JP3677338B2

JP3677338B2 - 医療用材料およびその製造方法

Info

Publication number: JP3677338B2
Application number: JP00257496A
Authority: JP
Inventors: 誠一郎井口; 正敏稲井; 稔山戸; 里香東野
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-10
Publication date: 2005-07-27
Anticipated expiration: 2016-01-10
Also published as: JPH08252308A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医療分野において、特に血液と直接接触する医療器具などを形成するための医療用材料およびその製造方法に関し、より詳しくは、直接血液に接しても血液凝固（血栓形成）を生じたり血小板の損失を起こしたりすることのない医療用材料およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
医療分野においては、血液と直接接触する血液回路、バイパスチューブ、カテーテル等に使用する高分子材料の血栓形成が重要な問題になっている。そのため、優れた抗凝血性または抗血栓性を有する医療用材料の提供が望まれていた。
従来、医療用材料に抗血栓性を付与する方法としては、例えば(1) 抗凝血剤であるヘパリンを高分子材料と複合化したり、あるいは(2) 繊維素溶解酵素を高分子材料の表面に固定化するなどの方法が知られている〔例えば特開昭５４−６８０９７号公報（特公昭６０−４０８６１号公報）、特開昭５６−１３６５６４号公報（特公昭５９−５１３０４号公報）、特開昭５７−７５６５５号公報（特公昭６１−６６６２号公報）、特開昭５７−１４３５８号公報（特公昭６３−４３１０７号公報）を参照〕。
【０００３】
しかしながら、前記(1) の方法は、ヘパリンが熱に対して不安定であるために加工や製造上の制約が大きく、かつ材料中のヘパリン保持量が少ないため長期にわたる持続性が期待できないなどの問題がある。
また、前記(2) の方法は、加工法が表面コーティングでありかつ処理法も複雑であることや、熱によって線溶活性が損なわれやすいことから、製造上の制約が非常に大きく、さらに材料中の繊維素溶解酵素の絶対量が少なく持続性が期待できないなどの問題がある。
【０００４】
さらに、これらの複合化、固定化に際して、リガンドあるいはスペーサーとして用いられている化学構造についても、人体に対する安全性が完全に解明されていないのが実状である。
一方、血栓を生じさせないように血液適合性に優れた材料の開発もなされている。例えば人工血管の分野では、米国ゴア社製のポリ四フッ化エチレンの延伸構造人工血管などが知られている。しかし、これらの材料で抗血栓性を発現させるためには、延伸により多孔構造とすることが不可欠であり、用途および製造方法の制約が大きくなる。
【０００５】
また、ミクロ相分離構造を有するポリウレタンまたはポリウレタンウレアの医療用材料も知られているが、熱成形が困難であるため製造工程が複雑で製造上の制約が大きいうえに、ミクロ相分離構造が加工法によって大きく変化し、一定した抗血栓性が得られにくいなどの問題がある。
さらに、ポリウレタンやポリウレタンウレアに抗血小板剤を配合した医療用材料も提案されているが、熱成形が困難であるため製造工程が複雑で、製造上の制約が大きいという問題がある。
【０００６】
他方、ミクロ相分離構造を有する（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）−スチレン共重合体が抗血栓性を有していることが知られているが、機械的強度が小さいため、コーティング用材料に限定され、使用分野もごく一部に限られている。
さらに、ミクロ相分離構造を有するポリエステル、ポリアミドなどの熱可塑性ポリマーにメシル酸ナファモスタット、メシル酸ガベキサートなどのタンパク質分解酵素阻害剤を配合した医療用材料が提案されている（特開平６−２３０３２号公報を参照）が、一般にこれらのタンパク質分解酵素阻害剤は水溶性が著しく大きく、材料表面近傍から急速に失われてしまうために、長期の持続的な抗血栓性を維持することが困難となり、実用的でない。
【０００７】
本発明の主たる目的は、上述の技術的課題を解決し、製造が容易であり、かつシロスタゾールを均一に含有させることができ、しかもシロスタゾールの持続的な放出を可能にした医療用材料およびその製造方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべく各種の薬剤と高分子材料との複合化について種々の検討を行った結果、シロスタゾールを、特定のポリエステルブロック共重合体に均一でかつ安定した分散状態で含有させることが可能であり、しかも当該ポリエステルブロック共重合体の種類、シロスタゾールの含有量、含有方法、上記共重合体への添加剤の配合処方などに依存してシロスタゾールの放出速度を任意に制御できるという新たな事実を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明の医療用材料は、ポリエステルとポリエーテルとのブロック共重合体およびハードセグメントとしてのポリエステルとそれとは異なる種類のポリエステルとのブロック共重合体からなる群より選ばれる少なくとも１種のポリエステルブロック共重合体１００重量部に対し、シロスタゾールを０．１〜６重量部含有させたことを特徴とするものである。
また、本発明の医療用材料の製造方法は、ポリエステルとポリエーテルとのブロック共重合体およびハードセグメントとしてのポリエステルとそれとは異なる種類のポリエステルとのブロック共重合体からなる群より選ばれる少なくとも１種のポリエステルブロック共重合体１００重量部に対し、溶融状態でシロスタゾール０．１〜６重量部を混合することを特徴とするものである。
【００１０】
本発明の医療用材料の他の製造方法は、ポリエステルとポリエーテルとのブロック共重合体およびハードセグメントとしてのポリエステルとそれとは異なる種類のポリエステルとのブロック共重合体からなる群より選ばれる少なくとも１種のポリエステルブロック共重合体と、当該共重合体１００重量部に対し０．１〜６重量部のシロスタゾールとを溶媒に溶解して混合した後、溶媒を除去することを特徴とするものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の医療用材料について詳細に説明する。
上記ポリエステルブロック共重合体には、ポリエステルとポリエーテルとのブロック共重合体や、ハードセグメントとしてのポリエステルとそれとは別の種類のポリエステルとのブロック共重合体などがあり、いずれも本発明に使用することができる。
【００１２】
その具体例としては、ハードセグメントとしてのポリエステルが、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコールおよびテトラメチレングリコールより選ばれる少なくとも１種のグリコールと、テレフタル酸および／またはイソフタル酸との重縮合物であるものがあげられる。
また、本発明のポリエステルブロック共重合体は、例えば式 (1)〜(3) ：
【００１３】
【化７】

