JP3659356B2 - 光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体、その製造、光学活性ポリマーを与えるその重合及びその利用 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、新規光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体、その製造法、光学活性ポリマーを与えるその重合及びその光学活性ポリマーの、ラセミ体からエナンチオマーへのクロマトグラフィー分離のための吸着剤としての利用に関する。
【０００２】
生物活性ラセミ体のエナンチオマーがその作用及び副作用において大きく異なることがわかってきたので、エナンチオマー混合物からエナンチオマーへの分離は、近年増々重要になってきた。従って生物活性ラセミ体又はエナンチオマー混合物のそれぞれのエナンチオマーを単離することは、非常に興味深い。
【０００３】
ラセミ体のクロマトグラフィー分離のための非常に多様な吸着剤がすでに提案されている。例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０９（１９７６），１９６７又はＥＰ−Ａ ３７９，９１７に記載の光学活性アミノ化合物の（メタ）クリル酸誘導体ポリマーは、場合によっては無機担体上に固定された状態でこれまでは非常に有利な吸着剤であることがわかっている。
【０００４】
ここで驚くべきことに、硫黄−含有アミノ酸から誘導したアミノ酸誘導体は、特定のエステル又はアミド基、特に立体的に大きく、堅固なエステル又はアミド基と組み合わせると、非常に興味深い新規光学活性吸着剤を与えることが見いだされた。全く予想に反して、アミノ酸成分の硫黄原子が多くの分離の場合に純粋な炭化水素基と比較して分離性を向上させることを見いだすことができる。モノマーの溶解性も好影響を受ける。
【０００５】
例えば多くの活性化合物ラセミ体を、本発明の硫黄−含有分離材料上で、先行技術により周知の吸着剤より非常に良く分離することができる。
【０００６】
従って本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化７】
【０００８】
［式中、
Ｒは、水素、メチル又はフッ素であり、
Ｒ1は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであるか又はＲ2と共に１個又は２個のＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換されていることができるメチレンあるいはジメチレン基を形成し、
Ｒ2は、炭素数が最高１０の直鎖、分枝鎖又は環状アルキル基、Ｃ6−Ｃ14−アリール、
あるいはベンジルであるか、又はＲ1と共にその基に関して記載した架橋を形成し、
Ｒ3は、任意に１，２又は３個のハロゲン、炭素数が１−４のアルコキシ、炭素数が７−１６のアラルコキシ、又は炭素数が６−１０のアリールにより置換された炭素数が最高２０の直鎖、分枝鎖又は環状アルキル基であり、
好ましくはＣ10−テルフェニル基、アダマンチル基又はデカヒドロナフチル基であり、
Ｘは、酸素又はＮＲ4基であり、ここでＲ4は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり、あるいはＲ3と共にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルあるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル置換されていることができる窒素含有５−から７−員環を形成し、
Ａは、任意にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル置換されたメチレン又はジメチレン基である］の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体に関する。
【０００９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒが水素、メチル又はフッ素であり、
Ｒ1が、水素又はメチルであるか又はＲ2と共にモノ−又はジ−メチルあるいはモノ−第３ブチル−置換されていることができるメチレンあるいはジメチレン基を形成し、
Ｒ2が、炭素数が最高８のアルキル基、フェニル又は、
形成し、
Ｒ3がＣ10−テルフェニル基、アダマンチル基又はドカヒドロナフチル基であるか、又は任意に１又は２個のＣ6−Ｃ10−アリール、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル又はハロゲンにより置換された炭素数が最高１２のアルキル基又はシクロアルキル基であり、置換基として挙げたアリール及びシクロアルキル基もＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換されていることができ、
Ｘが、酸素又はＮＲ4基であり、ここでＲ4は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり、あるいはＲ3と共にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルあるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル置換されていることができる窒素含有５−から７−員環を形成し、
Ａが、メチレン、ジメチルメチレン又はジメチレン基である化合物である。
【００１０】
光学活性アミノ酸誘導体は、光学活性硫黄−含有アミノ酸、例えばシステイン、ペニシラミン又はホモシステインから誘導するのが好ましい。この目的で特に興味深い化合物は、ＳＨ官能基がアルキル化された、例えばＳ−メチル−システイン、Ｓ−ベンジル−システイン、Ｓ−メチルペニシラミン、メチオニン、エチオニン又はブチオニン、あるいはアシル化された、例えばＳ−アセチル−システイン、あるいはアルコキシカルボニルメチル化された例えばＳ−メトキシカルボニルメチル−システイン、エチレン架橋を経てアミノ基に結合した例えばチオプロリン、２，２−ジメチル−チオプロリン、５，５−ジメチルチオプロリン又は２−ｔｅｒｔ／−ブチルチオプロリンである。
【００１１】
Ｒ3として光学活性基、例えば１−フェニルエチル、１−（１−ナフチルエチル）、１−（２−ナフチルエチル）、ｄ−又は１−メンチル、ｄ−又は１−ネオメンチル、ｄ−又は１−ボルニル、ｄ−又は１−フェンチルあるいはｄ−又は１−ピナニル基の使用は、特に有利である。
【００１２】
本発明の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体は、式（ＩＩ）
【００１３】
【化８】
【００１４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＸは、式（Ｉ）の場合と同義である］の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体又はその酸付加物を、場合によっては酸結合剤の存在下、不活性有機溶媒中で式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化９】
［式中、
Ｒは、式（Ｉ）の場合と同義であり、
Ｙは、フッ素、塩素又は臭素を示すか又は基
【００１６】
【化１０】
である］のアクリロイル誘導体と反応させることにより得られる。
【００１７】
出発化合物として使用する式（ＩＩ）の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体は、周知であるか又は基本的に周知の方法で製造することができる（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．３７（１９６４），１９１を参照）。
【００１８】
出発物質として使用する硫黄−含有アミノ酸の適した酸付加物は、これらのアミノ酸と無機又は有機酸の塩である。塩酸、臭素酸、硫酸又はリン酸などの無機酸、あるいは酢酸、三フッ化酢酸又はメタン−、エタン、ベンゼンあるいはトルエンスルホン酸などの有機酸が好ましい。
【００１９】
適した溶媒は、反応条件下で不活性なすべての有機溶媒である。トルエン又は石油エーテルなどの炭化水素、あるいはメチレンクロリド、ジクロロエタン又はトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、あるいはｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルなどのエーテルが好ましい。
