JP3552934B2 - Method for producing benzoic acid amides - Google Patents

Description

で表される芳香族基を表し、Ｒはトリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを表す）、ニトロ基、アセチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基から選ばれた基を表し、ｎは０〜３の整数を表す。）で表される芳香族化合物をパラジウムとホスフィン類の存在下一酸化炭素とアンモニアを反応させて一般式（２）、
【０００８】
【化７】

（式中、Ａｒは前記に同じ）で表される安息香酸アミド類を製造する工程において、反応液から回収されたパラジウム含有物質を同一の反応に適用できること見いだし本発明に到達した。
【０００９】
従来から、貴金属触媒は高価であることからその回収については種々検討されている。しかしながら、触媒は通常は反応生成物と混在した状態であり、それから生成物を収率よく回収することを主眼として反応の後処理、生成物の精製操作が行われることから、活性を有する状態で触媒を回収する事は困難であり、触媒活性を失った状態で回収されることが一般的である。
【００１０】
ところが、本発明の方法においては生成したベンゾアミド類を収率よく回収できることはもちろん、触媒は何ら活性化処理を施すことなく活性を有する状態で回収できるという、驚くべき知見に基づくものである すなわち、本発明は下記の４工程を含む安息香酸アミド類の製造方法である。
【００１１】
［１］ 一般式（１）
Ａｒ−Ｘ （１）
（式（１）中、Ｘはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、トリフルオロメタンスルホネート基、炭素数１〜４のアルキルスルホネート基、アリールスルホネート基を表す。Ａｒは一般式（１ａ）
【化８】

で表される芳香族基を表し、Ｒはトリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを表す）、ニトロ基、アセチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数０〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基から選ばれた基を表し、ｎは０〜３の整数を表す。）で表される芳香族化合物をパラジウムとホスフィン類からなる触媒の存在下一酸化炭素とアンモニアを反応させる工程。
【００１２】
［２］ ［１］の工程の反応系中から少なくとも一般式（２）
【００１３】
【化９】

（式中、Ａｒは前記に同じ）で表される安息香酸アミド類を分離する工程。
【００１４】
［３］ ［１］の工程の反応系中からパラジウム−ホスフィン錯化合物を回収する工程。
［４］ ［３］の工程で回収されたパラジウム−ホスフィン錯化合物を触媒として用いる［１］の工程。
【００１５】
本発明に使用する一般式（１）で表される芳香族化合物は、式（１ａ）で表される芳香族基にハロゲン、トリフルオロメタンスルホネート基、炭素数１〜４のアルキルスルホネート基、アリールスルホネート基が結合した化合物である。原料の入手が容易なハロゲン化物の方が実用上は好ましい。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、臭素またはヨウ素がより好ましい。
一般式（１）で表される芳香族化合物としては、例えば、１−ブロモ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ヨード−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン］、１−ヨード−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ヨードベンゼン］、２−ブロモ−１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−ヨード−１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−ブロモ−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−ヨード−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、４−ブロモ−１，２−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、などが挙げられる。
【００１６】
式（１ａ）における置換基（Ｒ）としては、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アセチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキ ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基が挙げられ、このＲの数は０〜３の整数である。Ｒにおける炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基）、炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基を挙げることができる。このＲを有する芳香族化合物としては、１−ブロモ−２，３，４−トリス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−２，４，５−トリス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ヨード−２，３，５−トリス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ヨード−２，４，５−トリス（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−ブロモ−１，３，５−トリス（トリフルオロメチル）ベンゼン、５−ブロモ−１，２，３−トリス（トリフルオロメチル）ベンゼン、５−ヨード−１，２，３−トリス（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−ヨード−１，３，４，５−テトラキス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１，２−ジブロモ−４，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１，４−ジブロモ−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１，２−ジブロモ−３，４，５−トリス（トリフルオロメチル）ベンゼンなど；１，３−ジクロロ−５−ヨード−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１，２−ジブロモ−４，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１，４−ジブロモ−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−２−クロロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン［２−クロロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン］、１−ブロモ−２−メトキシ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ヨード−２−メトキシ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−ブロモ−１−ヨード−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−ブロモ−１−ニトロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−ブロモ−３，４−ジクロロ−１，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンなどが例示できるがこれらに限られない。
【００１７】
上に例示した化合物のうち、一般式（７）で表されるハロゲノ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンは生成物の有用性の顕著なことから特に好ましい。
【化１０】

