JP3593529B2 - ヒト核内受容体に対する特異的共役活性化因子の医学的および診断的使用 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒトのホルモン受容体(特にアンドロゲン受容体、AR)を共役活性化するタンパク質をコードするクローン化遺伝子と、ヒトの臨床上の健康状態を診断する臨床試験における重要な構成成分としての共役活性化因子タンパク質の使用とに関する。
【0002】
50を超える異なるタンパク質から成る核内受容体(NR)スーパーファミリーは、特定のリガンドに応じて標的遺伝子の転写を調節する関連転写因子のグループである。かかるファミリーは、二量体化状態、リガンドの性質、またはDNA応答エレメントの構造のような特徴に基づいていくつかのサブファミリーに分割することが可能である(Beatoら、2000年、Human Reproduct.最新情報、e、 225−236頁)。NRの特徴は、共通の機能ドメイン構造(A〜Fと称する)にあり、それには、構成的自律活性化機能(AF1)を含む非常に可変で保存性の低いN末端領域と、2つの亜鉛フィンガー様モチーフから成る特定のDNA応答エレメントの認識を担う保存性の高いDNA結合ドメイン(DBD)と、可変ヒンジドメインと、二量体化機能およびリガンド依存性トランス活性化機能(AF−2)を有する保存された多機能C末端リガンド結合ドメイン(LBD)とが含まれ、それに続いて、PPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)やRXR(レチノイドX受容体)等の受容体にはない未知の機能を有するほぼC末端の領域がある(Mangelsdorf&Evans,1995年;Cell,第83巻,841−850頁;Robyrら,2000年,Mol.Endocrinol.,第14巻,329−347頁)。N末端領域がC末端領域と相互作用できることが、いくつかのNR(例えばAR)に関して示されている(Brinkmannら,1999年,J.Steroid Biochem.and Mol.Biol.,第69巻,307−313頁)。エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、グルココルチコイド受容体(GR)、鉱質コルチコイド受容体(MR)、およびアンドロゲン受容体(AR)のようなステロイドホルモン受容体は、プロゲスチン、エストロゲン、グルココルチコイド、鉱質コルチコイドおよびアンドロゲンを含むプレグネノロン由来のステロイドリガンドを結び付ける。リガンドの結合により受容体は活性化し、対応する標的遺伝子の発現が調節される。
【0003】
さらに、共役調節因子と呼ばれる別のクラスのタンパク質は、遺伝子の転写を活性化(共役活性化因子)または抑制(共役抑制因子)するために転写開始複合体とNRの間の架橋分子として機能するクラスの物質であることが確認されている(McKennaら,1999年,Endocr.Rev.,第20巻,321−347頁)。共役活性化因子は受容体機能を増強できなければならず、かつ、アゴニスト依存的様式ではあるがアンタゴニストが存在しない状態でNRの活性化ドメインと直接相互作用できなければならない。また共役活性化因子は、基礎転写機構と相互作用するが、最後に、それ自体によって基礎転写活性を増強してはならない。ほとんどの共役調節因子は、1個または数個のLXXLLモチーフ(NRボックス)によってNRのAF−2ドメインと相互作用する。しかしながら、NRの他の領域との相互作用を示すいくつかの共役調節因子も記述されている(Dingら、1998年、Mol.Endocrinol,第12巻、302−313頁)。さらに、同定されている多くの共役調節因子は異なるNRと同様の様式で相互作用するため、単離された共役調節因子の各々の特異性レベルを試験しなければならない。新しい共役活性化因子を同定するために、アンドロゲン受容体(AR)断片をプローブとして使用して、胎児の脳cDNAライブラリをスクリーニングした。これは酵母ツーハイブリッドシステムを使用して達成した。
【0004】
本発明の支援によって、ARとRanBPMの相互作用により、ヒトARに対する特異的な共役調節因子を単離する。共役調節因子(RanBPM)の遺伝子は、微小管核形成に関与する中心体内に局在する500アミノ酸残基から成る55kDタンパク質として説明されている(GenBank;NM_005493)(Nakamuraら,1998年,J.Cell.Biol.,第143巻,1041−1052頁)。
【0005】
AR活性化遺伝子のクローニングと複製により、本発明は、候補治療物質のアンドロゲン特異性を試験するための新たな検体検査を開発することも可能にする。
【0006】
本発明は、
−核内受容体依存的なホルモンシグナルの薬学的介入の標的としてのRanBPMの使用、
−核内受容体との相互作用を通じて化学シグナルを送る薬物をスクリーニングするための、標的としてのRanBPMの使用、
−RanBPMステロイドホルモン受容体相互作用の選択的薬学的介入、
に特に有用である。