【００２０】
可能な酸結合剤は、中でも通常の無機又は有機塩基である；アルカリ金属又はアルカリ土類金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はバリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はカリウムあるいは重炭酸ナトリウム、アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメチレート又はエチレート、あるいはカリウムメチレート、エチレート又はｔｅｒｔ．−ブチレート、あるいはアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンの使用が好ましい。
【００２１】
式（ＩＩＩ）のアクリロイル誘導体と、式（ＩＩ）の硫黄−含有アミノ酸誘導体の反応は、−７８から＋１００℃、好ましくは−２０から＋６０℃の温度で行うのが好ましい。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の光学活性硫黄−含有アクリロイルアミノ酸誘導体の重合又は共重合によって得られ、少なくとも４０モル％、好ましくは少なくとも５０モル％の、式（ＩＶ）
【００２３】
【化１１】
【００２４】
［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＸは、式（Ｉ）の場合と同義である］の構造単位を含む光学活性ポリマー又はコポリマーにも関する。
【００２５】
本発明の式（ＩＶ）の光学活性ポリマーは、不溶性だが膨潤性の架橋ビーズポリマーの形態、又はシリカゲルなどの微粉砕無機キャリヤー材料に結合した形態であることが好ましい。ポリマーは適した有機溶媒に可溶性の直鎖ポリマーとして製造することができる。さらに異なる本発明の式（Ｉ）の硫黄−含有アクリロイルアミノ酸誘導体を共重合させることもでき、０．１−６０、好ましくは０．１−２０モル％の他の共重合可能なモノマーをポリマー中に挿入することもできる。
【００２６】
架橋ポリマーは、粒径が５−２００μｍの微小粒子（ビーズ）の形態であることが好ましい。これらは、例えば式（Ｉ）の光学活性硫黄−含有アクリロイルアミノ酸誘導体を、０．５−５０モル％、好ましくは１−３０モル％、特に好ましくは３−２０モル％（使用モノマーの合計量［モル］に基づいて）の適した架橋剤と共に、基本的に周知の方法で懸濁重合させることにより製造する。
【００２７】
（ビーズ）ポリマーの膨潤度は、架橋剤の性質及び量により通常の方法で調節することができる。
【００２８】
膨潤度（Ｑ）が１．１−１２．０、好ましくは２．０−８．０の（ビーズ）ポリマーが実際に使用するのに適していることがわかった。
【００２９】
膨潤度Ｑは、以下のようにして決定する：
【００３０】
【数１】
可能な架橋剤は、少なくとも２個の重合性ビニル基を有する化合物である。好ましい架橋剤は、アルカンジオールジアクリレート、例えば１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、１，４−ブタンジオールジアクリレート、１，３−プロパノールジアクリレート又は１，２−エチレングリコールジアクリレート、あるいはアルカンジオールジメタクリレート、例えば１，４−、１，３−又は２，３−ブタンジオールジメタクリレート、１，３−プロパンジオールジメタクリレート又は１，２−エチレングリコールジメタクリレート、芳香族ジビニル化合物、例えばジビニルベンゼン、ジビニルクロロベンゼン又はジヒニルトルエン、ジカルボン酸ジビニルエステル、例えばジビニルアジペート、ジビニルベンゼンジカルボキシレート又はジビニルテレフタレート、あるいはＮ，Ｎ’−アルキレンジアクリルアミド、例えばＮ，Ｎ’−メチレンジアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−メチレンジメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エレチンジメタクリルアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアクリルアミドである。
【００３１】
遊離基を形成する可能な試薬は、遊離基を形成する通常の試薬である。過酸、例えばジベンゾイルペルオキシド、ジラウロイルペルオキシド又はジオルトトリルペルオキシド、過酸エステル、例えばｔｅｒｔ．−ブチルペルピバレート又はｔｅｒｔ．−ブチルペルオクタノエート、あるいはアゾ化合物、例えばアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）が好ましい。遊離基を形成する種々の試薬の混合物も使用することができる。
【００３２】
重合成分は、水−非混和性有機溶媒、好ましくは脂肪族又は芳香族炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、イソデカン、ベンゼン又はトルエン、ハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素又は１，２−ジクロロエタン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル又はジアルキルカーボネート、あるいは水−不溶性ケトン類、例えばメチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノンに溶解する。
【００３３】
有機相は、保護コロイドの水溶液中、好ましくはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン又はメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマーの水溶液中に、有効な撹拌機を用いて均一に分布させる。有機相の重量部当たり約１−２０、好ましくは２−１０重量部の水相を使用する。重合混合物は、不活性ガス雰囲気下、好ましくは窒素下で撹拌しながら３０℃−１００℃、好ましくは４０℃−８０℃に加熱する。重合時間は、２−２４、好ましくは４−１２時間である。この方法で得たコポリマーを濾過により液相から分離し、水及びメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、メチレンクロリド、クロロホルム又はアセトンなどの有機溶媒で十分に洗浄することにより精製し、乾燥する。
【００３４】
特に分析に使用する場合、本発明の光学活性ポリマーを、微粉砕無機キャリヤーに結合させた形態で使用するのが好ましい。そのような光学活性クロマトグラフィー相は、例えばＤＥ−Ａ ３，７０６，８９０に記載の方法により調製することができる。
【００３５】
Ｂ．Ｂ．Ｗｈｅａｌｓ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ．１０７（１９７５），４０２及びＨ．Ｅｎｇｅｌｆａｒｄｔ等，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ２７（１９８９），５３５の方法により得られる、シリカゲルビニル相の存在下における、又は（メタ）アクリル酸を用いてエステル化したシリカゲルジオール相の存在下における式（Ｉ）の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体の重合が好ましい。この重合は、溶媒の不在下又は存在下で、あるいは硫黄−含有ポリ−Ｎ−アクリロイルアミド誘導体のための沈澱剤の存在下で行うことができる。ビーズポリマーの製造に使用される遊離基を形成する試薬も開始剤として使用することができる。
【００３６】
ポリマー改質シリカゲルは、合計重量に対して１−４０重量％、特に５−３０重量％の光学活性モノマー（Ｉ）を含むのが好ましい。これらは、ポリマー用の溶剤で徹底的に洗浄し、真空中で乾燥する。
【００３７】
２種類かそれ以上の本発明の硫黄−含有Ｎ−アクリロイル−アミノ酸誘導体、及び場合によっては他の共重合可能モノマーとの混合物も、もちろんこの場合に使用することができる。
【００３８】