（式（７）中、Ｙはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の何れか）を表す。）。 たとえば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンまたは３，５−ビス（トリフルオロメチル）ヨードベンゼンを出発原料として用いると、３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸アミドが得られる。
【００１８】
さらにこれらのベンゼン核の水素がハロゲンで置換した２−クロロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンなども特に好ましい。この場合、生成物として２−クロロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸アミドが得られる。
【００１９】
一般式（１）で表される芳香族化合物に本発明の方法を適用すると、一般にＸで表される基のみがカルバモイル基に変換し、Ｒで表される置換基は変化しない生成物が得られる。複数の異なるハロゲンを芳香環に有する化合物では、一般にヨウ素、臭素、塩素、フッ素の順に優先的に反応するが、置換基の環上での位置および種類により異なることもある。
【００２０】
次に、一般式（２）で表される安息香酸アミド類の製造方法について詳細に説明する。
【００２１】
［１］の工程は、一般式（１）
Ａｒ−Ｘ （１）
（式中、Ａｒは前記に同じ。）で表される芳香族化合物をパラジウムとホスフィンからなる触媒の存在下一酸化炭素とアンモニアを反応させる工程である。
【００２２】
アンモニアの使用量は、一般式（１）で表される芳香族化合物１モルに対して通常１モル以上であればよく、１〜１０モルが好ましく、２〜５モルがより好ましい。アンモニアの使用量が１モルに満たない場合には反応は完結せず、一方１０モルを超えても反応収率の点からは問題はないが無駄となるので好ましくない。
【００２３】
一酸化炭素は、純粋なガスであってもよいが、必らずしも高純度である必要はなく、窒素ガス、アルゴンガス、炭酸ガスのような不活性ガスで希釈して使用してもよい。一酸化炭素の使用量は、一般式（１）で表される芳香族化合物１モルに対して１モル以上あればよい。一酸化炭素の圧力は通常、常圧以上であり、１５０ｋｇ／ｃｍ^２以下が適当であり、好ましくは５０ｋｇ／ｃｍ^２以下である。
【００２４】
［１］の工程で使用するパラジウムは、［３］の工程で得られたパラジウム−ホスフィン錯化合物であるかまたは、次に記述するようなものである。すなわち、パラジウム金属単体でも使用できるが、グラファイト、シリカゲル、アルミナ、シリカアルミナ、モレキュラーシーブ等の担体に担持して用いることもできる。また、金属塩としても使用でき、酢酸塩、炭酸塩、硝酸塩、塩化物、臭化物等として使用する。金属塩としては、具体的には例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム等が挙げられる。
【００２５】
さらに、パラジウム錯化合物であってもよい。配位子としては、一般式（３）
Ｐ（Ｒ^１）_３ （３）
（式中、Ｒ^１はそれぞれ独立に低級アルキル基、フェニル基、低級アルキル基置換フェニル基を表す）または一般式（７）
（Ｒ^１）_２Ｐ−Ｑ−Ｐ（Ｒ^１）_２ （４）
（式中、Ｒ^１はそれぞれ独立に低級アルキル基、フェニル基、低級アルキル基置換フェニル基を表し、Ｑは二価の基を表す）で表されるホスフィンが好ましい。ここでＱは−（ＣＨ_２）_ｍ−（ｍは２〜８の整数）で表されるアルキレン基などである。低級アルキル基としては炭素数１〜４程度のものが好適である。この様なホスフィンの具体例としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、トリｎ−ブチルホスフィン、トリエチルホスフィンなどが挙げられる。また、他の配位子としてはアセトニトリル、ベンゾニトリル、一酸化炭素等が挙げられる。これらのうち、ホスフィン類が好ましく、フェニル基または低級アルキル置換フェニル基を有するホスフィン類がさらに好ましい。
【００２６】
パラジウム錯化合物の具体例としては、例えばＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ−Ｍｅ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｍ−Ｍｅ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｐ−Ｍｅ−Ｐｈ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＰｄＢｒ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２〔Ｐ（Ｐｈ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐ（