JP3589673B2 - 治療用食品組成物及び血糖変動を減少させるための方法 - Google Patents

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関連する出願についての相互参照
本願は、1994年３月15日に提出された同時係属出願第08/213,542号の一部継続出願である。
本発明は、糖尿病（diabetes mellitus）患者における血糖レベルの急激な変動を予防するための治療用組成物、及びこのような組成物を製造するための特定成分から成る栄養物の使用に関するものである。
低血糖（hypoglycemia）の症状は二つの主な範疇に入る。急速なエピネフリン放出は、発汗、振顫（tremor）、頻脈、不安および飢餓を起こす。中枢神経系の症状には、眩暈、頭痛、視角の混濁、精神的な鋭敏さの鈍化、錯乱、異常行動、痙攣、および意識の喪失である。低血糖が頻発性又は重篤な場合は、神経系の症状が優位を占め、エピネフリン段階は認められない。血漿グルコースのもっと速い低下および大きい変動（インシュリン反応におけるような）の場合は、アドレナリン性の症状が優位を占める（内服薬のハリソン原理、第11版、マグローヒル出版社、ニューヨーク、1987年、第1800頁）。
解放ループの連続的皮下インシュリンポンプおよびインシュリンの何回もの毎日の注射のように、相対的一定の水準に血中グルコースを保つという目標を達成するために、多くの方法が開発されてきた。これらの強力なインシュリン養生法は、家庭でのグルコースのモニタリングと結びつき、多くの患者は１日に６回ないし８回、指を刺して血中グルコース水準を測定し、正常な血糖の水準が維持されていることを確かめる。異常に高い血糖値を避けることによって、糖尿病の患者の長期の成り行きが改善されることが研究により示されているので、この養生法が処方されている。しかしながら、この養生法は、高血糖のエピソードを減らしはするが、患者にもっと低い血糖反応（低血糖）をもたらすことがある。
糖尿病合併症および対照試験の結果によれば、強力なインシュリン治療は、長期の網膜、腎臓および神経の疾病を顕著に遅らせ減少させるが、低血糖の症状を３倍ないし９倍も増加させ、その殆どが夜中に起こることが示されている（L.Y.ドーソン、臨床糖尿病、第11巻、第88〜96頁、1993年）。時によっては、これらの低血糖のエピソードは重篤であり、意識の喪失および痙攣を引き起こすことがある。重篤な低血糖の症状は、昼間よりも患者が就寝中の夜中によく起こるように思われる。起きている時は、糖尿病の患者は低血糖の反応が始まるのを感じることができ、その血糖値を正常な範囲に戻すために糖を用いて自分を処置することができる。寝ているときには、患者はこのような意識を持たないので、この時間には低血糖の危険性がより高い。
強力に糖尿病を抑制し続けながら低血糖を減少させる方法を開発する必要がある。肝臓、腎臓および腸でのグルコース−６−ホスファターゼの遺伝性の不在または欠乏を有し、絶食中にこれらの器官へのグリコーゲンの蓄積および低血糖をもたらす疾病であるグリコーゲン貯蔵病１型に伴う低血糖を戦うのに、コーンスターチが有効に使用されてきた。低血糖に対する保護は、生のコーンスターチの摂取の後、６ないし８時間までにもたらされる（J.I.ウォルフスドルフ等、Am.J.Clin.Nutr.、第52巻、第1051〜７頁、1990年）。しかしながら、この治療に使用されるコーンスターチの投与量は、体重１キログラム当たり1.75グラムであった。この量は、糖尿病患者の許容量よりずっと多いものである。