本発明はさらに、架橋した形態又はシリカゲルに結合した形態の本発明の硫黄−含有ポリアクリルアミドの、ラセミ混合物から光学的対掌体へのクロマトグラフィー分離における利用に関する。本発明のポリマーは、ヘキサヒドロカルバゾール誘導体、例えば３−ｒ−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール、Ｎ−３，５−ジニトロベンゾイル誘導アミノ酸、ベンゾジアゼピン、例えばオキサゼパム、アリールプロピオン酸とそのアミド、例えばケトプロフェン及びイブプロフェンアミド、ジヒドロピリジン、例えば５−メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、ならびにトリフルオロアンスリルエタノールのクロマドグラフィー分離に特に適していることがわかった。
【００３９】
可動相の組成物は、分離するラセミ体の種類及び性質に従って通常の方法で選び、最適化することができる。シリカゲルに結合した本発明の硫黄−含有ポリアクリルアミドは、ＨＰＬＣ条件下におけるラセミ体のクロマトグラフィー分離に使用することができる。
【００４０】
ポリマーがラセミ体を分離する能力は、２種類のエナンチオマー（１）及び（２）の容量比（ｋ’1(2)値）、及びそれから得られるエナンチオ−選択率αにより表すことができる。これらのクロマトグラフィーパラメーターは、以下のように定義される：
【００４１】
【数２】
ｔ0＝カラムの不動時間
ｔ1(2)＝最初に溶離するエナンチオマー１又は後に溶離するエナンチオマー２の保持時間
本発明のポリマーを用いたラセミ混合物からその光学活性対掌体への分取分離は、カラムクロマトグラフィーで行うのが好ましい。この目的のために、ある粒径分布を持つビーズポリマーを用いたクロマトグラフィー分離を行うのが特に有利である；粒径分布が５−２００μｍ、好ましくは１５−１００μｍであるビーズポリマーを用いて優れた分離効率が得られる。
【００４２】
カラムクロマトグラフィー分離の操作法は、周知である。通常ポリマーを可動相に懸濁し、懸濁液をガラス管に導入する。可動相を排水した後、分離するラセミ体を可動相に溶解してカラムに適用する。その後カラムを可動相で溶離し、溶離物中のエナンチオマーを適した流通セル（flow-through cell）を用いて光度分析又は旋光度測定により検出する。
【００４３】
吸着剤として使用するポリマーを膨潤し、分離するラセミ体を溶解する有機溶剤又は溶剤混合物を、通常可動相として使用する。例として挙げられるのは：炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド又はクロロホルム、アセトン、アセトニトリル又は酢酸エチル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノール、あるいは挙げた溶剤の混合物である。トルエンとテトラヒドロフラン、ジオキサン又はイソプロパノールの混合物が特に適していることがわかった。
【００４４】
【実施例】
Ｉ．光学活性硫黄−含有Ｎ−アクリロイルアミノ酸誘導体（Ｉ）の製造法（モノマー）
実施例１
８．５ｇ（８４ミリモル）のトリエチルアミンを、７００ｍｌのメチレンクロリドに溶解した２３ｇ（８０ミリモル）のＬ−メチオニン ｄ−メンチルエステルの溶液に０℃で加える。その後５０ｍｌのメチレンクロリドに溶解した８．５ｇ（８２ミリモル）のメタクリロイルクロリドの溶液を−１０℃にて滴下する。混合物を室温に冷却し、水、１Ｎ塩酸及び重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸留した後、残留物をｎ−ヘプタンから再結晶する。
【００４５】
２４ｇ（８５％）のＮ−メタクリロイル−Ｌ−メチオニン ｄ−メンチルエステルを、融点が４７℃の無色結晶として得る。旋光性［α］D：＋６６．２o（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）。
【００４６】
結晶化の代わりに、残留物を溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル＝３：１用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することもできる。
【００４７】
遊離のアミノ酸エステルの代わりに対応するヒドロクリドを同方法で使用することができる。その場合トリエチルアミンの量は、２倍にしなければならない。
【００４８】
実施例２
８．１ｇ（８０ミリモル）のトリエチルアミンを、６５０ｍｌのメチレンクロリドに溶解した２１．４ｇ（７５ミリモル）のＬ−メチオニン （１Ｓ）−ボルニルエステルの溶液に０℃で加える。その後５０ｍｌのメチレンクロリドに溶解した８．７ｇ（８０ミリモル）のフルオロアクリロイルクロリドの溶液を−１０℃にて滴下する。混合物を室温に冷却する。それを水、１Ｎ塩酸及び重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸留した後、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル＝３：１を用いて精製する。
【００４９】
１７ｇ（６３％）のＮ−フルオロアクリロイル−Ｌ−メチオニン １（Ｓ）−ボルニルエステルを、旋光性［α］D：＋２．０o（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）の無色の油状で得る。
【００５０】
実施例３
３．５ｇ（３５ミリモル）のトリエチルアミンを、１００ｍｌのメチレンクロリドに溶解した８．１ｇ（３０ミリモル）の（Ｒ）−チオプロリン １−メンチルアミドの溶液に０℃で加える。その後２０ｍｌのメチレンクロリドに溶解した３．１ｇ（３４ミリモル）のアクリロイルクロリドの溶液を−１０℃にて滴下する。混合物を室温に冷却する。
【００５１】
仕上げは、実施例１の記載と同様である。６ｇ（６４％）のＮ−アクリロイル−（Ｒ）−チオプロリン １−メンチルアミドを、融点が１４９℃の無色結晶として得る（ｎ−ヘプタンから）。旋光性［α］D：−１８４．５o（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）。
【００５２】
記載の方法で表１に示す光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体から、Ｎ−（メタ）アクリロイルアミノ酸誘導を得る。表には生成物の収率、融点及び旋光度も示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
ＩＩ．光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体（Ｉ）の重合
１．シリカゲルに結合した形態の製造
３．０ｇのビニル−シリカゲル（Ｈ．Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ等，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ２７（１９８９）５３５に方法によりシリカゲルＳｉ１００／５μ又は１０μから調製）を、６．０ｇの硫黄−含有アミノ酸誘導体Ｉ及び１００ｍｇのアゾビスイソブチロニトリルと共に２５ｍｌのトルエン中に溶解又は懸濁する。磁気撹拌しながら装置を３回排気し、窒素で満たす。その後混合物を８０℃にて４５分間重合させる。１００ｍｇの２，６−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−メチルフェノールの添加後、混合物を急速に室温に冷却する。シリカゲルをＧ４フリット上で吸引濾過し、クロロホルム中で２回、トルエン中で１回及びイソプロパノール中で１回、それぞれ１５分間撹拌し、それぞれの撹拌の間で吸引濾過する。その後シリカゲルを真空中（＜０．００５気圧）、室温で乾燥する。
【００５９】
重合した硫黄−含有アミノ酸誘導体、光学活性シリカゲルの収量、その窒素含有率、及びその結果から結合ポリマーの含有率を以下の表ＩＩにまとめる。
【００６０】
メタクリル酸無水物でエステル化したシリカゲルジオールをビニルシリカゲルの代わりに使用すると、結合光学活性ポリマーに関する同様の結果が得られる。
【００６１】
【表６】
【００６２】
２．ビーズポリマーの形態の製造
４５ｇのクロロホルムに溶解した１３．５ｇの硫黄−含有アミノ酸誘導体Ｉ、１．５ｇのエチレングリコールジメタクリレート及び０．３ｇのアゾビスイソブチロニトリルの溶液を、１３０ｍｌの水に溶解した５ｇのポリビニルアルコールの溶液に、４５０回転／分で撹拌しながら分散する。装置を数回排気し、窒素を満たした。その後５５℃、窒素下で重合を１６時間行った。重合混合物を２−３ｌの水中に撹拌して入れ、ビーズポリマーが落ち着いた後、液相をデカンテーションする。３−４回水中に懸濁させて液相をデカンテーションすることによりビーズポリマーから微粒子（粒径が１０μｍ以下のポリマー）を除去し、アセトンで徹底的に洗浄した後、一定の重量になるまで６０℃にて乾燥する。