【００１４】
【化８】

【００１５】
【化９】

【００１６】
（式中、Ａは鎖延長剤残基を示す。）
で表される構造式を有するものが例示される。
本発明のポリエステルブロック共重合体は、より具体的には、市販品として、東レ−デュポン社の商品名「ハイトレル」、東洋紡績（株）の商品名「ペルプレンＰ」、同社の商品名「ペルプレンＳ」、日本ＧＥプラスチックス社の商品名「ローモッド」、エニモント−日本合成ゴム（株）の商品名「ピビフレックス」、大日本インキ（株）の商品名「グリラックスＥ」、イーストマン社の商品名「エクター」、ヘキストセラニーズ社の商品名「ライトフレックス」、グッドイヤー社の商品名「エラスタフ」、アクゾ社の商品名「アルニテルＳ」等があげられる。
【００１７】
さらに、本発明の医療用材料に用いるポリエステルブロック共重合体には、目的、用途に応じて種々の物性のものが使用できる。例えば、ハードセグメントとソフトセグメントの鎖長や重合度、共重合体全体の重合度、ハードセグメントとソフトセグメントの含有比率などは、広範囲から適宜選択可能であり、なかでも、ショア硬度が７５Ａ〜７５Ｄとなるように設定されたものが好適に使用できる。加えて、必要に応じてフタル酸ジ−２−エチルヘキシル、フタル酸ジ−２−デシル、トリメリル酸トリ−２−エチルヘキシル等の可塑剤や各種の安定剤、二次可塑剤、滑剤、紫外線吸収剤、着色剤などを添加配合することができる。
【００１８】
これらのポリエステルブロック共重合体は、単独で用いてもよいし２種以上を混合あるいは積層して組み合わせることもできる。
【００１９】
本発明において、シロスタゾールの配合量は、ポリエステルブロック共重合体１００重量部に対して０．１〜６重量部の範囲である。シロスタゾールの含有量がこの範囲を超える場合は成形性が悪くなり、たとえ成形できても物理的性質が低下して実用上問題が生じるおそれがある。一方、シロスタゾールの含有量が前記範囲を下回る場合はシロスタゾールの放出制御が困難となり、凝血防止効果は低くなるなど、シロスタゾールを配合する効果がなくなるおそれがある。
【００２０】
また、後述するように、シロスタゾールの含有量を前記範囲内で変化させることにより、シロスタゾールの放出量を制御することができる。
なお、一般に、シロスタゾールがポリエステルブロック共重合体中に均一に分散する量には上限があるが、この上限量までの範囲であれば、含有量が高いほどシロスタゾールの放出速度は速くなる。一方、上記上限量を超えて多量にシロスタゾールを含有させた場合、放出量はかえって低下するが、その分持続時間が延びることが期待される。従って、形成する医療用材料の種類、目的、用途などにあわせて、適切なシロスタゾールの含有量を決定するのが望ましい。
【００２１】
本発明では、シロスタゾールを含有させたポリエステルブロック共重合体を、そのまま医療用材料の主要構成材料として使用してもよいし、他の材料に塗布（コーティング）あるいは含浸させて使用してもよい。
本発明の医療用材料は、例えば医療器具用材料として好適に使用できる。かかる医療器具としては、例えば血管手術用の一時的バイパスチューブ、カニューラ、モニタリングチューブ、人工透析用の血液回路、人工透析用カテーテル、人工肺、人工心臓、体外循環用血液回路、人工腎臓用Ａ−Ｖシャント、人工血管、ステント、血液バッグ、血液成分分離装置のディスポーザブル回路、静脈内留置針、カテーテルなどがあげられる。
【００２２】
次に、本発明の医療用材料および本発明の医療用材料を用いた器具の製造方法を説明する。
代表的な製造方法には、溶液法と溶融法とがある。溶液法では、前記ポリエステルブロック共重合体とシロスタゾールとを溶媒に均一に溶解した後、溶媒を留去することにより、本発明の医療用材料が得られる。前記溶媒としては、例えばクロロホルム、四塩化エタン、フェノール、オルトクロロフェノール、メタクレゾール、ジクロロメタン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールおよびこれらの２種以上の混合溶媒があげられる。このうち特に、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化エタン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールなどは、それぞれ溶解性が高く留去し易い等の点で好ましい。
【００２３】
使用するポリエステルブロック共重合体は、あらかじめソックスレー抽出などにより十分に洗浄し、不純物などを除去しておくのが好ましく、また、酸化分解をおこさない条件で十分に乾燥させて水分を除去しておくことも好ましい。
溶液法による医療用材料の成形は、前記各成分を溶媒に溶解した溶液をガラス板上に流延塗布したり、あるいは管状に押し出したり、他の構造物に塗布した後、溶媒を除去することにより行われる。これにより、医療用材料の用途に応じて、フィルム状、チューブ状などの所望の形状にしたり、コーティングを行うことが可能となる。