また別の研究が糖尿病患者に行われてきており、これは患者の入院中にコーンスターチを与えて、血糖水準の最低値の低下を誘導するものである。子供には、絶食した後、生のコーンスターチとして標準的な夜食の全炭水化物含有量（30グラムの炭水化物）が与えられた（M.T.バーバース等、Eur.J.Clin.Nutr.、第47巻、第268〜73頁、1983年）。しかしながら、この研究ではほとんど低血糖を防ぐことはできず、最大の効果を決定するために種々の投与量を評価することも行っていない。
即ち、Ｉ型及びII型の両方の糖尿病の低血糖を治療するもっと良い方法に対する必要性が存在する。特に、高血糖を誘起させずに危険な低血糖の発生を避ける治療または扶助の方法が要求される。
糖尿病患者の血糖値は、代謝の遅い複合炭水化物、好ましくは生のコーンスターチ、もっと早く代謝される複合炭水化物、蛋白質および脂肪を含む治療用食品組成物を摂取することによって調節され、安定化される。この食品組成物は、胃腸管からゆっくり吸収され、９時間にまで渡って糖尿病患者の血糖値を比較的安定に保つ。
この食品組成物は、スナックの形でもよいが、就寝の少し前に糖尿病患者に投与されるのが好ましく、高血糖を起こさずに夜間の低血糖の発生を実質的に防ぐのに有効である。
本発明は、Ｉ型またはII型の糖尿病患者に投与して、適切に血糖値を調節し、その変動、すなわち低血糖および高血糖の発生を防ぐことを意図する治療用食品組成物に関する。この治療用組成物は、食事の調節およびインシュリンの投与および／または適切な症例における他の投薬を含む総合的な治療計画の一部として投与されるべきである。
この新規な食品組成物は、その必須成分として：
ａ）ヒトの胃腸管からゆっくり吸収され、すなわちゆっくり消化されて３〜４時間後も完全には代謝されない複合炭水化物（以下、「吸収の遅い炭水化物」という）、
ｂ）もっと早く消化管から吸収される複合炭水化物（以下、「吸収の早い炭水化物」という）、
ｃ）蛋白質、および
ｄ）脂肪
から成る。
ここで使用する「複合炭水化物」という用語は、澱粉、ポリデキストローズおよび他の多糖類を含む高分子の炭水化物を言う。
上記の成分を含む治療用組成物は、従来のどんな「スナック」形態でも良く、例えば、棒状品、プリン、クッキー、ウエハース、ミルクセーキなどがある。キャンディーに似たスナック式の棒状品またはグラノーラ・バーは、貯蔵、取り扱いおよび投与の目的に最も便利であり、切り目、孔または溝をその上に付けて造る場合、棒状品の切片を投与する目的のために適当な所で容易に分割できる。
この新規な食品組成物は、一食または一単位当たり、たとえば棒状品一個当たり約20ないし50グラムの栄養物を含むのが好ましく、その内訳は：
＊約17〜24グラムの総炭水化物（約５〜15グラムの吸収の遅い炭水化物および約７〜19グラムの吸収の早い炭水化物）；
＊約５〜20グラムの蛋白質および
＊約３〜７グラムの脂肪、好ましくは少なくとも1/3のモノ不飽和脂肪
である。
ここで使用する「栄養物」という用語は、炭水化物、蛋白質および脂肪を言う。
本発明の治療用組成物は一食または一単位当たり約115〜230カロリーを与えるのが好ましく、そのうち：
＊約50〜70％は吸収の遅いおよび吸収の早い複合炭水化物からであり、
＊約15〜25％は蛋白質からであり、
＊約15〜25％は脂肪からである。
本発明の好ましい実施態様においては、この新規な食品組成物は、17〜24グラムの総炭水化物を含む棒状品の形、または標準の糖尿病食の計画における「パン代替品」１個ないし１個半の相当品である。この棒状品は、約５〜15グラムの吸収の遅い炭水化物を生のコーンスターチの形で含み、これは一般に重量で約27％のアミロースと73％のアミロペクチンから成る。好ましい実施態様はまた、約７〜19グラムの吸収の早い複合炭水化物を含み、実質上単純糖を含まず、約５〜20グラムの蛋白質、および約３〜７グラムの脂肪を含み、脂肪の少なくとも1/3はモノ不飽和脂肪である。
