KR100886347B1 - Process for stereoselective preparation of 4-BMA using a chiral auxiliary - Google Patents
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Abstract
본 발명은 카바페넴 및 페넴계 항생제의 중요 중간체인 (3R,4S)-3-[[[R]-1'-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸]-4-[(R)-1"-카복시에틸]-2-아제티디논 (4-BMA: 화학식 6)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 산업적으로 온화한 조건에서 가격이 저렴한 L-발리놀 (L-Valinol)을 이용하여 키랄 보조제 (chiral auxiliary)를 합성한 다음, 산업적으로 온화한 조건에서 고수율 및 고선택성으로 4-BMA를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to ( 3R, 4S ) -3-[[[ R ] -1'- t -butyldimethylsilyloxy] ethyl] -4-[( R ) -1 "-which is an important intermediate of carbapenem and penem antibiotics. The present invention relates to a process for preparing carboxyethyl] -2-azetidinone (4-BMA: Formula 6. More specifically, the present invention relates to low-cost L-Valinol in industrially mild conditions. The present invention relates to a method for synthesizing chiral auxiliary, and then producing 4-BMA in high yield and high selectivity under industrially mild conditions.
4-BMA, 카바페넴, 4-AA, 키랄 보조제(chiral auxiliary) 4-BMA, carbapenem, 4-AA, chiral auxiliary
Description
본 발명은 페넴 또는 카바페넴의 합성 중간체로서 유용한 하기 화학식 6의 (3R,4S)-3-[[[R]-1'-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸]-4-[(R)-1"-카복시에틸]-2-아제티디논 (베타-메틸아제티딘-2-온; 4-BMA)을 입체선택적으로 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 6의 화합물을 입체선택적으로 제조하는데 유용하게 사용되는 키랄 보조제로서 하기 화학식 3의 화합물을 온화한 조건에서 고수율로 제조하는 새로운 방법을 제공한다.The present invention provides ( 3R, 4S ) -3-[[[ R ] -1'- t -butyldimethylsilyloxy] ethyl] -4-[( R , which is useful as a synthetic intermediate of penem or carbapenem. A novel process for the stereoselective preparation of) -1 "-carboxyethyl] -2-azetidinone (beta-methylazetidin-2-one; 4-BMA). The invention also relates to a compound of formula (6) Provided is a new method for preparing a compound of formula 3 in high yield under mild conditions as chiral adjuvant useful for the stereoselective preparation.
상기 식에서 In the above formula
R은 수소를 나타내거나 하이드록시 보호기를 나타낸다.R represents hydrogen or a hydroxy protecting group.
화학식 6의 화합물은 강력한 살균활성을 갖는 1β-메틸카바페넴 합성의 중간체로 유용한 것으로 알려져 있다. 화학식 6으로부터 제조될 수 있는 카바페넴의 종류는 매우 많고, 그 중 대표적으로 하기 화학식 7의 메로페넴(Meropenem) 화합물을 예시할 수 있다.Compounds of formula 6 are known to be useful as intermediates of 1β-methylcarbapenem synthesis with potent bactericidal activity. There are many kinds of carbapenems that can be prepared from the formula (6), and among them, typical meropenem compounds of the formula (7) can be exemplified.
메로페넴(Meropenem)이라는 일반명으로 명명된 화학식 7의 화합물은 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 광범위한 스펙트럼의 항균 활성을 나타내며, 특히 그람음성 세균 조절 및 메타락타마아제 생산 세균에 대해서도 뛰어난 항미생물 효과를 나타낸다. 또한, 베타메틸기를 도입함으로써 기존에 개발된 카바페넴 항생제인 이미페넴에 비해 신장에서 존재하는 데히드로펩티다제-1(DHP-1)에 대한 안정성이 우수하다(Antimicrobial Agents and Chemotheraphym 33, 215-222(1989)). 따라서, 이미페넴처럼 체내 안정성을 위해 실라스타틴을 병용하여 투여할 필요가 없고 단독으로 사용하는 것이 가능하다.The compound of formula (7), designated by the generic name Meropenem, exhibits a broad spectrum of antimicrobial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, and has excellent antimicrobial effects, particularly against Gram-negative bacterial control and metalactamase-producing bacteria. Indicates. In addition, the beta-methyl group is more stable to dehydropeptidase-1 (DHP-1) in the kidney than the previously developed carbapenem antibiotic imipenem (Antimicrobial Agents and Chemotheraphym 33, 215-222). (1989)). Therefore, it is not necessary to administer the cilastatin in combination for the stability in the body like imipenem, and it is possible to use it alone.