【００６３】
重合に用いた硫黄−含有アミノ酸誘導体、ポリマーの収量、その粒径及び得られたビーズポリマーの乾燥状態（Ｖs）及び膨潤状態（Ｖq）の体積（膨潤剤：トルエン＝Ｔ又はトルエン／テトラヒドロフラン＝３：２ｖ／ｖ混合物＝Ｔ／Ｔ）を以下の表ＩＩＩにまとめる。
【００６４】
【表７】
【００６５】
ＩＩＩ．硫黄−含有アミノ酸誘導体（Ｉ）の光学活性ポリマーの、ラセミ体分離の吸着剤としての利用
クロマトグラフィー分離に以下の試験ラセミ体を使用した：
ラセミ体Ｎｏ．１：３−ｒ−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール
ラセミ体Ｎｏ．２：オキサゼパム
ラセミ体Ｎｏ．３：ケトプロフェン
ラセミ体Ｎｏ．４：５−メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート
ラセミ体Ｎｏ．５：Ｎ−３，５−ジニトロベンゾイルロイシン
ラセミ体Ｎｏ．６：トリフルオロアンスリルエタノール
ラセミ体Ｎｏ．７：イブプロフェンアミド
シリカゲルに結合したポリマーを、スチールカラム（内径：４ｍｍ；長さ：２５ｃｍ）で使用した。カラムを、ｎ−ヘプタン／テトラヒドロフラン混合物：１：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）＝溶離剤ａ、１：２＝溶離剤ｂを用いて溶離した。可動相の流量は、１ｍｌ／分であった。
【００６６】
ビーズポリマーをガラスカラム（内径：１．２ｃｍ；床高：２５−３０ｃｍ）で使用した。カラムを、トルエン／テトラヒドロフラン混合物３：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）を用いて溶離した。可動相の流量は、０．５ｍｌ／分であった。
【００６７】
種々の試験ラセミ体のクロマトグラフィー分離で得られた結果（エナンチオマー選択率α及び容量比ｋ’1）ならびに使用した溶離剤を表ＩＶにまとめる。本発明の吸着剤と類似の硫黄−非含有相（ＥＰ−Ａ ３７９，９１７を参照）の比較をここに示す。硫黄−非含有ノルロイシン相は、本発明の硫黄−含有メチオニン相より劣ることが見いだされる。
【００６８】
【表８】
【００６９】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００７０】
１．式（Ｉ）
【００７１】
【化１２】
【００７２】
［式中、
Ｒは、水素、メチル又はフッ素であり、
Ｒ1は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであるか又はＲ2と共に１個又は２個のＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換されていることができるメチレンあるいはジメチレン基を形成し、
Ｒ2は、炭素数が最高１０の直鎖、分枝鎖又は環状アルキル基、Ｃ6−Ｃ14−アリール、
あるいはベンジルであるか、又はＲ1と共にその基に関して記載した架橋を形成し、
Ｒ3は、任意に１，２又は３個のハロゲン、炭素数が１−４のアルコキシ、炭素数が７−１６のアラルコキシ、又は炭素数が６−１０のアリールにより置換された炭素数が最高２０の直鎖、分枝鎖又は環状アルキル基であり、好ましくはＣ10−テルフェニル基、アダマンチル基又はデカヒドロナフチル基であり、
Ｘは、酸素又はＮＲ4基であり、ここでＲ4は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり、あるいはＲ3と共にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルあるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル置換されていることができる窒素含有５−から７−員環を形成し、
Ａは、任意にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル置換されたメチレン又はジメチレン基である］の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体。
【００７３】
２．第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物において、
Ｒが水素、メチル又はフッ素であり、
Ｒ1が、水素又はメチルであるか又はＲ2と共にモノ−又はジ−メチルあるいはモノ−第３ブチル−置換であることができるメチレンあるいはジメチレン基を形成し、
Ｒ2が、炭素数が最高８のアルキル基、フェニル又は、
形成し、
Ｒ3がＣ10−テルフェニル基、アダマンチル基又はドカヒドロナフチル基であるか、又は任意に１又は２個のＣ6−Ｃ10−アリール、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル又はハロゲンにより置換された炭素数が最高１２のアルキル基又はシクロアルキル基であり、置換基として挙げたアリール及びシクロアルキル基もＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換されていることができ、
Ｘが、酸素又はＮＲ4基であり、ここでＲ4は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり、あるいはＲ3と共にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルあるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル置換であることができる窒素含有５−から７−員環を形成し、
Ａが、メチレン、ジメチルメチレン又はジメチレン基であることを特徴とする化合物。
【００７４】
３．第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物において、光学活性硫黄−含有アミノ酸システイン、ホモシステイン又はペニシラミンのアミノ酸配列を有し、ＳＨ官能基がアルキル化、アリール化、アルコキシカルボニルメチル化されているか又はアルキレン架橋を経てアミノ基に結合していることを特徴とする化合物。
【００７５】
４．一般式（Ｉ）
【００７６】
【化１３】
【００７７】
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＸは、第１項と同義である］の化合物の製造法において、式（ＩＩ）
【００７８】
【化１４】
【００７９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＸは、式（Ｉ）の場合と同義である］の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体又はその酸付加物を、場合によっては酸結合剤の存在下、不活性有機溶媒中で式（ＩＩＩ）
【００８０】
【化１５】
［式中、
Ｒは、式（Ｉ）の場合と同義であり、
Ｙは、フッ素、塩素又は臭素を示すか又は基
【００８１】
【化１６】
である］のアクリロイル誘導体と反応させることを特徴とする方法。
【００８２】
５．少なくとも４０モル％の、式（ＩＶ）
【００８３】
【化１７】
【００８４】
［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＸは、第１項と同義である］の構造単位を含む光学活性ポリマー。
【００８５】
６．第５項に記載の光学活性ポリマーにおいて、不溶性だが膨潤性の架橋ビーズポリマーの形態で、又は微粉砕無機キャリヤー材料に結合した形態で存在することを特徴とするポリマー。
【００８６】
７．第６項に記載の架橋ビーズポリマーの製造法において、場合によっては遊離基を生成する試薬及び不活性有機溶媒の存在下で一般式（Ｉ）の硫黄−含有Ｎ−アクリロイル−アミノ酸誘導体を、０．５−５０モル％の架橋剤を用いて懸濁重合させることより製造することを特徴とする方法。
【００８７】
８．第６項に記載の無機キャリヤー材料に結合した光学活性ポリマーの製造法において、第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を、任意に（メタ）アクリロイルで置換したシリカゲルジオール相又はシリカゲルビニル相の存在下で、場合によっては遊離基を形成する試薬の存在下で、及び場合によっては不活性有機溶媒の存在下で重合させることを特徴とする方法。
【００８８】
９．第６項に記載のポリマーの、光学対掌体へのラセミ混合物の分離における利用。