Ｐｈ）_２〕、ＰｄＣｌ_２〔Ｐ（Ｐｈ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐ（Ｐｈ）_２〕、ＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２、Ｐｄ（ＣＯ）（ＰＰｈ_３）_３、ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ_３）_２、ＰｈＰｄＢｒ（ＰＰｈ_３）_２、ＰｈＰｄＢｒ（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅＰｈ_２）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＥｔ_２Ｐｈ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＭｅ_２Ｐｈ）_２、Ｐｄ_２Ｂｒ_４（ＰＰｈ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＥｔ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ｂｐｙ）_２等が挙げられる。ここで、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基を表す。
【００２７】
一般に触媒が反応系中でどの様な中間状態、活性化状態にあるのかは明確ではないが、本発明の意図が目的物の製造であることに鑑み、これらの金属、配位子および反応に関与する試剤が本発明の反応条件で活性を示す状態となり得る組み合わせであれば最初に反応系へ仕込む金属化合物、配位子、金属錯体の形態は特に限定されないのは明らかである。
【００２８】
配位子は反応系で金属と金属錯体を形成する量以上に使用してよい。例えば、通常はパラジウム１モルに対しトリフェニルホスフィン２モルとなるように調整して反応系に加えればよいが、２モル以上とするのが好ましい場合がある。金属と配位子は別々にまたは錯体として反応系に加えてもよい。パラジウムの使用量は、一般式（１）で表される芳香族化合物１モルに対して通常金属として０．００００１〜０．５モル、好ましくは０．００００５〜０．１モル、より好ましくは０．０００１〜０．０５モルである。０．００００１モルよりも少ないと反応の進行が遅く実用でないので好ましくなく、また、０．５モルよりも多いことは反応の点では問題はないが経済的に不利であるので好ましくない。
【００２９】
［１］の工程は水、有機溶媒等を使用しないで、または有機溶媒を使用して行うことができる。有機溶媒としては、基質である一般式（１）で表される芳香族化合物自体を溶媒として利用することもできるが、その他に例えばジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホアミド等が挙げられ、このうち１種または２種以上を用いることができる。溶媒の量は反応の面からは特に限定されないが余り過剰に使用することは装置の大型化を招き好ましくない。
【００３０】
本発明の方法は反応系に水を存在させることによりきわめて容易に行うことができる。アンモニアは蒸気圧が高く一般的に有機溶媒のみの系においてはその濃度を高めるためには高圧を必要とするが、水への溶解度が大きいため水を反応系に存在させることで、著しい反応系の圧力低下を達成することができる。また、反応の結果生成する塩が容易に水層へ移動するため、反応の促進に寄与し、さらに精製操作を容易にするという効果も奏する。水を溶媒とする場合にはアンモニアは水溶液として反応系に導入することができる。溶媒として水を用いる場合には併用溶媒として適度に生成するアミドを溶解する溶媒を使用するのが好ましく、上記の各溶媒が使用できる。また、４級アンモニウム塩やクラウンエーテルのような相間移動触媒を加えることによって反応が促進されることがある。水の使用量は、特に限定されないが、反応系が水を主とする層と有機液体を主とする層の二層を形成するだけの量を使用するのが好ましい。反応温度は、通常、１０〜２００℃、好ましくは１０〜１５０℃である。反応時間は、通常０．１〜３０時間、好ましくは０．５〜１０時間がよい。
【００３１】
［１］の工程は、ガラス、ステンレス、白金、フッ素樹脂などの耐蝕材料で造られた耐圧容器を用いるのがよい。耐圧容器に一般式（１）で表される芳香族化合物、触媒となるパラジウムとホスフィン、アンモニア、水、さらに必要に応じて溶媒の所定量をそれぞれ仕込む。この時、水を用いる際にはアンモニアはアンモニア水として仕込むことができ好ましいが、水とアンモニアガスまたは液として仕込んでもよい。反応器内部を一酸化炭素置換して所定の一酸化炭素の圧力に設定し加熱を始める。内温が所定の温度（たとえば、５０℃以上通常は８０℃程度）に達した時点で内圧を所定の圧力に調整し、その後、一酸化炭素の導入量を調節しながら内温と内圧を一定またはプログラムされた条件に調節する。
【００３２】
［２］の工程は、一般式（２）
【化１１】