さらに、本発明は、インビトロでの化学物質のホルモン作用(特にアンドロゲン作用または抗アンドロゲン作用)を試験する方法を提供する。例えば、そのような試験は、
a) ヒト核内受容体タンパク質およびRanBPMタンパク質の両方を生産するよう、宿主細胞内で有効な遺伝子構築物により宿主細胞を形質転換する工程と;
b)形質転換された宿主細胞を化学物質に暴露する工程と;
c)RanBPMの存在下で核内受容体によって生じた転写活性レベルを測定する工程と;から成る。
【0007】
本発明の他の目的、効果および特徴は以下の明細書から明白になるだろう。
本発明は、ヒトの新規な調節タンパク質の単離によって可能になる。この調節タンパク質は、本明細書でRanBPMと称するNR関連タンパク質である。RanBPMは、ARや、ER、PR、GR、MR、TR(甲状腺ホルモン受容体)、VDR(ビタミンD受容体)、PPAR、RAR(レチノイドA受容体)およびRXRのような他の核内受容体に対する共役調節因子(特に共役活性化因子)である。RanBPMは、核内受容体に結合しているホルモンの転写作用を増強または抑制する特異的共役調節因子として機能し得るタンパク質であると共に、以前はホルモン作用があると考えられていなかった分子による核内受容体の結合および活性化も促進するタンパク質である。
【0008】
以下、本発明をARを例にとって例証する。
酵母ツーハイブリッドシステムを使用して、胎児の脳cDNAライブラリを、プローブとしてアミノ酸57〜324をコードするヒトAR断片によりスクリーニングした(図1)。スクリーニングの間に単離された1つのcDNAクローンは、以前に同定されたcDNAクローン(RanBPM)と区別できなかった。(GenBankアクセッション番号NM_005493;Nakamuraら,1998年,J.Cell.Biol.,第143巻,1041−1052頁)。
【0009】
RanBPMが薬物試験またはスクリーニングプロトコルにおける構成成分として格別の用途を有することが、特に想定される。新たな臨床化合物の薬学的使用のための評価において、化合物をホルモン作用の可能性に関して試験することは通常のプラクティスである。アンドロゲンまたは抗アンドロゲン副作用は、ある薬剤の投与においては重要であり得る。以前には、アンドロゲン作用の試験に使用される方法によって、アンドロゲン受容体転写活性の結合能および活性化能を測定していた。
【0010】
RanBPMがアンドロゲン関連疾病の重要な臨床指標として使用されるであろうことも、やはり予想される。前立腺癌、禿頭症、にきび、生殖機能不全、およびアンドロゲン不感症症候群(例、Tfm症候群)のような重要なアンドロゲン関連疾患は、ARとRanBPM分子の間の共役調節機構の欠陥によるものである可能性がある。従って、そのような疾病を患っている患者のARとRanBPMの相対比を測定することは合理的であり得る。そのような測定は、特定の患者における該2つの分子の相対量を測定する定量的方法を行う際に、RanBPMとARの両方の抗体を作製することによって可能となる。そのような相対比の測定のために、ラジオイムノアッセイ、ELISA、免疫染色法、RT−PCRまたはウェスタンブロットを含めたいくつかの方法が存在する。さらに、RanBPM cDNAを使用して、特定の患者における正常DNA配列の変化を同定するためにPCRアッセイ用プローブを構築したり、ノーザンブロット分析用の転写物またはin situハイブリダイゼーション用のDNAを生成したりすることができる。
【0011】
AR対RanBPMの相対比のそのような測定の理論は、アンドロゲン不感症関連疾病が、標的細胞中に遍く存在するARとRanBPMの間のインバランスによる可能性があるということである。RanBPMが多すぎると、通常はアンドロゲン作用を有さない分子に応答するよう、AR系の感受性を過度に高くし得る。RanBPMの欠如あるいは非機能による感受性不足は、任意のレベルのアンドロゲン不感症につながり得る。もし特定の患者のRanBPMが多すぎることが判明すれば、それにより、特定の患者に遍く存在するRanBPMレベルを臨床的に減少させるために、アンチセンス法や他の同様な機構のようなダウンレギュレーション機構の使用が示唆されるだろう。これは、AR/RanBPM相互作用を阻害可能な分子によって、達成し得る。もし特定の患者のRanBPMが少なすぎると、患者における活性RanBPMのレベルを増加させるために、様々な送達機構によってRanBPM cDNA、タンパク質またはDNAを患者に送達することが可能であろう。また、低分子量を有する薬物によって、または、RanBPMプロモーター特異的タンパク質を使用してRanBPM自体の合成を刺激することによって、RanBPMの量または活性を増大させることも可能だろう。
【0012】
潜在的な医薬としての使用の試験に加えて、RanBPM分子は、アンドロゲン/抗アンドロゲン活性に関する非医薬物質の試験にも役立つだろう。環境中に低レベルで存在する多くの汚染物質が、種々の集団の部分に対するアンドロゲン/抗アンドロゲン活性またはエストロゲン/抗エストロゲン活性を有すると考えられている。
【0013】