本発明は、新規光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体、その製造法、光学活性ポリマーを与えるその重合及びその光学活性ポリマーの、ラセミ体からエナンチオマーへのクロマトグラフィー分離のための吸着剤としての利用に関する。
【０００２】
生物活性ラセミ体のエナンチオマーがその作用及び副作用において大きく異なることがわかってきたので、エナンチオマー混合物からエナンチオマーへの分離は、近年増々重要になってきた。従って生物活性ラセミ体又はエナンチオマー混合物のそれぞれのエナンチオマーを単離することは、非常に興味深い。
【０００３】
ラセミ体のクロマトグラフィー分離のための非常に多様な吸着剤がすでに提案されている。例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０９（１９７６），１９６７又はＥＰ−Ａ ３７９，９１７に記載の光学活性アミノ化合物の（メタ）クリル酸誘導体ポリマーは、場合によっては無機担体上に固定された状態でこれまでは非常に有利な吸着剤であることがわかっている。
【０００４】
ここで驚くべきことに、硫黄−含有アミノ酸から誘導したアミノ酸誘導体は、特定のエステル又はアミド基、特に立体的に大きく、堅固なエステル又はアミド基と組み合わせると、非常に興味深い新規光学活性吸着剤を与えることが見いだされた。全く予想に反して、アミノ酸成分の硫黄原子が多くの分離の場合に純粋な炭化水素基と比較して分離性を向上させることを見いだすことができる。モノマーの溶解性も好影響を受ける。
【０００５】
例えば多くの活性化合物ラセミ体を、本発明の硫黄−含有分離材料上で、先行技術により周知の吸着剤より非常に良く分離することができる。
【０００６】
従って本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化７】
［式中、
Ｒは、水素、メチル又はフッ素であり、
Ｒ1は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであるか又はＲ2と共に１個又は２個のＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換されていることができるメチレンあるいはジメチレン基を形成し、
Ｒ2は、炭素数が最高１０の直鎖、分枝鎖又は環状アルキル基、Ｃ6−Ｃ14−アリール、
Ｒ3は、任意に１，２又は３個のハロゲン、炭素数が１−４のアルコキシ、炭素数が７−１６のアラルコキシ、又は炭素数が６−１０のアリールにより置換された炭素数が最高２０の直鎖、分枝鎖又は環状アルキル基であり、
好ましくはＣ10−テルフェニル基、アダマンチル基又はデカヒドロナフチル基であり、
Ｘは、酸素又はＮＲ4基であり、ここでＲ4は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり、あるいはＲ3と共にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルあるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル置換されていることができる窒素含有５−から７−員環を形成し、
Ａは、任意にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル置換されたメチレン又はジメチレン基である］の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体に関する。
【０００９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒが水素、メチル又はフッ素であり、
Ｒ1が、水素又はメチルであるか又はＲ2と共にモノ−又はジ−メチルあるいはモノ−第３ブチル−置換されていることができるメチレンあるいはジメチレン基を形成し、
Ｒ2が、炭素数が最高８のアルキル基、フェニル又は、
Ｒ3がＣ10−テルフェニル基、アダマンチル基又はドカヒドロナフチル基であるか、又は任意に１又は２個のＣ6−Ｃ10−アリール、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル又はハロゲンにより置換された炭素数が最高１２のアルキル基又はシクロアルキル基であり、置換基として挙げたアリール及びシクロアルキル基もＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換されていることができ、
Ｘが、酸素又はＮＲ4基であり、ここでＲ4は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり、あるいはＲ3と共にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルあるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル置換されていることができる窒素含有５−から７−員環を形成し、
Ａが、メチレン、ジメチルメチレン又はジメチレン基である化合物である。
【００１０】
光学活性アミノ酸誘導体は、光学活性硫黄−含有アミノ酸、例えばシステイン、ペニシラミン又はホモシステインから誘導するのが好ましい。この目的で特に興味深い化合物は、ＳＨ官能基がアルキル化された、例えばＳ−メチル−システイン、Ｓ−ベンジル−システイン、Ｓ−メチルペニシラミン、メチオニン、エチオニン又はブチオニン、あるいはアシル化された、例えばＳ−アセチル−システイン、あるいはアルコキシカルボニルメチル化された例えばＳ−メトキシカルボニルメチル−システイン、エチレン架橋を経てアミノ基に結合した例えばチオプロリン、２，２−ジメチル−チオプロリン、５，５−ジメチルチオプロリン又は２−ｔｅｒｔ／−ブチルチオプロリンである。
【００１１】
Ｒ3として光学活性基、例えば１−フェニルエチル、１−（１−ナフチルエチル）、１−（２−ナフチルエチル）、ｄ−又は１−メンチル、ｄ−又は１−ネオメンチル、ｄ−又は１−ボルニル、ｄ−又は１−フェンチルあるいはｄ−又は１−ピナニル基の使用は、特に有利である。
【００１２】
本発明の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体は、式（ＩＩ）
【００１３】
【化８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＸは、式（Ｉ）の場合と同義である］の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体又はその酸付加物を、場合によっては酸結合剤の存在下、不活性有機溶媒中で式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化９】
Ｒは、式（Ｉ）の場合と同義であり、
Ｙは、フッ素、塩素又は臭素を示すか又は基
【００１６】
【化１０】
【００１７】
出発化合物として使用する式（ＩＩ）の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体は、周知であるか又は基本的に周知の方法で製造することができる（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．３７（１９６４），１９１を参照）。
【００１８】
出発物質として使用する硫黄−含有アミノ酸の適した酸付加物は、これらのアミノ酸と無機又は有機酸の塩である。塩酸、臭素酸、硫酸又はリン酸などの無機酸、あるいは酢酸、三フッ化酢酸又はメタン−、エタン、ベンゼンあるいはトルエンスルホン酸などの有機酸が好ましい。
【００１９】
適した溶媒は、反応条件下で不活性なすべての有機溶媒である。トルエン又は石油エーテルなどの炭化水素、あるいはメチレンクロリド、ジクロロエタン又はトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、あるいはｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルなどのエーテルが好ましい。
【００２０】
可能な酸結合剤は、中でも通常の無機又は有機塩基である；アルカリ金属又はアルカリ土類金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はバリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はカリウムあるいは重炭酸ナトリウム、アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメチレート又はエチレート、あるいはカリウムメチレート、エチレート又はｔｅｒｔ．−ブチレート、あるいはアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンの使用が好ましい。