この治療用食品組成物中の成分は、好ましくは上記の総カロリー量およびそれぞれ炭水化物、蛋白質および脂肪からのカロリーの百分率を供給する適当な純度と滋養性をもった従来の食品成分を含んでもよく、この場合吸収の遅い炭水化物、吸収の早い炭水化物、蛋白質および脂肪の相対的な重量範囲は、前に示した通りである。スナック様式の棒状品の好ましい実施態様では、実例として、吸収の遅い炭水化物として生のコーンスターチ、吸収の早い炭水化物、蛋白質および脂肪の源としてポリデキストロース、ピーナツ、ピーナツ誘導体（例えばピーナツバター）、他のナッツまたはナッツ誘導体、および大豆蛋白質、ホエー蛋白質およびカゼイン加水分解物のような他の蛋白質源を含んでもよい。人工甘味料または砂糖代替品（たとえばアスパルテームまたはソルビトール）が、この食品組成物中に含まれてもよいが、蔗糖のような単純糖は含まれない。着色料、水、塩、防腐剤およびスナックまたはキャンディー様式の棒状品の製造において通常使用される他の標準的な成分および添加物も同様に使用できる。ただし、出来上がりの棒状品または他の形のこの新規な食品組成物の総栄養物およびカロリーのプロフィールは、先に定義したパラメータの範囲に入るものとする。
生のコーンスターチは、本発明の目的のための吸収の遅い炭水化物の好ましい源である。なぜなら、その炭水化物含有量および代謝速度が公知で比較的均一であり、種々の美味な食品組成物に容易に配合できるからである。
多くの糖尿病患者は、日常的にはしばしばパン、シリアルまたはミルクの形で約30グラムの炭水化物を含む軽い夜食を摂取する。本発明の治療用食品組成物の投与においては、糖尿病患者は（推奨されたパンおよび蛋白質代替品によって）通常の夕食または就寝前の軽食の代わりに、またはその一部として、治療用食品組成物の一ないし二食または一ないし二単位、例えば本発明によって調製された一ないし二個の棒状品を投与される。（1/2の棒状品のような）一単位の一部を含む投与単位の数は、患者がインシュリンまたは他の抗糖尿病投薬を摂取しているか否とに関わらず、患者の年令、体重および状態に左右され、また指先での血中グルコース水準値または他の血糖値測定法によって測定された患者の夜間の血糖値の状況に左右される。治療の目標は、低血糖と定義される60mg/dlより血中グルコース水準が下がるのを防ぎ、かつ高血糖と定義される250mg/dlより上がらないことである。
幼い小児の患者または夜間の低血糖現象の傾向が比較的少ない患者には、一単位未満の投与量を使用してもよい。
糖尿病の児童および青年についての臨床研究において、本発明に従って調製し、ここに記載したように投与された食品組成物は、摂取の後、８〜９時間以上の長きにわかって、60mg/dl〜250mg/dlという「正常な」範囲に血糖値を維持するのに有効であることがわかった。
グルコースの食後の吸収を良くするためにインシュリンを摂る患者は、この新規な食品組成物の予め決められた投与でその日の間に処置することもでき、それは血中グルコース水準に急激なピークをもたらし、急速に低下する傾向のあるオレンジジュースや他の砂糖源のような単純炭水化物を摂取するかわりに、６ないし８時間の間にわたってゆっくり代謝されて単糖のグルコースになる。起きている間は、患者のグルコースの使用、従ってそれに対する要求はいろいろであり、活動の程度と種類、例えば激しい運動などによって変わる。従って、実際の投与の正確な量と頻度は、患者によって変わり、また各患者について日によって変わる。血中グルコース試験は、普通指を突いて血液の試料を採って行うが、日々のグルコース水準ならびに低血糖の開始に伴う患者自身の主観的な症状の経験を監視するのに使用できる。従って、この発明の実施においては、充分な複合炭水化物を、新規な食品組成物の形で投与して、血中グルコース水準をこの水準より若干高く、平均的な患者で約60mg/dlに保持する。