（式中、Ａｒは一般式（１）に同じ）で表される安息香酸アミド類を分離し取りだす工程である。
【００３３】
反応液中の原料芳香族化合物の反応率が所期の値となった時に反応器の加熱と一酸化炭素の供給を止め反応器を冷却し、反応器内のガスをパージした後、反応液を取り出す。アンモニア水または溶媒として水を使用した場合は反応液は通常二層となり、目的生成物は有機層に含まれている。粗製の目的生成物は溶媒を留去することで得られる。この組成物は常法により精製することができる。
【００３４】
［３］の工程は［１］の反応工程で得られる生成物、溶媒等の混合物からパラジウム−ホスフィン錯化合物を回収することからなっている。反応系中でのパラジウムはどのような形態をとっているかは明確ではないが、パラジウムとホスフィンを含む錯化合物となっていると推察される。反応系中に存在するこの錯化合物と、［３］の工程で得られるパラジウム−ホスフィン錯化合物は同じ物質である必要はないが、反応系と類似の環境下では容易に互いに変換し得ると考えられる。
【００３５】
回収されるパラジウム−ホスフィン錯化合物としては、一般式（５）
【００３６】
【化１２】

（式中、Ａｒは一般式（１）と同じであり、Ｌは一般式（３）
Ｐ（Ｒ^１）_３ （３）
（式中、Ｒ^１はそれぞれ独立に低級アルキル基、フェニル基、低級アルキル基置換フェニル基を表す）または二つが結合して一般式（４）
（Ｒ^１）_２Ｐ−Ｑ−Ｐ（Ｒ^１）_２ （４）
（式中、Ｒ^１はそれぞれ独立に低級アルキル基、フェニル基、低級アルキル基置換フェニル基を表し、Ｑは二価の基を表す）で表されるホスフィンを表す。）または一般式（６）、
【００３７】
【化１３】

（式中、Ａｒ、Ｘは一般式（１）と同じであり、Ｌは一般式（５）に同じ））で表されるパラジウム−ホスフィン錯化合物などが挙げられるが、必ずしもこの構造をとらなければならない訳ではなく、異なった形態で回収されたパラジウム−ホスフィン錯化合物であってもかまわない。これらのパラジウム−ホスフィン錯化合物は多くの有機溶剤に溶解し、また空気中で安定である。
【００３８】
一般式（１）で表される芳香族化合物が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンである場合には、Ａｒが３，５−ビス（トリフルオロメチル）基である［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアト］３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、またはブロモ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が容易に回収できる。
【００３９】
反応液中に存在するパラジウムは、生成物である安息香酸アミド類と共に有機溶媒中に溶解しているため、生成物を分離する必要があるが、どの様な方法で行ってもよい。本発明の目的に鑑み、生成物と必然的に生成する副生成物を反応系から除けば十分である。また、必ずしも生成物または副生成物を完全に除く必要はないが可能な限り除去するのがスループットの観点から好ましい。操作方法としては、例えば、有機溶媒に対する安息香酸アミド類とパラジウム−ホスフィン錯体との溶解度差を利用して回収することができる。反応液から水への不溶解分として取りだした安息香酸アミド類とパラジウム−ホスフィン錯化合物を有機溶媒と接触させてパラジウム−ホスフィン錯化合物を有機溶媒へ抽出し、有機溶媒を除去、例えば留去することで行うことができる。有機溶媒としては、芳香族系溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレンなどが使用できる。これらは混合して用いることができ、また、一部に炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等、エステル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチルなど、その他の汎用溶媒を使用してもよい。
【００４０】
回収操作は、０〜１００℃程度で行うことができ、溶媒の種類によっては溶解度を調整するために冷却することもあるが、通常加熱・冷却をしないで常温で行えばよい。
【００４１】
回収されたパラジウム−ホスフィン錯化合物は、さらに再結晶等の公知の手段で精製することができるが、本発明の方法では特に必要とはしない。
【００４２】
［４］の工程は、［３］の工程で得られたパラジウム−ホスフィン錯化合物を反応に必要なパラジウムおよびホスフィンの全部または一部として使用し、［１］と同様の方法を適用して行うことができる。

