JP3599784B2 - Medical device with lubricious surface when wet - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、湿潤時にハイドロゲルを形成する潤滑層を外表面に有する医療用具に関する。より詳しくは、カテーテルバルーン及び該カテーテルバルーンを装着した拡張カテーテルに関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、血管や気管支などの狭窄部を拡張するための医療用具として、バルーンを先端に有する拡張カテーテルが頻繁に使用されている。カテーテルバルーンを目的部位にアクセスするための操作性を向上させることや、血管内壁などへの組織損傷を低減させることを目的として、低摩擦材料をカテーテルバルーンに用いたり、カテーテルバルーン表面の低摩擦化のために、潤滑剤、低摩擦性樹脂、親水性重合体などをカテーテルバルーン基材にコーティングする方法が検討されている。
【０００３】
基材表面にフッ素樹脂やシリコン樹脂、シリコンオイル、オリーブオイル、グリセリンなどを塗布する方法は、簡便な方法ではあるが、潤滑性物質の基材表面からの脱離、剥離、溶出といった安全面や効果の持続性において問題があるものが多い。
【０００４】
近年では、親水性ポリマーをコーティングして反応させ、表面にハイドロゲルを形成させることにより、低摩擦性表面を作製する方法が研究されている。例えば、米国特許第４１００３０９号では、イソシアネートを用いて親水性ポリマー（ポリビニルピロリドン）を基材表面にコートする方法が開示されている。また、イソシアネートを利用して、反応性官能基を共重合した親水性ポリマーをコートする方法（特開昭５９−８１３４１）やポリエチレンオキサイド（特開昭５８−１９３７６６）をコートする方法が開示されている。また、特公平１−５５０２３には、アミノ基、イミノ基、カルボキシル基、メルカプト基の少なくとも１種以上が存在している表面に、ポリイソシアネートを介してポリエーテル、ポリアミド、ポリシロキサン等の共重合体を結合させる方法が記載されている。これらの表面潤滑化方法は、イソシアネート化合物と親水性ポリマーの２種類の化合物を均一にコーティングしなければならなかったり、複数のコーティング操作（例えば、ポリイソシアナートなどの架橋性化合物のコーティングと親水性ポリマーのコーティング）を必要としており、操作性の面で好ましくなかった。また、イソシアネート基などの反応性官能基を分子内に複数有する化合物は、高い反応性を有しており、容易に空気中の水分や不純物と反応するため、工程や試薬の管理が煩雑であり、人体に対しても有害であるなどの問題点を有していた。
【０００５】
ＷＯ９０／０１３４４には、反応性官能基を有するポリマー（Ａ成分）を基材表面に塗布した後、該反応性官能基と反応しうる反応性官能基を有する親水性ポリマー（Ｂ成分）をコートする方法が記載されている。しかしながら、この方法は、（Ａ成分）と（Ｂ成分）との反応により基材表面に（Ｂ成分）を保持させうる方法のため、（Ａ成分）と（Ｂ成分）との接着性は良好となるが、（Ａ成分）と基材との接着性が問題となる。特に、ポリエチレンやポリプロピレンなどのポリオレフィンを基材とした場合、（Ａ成分）と（Ｂ成分）との反応物が、煮沸等では剥離が見られなくても指でこすると容易に剥離してくる場合が多い。
【０００６】
またカテーテルバルーンのように、ポリオレフィン樹脂を延伸処理して作製した成形物は、結晶性や配向性が強いため表面処理が難かしく、強固なハイドロゲル化する表面潤滑層を形成させることは困難であった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、湿潤時に潤滑性物質の脱離、剥離、溶出のない、安全で、しかも潤滑性が持続する潤滑層を表面に有するポリオレフィン系基材よりなる医療用具、特にカテーテルバルーンを提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記目的は、下記構成の本発明により達成される。
（１）ポリオレフィンまたは変性ポリオレフィンを主成分とする層を少なくとも外層に配置した単層または多層の医療用具基材の外表面に、
（ａ）該ポリオレフィンまたは該変性ポリオレフィンに対して接着性を有する樹脂と反応性官能基を分子内に有する親水性高分子の不溶化物との混合物を主成分とする表面潤滑層を、
形成させたことを特徴とする湿潤時にハイドロゲル層を外表面に形成する医療用具。
（２）ポリオレフィンまたは変性ポリオレフィンを主成分とする層を少なくとも外層に配置した単層または多層の医療用具基材の外表面に、
（ａ）該ポリオレフィンまたは該変性ポリオレフィンに対して接着性を有する樹脂を主成分とする接着層と、
（ｂ）該接着層と接合し、かつ反応性官能基を分子内に有する親水性高分子の不溶化物を主成分とする表面潤滑層とを、
形成させたことを特徴とする湿潤時にハイドロゲル層を外表面に形成する医療用具。
【０００９】
本発明において反応性官能基を有する親水性高分子とは、反応性官能基としてエポキシ基、酸クロリド基、アルデヒド基、イソシアネート基などを分子内に有し、水溶性または水を１０％以上吸水し膨潤する高分子化合物である。表面潤滑性の発現は、親水性高分子が生理食塩水、緩衝液、血液などの水系溶媒を吸水することによって起こる。すなわち、材料表面に存在する水が、血管壁と接触した界面で流体潤滑による潤滑機能を発現することによって、起こると考えられる。従って、本発明における親水性高分子は、使用する温度（通常３０〜４０℃）領域で吸水率が１００ｗｔ％以上であることが、潤滑性発現のためには好ましい。
【００１０】
反応性官能基を有する親水性高分子の製造方法は、反応性官能基を分子内に有する単量体と親水性単量体とを共重合することにより得ることができる。好ましくは、反応性官能基を有する単量体が集まって反応性ドメインを形成し、かつ親水性単量体が集まって親水性ドメインを形成しているブロック共重合体またはグラフト共重合体である。ブロック共重合体またはグラフト共重合体であると、表面潤滑層の強度や潤滑性において良好な結果が得られる。
【００１１】
