５】
反応終了後は、常法に従って、反応生成物を洗浄、抽出、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式５の化合物を好収率、好純度で得ることができる。
【００５６】
次に、前記式６の化合物を製造する第５工程について以下に詳細に説明する。
【００５７】
（第５工程）
本発明の第５工程によれば、前記式５の化合物を有機溶媒中、四塩化チタンや三フッ化ホウ素エーテル錯体等のルイス酸の存在下３−トリメチルシリル−１−ペンテンと反応させて得られる生成物に有機溶媒中、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下トリフェニルホスフィンと四臭化炭素を反応させて前記式６の化合物を容易に合成することができる。
【００５８】
式５の化合物から、式６の化合物の合成法を反応式で示すと、以下のように表わすことができる。
【化１１】
上記反応式に従って、本発明における式６の化合物の合成法を以下に詳細に述べる。
【００６０】
上述のようにして得ることのできる式５の化合物から前記式６−１の化合物を合成するには、式５の化合物を有機溶媒中、ルイス酸の存在下３−トリメチルシリル−１−ペンテンと反応させることにより容易に行なうことができる。
【００６１】
上記の反応は、例えば、約２時間〜約１０時間程度で行なうことができる。
【００６２】
この反応に使用するルイス酸としては、四塩化チタンや三フッ化ホウ素エーテル錯体を挙げることができ、その使用量は、例えば、式５の化合物１モルに対して、約１モル〜約３モル程度の範囲を示すことができる。また、この反応に使用する３−トリメチルシリル−１−ペンテンの使用量は、例えば、式５の化合物１モルに対して、約１モル〜約３モル程度の範囲を示すことができる。
【００６３】
上記反応に用いる有機溶媒の種類としてはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどを挙げることができ、これら有機溶媒の使用量は、式５の化合物１ミリモルに対して、例えば、約２ｍｌ〜約２０ｍｌ程度の範囲を示すことができる。
【００６４】
反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式６−１の化合物を好収率、好純度で得ることができる。
【００６５】
上述のようにして得ることのできる式６−１の化合物から式６で表わされる（−）−トランス−クマウシンを合成するには、式６−１の化合物に有機溶媒中、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下トリフェニルホスフィンと四臭化炭素を反応させることにより容易に行なうことができる。
【００６６】
上記反応は、例えば、約０℃〜約５０℃の温度範囲で、約３時間〜約８時間程度の反応時間で行なうことができる。
【００６７】
この反応に使用する２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの使用量は、例えば、式６−１の化合物１モルに対して、約２モル〜約５モル程度の範囲を示すことができる。また、上記反応で用いるトリフェニルホスフィンと四臭化炭素の使用量は、例えば、式６−１の化合物１モルに対して、それぞれ約２モル〜約５モル、約２モル〜約５モル程度の範囲を示すことができる。
【００６８】
また、上記反応に用いる有機溶媒の種類としてはベンゼン、トルエンなどを挙げることができ、これら有機溶媒の使用量は、式６−１の化合物１ミリモルに対して、例えば、約２０ｍｌ〜約１００ｍｌ程度の範囲を示すことができる。
【００６９】
反応終了後は、常法に従って、反応生成物を洗浄、抽出、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式６の化合物を好収率、好純度で得ることができる。
【００７０】
【実施例】
以下に本発明による（−）−トランス−クマウシンの製造方法について、さらに具体的に実施例を挙げて詳細に述べる。ＮＭＲスペクトルは、日本電子社製ＥＸ−４００を用いて測定した。
【００７１】
【実施例１】
（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−オン［式２−１］の合成。
【００７２】
式１の化合物３．５７９ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）を酢酸５８ｍｌに溶解し、３０％過酢酸９１ｍｌおよび酢酸水銀６．１９６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を加え、約６７℃で５．５時間撹拌する。反応終了後、チオ硫酸ナトリウムを加えた後、これを濾過、濃縮し、残査を酢酸エチルにより抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して式２−１の化合物１．４２７ｇ（７１モル％）を得た。1ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトルデータを下に示す。
【００７３】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=2.11(dd, J=6.84 and 14.65Hz, 1H), 2.40(ddd, J=7.32, 7.33 and 14.65Hz, 1H), 2.76(d, J=2.93Hz, 2H), 3.60(dd, J=6.35 and 11.72Hz, 1H), 3.74(dd, J=2.93 and 11.72Hz, 1H), 4.13-4.24(m, 1H), 4.60-4.66(m, 1H), 5.04-5.10(m, 1H).
【００７４】
【実施例２】
（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−オン［式２］の合成。
【００７５】
アルゴン雰囲気下、式２−１の化合物３５．２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．２ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン０．１ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール３０．６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌する。反応終了後、クロロホルムにより抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して式２の化合物７５．２ｍｇ（８５モル％）を得た。1ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトルデータを下に示す。
【００７６】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=0.06(s, 6H), 0.89(s, 9H), 2.14(dd, J=6.84 and 14.65Hz, 1H), 2.36(ddd, J=6.83, 7.81 and 14.65Hz, 1H), 2.73(d, J=2.93Hz, 2H), 3.63(dd, J=4.88 and 10.72Hz, 1H), 3.69(dd, J=5.86 and 10.72Hz, 1H), 4.04-4.16(m, 1H), 4.57-4.64(m, 1H), 4.99-5.06(m, 1H).