이처럼 의학적으로 중요한 카바페넴 및 페넴계 항생제를 제조함에 있어 필수적인 중간체로서 사용되는 화학식 6의 화합물을 제조하기 위한 여러 방법이 개발되어 왔다. 초기에는 베타메틸 화합물의 4 위치에 있는 아세트산 잔기의 1" 위치 수소 원자를 강염기로 제거한 후 그곳에 메틸기를 도입하는 방법을 이용하였다 [Heterocycles, 21, 29(1984)]. 그러나 산업적으로 취급이 어려운 리튬다이이소프로필아마이드를 사용하여야 할 뿐아니라 -78℃와 같은 극저온에서 반응을 수행해야 하는 문제가 있었으며, 아울러 부산물로서 하기 화학식 6a의 1α-메틸기를 갖는 화합물이 많이 만들어지는 문제가 있었다(β/α=4/1).Several methods have been developed for the preparation of compounds of formula 6 which are used as intermediates in the preparation of such medically important carbapenem and penem antibiotics. Initially, the 1 ”position hydrogen atom of the acetic acid residue at position 4 of the betamethyl compound was removed with a strong base followed by the introduction of a methyl group there [Heterocycles, 21, 29 (1984)]. In addition to using diisopropylamide, there was a problem in that the reaction was carried out at a cryogenic temperature such as -78 ° C, and a lot of compounds having a 1α-methyl group represented by Chemical Formula 6a as a by-product (β / α) were produced. = 4/1).
이와 같은 단점을 극복하기 위해 여러 가지 방법이 시도되었고, 그 중 유용한 방법이 키랄 보조제(chiral auxiliary)를 이용하여 β-메틸기를 도입하는 것이다. 화학식 6의 화합물을 제조하는데 사용하기 위한 키랄 보조제로서 개발된 것에는 다음과 같은 것들이 있다 [Tetrahedron 52, 331-375, (1996)].Various methods have been attempted to overcome these disadvantages, and a useful method is to introduce β-methyl groups using chiral auxiliary. Developed as chiral adjuvants for use in preparing compounds of formula 6 include the following [Tetrahedron 52, 331-375, (1996)].
<키랄 보조제 제조에 대한 종래 방법>Conventional Methods for the Preparation of Chiral Aids
4-BMA를 합성을 위한 키랄 보조제를 제조하는 대부분의 방법에서는 아실기 도입에 있어서 프로피오닐기를 이용한다. 프로피오닐기를 도입하기 위해 프로피오닐 브로마이드와 같이 다루기 어려운 할라이드 화합물을 사용하고, 커플링 반응을 위해 n-부틸리튬과 같은 금속촉매를 사용한다 (JP2789190, DE3632916, US5104984, KR940008748). Most methods for preparing chiral adjuvants for the synthesis of 4-BMA utilize propionyl groups for acyl group introduction. Difficult to handle halide compounds such as propionyl bromide to introduce propionyl groups and metal catalysts such as n-butyllithium for coupling reactions (JP2789190, DE3632916, US5104984, KR940008748).
키랄 보조제를 합성하는 한가지 방법으로서 하기 반응식 1의 방법을 예시할 수 있다. 반응식 1의 방법은 스미또모에 의해 개발된 것으로 키랄 보조제를 합성하는데 산업적으로 적용하기 어려워 대량생산에 부적합한 n-부틸리튬과 소듐하이드라이드를 사용하는 문제를 가지고 있다. 또한 아실화제로서 사용된 프로피오닐클로라이드는 수분과 공기 중에 불안정하여 취급이 용이하지 않다 (US5231179).As one method of synthesizing chiral adjuvants, the method of Scheme 1 below can be illustrated. The method of Scheme 1 was developed by Sumitomo and has a problem of using n-butyllithium and sodium hydride which are difficult to apply industrially in synthesizing chiral auxiliaries. In addition, propionyl chloride used as an acylating agent is unstable in water and air and is not easy to handle (US5231179).
<4-BMA 제조에 대한 종래 방법><Conventional Method for 4-BMA Production>
(3R,4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1'((t-부틸디메틸실릴)옥시)에틸]-2-아제티디논 (4-AA)와 키랄 보조제의 커플링 반응에는 트리메틸클로로실란(TMSCl)/리튬다이이소프로필아마이드(LDA), 틴트리플레이트[Sn(OTf)2], 디에틸보로트리플레이트(Et2BOTf) /브롬화아연(ZnBr2), tert -부틸다이메틸실릴트리플레이트(TBDMSOTf)/염화아연 (ZnCl2), LDA-Zr(Cp)2Cl2 등을 사용하였다 (EP0974582, US5104984, J. AM . Chem . Soc, 1986, 108, 4675 등). 그러나 이러한 물질은 폭발성 있는 금속 촉매를 사용하는 것이거나, 극저온(-78℃)에서 반응을 진행해야 하는 문제가 있으므로 산업적으로 이용하기가 쉽지 않고 경제적이지 못하다. (3 R, 4 R) -4- acetoxy -3 - [(R) -1 ' ((t- butyldimethylsilyl) oxy) ethyl] -2-azetidinone of the coupling (4-AA) and the chiral auxiliary ring reaction, trimethylchlorosilane (TMSCl) / lithium diisopropyl amide (LDA), tin triflate [Sn (OTf) 2], diethyl beam roteuri plate (Et 2 BOTf) / zinc bromide (ZnBr 2), tert - Butyldimethylsilyltriplate (TBDMSOTf) / zinc chloride (ZnCl 2 ), LDA-Zr (Cp) 2 Cl 2 and the like were used (EP0974582, US5104984, J. AM . Chem . Soc , 1986, 108, 4675, etc.) . However, these materials are not easy to use industrially and economically because they use an explosive metal catalyst or have a problem that the reaction should proceed at cryogenic temperatures (-78 ℃).