反応性官能基を有する単量体としては、グリシジルアクリレートやグリシジルメタクリレートなどの反応性複素環を分子内に有する単量体、アクリル酸クロリドやメタクリル酸クロリドなどの酸クロリドを分子内に有する単量体、アクリロイルオキシエチルイソシアネートなどのイソシアネート基を分子内に有する単量体などを例示できる。好ましい反応性単量体としては、反応性基がエポキシ基であり、反応が熱により促進され、取り扱いも比較的容易であるグリシジルアクリレートまたはグリシジルメタクリレートである。反応性ドメインは、これら反応性単量体と非反応性単量体との共重合体よりなるドメインであっても良い。
【００１２】
親水性単量体としては、アクリルアミドやその誘導体、ビニルピロリドン、アクリル酸やメタクリル酸及びそれらの誘導体で水溶性の単量体を主な構成成分とする重合体を例示できる。例えば、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、アクリロイルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート、ビニルピロリドン、２−メタクロイルオキシエチルフォスフォリルコリン、２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−グリコシド、２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−マンノシド、ビニルメチルエーテルなどを好適に例示できるがこれらに限定されるものではない。
【００１３】
反応性官能基を有する親水性高分子としては、好ましくは、熱により反応が容易に促進されるエポキシ基を分子内に有する高分子である。反応性官能基を有する親水性高分子を医療用具基材に被覆した後、４０℃以上で加熱処理を行うことにより、不溶化して容易に表面潤滑層を形成させることができる。加熱処理は、親水性高分子間での反応や、医療用具基材表面に親水性高分子と反応しうる官能基がある場合は医療用具基材との反応を促進する。その温度は、好ましくは５０℃以上、さらに好ましくは６０℃以上である。反応を促進するために、熱以外にも触媒を加えても良く、例えば、エポキシ基に対しては、トリアルキルアミン化合物やピリジンなどの３級アミン化合物が好適に使用される。また、熱以外にも反応を促進させるため、光、電子線、放射線などを利用してもかまわない。
【００１４】
また、反応性官能基を有する親水性高分子に、該反応性官能基と反応する親水性高分子、例えば、反応性官能基がエポキシ基の場合、エポキシ基と反応するカルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、無水カルボン酸、チオール基などを有する単量体を構成成分とする親水性高分子とを添加し、反応させて不溶化した表面潤滑層を形成させてもかまわない。
【００１５】
変性ポリオレフィンとは、エチレンやプロピレン等のオレフィンと他の単量体との共重合体（ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体）やオレフィンを主成分としたポリマーアロイである。共重合する単量体としては、無水マレイン酸、アクリル酸やその誘導体、メタクリル酸やその誘導体、ビニルオキシシラン、ケテンアセタール、ジオキソラン、酢酸ビニルなどを例示できる。
【００１６】
ポリオレフィンに対して接着性を有するポリマーとしては、ポリオレフィンへの接着性ポリマーとして市販されているポリマーや、ポリオレフィンとの相溶性や接着性を向上させるために合成された高分子であればよい。例えば、ポリオレフィンと無水マレイン酸、エチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリシジルメタクリレートなどとの共重合体が、良好な接着性を示すこととなる。
【００１７】
変性ポリオレフィンに対する接着性ポリマーとしては、基材と同様の構造を有する変性ポリオレフィンを初めとした前述の変性ポリオレフィン類を例示できる。
【００１８】
医療用具の外表面に被覆された表面潤滑層は、反応性官能基を有する親水性高分子よりなり、医療用具の外表面で、熱等により親水性高分子内の反応性官能基同士が反応し、分子間架橋を形成する。架橋された親水性高分子は、体液や生理食塩水と接触すると吸水して膨潤し、潤滑性を有するハイドロゲル層となる。
【００１９】
また、医療用具基材を形成する変性ポリオレフィンや、接着層を形成する接着性ポリマーが、表面潤滑層を形成する親水性高分子と反応しうる官能基を有する場合は、親水性高分子と変性ポリオレフィンや接着性ポリマーとが反応して強固な表面潤滑層を形成する。さらに、医療用具基材が親水性高分子と反応しうる官能基を持たないポリオレフィンであっても、接着層としてポリオレフィンと接着性のある接着性ポリマーを用いているため、親水性高分子を主成分とする表面潤滑層の耐剥離性は向上することとなる。
【００２０】
接着層の形成は、共押出しやコーティングにより、予め医療用具基材上に接着性ポリマーを存在させても良いし、親水性高分子と共に接着性ポリマーを溶媒に溶解させ医療用具基材に塗布してもよい。また、接着性ポリマーの医療用具基材に対する耐剥離性を高めるには、基材が膨潤する溶媒に接着性ポリマーを溶解させて、被覆することが望ましい。そのような溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン、塩化メチレンやそれらをベースとした混合溶媒を例示でき、基材の性質によって選定され、コート条件が設定される。
【００２１】
特に医療用具が拡張カテーテルバルーンの場合には、表面潤滑層はバルーン全体に形成する必要はなく、バルーンの先端側や基部側のテーパー部分等に、部分的に形成させてもよい。特に、血管を拡張する際、目的部位での保持を考えた場合は、バルーン全体を処理しないほうが好ましい。一方、拡張した血管の再狭窄を抑える目的で薬剤（抗血栓薬）を投与する場合は、全体に処理を行ったほうがよい。
【００２２】
また、カテーテルバルーン基材は、表面にオレフィンまたは変性ポリオレフィン層が存在していれば良く、多層バルーンであっても金属を含むバルーンであってもかまわない。多層化する場合は、耐圧性を向上させたり、圧力による変形を押さえたバルーン（ノンコンプライアントタイプ）にするため、ポリエステル、ポリアミド、ポリフェニレンサルファイト、ポリエーテルスルホン、ポリイミドなどとの多層化を例示できる。