【００７７】
【実施例３】
（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン［式３］の合成。
【００７８】
アルゴン雰囲気下、式２の化合物５３６．５ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１３．５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（０．９３ｍｏｌ／ｌ）２．２ｍｌ（２．０５ｍｍｏｌ）を加え５時間撹拌する。反応終了後、イソプロピルアルコール、水を加えた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して式３の化合物５４８．８ｍｇ（１００モル％）を得た。1ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトルデータを下に示す。
【００７９】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=1.04-1.10(m, 9H), 1.94-2.39(m, 4H), 3.56-3.76(m, 2H), 3.86-4.17(m, 2H), 4.47-4.63(m, 1H), 4.71-4.83(m, 1H), 5.37-5.56(m, 1H), 7.34-7.46(m, 6H), 7.65-7.73(m, 4H).
【００８０】
【実施例４】
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−２−（５−トリメチルシリル−２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）テトラヒドロフラン［式４−１］の合成。
【００８１】
アルゴン雰囲気下、（３−トリメチルシリル−２−プロピル）トリフェニルホスホラン４５６．５ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．７１ｍｏｌ／ｌ）０．６ｍｌ（１．０３ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃に昇温した後、３０分間撹拌する。−７８℃に再び冷却した後、式３の化合物１８２．３ｍｇ（０．４５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加える。０℃で２時間撹拌した後、室温でさらに３時間撹拌する。反応終了後、水を加えた後、クロロホルムにより抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して式４−１の化合物１７８．３ｍｇ（７９モル％）を得た。1ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトルデータを下に示す。
【００８２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=0.18(s, 9H), 1.07(s, 9H), 2.03-2.12(m, 1H), 2.32-2.42(m, 1H), 2.51-2.64(m, 1H), 3.44(dd, J=1.47 and 10.75Hz, 1H), 3.67-3.74(m, 1H), 3.84(dd, J=2.44 and 10.75Hz, 1H), 3.96(d, J=11.72Hz, 1H), 4.02-4.08(m, 1H), 4.13-4.19(m, 1H), 5.68(d, J=16.11, 1H), 6.33(ddd, J=7.32, 7.33 and 16.11Hz, 1H), 7.36-7.49(m, 6H), 7.66-7.77(m, 4H).
【００８３】
【実施例５】
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−２−（５−トリメチルシリル−２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）テトラヒドロフラン［式４］の合成。
【００８４】
式４−１の化合物５０１．２ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）をピリジン２．８ｍｌ（２４．６ｍｍｏｌ）に溶解する。氷浴中にて無水酢酸０．９６ｍｌ（１０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻して、１６時間撹拌する。反応終了後、クロロホルムにより抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して式４の化合物５２５．３ｍｇ（９６モル％）を得た。1ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトルデータを下に示す。
【００８５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=0.17(s, 9H), 1.06(s, 9H), 1.96(s, 3H), 1.89-1.98(m, 1H), 2.31-2.47(m, 3H), 3.64-3.84(m, 3H), 3.98-4.08(m, 1H), 5.19-5.26(m, 1H), 5.57(d, J=16.11Hz, 1H), 6.19(ddd, J=7.33, 7.81 and 16.11Hz, 1H), 7.33-7.45(m, 6H), 7.65-7.72(m, 4H).
【００８６】
【実施例６】
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）テトラヒドロフラン［式５−１］の合成。
【００８７】
式４の化合物１．９８６ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４８ｍｌに溶解する。氷浴中にてフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／ｌ）５．３０ｍｌ（５．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻して、３時間撹拌する。反応終了後、クロロホルムにより抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して式４の化合物９４９．８ｍｇ（８８モル％）を得た。1ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトルデータを下に示す。
【００８８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=1.80-1.88(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.35-2.54(m, 3H), 2.83(d, J=1.95Hz, 1H), 3.52-3.63(m, 1H), 3.71-3.79(m, 1H), 3.82-3.88(m, 1H), 4.02-4.12(m, 1H), 5.21-5.27(m, 1H), 5.56(d, J=16.11Hz, 1H), 6.23(ddd, J=7.32, 7.82 and 16.11Hz, 1H).
【００８９】
【実施例７】
５−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）］テトラヒドロフランカルバルデヒド［式５］の合成。
【００９０】
アルゴン雰囲気下、オキサリルクロリド１６０．６ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４．５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。ジメチルスルホキシド１０８．５ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、２０分間撹拌する。式５−１の化合物１２７．５ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、１時間撹拌した後、トリエチルアミン０．３２ｍｌ（２．３０ｍｍｏｌ）を加える。室温に戻した後、３時間撹拌する。反応終了後、クロロホルムにより抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して式５の化合物１１８．５ｍｇ（９４モル％）を得た。1ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトルデータを下に示す。
【００９１】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=2.04(s, 3H), 2.21-2.29(m, 1H), 2.35-2.59(m, 3H), 2.86(d, J=1.96Hz, 1H), 4.04-4.13(m, 1H), 4.32-4.40(m, 1H), 5.24-5.34(m, 1H), 5.54-5.65(m, 1H), 6.17-6.29(m, 1H), 9.72(s, 1H).