키랄 보조제를 사용하여 4-BMA를 합성하는 한가지 방법으로서 하기 반응식 2의 방법을 예시할 수 있다. 반응식 2의 방법은 머크사가 J. Am . Chem . Soc 1986, 108, 4675-4676에 발표한 것으로 디에틸보로트리플레이트(Et2B-OTf), 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 브롬화아연(ZnBr2)을 사용하여 커플링 반응을 수행하고 있다.One method of synthesizing 4-BMA using chiral adjuvants can be illustrated by the scheme of Scheme 2 below. Scheme 2 is based on the method of Merck J. Am . Chem . Coupling reactions are performed using diethylborotriplate (Et 2 B-OTf), diisopropylethylamine (DIPEA) and zinc bromide (ZnBr 2 ), published in Soc 1986, 108, 4675-4676. .
하지만, 4-BMA를 제조하는 상기 커플링 반응에서도 취급이 용이하지 않고 상업적으로 구하기 어려운 보론 화합물을 사용하고 있으며, -78℃의 반응조건을 이용하고 있다.However, in the coupling reaction for preparing 4-BMA, boron compounds are not easily handled and are difficult to obtain commercially, and reaction conditions of -78 ° C are used.
이와 같이 4-BMA를 제조하기 위한 많은 방법들이 보고되었지만 공업적으로 취급이 용이한 시약을 사용하여 고수율 및 고선택성으로 목적 화합물을 생산하기에 적합한 방법은 아직 정립되어 있지 않은 실정이다. As described above, many methods for preparing 4-BMA have been reported, but a suitable method for producing a target compound in high yield and high selectivity using industrially easy reagents has not been established.
이에 본 발명자들은 화학식 6의 4-BMA 합성에 대한 기존 방법들의 단점을 보완하기 위하여 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 하기 설명하는 바와 같이, 저렴한 출발물질을 이용하여 온화한 조건에서 고수율로 키랄 보조제를 제조하고, 이 키랄보조제를 역시 온화한 조건에서 4-AA와 커플링시켜 β/α 비율이 99.5/0.5 이상으로 우수한 품질의 4-BMA를 70% 이상의 고수율로 얻는데 성공함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. In this regard, the present inventors conducted intensive research to compensate for the shortcomings of the existing methods for 4-BMA synthesis of Chemical Formula 6. As a result, as described below, a chiral adjuvant was prepared in high yield under mild conditions using an inexpensive starting material, and the chiral adjuvant was also coupled with 4-AA under mild conditions to obtain a β / α ratio of 99.5 / 0.5. The present invention has been completed by succeeding in obtaining high quality 4-BMA with a high yield of 70% or more.
따라서 본 발명의 목적은 카바페넴 또는 페넴계 항생제 제조에 중간체로서 유용하게 사용되는 화학식 6의 4-BMA 화합물을 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.It is therefore an object of the present invention to provide a new process for the preparation of 4-BMA compounds of formula 6 which are usefully used as intermediates for the preparation of carbapenem or penem antibiotics.
본 발명은 또한, 입체선택적으로 화학식 6의 화합물을 제조하는데 유용하게 사용되는 화학식 3의 키랄 보조제를 제조하는 새로운 방법을 제공한다.The present invention also provides a novel method for preparing chiral adjuvants of Formula 3 which are usefully used to prepare compounds of Formula 6 stereosterically.
이하, 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the configuration of the present invention will be described in more detail.
먼저, 본 발명은 화학식 3의 키랄 보조제를 유기 염기 및 용매의 존재 하에 타이타늄 클로라이드(TiCl4)를 사용하여 화학식 4의 아제티디논 화합물과 커플링시킨 다음, 커플링 반응에 따라 얻어진 화학식 5의 화합물을 가수분해시켜 화학식 6의 4-BMA 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.First, the present invention provides a compound of Formula 5 obtained by coupling a chiral adjuvant of Formula 3 with an azetidinone compound of Formula 4 using titanium chloride (TiCl 4 ) in the presence of an organic base and a solvent. It relates to a method for preparing 4-BMA compound of formula 6 by hydrolysis.