【００２３】
さらにカテーテルバルーンの製造方法の代表的な例を以下に示す。
（１）ポリオレフィンまたは変性ポリオレフィンを主成分とする表面層を有するカテーテルバルーンを成形した。
（２）上記バルーンを基材として、該ポリオレフィンまたは該変性ポリオレフィンに対して接着性を有する樹脂と、反応性官能基を分子内に有する親水性高分子を少なくとも含む溶液を該基材に塗布した。
（３）該親水性高分子を熱等により反応させ、基材表面に潤滑層を有する表面潤滑化ポリオレフィンカテーテルバルーンを製造した。
【００２４】
また、別の製造方法として
（１）ポリオレフィンまたは変性ポリオレフィンを主成分とする表面層を有するカテーテルバルーンを成形した。
（２）上記バルーンを基材として、該ポリオレフィンまたは該変性ポリオレフィンに対して接着性を有する樹脂を少なくとも含む溶液を該基材に塗布した。
（３）さらに反応性官能基を分子内に有する親水性高分子を少なくとも含む溶液を塗布した。
（４）該親水性高分子を熱等により反応させ、基材表面に潤滑層を有する表面潤滑化ポリオレフィンカテーテルバルーンを製造した。
【００２５】
さらに、潤滑層の強化および機能向上のために、上記塗布工程を複数回行うことも可能である。
【００２６】
本発明の医療用具としては、特に血管内で使用されるカテーテルやガイドワイヤー類を好適に例示できるが、その他にも下記の医療器を例示できる。
１）胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用（ＥＤ）チューブなどの経口ないし経鼻的に消化器管内に挿入ないし留置されるカテーテル類。
２）酸素カテーテル、酸素カヌラ、気管内チューブのチューブやカフ、気管切開チューブのチューブやカフ、気管内吸引カテーテルなど経口ないし経鼻的に気道ないし気管内に挿入ないし留置されるカテーテル類
３）尿道カテーテル、導尿カテーテル、バルーンカテーテルのカテーテルやバルーンなどの尿道ないし尿管内に挿入ないし留置されるカテーテル類
４）吸引カテーテル、排液カテーテル、直腸カテーテルなど各種体腔、臓器、組織内に挿入ないし留置されるカテーテル類。
５）留置針、ＩＶＨカテーテル、サーモダイリューションカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテル及びダイレーターあるいはイントロデユーサなどの血管内に挿入ないし留置されるカテーテル類。あるいは、これらのカテーテル用のガイドワイヤー、スタイレット等。
６）各種器官挿入用の検査器具や治療器具、コンタクトレンズ等
７）ステント類や人工血管、人口気管、人口気管支等。
８）体外循環治療用の医療器（人工心臓、人工肺、人工腎臓等）やその回路類。
【００２７】
【実施例】
以下実施例をあげて、本発明を具体的に説明する。
（実施例１）
＜カテーテルバルーン基材の作製＞
変性ポリオレフィン（アクリル酸変性ポリエチレン Ａ２２１Ｍ、 三菱油化（株）製）を外径１．１ｍｍ、内径０．７ｍｍのチューブに成形した後、２軸延伸配向することにより、図１のようなバルーンを作製した。すなわち、チューブをチューブ軸方向に引っ張り延伸した後、バルーンの拡張状態の形状の凹部（キャビティー）を有する金型を用いて、チューブ内を加圧してチューブ半径方向に膨張させることにより、バルーン（外径３ｍｍ）形状に成形した。
【００２８】
＜ブロックポリマー（親水性高分子）の合成＞
アジピン酸２塩化物７２．３ｇ中に５０℃でトリエチレングリコール２９．７ｇを滴下した後、５０℃で３時間塩酸を減圧除去して得られたオリゴエステル２２．５ｇにメチルエチルケトン４．５ｇを加え、水酸化ナトリウム５ｇ，３１％過酸化水素６．９３ｇ，界面活性剤ジオクチルホスフェート０．４４ｇ、水１２０ｇよりなる溶液中に滴下し、−５℃で２０分間反応させた。得られた生成物は、水洗、メタノール洗浄を繰り返した後、乾燥させて分子内に複数のパーオキサイド基を有するポリ過酸化物を（ＰＰＯ）を得た。続いて、このＰＰＯを重合開始剤として０．５ｇ、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）９．５ｇを、ベンゼン３０ｇを溶媒として、８０℃、２時間、減圧下で撹拌しながら重合した。反応物は、ジエチルエーテルで再沈して、分子内にパーオキサイド基を有するポリＧＭＡを得た。続いて、このポリＧＭＡ１ｇを重合開始剤とし、親水性モノマーとしてジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）８ｇをＤＭＳＯ中に仕込み、８０℃、１８時間重合させることにより、反応性ドメインとしてポリＧＭＡ、水膨潤性の親水性ドメインとしてポリＤＭＡＡを有するブロックコポリマー（親水性高分子）として、ジメチルアクリルアミド−グリシジルメタクリレート（モル比６：１）のブロックコポリマーを合成した。
【００２９】
＜表面潤滑化カテーテルバルーンの作製＞
作製したバルーン基材を、変性ポリオレフィンであるエチレン−アクリル酸エステル−無水マレイン酸３元共重合体（住化シーディーエフ化学社製：ボンダインＡＸ−８３９０）が１％、ブロックポリマーが２％、触媒としてピリジンを１％含むクロロホルム／トルエン（重量比１：１）溶液に１分間浸漬した後、６０℃のオーブンで１８時間乾燥させた。
【００３０】
＜表面潤滑性の評価試験方法＞
カテーテルバルーンの表面潤滑性として下記２つの指標を採用した。即ち、カテーテルバルーンの血管狭窄部（目的部位）への操作性指標として摩擦抵抗値を、カテーテルバルーンの血管狭窄部（目的部位）での保持性の指標としての引き抜き抵抗値を、さらに表面潤滑性の持続性の指標として摩擦抵抗値の変化（△摩擦抵抗値）を採用した。
（１）摩擦抵抗