【００９２】
【実施例８】
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｅ）−ヘキセニル）−２−（２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）テトラヒドロフラン［式６−１］の合成。
【００９３】
アルゴン雰囲気下、式５の化合物１３０．８ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５．５ｍｌに溶解し−７８℃に冷却する。３−トリメチルシリル−１−ペンテン１２９．１ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液および三フッ化ホウ素エーテル錯体１２８．０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌してから、徐々に室温に戻す。反応終了後、塩化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにより抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して式６−１の化合物９９．５ｍｇ（５８モル％）を得た。1ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトルデータを下に示す。
【００９４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=0.98(t, J=7.57Hz, 3H), 2.07(s, 3H), 1.96-2.20(m, 5H), 2.25-2.34(m, 1H), 2.37-2.52(m, 1H), 2.82(d, J=1.96Hz, 1H), 3.75-3.90(m, 3H), 5.21-5.27(m, 1H), 5.34-5.45(m, 1H), 5.51-5.64(m, 2H), 6.23(ddd, J=7.57, 7.57 and 15.41Hz, 1H).
【００９５】
【実施例９】
（−）−トランス−クマウシン［式６］の合成。
【００９６】
アルゴン雰囲気下、式６−１の化合物９９．１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をベンゼン１４．５ｍｌに溶解し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン０．１８ｍｌ（０．８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２１３．２ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素２７２．４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を加える。４０℃に加熱した後、トリフェニルホスフィン２０９．７ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）、四臭化炭素２７１．１ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌する。反応終了後、濾過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して式６の化合物３０．８ｍｇ（２６モル％）を得た。1ＨＮＭＲによりその構 造を確認した。得られたスペクトルデータを下に示す。
【００９７】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=0.99(t, J=7.33Hz, 3H), 2.07(s, 3H), 1.90(ddd, J=2.44, 7.32 and 14.65Hz, 1H), 1.98-2.14(m, 2H), 2.08(s,3H), 2.38-2.57(m, 3H), 2.64-2.76(m, 1H), 2.82(d, J=1.96Hz, 1H), 3.80-3.89(m, 1H), 3.96-4.10(m, 2H), 5.21-5.28(m, 1H), 5.40-5.65(m, 3H), 6.23(ddd, J=7.32, 7.33 and 15.63Hz, 1H).
【００９８】
【発明の効果】
本発明は、前記式６で表わされる（−）−トランス−クマウシンの新規な製法を提供するにある。従来、該化合物の光学活性体の全合成の方法は提案されたことがなく、本発明者によって初めて提案されるものである。また、本発明は、前記式６の化合物の合成中間体として有用な新規化合物である前記式４で表わされる（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−２−（５−トリメチルシリル−２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）テトラヒドロフランを提供するにある。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a method for producing (−)-trans-coumaucine isolated from a red alga, a seaweed, a novel compound useful as a synthetic intermediate of the compound, and a method for producing the compound. More specifically, the present invention is a novel bromine-containing compound that is expected to be used as a distinguishing trait in the classification of seaweed.
[Chemical 6]
And a novel process for producing (−)-trans-coumaucine represented by the formula:
[Formula 4]
(2R, 3R, 5R) -3-acetoxy-5-[(tert-butyldiphenylsiloxy) methyl] -2- (5-trimethylsilyl-2- (E) -penten-4-ynyl) tetrahydrofuran And a novel process for the preparation of the compound of formula 4.
[0002]
Conventional method
Trans-coumaucine was produced by Overman et al. By reacting 1-vinyl-1,2-cyclopentanediol with α- (benzyloxy) -acetaldehyde in the presence of an acid catalyst, followed by a unique ring-expanded tetrahydrofuran ring. Using the formation reaction as a key reaction, total synthesis of (±) isomers has been achieved [J. Am. Chem. Soc., 113, 5378, 1991].
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, in order to synthesize an optically active substance by the above-described method, it is necessary to prepare an optically active starting material that has undergone multiple steps, and since the optical purity of the starting material is low, the entire optically active form of the compound is not included. Synthesis has not yet been achieved.
[0004]
Therefore, as a result of intensive studies to solve the above-described problems, the present inventors have obtained (1R, 5R, 7R) -7- [dimethyl (phenyl) silylmethyl] -2,6-di- yl represented by the above formula 1. By using oxabicyclo [3.3.0] oct-3-one as a starting material, we successfully synthesized (−)-trans-coumaucine represented by the above formula 6 for the first time optically purely. Completed the invention.
[0005]
Accordingly, an object of the present invention is to provide an advantageous method for producing the compound of formula 6 which has not been synthesized conventionally.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present invention provides a first step of producing the compound of formula 2 from the compound of formula 1, the second step of producing the compound of formula 3 from the compound of formula 2, and the compound of formula 4 from the compound of formula 3 A third step for producing a compound, a fourth step for producing the compound of Formula 5 from the compound of Formula 4, and a (-)-trans-coumaucine represented by Formula 6 from the compound of Formula 5 It consists of 5 steps.
[0007]
Below, the manufacturing method of this invention is described in detail according to each process.