【００２４】
前記溶媒の除去は、例えば風乾、減圧下での加熱乾燥、凝固液による相分離などにより行う。前記凝固液としては、ポリエステルブロック共重合体に対する貧溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類等があげられる。この場合、共重合体の凝集物中から凝固液中へシロスタゾールが溶出することは極力避ける必要がある。従って、前記共重合体の貧溶媒に対する抗血小板剤の溶解力が大きい場合には、凝固液として樹脂の貧溶媒にシロスタゾールの溶解力を低減させる溶媒を凝固液に混合し、共重合体とこれに含まれるシロスタゾールとを同時に凝固させるの方法を採用するのが好ましい。
【００２５】
溶液法によりチューブ状の器具を成形する場合を具体的に説明すると、前記各成分を溶媒に溶解した溶液を適当な心棒表面に塗布し、乾燥させてチューブを成形した後、チューブを心棒から抜けばよい。また、他の方法として、前記溶液を心棒表面に塗布し、次いでこれを凝固液に浸積し、心棒の表面に前記ポリマーを凝固させてチューブ状に成形した後、チューブを心棒から抜いて乾燥する、あるいは前記溶液を凝固液中に中空状に押し出した後、乾燥するという方法があげられる。さらに、バイパスチューブ、血液回路、人工透析用血液回路などの既存の器具に、浸積法、減圧法、ガス圧送法、回転ドラム法などによりコーティングする方法でも製造可能である。
【００２６】
また、溶液法によりフィルム状の材料を成形する場合には、例えばガラス板上に溶液を流延して溶剤を乾燥除去したり、溶液を織物、編物、不織布などに直接コーティングまたは含浸させて溶剤を乾燥除去した後、フィルム状に成形加工する方法などがあげられる。さらに、既存のフィルムに浸積法、噴霧法などによりコーティングすることによっても製造できる。また、上記の方法で得られたフィルムにさらにコーティングを施して多層フィルムとすることもできる。
【００２７】
かかる溶液法において、成形品からのシロスタゾールの放出速度の制御は、前記ポリエステルブロック共重合体中のシロスタゾールの含有量や使用するシロスタゾールの種類、ポリエステルブロック共重合体の組成（各セグメントの構成成分と比率）、溶媒の除去方法（例えば、常圧もしくは減圧下での乾燥か、あるいは凝固液を使用して凝固させる方法か）などを変化させることによって行うことができる。また、可塑剤、安定剤、二次可塑剤、滑剤、紫外線吸収剤、耐熱安定剤などの添加剤の配合処方によっても放出速度を制御することが可能である。また、コーティングの場合は、コーティングを複数回繰り返し、各回ごとに共重合体の種類、薬剤の濃度・含有量などの条件を変化させることにより、さらに細かい放出制御を行うことも可能である。
【００２８】
上述の溶液法は、抗血小板剤のうち特に熱に不安定な薬剤を用いる場合に有用である。
一方、溶融法の場合は、前記ポリエステルブロック共重合体とシロスタゾールとを溶融状態で混合し、成形することにより本発明の医療用材料が得られる。
前記溶融は、シロスタゾールが分解せずにポリエステルブロック共重合体に均一に分散するようにしなければならない。そのため、シロスタゾールの分解温度以下の温度にて溶融するような適切なポリエステルブロック共重合体を選択して使用する。なお、必要に応じて、溶融、成形などの作業を無酸素雰囲気中で行えば、シロスタゾールやポリエステルブロック共重合体の酸化を防止できる。また、用いるポリエステルブロック共重合体中の水分を可能な限り除去しておくことが薬剤や共重合体の安定性、成形品の寸法精度、外観などの点から好ましい。
【００２９】
溶融成形には各種の成形法が使用可能であり、例えば押出成形によりチューブ状またはシート状の成形物を、また射出成形により複雑な構造の成形品をそれぞれ成形することができる。また、クロスヘッド等を用いることにより、金属線へのコーティングも可能である。
溶融成形における成形品からのシロスタゾールの放出制御についても、前記ポリエステルブロック共重合体中のシロスタゾールの含有量や使用するシロスタゾールの種類、ポリエステルブロック共重合体の種類などを変化させることによって行うことができる。また、溶液法と同様に可塑剤、安定剤、二次可塑剤、滑剤などの添加剤の配合処方によってもシロスタゾールの放出速度を制御することが可能である。さらに、多層（多色）成形を行い、各層（部分）でシロスタゾールの含有量や共重合体の種類を変化させることにより、医療用材料として必要な物性を得るとともに、必要な部分のみでの抗凝血性の発現や、さらに細かい放出パターンの制御が可能である。
【００３０】
シロスタゾールは、ポリエステルブロック共重合体（ポリエステルとポリエーテルとのブロック共重合体、およびハードセグメントとしてのポリエステルとそれとは異なる種類のポリエステルとのブロック共重合体）への相溶性に優れているので、均一に混合することができる。