図２に示すように、ポリプロピレン（ハイポール Ｆ４０１、三井石油化学工業株製）３０重量部とポリブテン（ビューロン、三井石油化学工業株製）７０重量部を２軸混練させ、内径０．８５ｍｍ、外径１．００ｍｍのシャフト２を作製し、実施例で作製したバルーン１をシャフト先端に接着したカテーテル３を作製した。次に図３に示すように、内径３ｍｍ外径５ｍｍのポリエチレンパイプ７で、卷回部（内径３０ｍｍで一周半巻く）を作り、パイブ７内に水を充填させて、生体内の血管系を模倣した流路５を形成し、バルーン１を折り畳んだ状態のカテーテル３を流路５内に挿入し、バルーン１の先端部が卷回部の終了部分に位置するようにセットした。シャフト２の端部を島津製作所（株）製のオートグラフＡＧＳ−１００Ａのロードセル６にセットして、バルーン１をストローク長１０ｍｍの間で往復移動させた時の抵抗値を測定し、ストローク１００回終了直後の抵抗値を摩擦抵抗値（ｇｆ）として採用した。結果を表
１に示した。
（測定条件）
・ロードセル ５ｋｇｆ
・ストローク長 １０ｍｍ
・ストローク速度 １００ｍｍ／ｍｉｎ
・ストローク回数 １００回
（２）引き抜き抵抗
図４に示すように、水中に浸漬した内径３ｍｍ外径５ｍｍのポリエチレンパイプ９で流路８を構成し、上記と同様カテーテル３をバルーンを折り畳んだ状態で流路８内に挿入し、次にバルーン内に圧力をかけ、バルーンを膨張させた状態で流路８内に保持した。シャフト２の端部を島津製作所（株）製のオートグラフＡＧＳ−１００Ａのロードセル（図示せず）にセットして、引き抜き抵抗値（ｇｆ）を測定し、引き抜き時の最高抵抗値を採用した。結果を表１に示
した。
（測定条件）
・ロードセル ５ｋｇｆ
・クロス・ヘッド・スピード １０ｍｍ／ｍｉｎ
・バルーン圧力 ８ｋｇ／ｃｍ２
（３）△摩擦抵抗値
下式（Ａ）により△摩擦抵抗値を計算し、結果を表１示した。
△摩擦抵抗値＝（最終摩擦抵抗値）−（初期摩擦抵抗値） （Ａ）
【００３１】
（実施例２）
実施例１と同様の方法で処理したバルーンを、さらに、ブロックポリマーが２％、触媒としてピリジンを１％含むテトラヒドロフラン溶液に１分間浸漬した後、６０℃のオーブンで１８時間乾燥させた。作製したバルーンを実施例１と同様に評価し、結果を表１に示した。
【００３２】
（実施例３）
実施例１で作製したバルーン基材を、実施例１で使用した変性ポリオレフィン（ボンダインＡＸ−８３９０）の２％トルエン／ジメチルホルムアミド（重量比４：１）溶液に、５０℃で２分間浸漬した後、６０℃のオーブンで１時間乾燥させた。続いて、実施例１で合成したブロックポリマーが２％、触媒としてピリジンを１％含むテトラヒドロフラン溶液に１分間浸漬した後、６０度のオーブンで１８時間乾燥させた。作製したバルーンを実施例１と同様に評価し、結果を表１に示した。
【００３３】
（比較例１）
実施例１で作製したバルーン基材に対して、表面処理を行なわずに実施例１と同様に評価し、結果を表１に示した。
【００３４】
（実施例４）
直鎖状低密度ポリエチレン（ＺＦ２６０−１、東ソー（株）製）よりなるチューブを実施例１と同様にバルーン状に成形した後、電子線架橋（５００ｋｖ、３０Ｍｒａｄ）を行った。
作製したバルーン基材を、実施例１で使用した変性ポリオレフィン（ボンダインＡＸ−８３９０）が１％、実施例１で合成したブロックポリマーが２％、触媒としてピリジンを１％含むクロロホルム／トルエン（重量比１：１）溶液に１分間浸漬した後、６０℃のオーブンで１８時間乾燥させた。作製したバルーンを実施例１と同様に評価し、結果を表１に示した。
【００３５】
（実施例５）
実施例４で作製したバルーン基材を、実施例１と同様な変性ポリオレフィンの２％トルエン／ジメチルホルムアミド（重量比４：１）溶液に、５０℃で２分間浸漬した後、６０℃のオーブンで１時間乾燥させた。続いて、実施例１と同様なブロックポリマーが２％、触媒としてピリジンを１％含むテトラヒドロフラン溶液に１分間浸漬した後、６０℃のオーブンで１８時間乾燥させた。作製したバルーンを実施例１と同様に評価し、結果を表１に示した。
【００３６】
（比較例２）
実施例４で作製したバルーン基材を、実施例１と同様なブロックポリマーが２％、触媒としてピリジンを１％含むトルエン／ジメチルホルムアミド（４：１）溶液に、５０℃で２分間浸漬した後、６０℃のオーブンで１８時間乾燥させた。作製したバルーンを実施例１と同様に評価し、表１に示した。
【００３７】
（比較例３）
実施例４で基材として用いたバルーンに対して、表面処理を行なわずに実施例１と同様に評価し、結果を表１に示した。
【００３８】
【表１】
【発明の効果】
本発明のカテーテルバルーンは、ポリオレフィンまたは変性ポリオレフィンよりなる基材表面に接着性ポリマーと親水性高分子の不溶化物との混合物を結合した材料であったり、基材表面に接着性ポリマーを介して親水性高分子の不溶化物を結合した材料であるため、基材表面に直接親水性高分子を結合した材料と比較して、親水性高分子よりなる表面潤滑層の耐剥離性が優れることとなる。
また本発明のカテーテルバルーンは、潤滑性表面を有するため、目的部位への到達性や生体組織（血管内壁等）への低侵襲性に優れている。さらに、湿潤時にハイドロゲルを形成する表面潤滑層は、薬剤リザーバーとしての機能を有するため、薬剤投与用のバルーンカテーテルとしても有用となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施例のカテーテルバルーンの形状を説明する正面図及び側面図。
【図２】本発明の一実施例のカテーテルバルーンをシャフト先端に接着したカテーテルの形状を説明する正面図。
【図３】本発明の表面潤滑性を評価する一試験方法を表す説明図。
【図４】本発明の表面潤滑性を評価する他の試験方法を表す説明図。
【符号の説明】
１ カテーテルバルーン
２ シャフト
３ カテーテル
４ 接着部位
５、８ 流路
６ オートグラフのロードセル
７、９ ポリエチレンパイプ[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a medical device having a lubricating layer that forms a hydrogel when wet on its outer surface. More specifically, the present invention relates to a catheter balloon and a dilatation catheter equipped with the catheter balloon.