[0008]
(First step)
According to the first step of the present invention, the product obtained by reacting the compound of Formula 1 with acetic acid and peracetic acid in a acetic acid is reacted with tert-butylchlorodiphenylsilane in an organic solvent in the presence of imidazole. By doing so, the compound of Formula 2 can be easily synthesized.
[0009]
A method for synthesizing a compound of formula 2 from a compound of formula 1 can be expressed as follows.
[Chemical 7]
According to the above reaction formula, the synthesis method of the compound of formula 2 in the present invention is described in detail below.
[0011]
In the above reaction formula, the compound of the formula 2-1 can be easily synthesized from the compound of the formula 1 by reacting the compound of the formula 1 with peracetic acid and mercury acetate in acetic acid.
[0012]
The above reaction can be performed, for example, in the temperature range of about 40 ° C. to about 90 ° C. for about 2 hours to about 10 hours.
[0013]
The amount of acetic acid used in this reaction can range, for example, from about 3 ml to about 10 ml per 1 mmol of the compound of formula 1. Moreover, the peracetic acid used for the said reaction can show preferably 30% peracetic acid-acetic acid solution, for example, and the usage-amount shows about 5 mol-about 15 mol with respect to 1 mol of compounds of Formula 1. Can do. Moreover, the usage-amount of the mercury acetate used for the said reaction can show about 1 mol-about 3 mol with respect to 1 mol of compounds of Formula 1, for example.
[0014]
After completion of the reaction, the compound of formula 2-1 can be obtained in good yield and good purity by using purification means such as washing, extraction, drying, concentration, silica gel column chromatography and the like.
[0015]
(1R, 5R, 7R) -7-[(tert-butyldiphenylsiloxy) methyl] -2,6-dioxabicyclo [2] represented by the formula 2 from the compound of the formula 2-1 obtained as described above. 3.3.0] Oct-3-one can be synthesized easily by reacting the compound of formula 2-1 with tert-butylchlorodiphenylsilane in an organic solvent in the presence of imidazole. .
[0016]
The above reaction can be performed, for example, in a temperature range of about 0 ° C. to about 50 ° C. for a reaction time of about 5 hours to about 20 hours.
[0017]
The amount of imidazole used for this reaction can be in the range of about 2 moles to about 5 moles with respect to 1 mole of the compound of formula 2-1. Moreover, the usage-amount of the tert- butyl chloro diphenylsilane used by the said reaction can show the range of about 1 mol-about 3 mol with respect to 1 mol of compounds of Formula 2-1.
[0018]
Examples of the organic solvent used in the above reaction include 1,2-dichloroethane, dichloromethane, chloroform, and the like. The amount of these organic solvents used is 1 mmol of the compound of formula 2-1. For example, a range of about 2 ml to about 20 ml can be shown.
[0019]
After completion of the reaction, the compound of formula 2 can be obtained in good yield and good purity by washing, extracting, drying and concentrating the reaction product according to a conventional method and using a purification means such as silica gel column chromatography. it can.
[0020]
Next, the second step for producing the compound of Formula 3 will be described in detail below.
[0021]
(Second step)
According to the second step of the present invention, the compound of the formula 3 can be easily synthesized by reducing the compound of the formula 2 obtained as described above with diisobutylaluminum hydride in an organic solvent.
[0022]
A method for synthesizing a compound of formula 3 from a compound of formula 2 can be expressed as follows.
[Chemical 8]
According to the above reaction formula, the synthesis method of the compound of formula 3 in the present invention is described in detail below.
[0024]
From the compound of formula 2 which can be obtained as described above, (1R, 5R, 7R) -3-hydroxy-7-[(tert-butyldiphenylsiloxy) methyl] -2,6- Dioxabicyclo [3.3.0] octane can be synthesized easily by reducing the compound of formula 2 with diisobutylaluminum hydride in an organic solvent.
[0025]
The above reaction can be carried out, for example, for about 3 hours to about 10 hours.
[0026]
The amount of diisobutylaluminum hydride used in this reaction can be about 1 mole to about 3 moles per mole of the compound of formula 2, for example.
[0027]
Examples of the organic solvent used in the above reaction include tetrahydrofuran, diethyl ether and the like. The amount of the organic solvent used is, for example, about 2 ml to about 20 ml with respect to 1 mmol of the compound of formula 2. A range of degrees can be indicated.
[0028]
After completion of the reaction, the compound of formula 3 can be obtained in good yield and purity by using purification means such as washing, extraction, drying, concentration, silica gel column chromatography and the like.
[0029]
Next, the third step for producing the compound of Formula 4 will be described in detail below.
[0030]
(Third step)
According to the third step of the present invention, the product obtained by reacting the compound of formula 3 with (3-trimethylsilyl-2-propyl) triphenylphosphorane in an organic solvent is reacted with acetic anhydride in pyridine. Thus, the compound of formula 4 can be easily synthesized.
[0031]
A method for synthesizing a compound of formula 4 from a compound of formula 3 can be represented as follows.
[Chemical 9]
In accordance with the above reaction formula, the synthesis method of the compound of formula 4 in the present invention will be described in detail below.