[화학식 3][Formula 3]
[화학식 6][Formula 6]
상기 식에서In the above formula
R은 수소를 나타내거나 하이드록시 보호기를 나타내며, 이때 하이드록시 보호기로서 바람직한 것은 t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리에틸실릴, 트리메틸실릴 등 유기 실릴기이고 특히 바람직한 것은 t-부틸디메틸실릴기이다.R represents hydrogen or represents a hydroxy protecting group, wherein preferred hydroxy protecting groups are organic silyl groups such as t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triethylsilyl, trimethylsilyl, and particularly preferred t-butyldimethyl It is a silyl group.
본 발명에 따라 4-BMA 화합물을 제조하는 방법을 반응식으로 도시하여 나타내면 하기 반응식 3과 같다.Representative method for preparing 4-BMA compound according to the present invention is shown in Scheme 3 below.
상술한 바와 같이 화학식 5의 화합물을 제조함에 있어 다양한 키랄 보조제가 사용되었으며, 특히 화학식 3의 키랄 보조제와 화학식 4의 4-AA 커플링 반응에 있 어, 종래에는 트리메틸클로로실란(TMSCl)/리튬다이아이소프로필아마이드(LDA), 틴트리플레이트[Sn(OTf)2], 다이에틸보로트리플레이드(Et2BOTf)/브롬화아연(ZnBr2), tert-부틸다이메틸실릴트리플레이트(TBDMSOTf)/ZnCl2, LDA-Zr(Cp)2Cl2 등의 시약을 사용하였다. 그러나 이러한 시약의 사용은 금속 시약의 사용으로 인한 폭발 위험성과 저온반응에 따른 불편을 초래하여 산업화가 용이하지 않으면서도 β/α의 선택성이 양호하지 못한 단점이 있다. As described above, various chiral auxiliaries have been used in the preparation of the compound of Formula 5, and in particular, in the 4-AA coupling reaction of the chiral adjuvant of Formula 3 with Formula 4, conventionally trimethylchlorosilane (TMSCl) / lithium dia Isopropylamide (LDA), tin triplate [Sn (OTf) 2 ], diethyl boro tree plate (Et 2 BOTf) / zinc bromide (ZnBr 2 ), tert-butyldimethylsilyl triplate (TBDMSOTf) / ZnCl 2 , LDA-Zr (Cp) 2 Cl 2 Reagents such as the above were used. However, the use of such a reagent causes a risk of explosion due to the use of a metal reagent and inconveniences due to low temperature reaction, which is not easy to industrialize, but has a disadvantage in that the selectivity of β / α is not good.
이에 반해, 본 발명에 따른 방법에서는 비교적 가격이 저렴한 타이타늄 클로라이드를 사용하며, 일반 유기 염기 및 용매 존재하에 0℃ 내지 실온의 조건에서 반응을 진행시킨다. 즉, 키랄 보조제를 용매에 녹이고 0℃로 냉각시킨 다음 타이타늄 클로라이드를 적가하고, 유기염기를 적가한다. 1시간 정도 교반하고 4-AA를 넣은 다음 실온에서 반응시키면 목적하는 화학식 5의 화합물이 얻어진다. In contrast, the process according to the invention uses relatively inexpensive titanium chloride and proceeds the reaction under conditions of 0 ° C. to room temperature in the presence of a general organic base and a solvent. That is, the chiral adjuvant is dissolved in a solvent, cooled to 0 ° C., titanium chloride is added dropwise, and the organic base is added dropwise. Stir for about 1 hour, add 4-AA and react at room temperature to obtain the desired compound of formula (5).
이때 용매로는 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염화메틸렌을 사용한다. 용매는 화학식 4의 4-AA 화합물 기준으로 5~50배, 바람직하게는 15~25배의 양으로 사용한다. 유기 염기로는 트리에틸아민(TEA), 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 다이에틸아민(DEA), 부틸아민 등을 사용하며, 바람직하게는 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용한다. 유기 염기는 화학식 4의 4-AA 화합물을 기준으로 0.8~5 당량이며, 바람직하게는 1~2 당량을 사용한다. 타이타늄 클로라이드는 화학식 4의 4-AA 화합물 기준으로 1~3 당량, 바람직하게는 1.3~1.7 당량의 양으로 사용한다. 타이타늄 클로라이드의 양이 적으면 반응이 완결되지 않는다. In this case, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, or the like may be used as the solvent, and methylene chloride is preferably used. The solvent is used in an amount of 5 to 50 times, preferably 15 to 25 times, based on the 4-AA compound of the formula (4). Triethylamine (TEA), diisopropylethylamine (DIPEA), diethylamine (DEA), butylamine, etc. are used as an organic base, Preferably diisopropylethylamine (DIPEA) is used. The organic base is 0.8 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, based on the 4-AA compound of formula (4). Titanium chloride is used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1.3 to 1.7 equivalents, based on the 4-AA compound of formula (4). Small amounts of titanium chloride will not complete the reaction.