[0002]
[Prior art]
In recent years, dilatation catheters having a balloon at the distal end are frequently used as medical devices for dilating stenotic parts such as blood vessels and bronchi. Use a low-friction material for the catheter balloon or reduce the friction on the surface of the catheter balloon with the aim of improving the operability of accessing the catheter balloon to the target site and reducing tissue damage to the inner wall of blood vessels, etc. For this purpose, a method of coating a catheter balloon substrate with a lubricant, a low-friction resin, a hydrophilic polymer or the like has been studied.
[0003]
The method of applying fluororesin, silicone resin, silicone oil, olive oil, glycerin, etc. on the surface of the base material is a simple method, but it is difficult to remove the lubricating substance from the base material surface, such as delamination, peeling, and elution There are many problems with the sustainability of the effects.
[0004]
In recent years, a method of producing a low-friction surface by coating a hydrophilic polymer and reacting to form a hydrogel on the surface has been studied. For example, US Pat. No. 4,100,309 discloses a method for coating a hydrophilic polymer (polyvinylpyrrolidone) on the surface of a substrate using isocyanate. Also disclosed are a method of coating a hydrophilic polymer obtained by copolymerizing a reactive functional group by using isocyanate (Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-81341) and a method of coating polyethylene oxide (Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-193766). I have. In addition, Japanese Patent Publication No. 1-55023 discloses that polyether, polyamide, polysiloxane, or the like is copolymerized on a surface on which at least one of an amino group, an imino group, a carboxyl group, and a mercapto group is present via a polyisocyanate. A method for binding the coalescence is described. These surface lubrication methods require two types of compounds, an isocyanate compound and a hydrophilic polymer, to be uniformly coated, or a plurality of coating operations (for example, coating of a crosslinkable compound such as polyisocyanate and hydrophilicity). Polymer coating), which is not preferable in terms of operability. In addition, a compound having a plurality of reactive functional groups such as isocyanate groups in a molecule has high reactivity and easily reacts with moisture or impurities in the air, so that the management of steps and reagents is complicated. And it is harmful to the human body.
[0005]
In WO90 / 01344, after a polymer having a reactive functional group (component A) is applied to the surface of a substrate, a hydrophilic polymer having a reactive functional group capable of reacting with the reactive functional group (component B) is coated. A method is described. However, this method has a good adhesion between the (A component) and the (B component) because the (B component) can be held on the substrate surface by the reaction between the (A component) and the (B component). However, the adhesion between (Component A) and the substrate becomes a problem. In particular, when a base material is a polyolefin such as polyethylene or polypropylene, the reaction product of the (A component) and the (B component) easily peels off when rubbed with a finger even if the peeling is not observed by boiling or the like. Often.
[0006]
Also, like a catheter balloon, a molded article produced by stretching a polyolefin resin is difficult to perform surface treatment due to strong crystallinity and orientation, and it is difficult to form a strong hydrogelation surface lubricating layer. there were.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a medical device, particularly a catheter balloon, comprising a polyolefin-based substrate having a lubricating layer on its surface that is safe and free of desorption, peeling, and elution of a lubricating substance when wet, and has a lubricating layer that maintains lubricity. Is to do.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The above object is achieved by the present invention having the following constitution.
(1) On the outer surface of a single-layer or multilayer medical device substrate in which a layer mainly composed of polyolefin or modified polyolefin is disposed at least as an outer layer,
(A) a surface lubricating layer containing, as a main component, a mixture of a resin having adhesiveness to the polyolefin or the modified polyolefin and an insolubilized hydrophilic polymer having a reactive functional group in the molecule;
A medical device for forming a hydrogel layer on an outer surface when wetted, characterized in that it is formed.
(2) on the outer surface of a single-layer or multi-layer medical device substrate in which a layer mainly composed of polyolefin or modified polyolefin is disposed at least as an outer layer,
(A) an adhesive layer mainly composed of a resin having an adhesive property to the polyolefin or the modified polyolefin,
(B) a surface lubricating layer which is bonded to the adhesive layer and mainly contains an insolubilized hydrophilic polymer having a reactive functional group in the molecule;
A medical device for forming a hydrogel layer on an outer surface when wetted, characterized in that it is formed.