[0033]
To synthesize the compound of formula 4-1 from the compound of formula 3 that can be obtained as described above, the compound of formula 3 is (3-trimethylsilyl-2 in the presence of n-butyllithium in an organic solvent. It can be easily carried out by reacting with -propyl) triphenylphosphorane.
[0034]
The above reaction can be carried out, for example, for about 3 hours to about 10 hours.
[0035]
The amount of n-butyllithium used for this reaction can be in the range of about 1 to 2 moles per mole of the compound of formula 3, for example. In addition, (3-trimethylsilyl-2-propyl) triphenylphosphorane used in the above reaction can show a range of about 2 mol to about 5 mol with respect to 1 mol of the compound of formula 3.
[0036]
Moreover, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc. can be mentioned as a kind of organic solvent used for the said reaction, The usage-amount of these organic solvents is about 2 ml-about 20 ml with respect to 1 mmol of compounds of Formula 3, for example. A range can be indicated.
[0037]
After completion of the reaction, the compound of formula 4-1 can be obtained in good yield and high purity by using purification means such as washing, extraction, drying, concentration, silica gel column chromatography and the like.
[0038]
(2R, 3R, 5R) -3-acetoxy-5-[(tert-butyldiphenylsiloxy) methyl] -2- (5) represented by formula 4 from the compound of formula 4-1 obtained as described above. Synthesis of -trimethylsilyl-2- (E) -penten-4-ynyl) tetrahydrofuran can be easily performed by reacting the compound of formula 4-1 with acetic anhydride in pyridine.
[0039]
The above reaction can be performed, for example, in a temperature range of about 0 ° C. to about 50 ° C. for a reaction time of about 5 hours to about 20 hours.
[0040]
The amount of pyridine used in this reaction can be, for example, in the range of about 20 mol to about 100 mol with respect to 1 mol of the compound of formula 4-1. Moreover, the usage-amount of the acetic anhydride used by the said reaction can show the range of about 1 mol-about 10 mol with respect to 1 mol of compounds of Formula 4-1.
[0041]
After completion of the reaction, the compound of formula 4 can be obtained in good yield and good purity by washing, extracting, drying and concentrating the reaction product according to a conventional method and using a purification means such as silica gel column chromatography. it can.
[0042]
Next, the 4th process which manufactures the compound of said Formula 5 is demonstrated in detail below.
[0043]
(4th process)
According to the fourth step of the present invention, the product obtained by reacting the compound of formula 4 with tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent is reacted with oxalyl chloride in the presence of dimethyl sulfoxide and triethylamine in the organic solvent. Thus, the compound of Formula 5 can be easily synthesized.
[0044]
A method for synthesizing a compound of formula 5 from a compound of formula 4 can be represented as follows.
[Chemical Formula 10]
According to the above reaction formula, a method for synthesizing the compound of formula 5 in the present invention will be described in detail below.
[0046]
In order to synthesize the compound of the formula 5-1 from the compound of the formula 4 that can be obtained as described above, the compound of the formula 4 is easily reacted with tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent. Can do.
[0047]
The above reaction can be performed, for example, for about 1 hour to about 8 hours.
[0048]
The amount of tetrabutylammonium fluoride used in this reaction can be, for example, about 2 mol to about 5 mol with respect to 1 mol of the compound of formula 4.
[0049]
Examples of the organic solvent used in the above reaction include tetrahydrofuran, diethyl ether and the like. The amount of these organic solvents used is, for example, about 2 ml to about 20 ml with respect to 1 mmol of the compound of formula 4. A range can be indicated.
[0050]
After completion of the reaction, the compound of Formula 5-1 can be obtained in good yield and high purity by using purification means such as washing, extraction, drying, concentration, silica gel column chromatography and the like.
[0051]
5-[(2R, 3R, 5R) -3-acetoxy-2- (2- (E) -penten-4-ynyl] represented by formula 5 from the compound of formula 5-1 obtained as described above )] Tetrahydrofurancarbaldehyde can be easily synthesized by reacting the compound of formula 5-1 with oxalyl chloride in an organic solvent in the presence of dimethyl sulfoxide and triethylamine.
[0052]
The above reaction can be performed, for example, for a reaction time of about 1 hour to about 6 hours.
[0053]
The amounts of dimethyl sulfoxide and triethylamine used in this reaction are, for example, in the range of about 2 mol to about 5 mol and about 4 mol to about 10 mol, respectively, with respect to 1 mol of the compound of formula 5-1. Can do. Moreover, the usage-amount of oxalyl chloride can show the range of about 2 mol-about 5 mol with respect to 1 mol of compounds of Formula 5-1, for example.
[0054]
Examples of the organic solvent used in the above reaction include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like. The amount of the organic solvent used is, for example, 1 mmol of the compound of formula 5-1. A range of about 2 ml to about 20 ml can be shown.
[0055]
After completion of the reaction, the compound of formula 5 can be obtained in good yield and good purity by washing, extracting, drying and concentrating the reaction product according to a conventional method and using a purification means such as silica gel column chromatography. it can.
[0056]
Next, the fifth step for producing the compound of formula 6 will be described in detail below.