試料をアンドロゲン/抗アンドロゲン活性について試験するためには、アンドロゲン受容体とRanBPMの両方の発現カセットを含む遺伝子構築物が、前立腺細胞系、ニューロン細胞系および筋肉細胞系のような真核宿主細胞にインビトロで形質転換されるだろう。また、容易に検出可能かつ定量化可能な遺伝子も、そのような細胞にて同様に形質転換されるだろう。適切な検出(レポーター)遺伝子は、ルシフェラーゼ、CAT(クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ)、またはβ−ガラクトシダーゼ遺伝子をコードする遺伝子であるか、同様な系であり、その発現は光度計で検出され得る。その後、細胞は、薬剤の作用か、環境中の試料物質の作用に暴露される。その後、アンドロゲン/抗アンドロゲン活性を有する物質が、レポーター遺伝子活性の増大または減少により認められるだろう。また、ツーハイブリッドシステム、免疫沈降法、GSTプルダウンアッセイ、ゲル遅延アッセイ、FRET(蛍光共鳴エネルギー転移)分析、ABCD分析等により、AR/RanBPM相互作用に対する試料物質の影響を測定することも可能である。
【0014】
(実施例)
胎児脳cDNAライブラリおよびプローブとしてアミノ酸57〜324をコードするヒトAR断片を使用して(図1)、酵母ツーハイブリッドシステムスクリーニングを行った。製造業者のプロトコル(Clontech)の手順に拠れば、スクリーニングされたクローンの数は、3x106であり、この数は、製造業者によって示された独立クローンの数とほぼ同じだった(3.5x106)。500個のポジティブクローンを選択し、β−ガラクトシダーゼアッセイに供し、そのうち200個をlacZ陽性クローンとして確認した。それらのクローンの挿入断片をPCRにより増幅した。制限断片の分析と配列決定後、少なくとも17個の異なるクローンを見出した。それらのうちの1つは、RanBPMのORF(読取枠)全体(GenBankアクセッション番号NM_005493)をコードする2500bp挿入断片を有するクローンだった。このクローンは、ライブラリのスクリーン中に以前に同定されていた。
【0015】
ここで、我々は、ツーハイブリッドシステムを使用して、RanBPMがヒトARに結合することを実証する。これは、ステロイド受容体(例えばAR)に対するRanBPMタンパク質の共役活性化因子機能の第1の実証である。この相互作用は、ホルモンが病因または治療に関与するいくつかの指標に対する特定の治療的介入を可能にする。
【図面の簡単な説明】
【図1】RanBPMと相互作用することが可能なAA(アミノ酸)57〜324間のARドメインを示すARの略図。
Claims (11)
- 核内受容体依存性なホルモンシグナル伝達系の薬学的介入の標的としてのRanBPMの使用方法。
- 核内受容体との相互作用を通じて化学的シグナルを送る薬物をスクリーニングするための、標的としてのRanBPMの使用方法。
- 前記核内受容体が、アンドロゲン受容体(AR)、エストロゲン受容体α(ERα)、エストロゲン受容体β(ERβ)、プロゲステロン受容体A(PRA)、プロゲステロン受容体B(PRB)、グルココルチコイド受容体(GR)および鉱質コルチコイド受容体(MR)から成るグループから選択される請求項1または2に記載の使用方法。
- RanBPM/ステロイドホルモン受容体相互作用に対して作用を及ぼす薬物をスクリーニングする方法(薬物ターゲッティング)。
- 前記核内受容体が、アンドロゲン受容体(AR)、エストロゲン受容体α(ERα)、エストロゲン受容体β(ERβ)、プロゲステロン受容体A(PRA)、プロゲステロン受容体B(PRB)、グルココルチコイド受容体(GR)および鉱質コルチコイド受容体(MR)から成るグループから選択される請求項4に記載の方法。
- 化学物質をインビトロで試験する方法であって、
a)将来的にヒト核内受容体タンパク質およびRanBPMタンパク質の両方を生産するよう、宿主細胞内で有効な遺伝子構築物により宿主細胞を形質転換する工程と;
b)形質転換された宿主細胞を化学物質に暴露する工程と;
c)RanBPMの存在下で核内受容体によって生じた転写活性のレベルを測定する工程と;から成る方法。 - 前記宿主細胞は真核細胞である請求項6に記載の方法。
- 前記真核細胞は前立腺細胞、ニューロン細胞または筋肉細胞である請求項7に記載の方法。
- 前記化学化合物は医薬である請求項6〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記化学化合物は環境の試料物質中に含まれている請求項6〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記核内受容体が、アンドロゲン受容体(AR)、エストロゲン受容体α(ERα)、エストロゲン受容体β(ERβ)、プロゲステロン受容体A(PRA)、プロゲステロン受容体B(PRB)、グルココルチコイド受容体(GR)および鉱質コ
ルチコイド受容体(MR)から成るグループから選択される請求項6〜10のいずれかに記載の方法。
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