유기 염기와 타이타늄 클로라이드를 첨가할 때 적절한 온도는 -20~10℃이며 바람직하게는 -5~5℃이다. 키랄 보조제는 화학식 4의 4-AA 화합물 기준으로 1~2 당량, 바람직하게는 1.2~1.4 당량의 양으로 사용한다. 화학식 4의 4-AA 화합물까지 첨가한 다음의 반응 온도는 15~25℃가 적당하다. 온도가 그보다 낮으면 반응이 매우 더디고, 온도가 25℃ 이상이 되면 불순물의 생성이 많아진다. 반응 시간은 3시간 이내가 적절하고, 가능하면 2시간 이내 완결한다. 반응 시간이 길어질수록 불순물의 양이 많아지므로 바람직하게는 2시간 이내에 반응을 종결한다.Appropriate temperature when adding organic base and titanium chloride is -20-10 degreeC, Preferably it is -5-5 degreeC. The chiral adjuvant is used in an amount of 1 to 2 equivalents, preferably 1.2 to 1.4 equivalents, based on the 4-AA compound of formula (4). The reaction temperature after addition of the 4-AA compound of the formula (4) is preferably 15 ~ 25 ℃. If the temperature is lower than that, the reaction is very slow. If the temperature is 25 ° C or higher, the generation of impurities increases. The reaction time is appropriate within 3 hours, if possible complete within 2 hours. The longer the reaction time, the greater the amount of impurities. Preferably, the reaction is terminated within 2 hours.
화학식 5의 화합물은 공지된 방법으로 가수분해하여 4-BMA 화합물을 얻을 수 있으며 (참조: J. Am . Chem . Soc ., 1986, 108, 4675), 바람직하게는 과산화수소와 리튬하이드록사이드를 사용하는 가수분해를 이용하여 목적하는 4-BMA 화합물을 얻는다. The compound of formula 5 can be hydrolyzed by known methods to give 4-BMA compounds (see J. Am . Chem . Soc . , 1986, 108, 4675), preferably using hydrogen peroxide and lithium hydroxide The desired 4-BMA compound is obtained by using hydrolysis.
상기 설명한 본 방법으로 제조한 결과, 화학식 4의 4-AA 화합물로부터 계산하는 경우 70% 이상의 고수율로, 그리고 β/α 비율이 99.5/0.5 이상의 고선택성으로 목적하는 4-BMA를 얻을 수 있었다. 이러한 결과를 동일한 키랄 보조제를 사용하는 종래 방법(US5104984, EP0974582)에서 산업화하기 어려운 과격한 반응 조건을 사용하면서도 84/16 또는 78/22의 β/α 비율, 89 또는 21%의 수율을 얻은 것과 비교할 때, 본 발명에 따른 방법은 선택성 및 수율의 두 가지 측면에서 모두 우수한 결과를 얻으면서도 동시에 산업화에 용이하게 적용할 수 있는 개선된 방법임을 알 수 있다. As a result of the above-described method, the desired 4-BMA was obtained with a high yield of 70% or higher and a β / α ratio of 99.5 / 0.5 or higher when calculated from the 4-AA compound of the formula (4). These results are compared with those obtained in the conventional methods (US5104984, EP0974582) using the same chiral adjuvant (US5104984, EP0974582) using radical reaction conditions that are difficult to industrialize while yielding β / α ratios of 84/16 or 78/22, yields of 89 or 21%. In addition, it can be seen that the method according to the present invention is an improved method which can be easily applied to industrialization while attaining excellent results in both aspects of selectivity and yield.
본 발명은 또한, 4-BMA를 제조하는 상기 방법에서 키랄 보조제로 사용된 화학식 3의 화합물을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다. 화학식 3의 키랄 보조제는 화학식 1의 화합물 (L-Valinol)을 염기 및 디에틸카보네이트의 존재하에 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하고, 화학식 2의 화합물을 유기 염기, 용매 및 루이스산의 존재하에 프로피온산 무수물과 반응시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다.The present invention also relates to a new process for preparing the compound of formula 3 used as chiral adjuvant in the above process for preparing 4-BMA. The chiral adjuvant of Formula 3 is prepared by reacting the compound of Formula 1 (L-Valinol) in the presence of a base and diethyl carbonate to prepare a compound of Formula 2, and reacting the compound of Formula 2 with propionic acid in the presence of an organic base, a solvent and a Lewis acid. It can be prepared by the reaction with anhydride.
화학식 1의 화합물로부터 화학식 3의 키랄 보조제를 제조하는 방법을 반응식으로 도시하여 나타내면 하기 반응식 4와 같다.A method of preparing a chiral adjuvant of Formula 3 from the compound of Formula 1 is shown in Scheme 4 below.
