JP3570557B2 - regタンパク質を有効成分とする薬剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、regタンパク質を有効成分とする薬剤、さらに詳細には、体液中の 糖値の降下剤および細胞の増殖剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
regタンパク質は、reg遺伝子にコ−ドされるポリペプチドである。reg遺伝子 は、ラットの再生膵ランゲルハンス島B細胞で特異的に発現される遺伝子として見出され、このラットのreg遺伝子に対応するヒトのreg遺伝子も既に単離され、酵母における発現も報告されている(特開平1−132388、特開平1−137994、特開平2−200700)。
【0003】
しかし、このregタンパク質の正確な生理活性は未だ報告されておらず、その 利用法も確立されていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
regタンパク質の正確な生理活性はいまだ報告されていないが、膵臓以外の種 々の組織でのreg遺伝子の発現が報告されており、regタンパク質の正確な生理活性の解明と医薬への応用が望まれている。本発明の目的とするところは、regタ ンパク質の生理活性を明らかにし、その生理活性を利用した医薬を提供することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、regタンパク質の正確な生理活性の解明を試みた。まず、90%膵切除ラットにregタンパク質を投与したところ、regタンパク質を投与しなかった90%膵切除ラットと比較して、有意な血糖値および尿糖値の減少を認めた。さらに 、このことから、regタンパク質のランゲルハンス島細胞増殖への関与を予想し 、インビトロで培養したランゲルハンス島をregタンパク質の存在下で培養し、regタンパク質の非存在下で培養した細胞と比較して、有意な細胞の増殖の増加を認めた。このような事実から、発明者らは本発明を完成するに至った。
【0006】
本発明は、以下のアミノ酸配列群から選択されるいずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチドを有効成分とする、体液中の糖値の降下剤:
(1)配列表の配列番号1に記載の21番目のGlnから166番目のAsnまでのアミノ酸配列;
(2)配列表の配列番号1に記載の23番目のGlnから166番目のAsnまでのアミノ酸配列;
(3)配列表の配列番号1に記載の34番目のIleから166番目のAsnまでのアミノ酸配列;
(4)配列表の配列番号2に記載の20番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ酸配列;
(5)配列表の配列番号2に記載の22番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ酸配列;および
(6)配列表の配列番号2に記載の33番目のIleから165番目のAlaまでのアミノ酸配列
を提供する。
【0007】
本発明はさらに、以下のアミノ酸配列群から選択されるいずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチドを有効成分とする細胞の増殖剤:
(1)配列表の配列番号1に記載の21番目のGlnから166番目のAsnまでのアミノ酸配列;
(2)配列表の配列番号1に記載の23番目のGlnから166番目のAsnまでのアミノ酸配列;
(3)配列表の配列番号1に記載の34番目のIleから166番目のAsnまでのアミノ酸配列;
(4)配列表の配列番号2に記載の20番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ酸配列;
(5)配列表の配列番号2に記載の22番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ酸配列;および
(6)配列表の配列番号2に記載の33番目のIleから165番目のAlaまでのアミノ酸配列
を提供する。
【0008】
「regタンパク質」とは、上記のアミノ酸配列群から選択されるいずれかのア ミノ酸配列を有するポリペプチドを意味する。
【0009】
上記アミノ酸配列のうち、(1)〜(3)はヒトregタンパク質のアミノ酸配列であ る。 ヒトregタンパク質は、生体内で種々の分解を受けて、上記3種のアミノ酸配列を有するものが存在することが知られている。しかし、生体内での分解により、これら以外のアミノ酸配列を有するものが存在することがあるので、それらも本発明のregタンパク質に包含される。
【0010】
上記アミノ酸配列のうち、(4)〜(6)はラットregタンパク質のアミノ酸配列で ある。これはヒトregタンパク質(1)〜(3)に対応するものであり、同じく本発明 に包含される。また、ラットregタンパク質についても、生体内での分解により 、これら以外のアミノ酸配列を有するものが存在することがあるので、それらも本発明のregタンパク質に包含される。
【0011】
本発明の好ましい実施態様においては、(2)および(5)のアミノ酸配列が用いられる。
【0012】
本明細書中、「体液」とは、血液、尿、眼房水など生体中の体液全てを意味し、血液または尿が代表的な例である。
【0013】
本発明に用いるヒトregタンパク質は、前記特開平1−137994に記載の方法によ り製造することができる。ラットregタンパク質は、この方法に従い、ヒトreg遺伝子をラットreg遺伝子に置き変えれば当業者は容易に製造することができる。