本発明の組成物および使用が、従来の食事管理および医薬またはインシュリン療法に付随して価値があり、血中グルコース水準の過剰な山と谷、特に多くの糖尿病患者の経験する危険な低血糖を避けるための容易に実施され受容される投薬法を提供することができることは、一般に医療に精通し糖尿病患者の管理に特に精通する当業者によって評価されるであろう。
下記は、本発明の新規な組成物および使用の具体例である。しかし、これらの例は、本発明を実施するのに排他的に使用されねばならない成分、特定の処方、生産の方法または投与養生法を提供することを意図したものではない。
実施例１
コーンスターチ含有棒状品
スナック様式のバニラナットバーの形の治療用食品組成物を、本発明によって調製した。このバーは総重量31gであり、ソルビトール、コーンスターチ、大豆蛋白質遊離物、ピーナツバター、水、ポリデキストロース、ピーナツ、ホエー蛋白質濃縮物、天然香料、レシチンおよびクエン酸を含有していた。
栄養的には、このバーは（パン代替品一個に当たる）120カロリーを与え、そのうちの約54％は炭水化物から、23％は蛋白質から、23％は脂肪からであった。このバーは、7gの蛋白質および約3gの総脂肪を含み、約0.5gは飽和の脂肪、1gはポリ不飽和脂肪、1gはモノ不飽和脂肪であった。
このバーの総炭水化物含有量は17gで、そのうち5gは（生の）コーンスターチで、約12gはポリデキストロースとピーナツから主に与えられる吸収の早い炭水化物であった。
このバーは95mgのナトリウムおよび40mgのカリウムを含有していた。
実施例２
糖尿病患者の治療
夜間低血糖の症状を前に経験した８人の糖尿病の児童に、実施例１のバーを投与した。各児童は３ないし５夜連続して、軽夕食の一部として一個のバーを摂取した。夜と起床後の朝に各患者の血中グルコース水準を数回測定した。
表１のデータが示すように、一名の患者だけがこの治療用バーの摂取の後、低血糖を示し、その患者から得られた12回以上の血糖値のうち一回の値だけが低血糖を示した。この場合低血糖は60mg/dl未満の血中グルコース水準と定義する。これに対し、これらの患者は全員、以前には、コーンスターチを含まない正規の軽夕食を摂った後、中程度ないし重度の夜間低血糖の症状を経験していた。

吸収の遅い炭水化物、吸収の早い炭水化物、蛋白質および脂肪の混合によるこの新規な食品組成物の独特の処方は、複合炭水化物のゆっくりした加水分解と吸収を可能にし、８ないし９時間まで血糖値を安定に保持し、食後の時期に糖尿病患者における低血糖を減少させる。
このようにして、本発明の種々の目的を達成し、実際の使用の条件に適合するように適用される組成物および使用が提供されることが示された。
上記の発明の種々の可能な実施態様を行うことができ、上記の実施態様の種々の変更を行うことができるので、ここに記載されたすべての事項は例示的なものと解釈され、制約的な意味を持つものではないと理解されるべきである。
新規なものとしてクレームされ、特許権によって保護されることを希望する事項を、下記の請求の範囲に示す。

Claims (27)

1. 一食または一単位当たり20〜50グラムの栄養物からなり、その内訳が、
   ａ）ヒトの胃腸管からゆっくり吸収され、３〜４時間後も完全には代謝されない、吸収の遅い炭水化物５〜15グラム、
   ｂ）ヒトの胃腸管から素早く吸収され、３〜４時間以内に完全に代謝される、吸収の早い炭水化物７〜19グラム、
   ｃ）５〜20グラムの蛋白質、および
   ｄ）３〜７グラムの脂肪
   であることを特徴とする、血糖値の変動を減少させ、低血糖の症状を防ぐための糖尿病患者の治療のための治療用食品組成物。
2. 17〜24gの総炭水化物含有量を有する請求項１記載の組成物。
3. 前記の吸収の遅い炭水化物がコーンスターチであることを特徴とする請求項１記載の組成物。
4. 前記コーンスターチが生であることを特徴とする請求項３記載の組成物。