화학식 2의 화합물은 화학식 1의 L-발리놀을 염기 및 디에틸카보네이트와 함께 고온에서 반응시킴으로써 용이하게 합성할 수 있다. 동일한 조건에서 염기의 사용량을 조절함에 따라 반응 시간을 줄일 수 있으며, 사용하는 염기의 양은 L-발 리놀을 기준으로 0.1~2 당량, 바람직하게 0.5~1 당량이다. 사용가능한 염기로는 포타슘카보네이트, 소듐하이드라이드, 포타슘하이드라이드, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트를 사용한다. 반응온도는 80~150℃이고, 바람직하게는 110~130℃ 또는 용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 통상 반응이 완결되기까지 4~24시간이 필요하며, 바람직하게는 10~14시간이다. Compounds of formula (2) can be readily synthesized by reacting L-valinol of formula (1) with a base and diethylcarbonate at high temperature. The reaction time can be reduced by adjusting the amount of base used under the same conditions, and the amount of base used is 0.1-2 equivalents, preferably 0.5-1 equivalent, based on L-valinol. Examples of the base that can be used include potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, sodium carbonate, sodium bicarbonate, and the like, and preferably potassium carbonate and sodium carbonate. The reaction temperature is 80 to 150 ° C, preferably 110 to 130 ° C or the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is usually 4 to 24 hours until the reaction is completed, preferably 10 to 14 hours.
화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조하는 종래 방법들은 대부분 프로피오닐 클로라이드와 같은 아실 할라이드(Acyl halide)를 사용하였고, 프로피오닐 클로라이드와 화학식 2의 화합물을 커플링시키기 위해 강염기인 n-부틸리튬 또는 소듐하이드라이드를 사용하였다. 이와 같이 강염기를 사용함에 따라 극저온(-78℃)에서 반응시켜야 하는 불편이 있었으며, 금속 시약의 폭발성과 프로피오닐 클로라이드의 수분 불안정성으로 인하여 공업적으로 이용하기에 바람직하지 못하였다. Conventional methods for preparing the compound of formula 3 from the compound of formula 2 mostly used acyl halides such as propionyl chloride, and n-butyllithium, a strong base, for coupling propionyl chloride and the compound of formula 2 Or sodium hydride was used. As described above, the use of the strong base was inconvenient to react at cryogenic temperatures (-78 ° C), and it was not preferable for industrial use due to the explosiveness of the metal reagent and the water instability of propionyl chloride.
이에 반해, 본 발명에 따른 화학식 3 화합물의 제조는 온화한 조건에서 수행된다. 구체적으로, 폭발성 있는 금속 시약 대신에 일반적으로 사용하는 유기 염기를 사용하며, 프로피오닐 클로라이드와 같이 공기, 수분에 불안정한 아실 할라이드(Acyl halide) 대신에 안정한 프로피온산 무수물을 사용하기 때문에 상온에서 반응을 진행할 수가 있다. In contrast, the preparation of the compound of formula 3 according to the invention is carried out under mild conditions. Specifically, organic bases are generally used instead of explosive metal reagents, and stable propionic anhydrides are used instead of acyl halides which are unstable to air and moisture such as propionyl chloride. have.
용매로는 테트라하이드로푸란(THF), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이메틸아세트아마이드(DMAc), 아세토나이트릴(AN) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF) 또는 아세토나이트릴(AN)을 사용한다. 용매는 화학식 2의 화합물을 기준으로 2~10배, 바람직하게는 3~5배의 양으로 사용한다. 유기염기로는 트리에틸아민(TEA), 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), t-부틸아민, 다이에틸아민(DEA) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민(TEA)을 사용하며, 화학식 2의 화합물을 기준으로 하여 1~3 당량, 바람직하게는 1~1.3 당량을 사용한다. 반응물질을 활성화시키기 위한 루이스산으로는 리튬클로라이드(LiCl), 알루미늄클로라이드(AlCl4), 알루미늄브로마이드(AlBr4), 사염화철(FeCl4), 브롬화아연(ZnBr2), 염화아연(ZnCl2), 트리플루오로보란(BF3), 마그네슘브로마이드(MgBr2)를 사용하며, 바람직하게는 리튬클로라이드(LiCl)를 사용한다. 루이스산의 사용량은 화학식 2의 화합물을 기준으로 하여 0.5~3 당량이며, 바람직하게는 1~1.5 당량이다. Tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylacetamide (DMAc), acetonitrile (AN), etc. may be used as the solvent, and preferably tetra Hydrofuran (THF) or acetonitrile (AN) is used. The solvent is used in an amount of 2 to 10 times, preferably 3 to 5 times, based on the compound of formula (2). As the organic base, triethylamine (TEA), diisopropylethylamine (DIPEA), t-butylamine, diethylamine (DEA) and the like can be used, and preferably triethylamine (TEA) is used. 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.3 equivalents, based on the compound of formula 2 are used. Lewis acids for activating the reactants include lithium chloride (LiCl), aluminum chloride (AlCl 4 ), aluminum bromide (AlBr 4 ), iron tetrachloride (FeCl 4 ), zinc bromide (ZnBr 2 ), and zinc chloride (ZnCl 2 ) , Trifluoroborane (BF 3 ), magnesium bromide (MgBr 2 ) is used, and lithium chloride (LiCl) is preferably used. The amount of Lewis acid to be used is 0.5 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, based on the compound of formula (2).