[0009]
In the present invention, the hydrophilic polymer having a reactive functional group refers to a hydrophilic polymer having an epoxy group, an acid chloride group, an aldehyde group, an isocyanate group, or the like as a reactive functional group in a molecule and water-soluble or absorbing 10% or more of water. It is a polymer compound that swells. The development of surface lubricity occurs when a hydrophilic polymer absorbs an aqueous solvent such as a physiological saline solution, a buffer solution, or blood. That is, it is considered that water existing on the surface of the material causes a lubrication function by fluid lubrication at the interface in contact with the blood vessel wall. Therefore, it is preferable that the hydrophilic polymer in the present invention has a water absorption of 100 wt% or more in a temperature range (usually 30 to 40 ° C.) in which the hydrophilic polymer is used in order to exhibit lubricity.
[0010]
The method for producing a hydrophilic polymer having a reactive functional group can be obtained by copolymerizing a monomer having a reactive functional group in a molecule and a hydrophilic monomer. Preferably, it is a block copolymer or a graft copolymer in which monomers having a reactive functional group gather to form a reactive domain, and hydrophilic monomers gather to form a hydrophilic domain. . When it is a block copolymer or a graft copolymer, good results are obtained in the strength and lubricity of the surface lubricating layer.
[0011]
Examples of the monomer having a reactive functional group include a monomer having a reactive heterocyclic ring such as glycidyl acrylate or glycidyl methacrylate in the molecule, and a monomer having an acid chloride such as acrylic acid chloride or methacrylic acid chloride in the molecule. And monomers having an isocyanate group in the molecule such as acryloyloxyethyl isocyanate. Preferred reactive monomers are glycidyl acrylate or glycidyl methacrylate in which the reactive group is an epoxy group, the reaction is accelerated by heat, and the handling is relatively easy. The reactive domain may be a domain composed of a copolymer of these reactive monomers and non-reactive monomers.
[0012]
Examples of the hydrophilic monomer include acrylamide and derivatives thereof, vinylpyrrolidone, acrylic acid and methacrylic acid, and polymers of these derivatives and water-soluble monomers as main components. For example, N-methylacrylamide, N, N-dimethylacrylamide, acrylamide, acryloylmorpholine, N, N-dimethylaminoethyl acrylate, vinylpyrrolidone, 2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine, 2-methacryloyloxyethyl-D-glycoside , 2-methacryloyloxyethyl-D-mannoside, vinyl methyl ether and the like can be preferably exemplified, but not limited thereto.
[0013]
The hydrophilic polymer having a reactive functional group is preferably a polymer having in its molecule an epoxy group whose reaction is easily promoted by heat. After coating the medical device base material with the hydrophilic polymer having a reactive functional group, the surface lubricating layer can be easily formed by insolubilizing by performing a heat treatment at 40 ° C. or higher. The heat treatment promotes the reaction between the hydrophilic polymers and the reaction with the medical device substrate when the surface of the medical device substrate has a functional group capable of reacting with the hydrophilic polymer. The temperature is preferably at least 50 ° C, more preferably at least 60 ° C. To promote the reaction, a catalyst may be added in addition to heat. For example, a tertiary amine compound such as a trialkylamine compound or pyridine is preferably used for an epoxy group. Light, an electron beam, radiation, or the like may be used to promote a reaction other than heat.
[0014]
Further, a hydrophilic polymer having a reactive functional group, a hydrophilic polymer that reacts with the reactive functional group, for example, when the reactive functional group is an epoxy group, a carboxyl group that reacts with the epoxy group, a hydroxyl group, A hydrophilic polymer containing a monomer having an amino group, a carboxylic anhydride, a thiol group or the like as a constituent may be added and reacted to form an insolubilized surface lubricating layer.
[0015]
The modified polyolefin is a copolymer (random copolymer, block copolymer, graft copolymer) of an olefin such as ethylene or propylene with another monomer, or a polymer alloy containing an olefin as a main component. Examples of monomers to be copolymerized include maleic anhydride, acrylic acid and derivatives thereof, methacrylic acid and derivatives thereof, vinyloxysilane, ketene acetal, dioxolan, and vinyl acetate.
[0016]
The polymer having an adhesive property to the polyolefin may be a polymer that is commercially available as an adhesive polymer to the polyolefin, or a polymer synthesized to improve the compatibility with the polyolefin and the adhesive property. For example, a copolymer of a polyolefin and maleic anhydride, ethyl acrylate, acrylic acid, methacrylic acid, glycidyl methacrylate, or the like will exhibit good adhesiveness.
[0017]
Examples of the adhesive polymer for the modified polyolefin include the above-mentioned modified polyolefins including the modified polyolefin having the same structure as the base material.
[0018]
The surface lubricating layer coated on the outer surface of the medical device is made of a hydrophilic polymer having a reactive functional group. On the outer surface of the medical device, the reactive functional groups in the hydrophilic polymer react with each other due to heat or the like. And form intermolecular crosslinks. The crosslinked hydrophilic polymer absorbs water and swells when it comes into contact with body fluids or physiological saline, forming a hydrogel layer having lubricity.
[0019]
When the modified polyolefin forming the medical device base or the adhesive polymer forming the adhesive layer has a functional group capable of reacting with the hydrophilic polymer forming the surface lubricating layer, the modified polymer is modified with the hydrophilic polymer. Reacts with polyolefin and adhesive polymer to form a strong surface lubrication layer. Furthermore, even when the medical device base material is a polyolefin having no functional group capable of reacting with the hydrophilic polymer, the hydrophilic polymer is mainly used because the adhesive layer has an adhesive polymer having an adhesive property with the polyolefin. The peel resistance of the surface lubricating layer as a component is improved.
[0020]
The adhesive layer may be formed by coextruding or coating the adhesive polymer in advance on the medical device substrate, or by dissolving the adhesive polymer in a solvent together with the hydrophilic polymer and applying it to the medical device substrate. You may. Further, in order to increase the peel resistance of the adhesive polymer to the medical device substrate, it is desirable to dissolve the adhesive polymer in a solvent in which the substrate swells and coat the substrate. Examples of such a solvent include toluene, xylene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, hexane, and methylene chloride, and a mixed solvent based on them. The solvent is selected according to the properties of the base material, and the coating conditions are set.