本発明材料のうち、チューブ状に成形したものは、例えば体外循環用血液回路、カテーテル、バイパスチューブ等として特に好適に使用される。また、多層ダイを用いて成形することにより、組成の異なる多層チューブを容易に製造することができる。
【００３１】
なお、チューブ状に成形した本発明の医療用材料を開心術における体外循環回路に使用する場合、シロスタゾールによって、抗凝血作用だけでなく血管拡張作用も発揮されるので、コントロールドショックによる末梢組織の循環不全を改善することができ、より好都合である。
【００３２】
また、フィルム状に成形した本発明の医療用材料は、血液バッグ等の素材として好適に使用可能である。なかでも、エチレン−酢酸ビニル共重合体やエチレン−α−オレフィン共重合体などのガス透過性の大きい素材を用いて多層化したフィルムは、血小板保存バッグとして特に好適である。
本発明の医療用材料を医療器具として用いる例は、上記記載の例に限定されるものではなく、例えば任意の形状に成形した本発明の医療用材料を抗血小板作用を発揮させるための部材として医療器具内に設置するといった使用方法も可能である。また、既存の血小板保存バッグ中に、フィルム状、粒状などの形状に成形した本発明の医療用材料の小片を封入する方法、体外循環回路内の任意の位置に本発明の医療用材料の小片を固定する方法などをあげることができる。
【００３３】
本発明の医療用材料は、上述のようにシロスタゾールの種類や量および含有方法、ポリエステルブロック共重合体の種類、添加剤の処方などにより抗血小板剤の放出速度を制御することが可能であるが、成形する形状、特に表面積を変化させることによって放出速度を制御することもできる。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
実施例１
ハイトレル４０５７（東レ・デュポン社の商品名）を、小型粉砕機（井内盛栄堂製）で冷却粉砕し、粒子径が５０〜１２５μｍのものを採取した。このうち３８ｇとシロスタゾール（大塚製薬（株）製）２ｇをドライブレンドし、小型混練押出機（ＣＳＩ社製の商品名「ＣＳ−１９４Ａ，ＭＡＸＭＩＸＩＮＧＥＸＴＲＵＤＥＲ」）により、窒素雰囲気下１９０℃で混練押出し、押出し後直ちに試験用卓上プレス（東洋精機社製）により１９０℃で熱プレスし、厚さ１００μｍの無色のフィルムを得た。
実施例２（カテーテルの作製）
ハイトレル４０５７（東レ・デュポン社の商品名）を、小型粉砕機（井内盛栄堂製）で冷却粉砕し、粒子径が５０〜１２５μｍのものを採取した。このうち３８ｇとシロスタゾール（大塚製薬（株）製）２ｇをドライブレンドし、小型混練押出機（ＣＳＩ社製、前記と同じ）により、ストランドダイを用いて、窒素雰囲気下１９０℃で混練押出後、ペレタイズした。このものを再び、小型混練押出機（ＣＳＩ社製、前記と同じ）により、チューブダイを用いて、窒素雰囲気下１９０℃で押出成形し、内径０．８ｍｍ、外径１．０ｍｍのチューブを作製した。
実施例３
ハイトレル４０５７（前出）を、小型粉砕機（井内盛栄堂製）で冷却粉砕し、粒子径が５０〜１２５μｍのものを採取した。このうち３９．９２ｇとシロスタゾール（大塚製薬（株）製）０．０８ｇをドライブレンドし、小型混練押出機（ＣＳＩ社製、前記と同じ）により、窒素雰囲気下１９０℃で混練押出し、押出し後直ちに試験用卓上プレス（東洋精機社製）により１９０℃で熱プレスし、厚さ１００μｍの無色のフィルムを得た。
【００３５】
このフィルムは、実施例１のフィルムに比べてシロスタゾールの含有量が少ないため、溶出速度が抑制されている。また、樹脂中でのシロスタゾールの分散安定性が優れており、長期にわたって保存可能または使用可能な医療用材料として有用である。
（溶出試験）
実施例１で得たフィルム１００ｍｇを採取し、あらかじめ３７℃に加温したｐＨ７．４の生理食塩液１０ｍｌ中に投入し、恒温振盪機で３７℃にて振盪した。１時間振盪後、試験片を取り出し、別の３７℃に加温したｐＨ７．４の生理食塩液中に投入し、恒温振盪機で３７℃にて１時間振盪した。以下、この操作を８時間まで繰り返し、各回での溶出液中のシロスタゾール濃度の変化を調べた。
【００３６】
その結果、図１に示すように、溶出初期から８時間後まで、有効濃度（１．１μｇ／ｍｌ）を上回るシロスタゾールの持続的な溶出が認められる。従って、実施例１のフィルムは高い抗凝血性を有していることがわかる。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の医療用材料は、シロスタゾールを均一でかつ安定した分散状態で含有させることができる。また、シロスタゾールを持続的にかつ有効な濃度で溶出させることができるため、高い抗凝血性および血小板の活性化による血小板の喪失防止作用を有するという効果がある。さらに、本発明の医療用材料の製造方法は、当該材料を簡単に製造できるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得たフィルムを用いて得た溶出薬物濃度の経時的変化を示すグラフである。