반응은 반응물질들을 모두 다 첨가한 후 1~10시간 동안 수행하며, 바람직하게는 1~2시간 동안 수행한다. 반응 온도는 0~50℃이고, 바람직하게는 20~30℃이다.The reaction is carried out for 1 to 10 hours after all the reactants are added, preferably for 1 to 2 hours. Reaction temperature is 0-50 degreeC, Preferably it is 20-30 degreeC.
상기와 같이 개선된 공정에 따라 수득된 화학식 3의 키랄 보조제 수율은 화학식 2의 화합물을 기준으로 하여 99% 정도로 높았다.The chiral adjuvant yield of Formula 3 obtained according to the improved process as described above was as high as 99% based on the compound of Formula 2.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, these examples are only for the understanding of the present invention, and in no way limit the scope of the present invention.
실시예Example 1: ( One: ( SS )-4-)-4- 이소프로필옥사졸리딘Isopropyloxazolidine -2-온(2)의 제조Preparation of 2-one (2)
출발물질인 L-발리놀 150g을 다이에틸카보네이트 227㎖에 넣고 실온에서 교반하면서 탄산칼륨 20g을 넣어주었다. 반응액을 120~130℃에서 5시간 환류시켰다. 0℃로 냉각시키고 1.5N 염산 450㎖, 에틸아세테이트 450㎖을 가한 다음 층 분리하였다. 수층을 에틸아세테이트 450㎖로 2회 추출하고, 유기층을 소금물 450㎖로 씻어주고, 층 분리 후 건조, 여과 및 증류하였다. 아이소프로필에테르 225㎖를 가하여 결정이 생성되면 n-헥산 225㎖를 더 넣어주고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과 후 건조하여 표제화합물 170g(수율 85%)을 얻었다.150 g of starting material, L-valinol, was added to 227 ml of diethyl carbonate and 20 g of potassium carbonate was added while stirring at room temperature. The reaction solution was refluxed at 120 to 130 ° C for 5 hours. After cooling to 0 ° C, 450 ml of 1.5N hydrochloric acid and 450 ml of ethyl acetate were added, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted twice with 450 ml of ethyl acetate, the organic layer was washed with 450 ml of brine, dried, filtered and distilled after separation of the layers. When 225 ml of isopropyl ether was added to form crystals, 225 ml of n-hexane was added thereto, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Filtration and drying gave 170g (yield 85%) of the title compound.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.4 (t, 1H) 4.1 (m, 1H), 3.6 (q, 1H), 1.7 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H) 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ 4.4 (t, 1H) 4.1 (m, 1H), 3.6 (q, 1H), 1.7 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H)
실시예Example 2: ( 2: ( SS )-4-이소프로필-3-) -4-isopropyl-3- 프로피오닐옥사졸리딘Propionyloxazolidine -2-온(3)의 제조Preparation of 2-one (3)
실시예 1에서 수득한 화합물(2) 100g을 테트라하이드로푸란 300㎖에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 리튬 클로라이드 36g을 가하고 천천히 트리에틸아민 101g을 가 한 후 30분간 교반하였다. 프로피온산 무수물 106g을 30분 동안 천천히 가하였다. 서서히 실온으로 올리고 1-1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고 1N 염화나트륨 300㎖를 가한 후 30분간 교반하였다. 에틸아세테이트 300㎖를 가하고 층 분리한 후 한번 더 300㎖ 에틸아세테이트로 추출하였다. 1.5N 염산 300㎖를 이용하여 씻어주고 유기층을 소금물 300㎖로 한번 더 씻어주었다. 건조 후 여과하고 증류하여 표제화합물 142g(수율 99%)을 얻었다.100 g of Compound (2) obtained in Example 1 was dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. 36 g of lithium chloride was added thereto, slowly, 101 g of triethylamine was added, followed by stirring for 30 minutes. 106 g propionic anhydride was added slowly over 30 minutes. Slowly raise to room temperature and stir for 1-1.5 hours. The reaction solution was cooled, 300 ml of 1N sodium chloride was added, followed by stirring for 30 minutes. 300 ml of ethyl acetate was added and the layers were separated and extracted once more with 300 ml of ethyl acetate. It was washed with 300 ml of 1.5N hydrochloric acid and the organic layer was washed once more with 300 ml of brine. After drying, filtration and distillation to give 142 g (99% yield) of the title compound.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.4 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 0.93 (dd, 6H) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.4 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 0.93 (dd , 6H)
실시예Example 3: ( 3: ( SS )-3-(() -3-(( RR )-2-(3-(() -2- (3-(( RR )-1-(t-) -1- (t- 부틸디메틸실릴옥시Butyldimethylsilyloxy )에틸)-4-) Ethyl) -4- 옥소아제티딘Oxoazetidine -2-일)-2 days) 프로파노일Propanoyl )-4-)-4- 이소프로필옥사졸리딘Isopropyloxazolidine -2-온(5)의 제조Preparation of 2-one (5)