5. 単位あたり5gのコーンスターチを含有することを特徴とする請求項３記載の組成物。
6. 前記脂肪の少なくとも1/3がモノ不飽和脂肪であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
7. 一食または一単位当たり115〜230カロリーをもたらし、そのうち
   ａ）50〜70％が前記の吸収の遅い炭化水素と吸収の早い炭水化物からであり、
   ｂ）15〜25％が前記蛋白質からであり、
   ｃ）15〜20％が前記脂肪からである
   ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
8. スナックバー、プリン、クッキー、ウエハースまたはミルクセーキの形態である請求項１または請求項７記載の組成物。
9. スナックバーの形態である請求項８記載の組成物。
10. 前記バーが、一単位の切片に容易に分割されるよう、切り目、孔または溝を有するように製造されていることを特徴とする請求項９記載の組成物。
11. 実質的に単純砂糖を含まない請求項１または請求項７記載の組成物。
12. 前記の吸収の早い炭水化物、蛋白質および脂肪が、ポリデキストロース、ピーナツ、ピーナツ誘導体または他のナッツまたはナッツ誘導体で与えられることを特徴とする請求項１または請求項７記載の組成物。
13. 前記蛋白質が、大豆蛋白質、ホエー蛋白質またはカゼイン加水分解物で与えられることを特徴とする請求項１または請求項７記載の組成物。
14. ａ）ヒトの胃腸管からゆっくり吸収され、３〜４時間後も完全には代謝されない、吸収の遅い炭水化物５〜15グラム、
    ｂ）ヒトの胃腸管から素早く吸収され、３〜４時間以内に完全に代謝される、吸収の早い炭水化物７〜19グラム、
    ｃ）５〜20グラムの蛋白質、および
    ｄ）３〜７グラムの脂肪
    を含む栄養物の使用であって、当該使用が、血糖値の変動を減少させ、低血糖の症状を防止して糖尿病患者を治療するために20〜50グラムの前記栄養物を一食または一単位当たりに含む治療用食品組成物を製造するためのものであることを特徴とする前記栄養物の使用。
15. 前記組成物が一食または一単位当たり17〜24gの総炭水化物を含むことを特徴とする請求項14記載の使用。
16. 前記の吸収の遅い炭水化物がコーンスターチであることを特徴とする請求項14または15記載の使用。
17. 前記コーンスターチが生であることを特徴とする請求項16記載の使用。
18. 前記組成物が一単位当たり5gのコーンスターチを含むことを特徴とする請求項16または請求項17記載の使用。
19. 前記脂肪の少なくとも1/3がモノ不飽和脂肪であることを特徴とする請求項14〜18のいずれか１項に記載の使用。
20. 前記組成物がスナックバー、プリン、クッキー、ウエハースまたはミルクセーキの形態であることを特徴とする請求項14〜19のいずれか１項に記載の使用。
21. 前記組成物がスナックバーの形態であることを特徴とする請求項20記載の使用。
22. 前記バーが、一単位の切片に容易に分割されるように切り目、孔または溝を有するように製造されていることを特徴とする請求項21記載の使用。
23. 前記組成物の１〜２単位が患者に投与されることを特徴とする請求項14〜22のいずれか１項に記載の使用。
24. 前記組成物の1/2単位が患者に投与されることを特徴とする請求項14〜22のいずれか１項に記載の使用。
25. 前記組成物が軽夕食または就寝前の軽食として患者に投与されることを特徴とする請求項14〜24のいずれか１項に記載の使用。
26. 前記組成物が、インシュリン療法を受けているか、運動を行っている患者に昼間に投与されることを特徴とする請求項14〜24のいずれか１項に記載の使用。
27. 前記患者が児童または青年であることを特徴とする請求項14〜26のいずれか１項に記載の使用。