[0057]
(5th process)
According to the fifth step of the present invention, it is obtained by reacting the compound of formula 5 with 3-trimethylsilyl-1-pentene in the presence of a Lewis acid such as titanium tetrachloride or boron trifluoride ether complex in an organic solvent. The compound of formula 6 can be easily synthesized by reacting the product with triphenylphosphine and carbon tetrabromide in the presence of 2,6-di-tert-butylpyridine in an organic solvent.
[0058]
A method for synthesizing a compound of formula 6 from a compound of formula 5 can be expressed as follows.
Embedded image
According to the above reaction formula, the synthesis method of the compound of formula 6 in the present invention will be described in detail below.
[0060]
To synthesize the compound of formula 6-1 from the compound of formula 5 obtained as described above, the compound of formula 5 is reacted with 3-trimethylsilyl-1-pentene in the presence of a Lewis acid in an organic solvent. This can be done easily.
[0061]
The above reaction can be performed, for example, for about 2 hours to about 10 hours.
[0062]
Examples of the Lewis acid used in this reaction include titanium tetrachloride and boron trifluoride ether complex. The amount used is, for example, about 1 mol to about 3 mol with respect to 1 mol of the compound of formula 5. A range of degrees can be indicated. Moreover, the usage-amount of 3-trimethylsilyl-1-pentene used for this reaction can show the range of about 1 mol-about 3 mol with respect to 1 mol of compounds of Formula 5, for example.
[0063]
Examples of the organic solvent used in the above reaction include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like. The amount of these organic solvents used is, for example, about 2 ml to about 2 ml per 1 mmol of the compound of formula 5. A range of about 20 ml can be shown.
[0064]
After completion of the reaction, the compound of Formula 6-1 can be obtained in good yield and high purity by using purification means such as washing, extraction, drying, concentration, silica gel column chromatography and the like.
[0065]
In order to synthesize (−)-trans-coumaucine represented by the formula 6 from the compound of the formula 6-1 obtained as described above, the compound of the formula 6-1 is mixed with 2,6-di-acid in an organic solvent. It can be easily carried out by reacting triphenylphosphine with carbon tetrabromide in the presence of -tert-butylpyridine.
[0066]
The above reaction can be performed, for example, at a temperature range of about 0 ° C. to about 50 ° C. for a reaction time of about 3 hours to about 8 hours.
[0067]
The amount of 2,6-di-tert-butylpyridine used in this reaction can range, for example, from about 2 mol to about 5 mol with respect to 1 mol of the compound of formula 6-1. The amount of triphenylphosphine and carbon tetrabromide used in the above reaction is, for example, about 2 mol to about 5 mol and about 2 mol to about 5 mol with respect to 1 mol of the compound of formula 6-1. Range.
[0068]
Examples of the organic solvent used in the above reaction include benzene, toluene and the like. The amount of the organic solvent used is, for example, about 20 ml to about 100 ml with respect to 1 mmol of the compound of formula 6-1. Range.
[0069]
After completion of the reaction, the compound of formula 6 can be obtained in good yield and good purity by washing, extracting, drying and concentrating the reaction product according to a conventional method and using a purification means such as silica gel column chromatography. it can.
[0070]
【Example】
Hereinafter, the production method of (−)-trans-coumaucine according to the present invention will be described in more detail with reference to specific examples. The NMR spectrum was measured using EX-400 manufactured by JEOL.
[0071]
[Example 1]
Synthesis of (1R, 5R, 7R) -7- (hydroxymethyl) -2,6-dioxabicyclo [3.3.0] oct-3-one [Formula 2-1].
[0072]
3.579 g (12.9 mmol) of the compound of formula 1 is dissolved in 58 ml of acetic acid, 91 ml of 30% peracetic acid and 6.196 g (19.4 mmol) of mercury acetate are added and stirred at about 67 ° C. for 5.5 hours. After completion of the reaction, sodium thiosulfate is added, and this is filtered and concentrated, and the residue is extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and isolated and purified by silica gel column chromatography to obtain 1.427 g (71 mol%) of the compound of formula 2-1. 1 The structure was confirmed by HNMR. The obtained spectrum data is shown below.
[0073]
1 HNMR (CDCl Three ): Δ = 2.11 (dd, J = 6.84 and 14.65Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 7.32, 7.33 and 14.65Hz, 1H), 2.76 (d, J = 2.93Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 6.35 and 11.72Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 2.93 and 11.72Hz, 1H), 4.13-4.24 (m, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 5.04-5.10 (m, 1H) .
[0074]
[Example 2]
Synthesis of (1R, 5R, 7R) -7-[(tert-butyldiphenylsiloxy) methyl] -2,6-dioxabicyclo [3.3.0] oct-3-one [Formula 2].
[0075]
Under an argon atmosphere, 35.2 mg (0.22 mmol) of the compound of formula 2-1 was dissolved in 2.2 ml of dichloromethane, 0.1 ml (0.39 mmol) of tert-butylchlorodiphenylsilane and 30.6 mg (0.45 mmol) of imidazole. ) And stirred at room temperature for 19 hours. After the reaction is complete, extract with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and isolated and purified by silica gel column chromatography to obtain 75.2 mg (85 mol%) of the compound of formula 2. 1 The structure was confirmed by HNMR. The obtained spectrum data is shown below.