【００２１】
式（ＩＩＩ）のアクリロイル誘導体と、式（ＩＩ）の硫黄−含有アミノ酸誘導体の反応は、−７８から＋１００℃、好ましくは−２０から＋６０℃の温度で行うのが好ましい。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の光学活性硫黄−含有アクリロイルアミノ酸誘導体の重合又は共重合によって得られ、少なくとも４０モル％、好ましくは少なくとも５０モル％の、式（ＩＶ）
【００２３】
【化１１】
［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＸは、式（Ｉ）の場合と同義である］の構造単位を含む光学活性ポリマー又はコポリマーにも関する。
【００２５】
本発明の式（ＩＶ）の光学活性ポリマーは、不溶性だが膨潤性の架橋ビーズポリマーの形態、又はシリカゲルなどの微粉砕無機キャリヤー材料に結合した形態であることが好ましい。ポリマーは適した有機溶媒に可溶性の直鎖ポリマーとして製造することができる。さらに異なる本発明の式（Ｉ）の硫黄−含有アクリロイルアミノ酸誘導体を共重合させることもでき、０．１−６０、好ましくは０．１−２０モル％の他の共重合可能なモノマーをポリマー中に挿入することもできる。
【００２６】
架橋ポリマーは、粒径が５−２００μｍの微小粒子（ビーズ）の形態であることが好ましい。これらは、例えば式（Ｉ）の光学活性硫黄−含有アクリロイルアミノ酸誘導体を、０．５−５０モル％、好ましくは１−３０モル％、特に好ましくは３−２０モル％（使用モノマーの合計量［モル］に基づいて）の適した架橋剤と共に、基本的に周知の方法で懸濁重合させることにより製造する。
【００２７】
（ビーズ）ポリマーの膨潤度は、架橋剤の性質及び量により通常の方法で調節することができる。
【００２８】
膨潤度（Ｑ）が１．１−１２．０、好ましくは２．０−８．０の（ビーズ）ポリマーが実際に使用するのに適していることがわかった。
【００２９】
膨潤度Ｑは、以下のようにして決定する：
【００３０】
【数１】
【００３１】
遊離基を形成する可能な試薬は、遊離基を形成する通常の試薬である。過酸、例えばジベンゾイルペルオキシド、ジラウロイルペルオキシド又はジオルトトリルペルオキシド、過酸エステル、例えばｔｅｒｔ．−ブチルペルピバレート又はｔｅｒｔ．−ブチルペルオクタノエート、あるいはアゾ化合物、例えばアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）が好ましい。遊離基を形成する種々の試薬の混合物も使用することができる。
【００３２】
重合成分は、水−非混和性有機溶媒、好ましくは脂肪族又は芳香族炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、イソデカン、ベンゼン又はトルエン、ハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素又は１，２−ジクロロエタン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル又はジアルキルカーボネート、あるいは水−不溶性ケトン類、例えばメチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノンに溶解する。
【００３３】
有機相は、保護コロイドの水溶液中、好ましくはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン又はメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマーの水溶液中に、有効な撹拌機を用いて均一に分布させる。有機相の重量部当たり約１−２０、好ましくは２−１０重量部の水相を使用する。重合混合物は、不活性ガス雰囲気下、好ましくは窒素下で撹拌しながら３０℃−１００℃、好ましくは４０℃−８０℃に加熱する。重合時間は、２−２４、好ましくは４−１２時間である。この方法で得たコポリマーを濾過により液相から分離し、水及びメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、メチレンクロリド、クロロホルム又はアセトンなどの有機溶媒で十分に洗浄することにより精製し、乾燥する。
【００３４】
特に分析に使用する場合、本発明の光学活性ポリマーを、微粉砕無機キャリヤーに結合させた形態で使用するのが好ましい。そのような光学活性クロマトグラフィー相は、例えばＤＥ−Ａ ３，７０６，８９０に記載の方法により調製することができる。
【００３５】
Ｂ．Ｂ．Ｗｈｅａｌｓ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ．１０７（１９７５），４０２及びＨ．Ｅｎｇｅｌｆａｒｄｔ等，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ２７（１９８９），５３５の方法により得られる、シリカゲルビニル相の存在下における、又は（メタ）アクリル酸を用いてエステル化したシリカゲルジオール相の存在下における式（Ｉ）の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体の重合が好ましい。この重合は、溶媒の不在下又は存在下で、あるいは硫黄−含有ポリ−Ｎ−アクリロイルアミド誘導体のための沈澱剤の存在下で行うことができる。ビーズポリマーの製造に使用される遊離基を形成する試薬も開始剤として使用することができる。
【００３６】
ポリマー改質シリカゲルは、合計重量に対して１−４０重量％、特に５−３０重量％の光学活性モノマー（Ｉ）を含むのが好ましい。これらは、ポリマー用の溶剤で徹底的に洗浄し、真空中で乾燥する。
【００３７】
２種類かそれ以上の本発明の硫黄−含有Ｎ−アクリロイル−アミノ酸誘導体、及び場合によっては他の共重合可能モノマーとの混合物も、もちろんこの場合に使用することができる。
【００３８】
本発明はさらに、架橋した形態又はシリカゲルに結合した形態の本発明の硫黄−含有ポリアクリルアミドの、ラセミ混合物から光学的対掌体へのクロマトグラフィー分離における利用に関する。本発明のポリマーは、ヘキサヒドロカルバゾール誘導体、例えば３−ｒ−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール、Ｎ−３，５−ジニトロベンゾイル誘導アミノ酸、ベンゾジアゼピン、例えばオキサゼパム、アリールプロピオン酸とそのアミド、例えばケトプロフェン及びイブプロフェンアミド、ジヒドロピリジン、例えば５−メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、ならびにトリフルオロアンスリルエタノールのクロマドグラフィー分離に特に適していることがわかった。
【００３９】
可動相の組成物は、分離するラセミ体の種類及び性質に従って通常の方法で選び、最適化することができる。シリカゲルに結合した本発明の硫黄−含有ポリアクリルアミドは、ＨＰＬＣ条件下におけるラセミ体のクロマトグラフィー分離に使用することができる。
【００４０】
ポリマーがラセミ体を分離する能力は、２種類のエナンチオマー（１）及び（２）の容量比（ｋ’1(2)値）、及びそれから得られるエナンチオ−選択率αにより表すことができる。これらのクロマトグラフィーパラメーターは、以下のように定義される：
【００４１】
【数２】
ｔ1(2)＝最初に溶離するエナンチオマー１又は後に溶離するエナンチオマー２の保持時間
本発明のポリマーを用いたラセミ混合物からその光学活性対掌体への分取分離は、カラムクロマトグラフィーで行うのが好ましい。この目的のために、ある粒径分布を持つビーズポリマーを用いたクロマトグラフィー分離を行うのが特に有利である；粒径分布が５−２００μｍ、好ましくは１５−１００μｍであるビーズポリマーを用いて優れた分離効率が得られる。
【００４２】
カラムクロマトグラフィー分離の操作法は、周知である。通常ポリマーを可動相に懸濁し、懸濁液をガラス管に導入する。可動相を排水した後、分離するラセミ体を可動相に溶解してカラムに適用する。その後カラムを可動相で溶離し、溶離物中のエナンチオマーを適した流通セル（flow-through cell）を用いて光度分析又は旋光度測定により検出する。
【００４３】