Claims

ポリエステルとポリエーテルとのブロック共重合体１００重量部に対し、シロスタゾールを０．１〜６重量部含有させたことを特徴とする医療用材料。
前記ブロック共重合体におけるハードセグメントとしてのポリエステルが、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコールおよびテトラメチレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種のグリコールと、テレフタル酸および／またはイソフタル酸との重縮合物である請求項１記載の医療用材料。
前記ブロック共重合体が、式（１）：

で表される請求項２記載の医療用材料。
医療器具用材料である請求項１〜３のいずれかに記載の医療用材料。
ポリエステルとポリエーテルとのブロック共重合体１００重量部に対し、溶融状態でシロスタゾール０．１〜６重量部を混合することを特徴とする医療用材料の製造方法。
ポリエステルとポリエーテルとのブロック共重合体と、当該共重合体１００重量部に対し０．１〜６重量部のシロスタゾールとを溶媒に溶解して混合した後、溶媒を除去することを特徴とする医療用材料の製造方法。
前記ブロック共重合体におけるハードセグメントとしてのポリエステルが、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコールおよびテトラメチレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種のグリコールと、テレフタル酸および／またはイソフタル酸との重縮合物である請求項５または６記載の医療用材料の製造方法。
前記ブロック共重合体が、式（１）：

で表される請求項８記載の医療用材料の製造方法。