[0076]
1 HNMR (CDCl Three ): Δ = 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 2.14 (dd, J = 6.84 and 14.65Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 6.83, 7.81 and 14.65Hz, 1H), 2.73 ( d, J = 2.93Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 4.88 and 10.72Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 5.86 and 10.72Hz, 1H), 4.04-4.16 (m, 1H), 4.57-4.64 (m, 1H), 4.99-5.06 (m, 1H).
[0077]
[Example 3]
Synthesis of (1R, 5R, 7R) -3-hydroxy-7-[(tert-butyldiphenylsiloxy) methyl] -2,6-dioxabicyclo [3.3.0] octane [Formula 3].
[0078]
Under an argon atmosphere, 536.5 mg (1.35 mmol) of the compound of formula 2 is dissolved in 13.5 ml of tetrahydrofuran and cooled to -78 ° C. Add 2.2 ml (2.05 mmol) of hexane solution of diisobutylaluminum hydride (0.93 mol / l) and stir for 5 hours. After completion of the reaction, isopropyl alcohol and water were added, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and isolated and purified by silica gel column chromatography to obtain 548.8 mg (100 mol%) of the compound of formula 3. 1 The structure was confirmed by HNMR. The obtained spectrum data is shown below.
[0079]
1 HNMR (CDCl Three ): Δ = 1.04-1.10 (m, 9H), 1.94-2.39 (m, 4H), 3.56-3.76 (m, 2H), 3.86-4.17 (m, 2H), 4.47-4.63 (m, 1H), 4.71 -4.83 (m, 1H), 5.37-5.56 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.65-7.73 (m, 4H).
[0080]
[Example 4]
(2R, 3R, 5R) -5-[(tert-Butyldiphenylsiloxy) methyl] -3-hydroxy-2- (5-trimethylsilyl-2- (E) -penten-4-ynyl) tetrahydrofuran [Formula 4-1 ].
[0081]
Under an argon atmosphere, 456.5 mg (1.01 mmol) of (3-trimethylsilyl-2-propyl) triphenylphosphorane is dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran and cooled to -78 ° C. After adding 0.6 ml (1.03 mmol) of a hexane solution (1.71 mol / l) of n-butyllithium and raising the temperature to −40 ° C., the mixture is stirred for 30 minutes. After cooling again to −78 ° C., a solution of 182.3 mg (0.457 mmol) of the compound of formula 3 in tetrahydrofuran is added. Stir at 0 ° C. for 2 hours and then at room temperature for an additional 3 hours. After completion of the reaction, water is added and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and isolated and purified by silica gel column chromatography to obtain 178.3 mg (79 mol%) of the compound of formula 4-1. 1 The structure was confirmed by HNMR. The obtained spectrum data is shown below.
[0082]
1 HNMR (CDCl Three ): Δ = 0.18 (s, 9H), 1.07 (s, 9H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.51-2.64 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 1.47 and 10.75Hz, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 2.44 and 10.75Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.72Hz, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 5.68 (d, J = 16.11, 1H), 6.33 (ddd, J = 7.32, 7.33 and 16.11Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 6H), 7.66- 7.77 (m, 4H).
[0083]
[Example 5]
(2R, 3R, 5R) -3-Acetoxy-5-[(tert-butyldiphenylsiloxy) methyl] -2- (5-trimethylsilyl-2- (E) -penten-4-ynyl) tetrahydrofuran [Formula 4] Synthesis.
[0084]
501.2 mg (1.02 mmol) of the compound of formula 4-1 is dissolved in 2.8 ml (24.6 mmol) of pyridine. After adding 0.96 ml (10.2 mmol) of acetic anhydride in an ice bath, the mixture is returned to room temperature and stirred for 16 hours. After the reaction is complete, extract with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and isolated and purified by silica gel column chromatography to obtain 525.3 mg (96 mol%) of the compound of formula 4. 1 The structure was confirmed by HNMR. The obtained spectrum data is shown below.
[0085]
1 HNMR (CDCl Three ): Δ = 0.17 (s, 9H), 1.06 (s, 9H), 1.96 (s, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.31-2.47 (m, 3H), 3.64-3.84 (m, 3H ), 3.98-4.08 (m, 1H), 5.19-5.26 (m, 1H), 5.57 (d, J = 16.11Hz, 1H), 6.19 (ddd, J = 7.33, 7.81 and 16.11Hz, 1H), 7.33- 7.45 (m, 6H), 7.65-7.72 (m, 4H).
[0086]
[Example 6]
Synthesis of (2R, 3R, 5R) -3-acetoxy-5- (hydroxymethyl) -2- (2- (E) -penten-4-ynyl) tetrahydrofuran [Formula 5-1].
[0087]
1.986 g (4.84 mmol) of the compound of formula 4 is dissolved in 48 ml of tetrahydrofuran. After adding 5.30 ml (5.30 mmol) of a tetrahydrofuran solution (1.0 mol / l) of tetrabutylammonium fluoride in an ice bath, the mixture is returned to room temperature and stirred for 3 hours. After the reaction is complete, extract with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and isolated and purified by silica gel column chromatography to obtain 949.8 mg (88 mol%) of the compound of formula 4. 1 The structure was confirmed by HNMR. The obtained spectrum data is shown below.