[0021]
In particular, when the medical device is a dilatation catheter balloon, the surface lubrication layer does not need to be formed on the entire balloon, but may be formed partially on the tapered portion on the distal side or the base side of the balloon. In particular, when the blood vessel is dilated, it is preferable not to treat the entire balloon in consideration of holding at the target site. On the other hand, when a drug (an antithrombotic drug) is administered for the purpose of suppressing restenosis of the dilated blood vessel, it is better to perform the entire treatment.
[0022]
The catheter balloon substrate only needs to have an olefin or modified polyolefin layer on its surface, and may be a multilayer balloon or a metal-containing balloon. In the case of multi-layering, examples include multi-layering with polyester, polyamide, polyphenylene sulphite, polyether sulfone, polyimide, etc. in order to improve the pressure resistance and reduce the deformation due to pressure (non-compliant type). it can.
[0023]
A typical example of a method for manufacturing a catheter balloon will be described below.
(1) A catheter balloon having a surface layer mainly composed of polyolefin or modified polyolefin was formed.
(2) A solution containing at least a resin having adhesiveness to the polyolefin or the modified polyolefin and a hydrophilic polymer having a reactive functional group in the molecule was applied to the substrate using the balloon as a substrate. .
(3) The hydrophilic polymer was reacted by heat or the like to produce a surface-lubricated polyolefin catheter balloon having a lubricating layer on the substrate surface.
[0024]
Further, as another manufacturing method, (1) a catheter balloon having a surface layer mainly composed of polyolefin or modified polyolefin was formed.
(2) Using the balloon as a substrate, a solution containing at least a resin having adhesive properties to the polyolefin or the modified polyolefin was applied to the substrate.
(3) A solution containing at least a hydrophilic polymer having a reactive functional group in the molecule was applied.
(4) The hydrophilic polymer was reacted by heat or the like to produce a surface-lubricated polyolefin catheter balloon having a lubricating layer on the substrate surface.
[0025]
Further, it is also possible to perform the above-mentioned application step a plurality of times in order to strengthen the lubricating layer and improve the function.
[0026]
Particularly preferred examples of the medical device of the present invention include catheters and guidewires used in blood vessels, and other examples of the medical devices described below.
1) Catheters, such as gastric tube catheters, feeding catheters, and tubes for tube feeding (ED), which are inserted or placed in the digestive tract orally or nasally.
2) Oxygen catheter, oxygen cannula, endotracheal tube tube and cuff, tracheostomy tube tube and cuff, intratracheal suction catheter such as orally or nasally inserted or placed in the airway or trachea 3) Urethra Catheters, such as catheters, urinary catheters, and balloon catheters and balloons, which are inserted or placed in the urethra or ureter 4) Inserted or placed in various body cavities, organs, tissues such as suction catheters, drainage catheters, and rectal catheters Catheters.
5) Indwelling needles, IVH catheters, thermodilution catheters, angiographic catheters, vascular dilatation catheters, and catheters inserted or indwelled in blood vessels such as dilators or introducers. Alternatively, guidewires, stylets, etc. for these catheters.
6) Examination instruments and treatment instruments for inserting various organs, contact lenses, etc. 7) Stents, artificial blood vessels, artificial trachea, artificial bronchi, etc.
8) Medical devices (artificial heart, artificial lung, artificial kidney, etc.) for extracorporeal circulation treatment and their circuits.
[0027]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to examples.
(Example 1)
<Preparation of catheter balloon substrate>
A modified polyolefin (acrylic acid-modified polyethylene A221M, manufactured by Mitsubishi Yuka Co., Ltd.) is formed into a tube having an outer diameter of 1.1 mm and an inner diameter of 0.7 mm, and then is biaxially stretched and oriented to form a balloon as shown in FIG. Produced. That is, after the tube is pulled and stretched in the tube axis direction, the inside of the tube is pressurized and expanded in the tube radial direction by using a mold having a concave portion (cavity) in an expanded state of the balloon, whereby the balloon ( (Outer diameter: 3 mm).
[0028]
<Synthesis of block polymer (hydrophilic polymer)>
After 29.7 g of triethylene glycol was added dropwise to 72.3 g of adipic dichloride at 50 ° C., hydrochloric acid was removed under reduced pressure at 50 ° C. for 3 hours, and 4.5 g of methyl ethyl ketone was added to 22.5 g of the obtained oligoester. , 5 g of sodium hydroxide, 6.93 g of 31% hydrogen peroxide, 0.44 g of surfactant dioctyl phosphate, and 120 g of water, and reacted at -5 ° C for 20 minutes. The obtained product was repeatedly washed with water and methanol, and then dried to obtain a polyperoxide having a plurality of peroxide groups in the molecule (PPO). Subsequently, 0.5 g of this PPO as a polymerization initiator and 9.5 g of glycidyl methacrylate (GMA) were polymerized in 30 g of benzene as a solvent at 80 ° C. for 2 hours while stirring under reduced pressure. The reaction product was reprecipitated with diethyl ether to obtain polyGMA having a peroxide group in the molecule. Subsequently, 1 g of the polyGMA was used as a polymerization initiator, 8 g of dimethylacrylamide (DMAA) was charged as a hydrophilic monomer in DMSO, and polymerized at 80 ° C. for 18 hours to obtain polyGMA as a reactive domain and a water-swellable hydrophilic polymer. A block copolymer of dimethylacrylamide-glycidyl methacrylate (molar ratio 6: 1) was synthesized as a block copolymer (hydrophilic polymer) having poly-DMAA as a functional domain.