실시예 2에서 수득한 화합물(3) 44g을 염화메틸렌 890㎖에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 타이타늄 클로라이드 55g을 천천히 가하고 1시간 후 다이아이소프로필에틸아민 40g을 가한 후 4-AA 화합물 50g을 가하였다. 실온에서 3시간 동안 반응시키고 냉각시킨 후 물 890㎖를 넣고 층 분리하였다. 1.5N 염산 500㎖를 넣고 층 분리한 후 중탄산나트륨 수용액으로 한번 더 씻어주고 소금물 100㎖로 씻어준 다음 마그네슘설페이트로 건조하고 증류하여 불순물이 포함된 표제화합물 95g을 얻었다.44 g of compound (3) obtained in Example 2 was dissolved in 890 ml of methylene chloride and cooled to 0 ° C. 55 g of titanium chloride was slowly added, and after 1 hour, 40 g of diisopropylethylamine was added, followed by 50 g of 4-AA compound. After reacting for 3 hours at room temperature and cooling, 890 ml of water was added and the layers were separated. 500 ml of 1.5N hydrochloric acid was added, the layers were separated, washed once more with aqueous sodium bicarbonate solution, washed with 100 ml of brine, dried over magnesium sulfate, and distilled to obtain 95 g of the title compound containing impurities.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.96 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.25 (dd, 6H), 0.92 (m, 15H), 0.07 (d, 6H) 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ 5.96 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.30 (m, 1H ), 1.25 (dd, 6H), 0.92 (m, 15H), 0.07 (d, 6H)
실시예Example 4: (3 4: (3 R,R, 44 SS )-3-[[[) -3-[[[ RR ]-1'-]-One'- tt -- 부틸디메틸실릴옥시Butyldimethylsilyloxy ]에틸]-4-[(] Ethyl] -4-[( RR )-1"-)-One"- 카복시에틸Carboxyethyl ]-2-]-2- 아제티디논(6)의Of azetidinones (6) 제조 Produce
실시예 3에서 수득한 화합물(5) 95g을 아세톤 350㎖, 물 200㎖에 넣어서 녹이고 과산화수소 50㎖를 가한 후 0℃에서 교반하였다. 리튬하이드록사이드 2 수화물 20g을 물 150㎖에 녹여서 30분 동안 넣어주었다. 반응액을 1시간 동안 더 교반하고 물 500㎖, 염화메틸렌 500㎖를 넣어준 다음 층 분리하였다. 유기층을 증류하여 화학식 2의 화합물 20g을 얻었다. 6N 염산을 이용하여 수층의 pH를 2.5로 맞추면 결정이 생성되며, 이를 여과하여 β/α 비율이 99.5/0.5인 표제화합물 37g(4-AA 화합물로부터 계산된 수율: 70%)을 얻었다.95 g of compound (5) obtained in Example 3 was dissolved in 350 ml of acetone and 200 ml of water, and 50 ml of hydrogen peroxide was added thereto, followed by stirring at 0 ° C. 20 g of lithium hydroxide dihydrate was dissolved in 150 ml of water and added for 30 minutes. The reaction solution was further stirred for 1 hour, 500 ml of water and 500 ml of methylene chloride were added thereto, and the layers were separated. The organic layer was distilled off to obtain 20 g of the compound of formula (2). When the pH of the aqueous layer was adjusted to 2.5 using 6N hydrochloric acid, crystals were formed, and the resultant was filtered to obtain 37 g of the title compound having a β / α ratio of 99.5 / 0.5 (a yield calculated from 4-AA compound: 70%).
[4-BMA][4-BMA]
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.5 (br s, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.05 (ddm, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 6H) 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ 6.5 (br s, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.05 (ddm, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)
[4-BMA의 상응하는 α-이성체][Corresponding α-isomer of 4-BMA]
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.5 (br s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 2.85 (ddm, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.3 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.5 (br s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 2.85 (ddm, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.3 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)
상기 설명한 방법에 따라 카바페넴 및 페넴계 항생제의 중요 중간체인 (3R,4S)-3-[[[R]-1'-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸]-4-[(R)-1"-카복시에틸]-2-아제티디논 (4-BMA) 화합물을 산업적으로 온화한 조건에서 고수율 및 고선택성으로 제조할 수 있다.(3 R, 4 S ) -3-[[[ R ] -1'- t -butyldimethylsilyloxy] ethyl] -4-[( R ) , an important intermediate of carbapenem and penem antibiotics according to the method described above -1 "-carboxyethyl] -2-azetidinone (4-BMA) compounds can be prepared in high yield and high selectivity under industrially mild conditions.
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