【００４３】
【実施例】
次に、本発明の製法について実施例を挙げて、詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。別途注のない限り実施例での圧力はゲージ圧を示す。
【００４４】
［実施例１］
容量１０００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン４００ｇ、テトラヒドロフラン２２７ｍｌ、酢酸パラジウム１．５３ｇ、トリフェニルホスフィン５．３７ｇ、２５％アンモニア水３７１ｇを仕込んだ。撹拌を開始し窒素置換を行った後、一酸化炭素の初期圧を３ｋｇ／ｃｍ^２に設定し加熱を始めた。１時間後内温が１００℃に達した時点で、一酸化炭素を加圧導入し、内圧を１０ｋｇ／ｃｍ^２に調整した。反応中は内温１００℃、内圧１０ｋｇ／ｃｍ^２を保った。
【００４５】
１１時間後反応容器を冷却し、内部ガスをパージした。反応液を分液ロートに取り出し、二層分離した反応液の有機層を分液採取した。別に用意した撹拌器付きの２０００ｍｌフラスコに水７００ｍｌを加え、油浴で８０〜８５℃に加温し、そこへ先の分離した有機層を滴下した。テトラヒドロフランの留出が終了した時点で加温を停止し、室温まで冷却し、生成した結晶を吸引濾過後、冷水９００ｍｌ、次いでトルエン２５０ｍｌで２回洗浄し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド２４１．３ｇを得た。
融点（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）：１６０〜１６２℃
【００４６】
［実施例２］
実施例１で得られたトルエン洗浄液約５００ｍｌを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾液をエバポレーターで濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３（ｖ／ｖ））で精製した。その結果、無色結晶が６．０ｇ得られた。結晶は［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアト］３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）であった。
【００４７】
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアト］３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
融点：１６８−１７０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
ＩＲ（ＫＢｒ：ｃｍ^−１）：３０６０，２９２６，１６３７，１４３７，１３２１，１２７７，１１７３，１１２７，７４８，６９７，５１８
^１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ 溶媒：ＣＤＣｌ_３）：
δｐｐｍ ６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，１８Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１２Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ）
，７．６２（ｓ，１Ｈ）
^３１Ｐ−ＮＭＲ（基準物質：８５％Ｈ_３ＰＯ_４ 溶媒：ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ２５．７３（ｓ）
【００４８】
［実施例３］
容量５００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン２００ｇ、テトラヒドロフラン１２０ｍｌ、実施例２で回収したパラジウム錯体３．７４ｇ、さらに２５％アンモニア水１８５ｇを仕込んだ。撹拌を開始し窒素置換を行った後、一酸化炭素初期圧を１ｋｇ／ｃｍ^２に設定し加熱を始めた。１時間後内温が１００℃に達した時点で、一酸化炭素を加圧導入し、内圧を１０ｋｇ／ｃｍ^２に調整した。反応中は内温１００℃、内圧１０ｋｇ／ｃｍ^２を保った。
【００４９】
８時間後反応容器を冷却し、内部ガスをパージした。反応液を分液ロートに取り出し、二層分離した反応液の有機層を分液採取した。別に用意した撹拌器付きの２０００ｍｌフラスコに水４００ｍｌを加え、油浴で８０〜８５℃に加温し、そこへ先の分離した有機層を滴下した。テトラヒドロフランの留出が終了した時点で加温を停止し、室温まで冷却、生成した結晶を吸引濾過後、冷水５００ｍｌ、次いでトルエン３００ｍｌで洗浄し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド１２４ｇを得た。
【００５０】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、芳香族化合物と一酸化炭素とアンモニアから一段の反応で安息香酸アミド類を製造することができる上に、高価な触媒の使用量を大幅に減少させることができるという効果を奏する。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a benzoic acid amide useful as a pharmaceutical and agricultural chemical intermediate.
[0002]
[Prior art]
Generally, benzoic acid amides (benzoamides) can be produced by reacting benzoic acid halides or benzoic acids with ammonia.
[0003]
The literature (J. Org. Chem., 39, 3318 (1974)) discloses that aromatic halides can be prepared under mild conditions from aryl halides, carbon monoxide, tertiary amines, alcohols and catalytic amounts of triphenylphosphine-palladium salt complexes. It is reported that an acid ester can be obtained.
[0004]
It has also been reported that a similar reaction can be carried out on a primary or secondary amine in place of alcohol to give the corresponding secondary or tertiary amide (J. Org. Chem., 39, 3331 (1974)). ).
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
In order to produce benzoic acid amides, an ester is once obtained from a benzoic acid halide according to the method described in the literature (J. Org. Chem., 39, 3318 (1974)), and the ester is hydrolyzed to benzoic acid, followed by ammonia. Is known, but there is a problem that the reaction route is multistage. Thus, the present inventors have found a method for producing benzoic acid amides from aromatic halides by using carbon monoxide in a single step, and have already filed an application. Since the process uses precious metals as catalysts, as is done in other carbon monoxide reactions, reducing its use is of great economic importance.
[0006]
Therefore, an object of the present invention is to provide a method for producing benzoic acid amides that can reduce consumption of expensive noble metal catalysts such as palladium.
[0007]
[Specific means for solving the problem]
The present inventors have found that the general formula (1)
Ar-X (1)
(In the formula (1), X represents a halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), a trifluoromethanesulfonate group, an alkylsulfonate group having 1 to 4 carbon atoms, or an arylsulfonate group. Ar represents the general formula (1a)
Embedded image