[0029]
<Production of catheter balloon with surface lubrication>
The prepared balloon base material was modified polyolefin, ethylene-acrylate-maleic anhydride terpolymer (manufactured by Sumika CDF Chemical Co., Ltd .: Bondine AX-8390) at 1%, the block polymer at 2%, and the catalyst. Was immersed in a chloroform / toluene (1: 1 by weight) solution containing 1% of pyridine for 1 minute, and then dried in an oven at 60 ° C. for 18 hours.
[0030]
<Surface lubricity evaluation test method>
The following two indices were adopted as the surface lubricity of the catheter balloon. That is, the frictional resistance value as an index of operability of a catheter balloon at a vascular stenosis part (target site), the pull-out resistance value as an index of retention of the catheter balloon at a vascular stenosis part (target site), and the surface lubricity The change in frictional resistance value (△ frictional resistance value) was adopted as an index of the sustainability of the tire.
(1) Friction resistance As shown in FIG. 2, 30 parts by weight of polypropylene (Hypol F401, manufactured by Mitsui Petrochemical Industries, Ltd.) and 70 parts by weight of polybutene (Buron, manufactured by Mitsui Petrochemical Industries, Ltd.) were kneaded with two axes, and the inner diameter was reduced to 0. A
(Measurement condition)
・ Load cell 5kgf
・ Stroke length 10mm
・ Stroke speed 100mm / min
The number of strokes was 100 times (2) Pull-out resistance As shown in FIG. 4, the
(Measurement condition)
・ Load cell 5kgf
・ Cross head speed 10mm / min
・ Balloon pressure 8kg / cm 2
(3) Friction resistance value Friction resistance value was calculated by the following equation (A), and the results are shown in Table 1.
ΔFriction resistance = (final friction resistance)-(initial friction resistance) (A)
[0031]
(Example 2)
The balloon treated in the same manner as in Example 1 was further immersed in a tetrahydrofuran solution containing 2% of a block polymer and 1% of pyridine as a catalyst for 1 minute, and then dried in an oven at 60 ° C. for 18 hours. The produced balloon was evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
[0032]
(Example 3)
The balloon base material produced in Example 1 was immersed in a 2% toluene / dimethylformamide (weight ratio: 4: 1) solution of the modified polyolefin (bondine AX-8390) used in Example 1 at 50 ° C. for 2 minutes. And dried in an oven at 60 ° C. for 1 hour. Subsequently, the resultant was immersed in a tetrahydrofuran solution containing 2% of the block polymer synthesized in Example 1 and 1% of pyridine as a catalyst for 1 minute, and then dried in a 60 ° C. oven for 18 hours. The produced balloon was evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
[0033]
(Comparative Example 1)
The balloon base material produced in Example 1 was evaluated in the same manner as in Example 1 without performing surface treatment, and the results are shown in Table 1.
[0034]
(Example 4)
A tube made of linear low-density polyethylene (ZF260-1, manufactured by Tosoh Corporation) was formed into a balloon in the same manner as in Example 1, and then subjected to electron beam crosslinking (500 kv, 30 Mrad).
The prepared balloon substrate was chloroform / toluene containing 1% of the modified polyolefin (bondyne AX-8390) used in Example 1, 2% of the block polymer synthesized in Example 1, and 1% of pyridine as a catalyst (weight ratio). 1: 1) After being immersed in the solution for 1 minute, it was dried in a 60 ° C. oven for 18 hours. The produced balloon was evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
[0035]
(Example 5)
The balloon substrate produced in Example 4 was immersed in a 2% toluene / dimethylformamide (weight ratio: 4: 1) solution of the same modified polyolefin as in Example 1 at 50 ° C. for 2 minutes, and then heated in a 60 ° C. oven. Dry for 1 hour. Subsequently, the resultant was immersed in a tetrahydrofuran solution containing 2% of the same block polymer as in Example 1 and 1% of pyridine as a catalyst for 1 minute, and then dried in a 60 ° C. oven for 18 hours. The produced balloon was evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
[0036]
(Comparative Example 2)
After immersing the balloon substrate produced in Example 4 in a toluene / dimethylformamide (4: 1) solution containing 2% of a block polymer similar to that of Example 1 and 1% of pyridine as a catalyst at 50 ° C. for 2 minutes, And dried in an oven at 60 ° C. for 18 hours. The produced balloon was evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
[0037]
(Comparative Example 3)
The balloon used as a substrate in Example 4 was evaluated in the same manner as in Example 1 without performing a surface treatment, and the results are shown in Table 1.
[0038]
[Table 1]
【The invention's effect】
The catheter balloon of the present invention is a material in which a mixture of an adhesive polymer and a hydrophilic polymer insolubilized substance is bonded to a substrate surface made of a polyolefin or a modified polyolefin, or is hydrophilic on the substrate surface via the adhesive polymer. Since the material is a material to which an insolubilized hydrophilic polymer is bonded, the surface lubricating layer made of a hydrophilic polymer has superior peel resistance compared to a material having a hydrophilic polymer bonded directly to the substrate surface. .
Further, since the catheter balloon of the present invention has a lubricating surface, it is excellent in reachability to a target site and low invasiveness to a living tissue (such as an inner wall of a blood vessel). Further, since the surface lubricating layer which forms a hydrogel when wet has a function as a drug reservoir, it is also useful as a balloon catheter for drug administration.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a front view and a side view for explaining the shape of a catheter balloon according to one embodiment of the present invention.
FIG. 2 is a front view illustrating the shape of a catheter in which a catheter balloon according to one embodiment of the present invention is adhered to the tip of a shaft.
FIG. 3 is an explanatory diagram showing one test method for evaluating the surface lubricity of the present invention.
FIG. 4 is an explanatory view showing another test method for evaluating surface lubricity according to the present invention.
[Explanation of symbols]
DESCRIPTION OF
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