吸着剤として使用するポリマーを膨潤し、分離するラセミ体を溶解する有機溶剤又は溶剤混合物を、通常可動相として使用する。例として挙げられるのは：炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド又はクロロホルム、アセトン、アセトニトリル又は酢酸エチル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノール、あるいは挙げた溶剤の混合物である。トルエンとテトラヒドロフラン、ジオキサン又はイソプロパノールの混合物が特に適していることがわかった。
【００４４】
【実施例】
Ｉ．光学活性硫黄−含有Ｎ−アクリロイルアミノ酸誘導体（Ｉ）の製造法（モノマー）
実施例１
８．５ｇ（８４ミリモル）のトリエチルアミンを、７００ｍｌのメチレンクロリドに溶解した２３ｇ（８０ミリモル）のＬ−メチオニン ｄ−メンチルエステルの溶液に０℃で加える。その後５０ｍｌのメチレンクロリドに溶解した８．５ｇ（８２ミリモル）のメタクリロイルクロリドの溶液を−１０℃にて滴下する。混合物を室温に冷却し、水、１Ｎ塩酸及び重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸留した後、残留物をｎ−ヘプタンから再結晶する。
【００４５】
２４ｇ（８５％）のＮ−メタクリロイル−Ｌ−メチオニン ｄ−メンチルエステルを、融点が４７℃の無色結晶として得る。旋光性［α］D：＋６６．２o（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）。
【００４６】
結晶化の代わりに、残留物を溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル＝３：１用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することもできる。
【００４７】
遊離のアミノ酸エステルの代わりに対応するヒドロクリドを同方法で使用することができる。その場合トリエチルアミンの量は、２倍にしなければならない。
【００４８】
実施例２
８．１ｇ（８０ミリモル）のトリエチルアミンを、６５０ｍｌのメチレンクロリドに溶解した２１．４ｇ（７５ミリモル）のＬ−メチオニン （１Ｓ）−ボルニルエステルの溶液に０℃で加える。その後５０ｍｌのメチレンクロリドに溶解した８．７ｇ（８０ミリモル）のフルオロアクリロイルクロリドの溶液を−１０℃にて滴下する。混合物を室温に冷却する。それを水、１Ｎ塩酸及び重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸留した後、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル＝３：１を用いて精製する。
【００４９】
１７ｇ（６３％）のＮ−フルオロアクリロイル−Ｌ−メチオニン １（Ｓ）−ボルニルエステルを、旋光性［α］D：＋２．０o（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）の無色の油状で得る。
【００５０】
実施例３
３．５ｇ（３５ミリモル）のトリエチルアミンを、１００ｍｌのメチレンクロリドに溶解した８．１ｇ（３０ミリモル）の（Ｒ）−チオプロリン １−メンチルアミドの溶液に０℃で加える。その後２０ｍｌのメチレンクロリドに溶解した３．１ｇ（３４ミリモル）のアクリロイルクロリドの溶液を−１０℃にて滴下する。混合物を室温に冷却する。
【００５１】
仕上げは、実施例１の記載と同様である。６ｇ（６４％）のＮ−アクリロイル−（Ｒ）−チオプロリン １−メンチルアミドを、融点が１４９℃の無色結晶として得る（ｎ−ヘプタンから）。旋光性［α］D：−１８４．５o（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）。
【００５２】
記載の方法で表１に示す光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体から、Ｎ−（メタ）アクリロイルアミノ酸誘導を得る。表には生成物の収率、融点及び旋光度も示す。
【００５３】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
ＩＩ．光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体（Ｉ）の重合
１．シリカゲルに結合した形態の製造
３．０ｇのビニル−シリカゲル（Ｈ．Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ等，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ２７（１９８９）５３５に方法によりシリカゲルＳｉ１００／５μ又は１０μから調製）を、６．０ｇの硫黄−含有アミノ酸誘導体Ｉ及び１００ｍｇのアゾビスイソブチロニトリルと共に２５ｍｌのトルエン中に溶解又は懸濁する。磁気撹拌しながら装置を３回排気し、窒素で満たす。その後混合物を８０℃にて４５分間重合させる。１００ｍｇの２，６−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−メチルフェノールの添加後、混合物を急速に室温に冷却する。シリカゲルをＧ４フリット上で吸引濾過し、クロロホルム中で２回、トルエン中で１回及びイソプロパノール中で１回、それぞれ１５分間撹拌し、それぞれの撹拌の間で吸引濾過する。その後シリカゲルを真空中（＜０．００５気圧）、室温で乾燥する。
【００５９】
重合した硫黄−含有アミノ酸誘導体、光学活性シリカゲルの収量、その窒素含有率、及びその結果から結合ポリマーの含有率を以下の表ＩＩにまとめる。
【００６０】
メタクリル酸無水物でエステル化したシリカゲルジオールをビニルシリカゲルの代わりに使用すると、結合光学活性ポリマーに関する同様の結果が得られる。
【００６１】
【表６】
２．ビーズポリマーの形態の製造
４５ｇのクロロホルムに溶解した１３．５ｇの硫黄−含有アミノ酸誘導体Ｉ、１．５ｇのエチレングリコールジメタクリレート及び０．３ｇのアゾビスイソブチロニトリルの溶液を、１３０ｍｌの水に溶解した５ｇのポリビニルアルコールの溶液に、４５０回転／分で撹拌しながら分散する。装置を数回排気し、窒素を満たした。その後５５℃、窒素下で重合を１６時間行った。重合混合物を２−３ｌの水中に撹拌して入れ、ビーズポリマーが落ち着いた後、液相をデカンテーションする。３−４回水中に懸濁させて液相をデカンテーションすることによりビーズポリマーから微粒子（粒径が１０μｍ以下のポリマー）を除去し、アセトンで徹底的に洗浄した後、一定の重量になるまで６０℃にて乾燥する。
【００６３】
重合に用いた硫黄−含有アミノ酸誘導体、ポリマーの収量、その粒径及び得られたビーズポリマーの乾燥状態（Ｖs）及び膨潤状態（Ｖq）の体積（膨潤剤：トルエン＝Ｔ又はトルエン／テトラヒドロフラン＝３：２ｖ／ｖ混合物＝Ｔ／Ｔ）を以下の表ＩＩＩにまとめる。
【００６４】
【表７】
ＩＩＩ．硫黄−含有アミノ酸誘導体（Ｉ）の光学活性ポリマーの、ラセミ体分離の吸着剤としての利用
クロマトグラフィー分離に以下の試験ラセミ体を使用した：
ラセミ体Ｎｏ．１：３−ｒ−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール
ラセミ体Ｎｏ．２：オキサゼパム
ラセミ体Ｎｏ．３：ケトプロフェン
ラセミ体Ｎｏ．４：５−メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート
ラセミ体Ｎｏ．５：Ｎ−３，５−ジニトロベンゾイルロイシン
ラセミ体Ｎｏ．６：トリフルオロアンスリルエタノール
ラセミ体Ｎｏ．７：イブプロフェンアミド
シリカゲルに結合したポリマーを、スチールカラム（内径：４ｍｍ；長さ：２５ｃｍ）で使用した。カラムを、ｎ−ヘプタン／テトラヒドロフラン混合物：１：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）＝溶離剤ａ、１：２＝溶離剤ｂを用いて溶離した。可動相の流量は、１ｍｌ／分であった。
【００６６】
ビーズポリマーをガラスカラム（内径：１．２ｃｍ；床高：２５−３０ｃｍ）で使用した。カラムを、トルエン／テトラヒドロフラン混合物３：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）を用いて溶離した。可動相の流量は、０．５ｍｌ／分であった。
【００６７】