[0088]
1 HNMR (CDCl Three ): Δ = 1.80-1.88 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.35-2.54 (m, 3H), 2.83 (d, J = 1.95Hz, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 5.56 (d, J = 16.11Hz, 1H), 6.23 ( ddd, J = 7.32, 7.82 and 16.11Hz, 1H).
[0089]
[Example 7]
Synthesis of 5-[(2R, 3R, 5R) -3-acetoxy-2- (2- (E) -penten-4-ynyl)] tetrahydrofurancarbaldehyde [Formula 5].
[0090]
Under an argon atmosphere, 160.6 mg (1.27 mmol) of oxalyl chloride is dissolved in 4.5 ml of dichloromethane and cooled to -78 ° C. Add 108.5 mg (1.39 mmol) of dimethyl sulfoxide in dichloromethane and stir for 20 minutes. Add 127.5 mg (0.569 mmol) of the compound of formula 5-1 in dichloromethane and stir for 1 hour, then add 0.32 ml (2.30 mmol) of triethylamine. After returning to room temperature, the mixture is stirred for 3 hours. After the reaction is complete, extract with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and isolated and purified by silica gel column chromatography to obtain 118.5 mg (94 mol%) of the compound of formula 5. 1 The structure was confirmed by HNMR. The obtained spectrum data is shown below.
[0091]
1 HNMR (CDCl Three ): Δ = 2.04 (s, 3H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.35-2.59 (m, 3H), 2.86 (d, J = 1.96Hz, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 5.24-5.34 (m, 1H), 5.54-5.65 (m, 1H), 6.17-6.29 (m, 1H), 9.72 (s, 1H).
[0092]
[Example 8]
(2R, 3R, 5R) -3-Acetoxy-5- (1 (S) -hydroxy-3 (E) -hexenyl) -2- (2- (E) -penten-4-ynyl) tetrahydrofuran [Formula 6 Synthesis of 1].
[0093]
Under an argon atmosphere, 130.8 mg (0.59 mmol) of the compound of formula 5 is dissolved in 5.5 ml of dichloromethane and cooled to −78 ° C. Add 129.1 mg (0.91 mmol) of 3-trimethylsilyl-1-pentene in dichloromethane and 128.0 mg (0.90 mmol) of boron trifluoride ether complex, stir for 3 hours, and gradually return to room temperature. After completion of the reaction, an aqueous sodium chloride solution is added, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and isolated and purified by silica gel column chromatography to obtain 99.5 mg (58 mol%) of the compound of formula 6-1. 1 The structure was confirmed by HNMR. The obtained spectrum data is shown below.
[0094]
1 HNMR (CDCl Three ): Δ = 0.98 (t, J = 7.57Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.96-2.20 (m, 5H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.37-2.52 (m, 1H), 2.82 (d, J = 1.96Hz, 1H), 3.75-3.90 (m, 3H), 5.21-5.27 (m, 1H), 5.34-5.45 (m, 1H), 5.51-5.64 (m, 2H), 6.23 ( ddd, J = 7.57, 7.57 and 15.41Hz, 1H).
[0095]
[Example 9]
Synthesis of (−)-trans-coumaucine [Formula 6].
[0096]
Under an argon atmosphere, 99.1 mg (0.34 mmol) of the compound of formula 6-1 was dissolved in 14.5 ml of benzene, 0.18 ml (0.80 mmol) of 2,6-di-tert-butylpyridine, and triphenylphosphine 213. 0.2 mg (0.81 mmol) and 272.4 mg (0.82 mmol) of carbon tetrabromide are added. After heating to 40 ° C., 209.7 mg (0.80 mmol) of triphenylphosphine and 271.1 mg (0.82 mmol) of carbon tetrabromide are added and stirred for 40 minutes. After completion of the reaction, the mixture was filtered, concentrated, and isolated and purified by silica gel column chromatography to obtain 30.8 mg (26 mol%) of the compound of formula 6. 1 The structure was confirmed by HNMR. The obtained spectrum data is shown below.
[0097]
1 HNMR (CDCl Three ): Δ = 0.99 (t, J = 7.33Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (ddd, J = 2.44, 7.32 and 14.65Hz, 1H), 1.98-2.14 (m, 2H), 2.08 ( s, 3H), 2.38-2.57 (m, 3H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.82 (d, J = 1.96Hz, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 5.21-5.28 (m, 1H), 5.40-5.65 (m, 3H), 6.23 (ddd, J = 7.32, 7.33 and 15.63Hz, 1H).
[0098]
【The invention's effect】
The present invention is to provide a novel process for producing (−)-trans-coumaucine represented by the above formula 6. Conventionally, the method of total synthesis of the optically active form of the compound has not been proposed, and is proposed for the first time by the present inventors. The present invention also relates to (2R, 3R, 5R) -3-acetoxy-5-[(tert-butyldiphenylsiloxy) represented by the above formula 4, which is a novel compound useful as a synthetic intermediate for the compound of the formula 6. Methyl] -2- (5-trimethylsilyl-2- (E) -penten-4-ynyl) tetrahydrofuran.
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