【0014】
本発明のregタンパク質を有効成分とする糖値降下剤は、注射剤として投与す るのが好ましい。注射剤は、蒸留水、生理食塩水、酢酸水溶液、植物油、グリコ−ル類などにregタンパク質を溶解または懸濁し、必要であれば、安定化剤、保 存剤、等張化剤、無痛化剤、緩衝剤などを加えて調製される。あるいは、安定化剤、保存剤、賦形剤などを加えて凍結乾燥品として、使用時に、蒸留水、生理食塩水、酢酸水溶液、プロピレングリコ−ルなどに溶解または懸濁すればよい。これを、非経口的に、好ましくは、皮下、筋肉内あるいは静脈内に投与すればよい。本発明のregタンパク質の糖値降下作用は、例えば、90%膵切除ラットに本 発明の糖値降下剤を投与して、血糖値あるいは尿糖値を測定することにより評価し得る。
【0015】
後述の実施例1に示すように、regタンパク質を有効成分とする本発明の糖値 降下剤の投与により、尿糖値および血糖値が有意に減少する。
【0016】
本発明の糖値降下剤の投与量は、健常成人のregタンパク質の血中濃度が約100ng/mlと報告されているので、この値を維持する程度に投与すればよく、成人に 対しては1日あたりregタンパク質として0.1mg〜1g、好ましくは、1mg〜500mg投与すればよい。
【0017】
本発明のregタンパク質を有効成分とする細胞増殖剤は、インビトロおよびイ ンビボの両方で用いられ得る。インビトロでの細胞の増殖に用いる場合は、ウシ胎児血清、グルコースなどを含む細胞の増殖培養液中に、regタンパク質を添加 する。regタンパク質は蒸留水、生理食塩水、酢酸水溶液、プロピレングリコー ルなどに溶解あるいは懸濁して用いる。インビボで用いる場合は上記糖値降下剤と同様にして用いるのが好ましい。
【0018】
増殖作用の評価は、例えば、Francis. P.J.,Southgage, J.L.,およびBone,A.J (1992) Diabetologia 35:238−242に記載のように単離したランゲルハンス島を 用いて増殖活性を測定することにより行なわれ得る。
【0019】
後述の実施例2に示すように、regタンパク質を添加した培地中で培養した細 胞は、添加しなかった培地中で培養した時に比較して有意に増殖活性が高い。
【0020】
本発明の細胞増殖剤は、0.1〜20μg/ml培地の濃度で用いるのが好ましく、0.3〜10μg/ml培地の濃度で用いるのが特に好ましい。
【0021】
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。
【0022】
【実施例】
(実施例1)体液中の糖値の低下の測定
A.ラットregタンパク質を有効成分とする糖値降下剤の調製
ラットregタンパク質は、前記特開平1−137994に記載の方法に従い、ヒトreg遺伝子をラットreg遺伝子に置き変えて発現させ、単離・精製した。このラットregタンパク質は、配列番号2に記載の22番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ 酸配列を有する。精製したラットregタンパク質を50mM酢酸に0.91mg/mlに溶解し、投与用製剤とした。
【0023】
B.90%膵切除ラットの作成
90%膵切除ラットは、特開平1−132388に記載の方法により作成した。すなわち 、Wistar系雄ラットを、Foglia, V. G.の方法 (Rev. Soc. Argent. Biol. 20, 21−37, 1944)に従い、膵臓の90%を切除した。
【0024】
C.糖値降下剤の投与
上記90%膵切除ラット各々に、1日1回、上記製剤0.1ml (regタンパク質とし て91 μg) を、90%膵切除後20日間連続して腹腔内に投与した。コントロ−ル群 として、90%膵切除ラットに0.1mlの50mM酢酸を同様に投与した。ラットの飼育条件は、投与群、コントロ−ル群共に、以下のとおりである。
【0025】
温度:26±2℃、湿度:55±5%、水:水道水、飼料:チャ−ルズリバ−CRF1−1。
【0026】
D.血糖値、尿糖値の測定
90%膵切除後、20日間上記製剤または50mM酢酸をこのラットに投与し、21日目 に体重、尿糖値、血糖値、尿量を測定した。尿糖値、血糖値はグルコ−ス・オ キシダ−ゼ法で測定した。尿量は、90%膵切除ラットを1匹ずつ代謝ゲ−ジに入 れ測定した。結果を表1に示す。
【0027】
【表1】
【0028】
表1から明らかなように、90%膵切除後21日目に、reg投与群では対照群と比較して、体重では有意差は認められず、尿糖値(P<0.01)および血糖値(P<0.05)で有意な減少が認められた。
【0029】
(実施例2)ラット単離ランゲルハンス島初代培養系を用いた増殖活性の測定
A.ラットregタンパク質を有効成分とする細胞増殖剤の調製
ラットregタンパク質は、前記特開平1−137994に記載の方法に従い、ヒトreg遺伝子をラットreg遺伝子に置き変えて発現させ、単離・精製した。このラットregタンパク質は、配列番号2に記載の22番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ 酸配列を有する。精製したラットregタンパク質を50mM酢酸に0.91mg/mlに溶解し、細胞増殖剤とした。
【0030】
B.ランゲルハンス島の単離および培養