種々の試験ラセミ体のクロマトグラフィー分離で得られた結果（エナンチオマー選択率α及び容量比ｋ’1）ならびに使用した溶離剤を表ＩＶにまとめる。本発明の吸着剤と類似の硫黄−非含有相（ＥＰ−Ａ ３７９，９１７を参照）の比較をここに示す。硫黄−非含有ノルロイシン相は、本発明の硫黄−含有メチオニン相より劣ることが見いだされる。
【００６８】
【表８】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００７０】
１．式（Ｉ）
【００７１】
【化１２】
［式中、
Ｒは、水素、メチル又はフッ素であり、
Ｒ1は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであるか又はＲ2と共に１個又は２個のＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換されていることができるメチレンあるいはジメチレン基を形成し、
Ｒ2は、炭素数が最高１０の直鎖、分枝鎖又は環状アルキル基、Ｃ6−Ｃ14−アリール、
Ｒ3は、任意に１，２又は３個のハロゲン、炭素数が１−４のアルコキシ、炭素数が７−１６のアラルコキシ、又は炭素数が６−１０のアリールにより置換された炭素数が最高２０の直鎖、分枝鎖又は環状アルキル基であり、好ましくはＣ10−テルフェニル基、アダマンチル基又はデカヒドロナフチル基であり、
Ｘは、酸素又はＮＲ4基であり、ここでＲ4は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり、あるいはＲ3と共にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルあるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル置換されていることができる窒素含有５−から７−員環を形成し、
Ａは、任意にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル置換されたメチレン又はジメチレン基である］の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体。
【００７３】
２．第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物において、
Ｒが水素、メチル又はフッ素であり、
Ｒ1が、水素又はメチルであるか又はＲ2と共にモノ−又はジ−メチルあるいはモノ−第３ブチル−置換であることができるメチレンあるいはジメチレン基を形成し、
Ｒ2が、炭素数が最高８のアルキル基、フェニル又は、
Ｒ3がＣ10−テルフェニル基、アダマンチル基又はドカヒドロナフチル基であるか、又は任意に１又は２個のＣ6−Ｃ10−アリール、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル又はハロゲンにより置換された炭素数が最高１２のアルキル基又はシクロアルキル基であり、置換基として挙げたアリール及びシクロアルキル基もＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換されていることができ、
Ｘが、酸素又はＮＲ4基であり、ここでＲ4は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり、あるいはＲ3と共にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルあるいは−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル置換であることができる窒素含有５−から７−員環を形成し、
Ａが、メチレン、ジメチルメチレン又はジメチレン基であることを特徴とする化合物。
【００７４】
３．第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物において、光学活性硫黄−含有アミノ酸システイン、ホモシステイン又はペニシラミンのアミノ酸配列を有し、ＳＨ官能基がアルキル化、アリール化、アルコキシカルボニルメチル化されているか又はアルキレン架橋を経てアミノ基に結合していることを特徴とする化合物。
【００７５】
４．一般式（Ｉ）
【００７６】
【化１３】
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＸは、第１項と同義である］の化合物の製造法において、式（ＩＩ）
【００７８】
【化１４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＸは、式（Ｉ）の場合と同義である］の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体又はその酸付加物を、場合によっては酸結合剤の存在下、不活性有機溶媒中で式（ＩＩＩ）
【００８０】
【化１５】
Ｒは、式（Ｉ）の場合と同義であり、
Ｙは、フッ素、塩素又は臭素を示すか又は基
【００８１】
【化１６】
【００８２】
５．少なくとも４０モル％の、式（ＩＶ）
【００８３】
【化１７】
［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＸは、第１項と同義である］の構造単位を含む光学活性ポリマー。
【００８５】
６．第５項に記載の光学活性ポリマーにおいて、不溶性だが膨潤性の架橋ビーズポリマーの形態で、又は微粉砕無機キャリヤー材料に結合した形態で存在することを特徴とするポリマー。
【００８６】
７．第６項に記載の架橋ビーズポリマーの製造法において、場合によっては遊離基を生成する試薬及び不活性有機溶媒の存在下で一般式（Ｉ）の硫黄−含有Ｎ−アクリロイル−アミノ酸誘導体を、０．５−５０モル％の架橋剤を用いて懸濁重合させることより製造することを特徴とする方法。
【００８７】
８．第６項に記載の無機キャリヤー材料に結合した光学活性ポリマーの製造法において、第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を、任意に（メタ）アクリロイルで置換したシリカゲルジオール相又はシリカゲルビニル相の存在下で、場合によっては遊離基を形成する試薬の存在下で、及び場合によっては不活性有機溶媒の存在下で重合させることを特徴とする方法。
【００８８】
９．第６項に記載のポリマーの、光学対掌体へのラセミ混合物の分離における利用。
Claims (5)
- 式（Ｉ）
Ｒは、水素、メチル又はフッ素であり、
Ｒ1は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであるか又はＲ2と共に１個又は２個のＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換されていることができるメチレンあるいはジメチレン基を形成し、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4−アルキルであるか又はＲ1と共に１個又は２個のＣ1−Ｃ4−アルキルにより置換されていることができるメチレンあるいはジメチレン基を形成し、
Ｒ3は、任意に炭素数が６−１０のアリールにより置換された炭素数が２−２０の直鎖アルキル基、炭素数が最高２０の分枝鎖アルキル基、メンチル基、ネオメンチル基又はボルニル基であり、
Ｘは、酸素又はＮＲ4基であり、ここでＲ4は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり、
Ａは、任意にモノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル置換されたメチレン又はジメチレン基である］の光学活性硫黄−含有アミノ酸誘導体。 - 一般式（Ｉ）
Ｒは、式（Ｉ）の場合と同義であり、
Ｙは、フッ素、塩素又は臭素を示すか又は基
- 少なくとも４０モル％の、式（ＩＶ）
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＸは、請求項１と同義である］の構造単位を含む光学活性ポリマー。 - 請求項３に記載の光学活性ポリマーの製造法において、場合によっては遊離基を生成する試薬及び不活性有機溶媒の存在下で、請求項１に記載された一般式（Ｉ）の硫黄−含有Ｎ−アクリロイル−アミノ酸誘導体を、０．５−５０モル％の架橋剤を用いて懸濁重合させることにより製造することを特徴とする方法。
- 請求項３に記載のポリマーを使用することを特徴とするラセミ混合物から光学対掌体へのクロマトグラフィー分離方法。
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