ウィスター系雄ラット(体重250ー350g)からランゲルハンス島を単離し、10%のFCSおよび11.1mMのグルコースを含むRPMI1640培地中で一晩培養した。培養後 、実体顕微鏡下でピックアップし、外分泌細胞や状態の悪いランゲルハンス島を除き、10%のFCSおよび11.1mMのグルコースを含むRPMI1640培地中で、さらにも う一晩培養した。
【0031】
C.細胞増殖剤を添加した培地中での培養
2%のFSCおよび2.7mMのグルコースを含むRPMI1640培地に、Aで調製した細胞増殖剤を種々の濃度で添加した培地と、対照としてregタンパク質無添加の培地を 調製し、これをテスト用培地とした。
【0032】
24ウェルの培養皿の各ウェルに上記B項で培養した、培地中のランゲルハンス 島を50個ずつ分配した。
【0033】
直ちにこの培地をテスト用培地に交換し(1ml/ウェル)、48時間培養した。
【0034】
D.トリチウム・チミジンの添加
テスト用培地を新しいテスト用培地に交換し、さらにトリチウム・チミジンを加え(10μCi/ml)、24時間培養した。
【0035】
E.ランゲルハンス島の回収および破砕
ランゲルハンス島を回収し、ハンクス液で洗浄した後、5mM EDTAを350ml含有 する10mMトリス塩酸バッファー(pH8.0)で超音波破砕した。これを定量時まで凍 結保存した。
【0036】
F.トリチウム・チミジン取り込みの定量
上記E項で得られた超音波破砕物にトリクロロ酢酸を加えて沈澱させ、不溶画 分に取り込まれたトリチウムのカウントをフィルター法で測定した。その結果を図1および図2に示す。
【0037】
図1および図2から明らかなように、細胞増殖剤を添加した培養液で培養した群は、対照群と比較してチミジンの取り込み量が多く増殖活性が高い。さらに増殖活性は、用いたregタンパク質濃度に依存することがわかる。
【0038】
【発明の効果】
本発明により提供される、ラットまたはヒトregタンパク質を有効成分とする 薬剤は、細胞の増殖に関与し、インスリン産生膵β細胞の再生を可能にする。このことにより、従来のインスリン投与という対症療法にかわり、糖尿病患者自身の膵β細胞の再生賦活という原因療法が可能になる。
【0039】
さらに本発明のラットまたはヒトregタンパク質を有効成分とする薬剤を投与 することによって、体液中の糖値を降下させ得る。
【0040】
【配列表】
【0041】
【配列番号:1】
【0042】
【配列番号:2】
【図面の簡単な説明】
【図1】種々のregタンパク質濃度におけるチミジン取り込みの計数を示す。
【図2】種々のregタンパク質濃度における細胞の増殖率を濃度 0μg/mlの増殖率を基 準にして表す。
Claims (8)
- 以下のアミノ酸配列群から選択されるいずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチドを有効成分とする、体液中の糖値の降下剤:
(1)配列表の配列番号1に記載の21番目のGlnから166番目のAsnまでのアミノ酸配列;
(2)配列表の配列番号1に記載の23番目のGlnから166番目のAsnまでのアミノ酸配列;
(3)配列表の配列番号1に記載の34番目のIleから166番目のAsnまでのアミノ酸配列;
(4)配列表の配列番号2に記載の20番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ酸配列;
(5)配列表の配列番号2に記載の22番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ酸配列;および
(6)配列表の配列番号2に記載の33番目のIleから165番目のAlaまでのアミノ酸配列。 - 前記体液が、血液または尿である、請求項1に記載の糖値の降下剤。
- 前記アミノ酸配列が、配列表の配列番号1に記載の23番目のGlnから166番目のAsnまでのアミノ酸配列である、請求項1に記載の糖値の降下剤。
- 前記アミノ酸配列が、配列表の配列番号2に記載の22番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ酸配列である、請求項1に記載の糖値の降下剤。
- 以下のアミノ酸配列群から選択されるいずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチドを有効成分とするβ細胞の増殖剤:
(1)配列表の配列番号1に記載の21番目のGlnから166番目のAsnまでのアミノ酸配列;
(2)配列表の配列番号1に記載の23番目のGlnから166番目のAsnまでのアミノ酸配列;
(3)配列表の配列番号1に記載の34番目のIleから166番目のAsnまでのアミノ酸配列;
(4)配列表の配列番号2に記載の20番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ酸配列;
(5)配列表の配列番号2に記載の22番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ酸配列;および
(6)配列表の配列番号2に記載の33番目のIleから165番目のAlaまでのアミノ酸配列。 - 前記β細胞がランゲルハンス島である、請求項5に記載のβ細胞の増殖剤。
- 前記アミノ酸配列が、配列表の配列番号1に記載の23番目のGlnから166番目のAsnまでのアミノ酸配列である、請求項5に記載のβ細胞の増殖剤。
- 前記アミノ酸配列が、配列表の配列番号2に記載の22番目のGlnから165番目のAlaまでのアミノ酸配列である、請求項5に記載のβ細胞の増殖剤。
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