In represents represented by an aromatic group, R represents (represent fluorine, chlorine, bromine, or iodine) a trifluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a halogen, a nitro group, an acetyl group, a cyano group, the number of carbon atoms Represents a group selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 3. A) reacting carbon monoxide with ammonia in the presence of palladium and phosphines to form an aromatic compound represented by the general formula (2):
[0008]
Embedded image

In the process for producing benzoic acid amides represented by the formula (wherein Ar is the same as described above), the present inventors have found that a palladium-containing substance recovered from a reaction solution can be applied to the same reaction, and reached the present invention.
[0009]
Conventionally, noble metal catalysts are expensive, and various studies have been made on their recovery. However, the catalyst is usually in a state of being mixed with the reaction product, and since the post-reaction of the reaction and the purification operation of the product are carried out with a primary focus on recovering the product in good yield therefrom, the catalyst has an activity. It is difficult to recover the catalyst, and it is general that the catalyst is recovered in a state where the catalyst activity has been lost.
[0010]
However, it is based on the surprising finding that, in the method of the present invention, the produced benzoamides can be recovered in good yield, as well as the catalyst can be recovered in an active state without performing any activation treatment. The present invention is a method for producing benzoic acid amides comprising the following four steps.
[0011]
[1] General formula (1)
Ar-X (1)
(In the formula (1), X represents a halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), a trifluoromethanesulfonate group, an alkylsulfonate group having 1 to 4 carbon atoms, or an arylsulfonate group. Ar represents the general formula (1a)
Embedded image

R represents a trifluoromethyl group, a trifluoromethyloxy group, a halogen (representing any of fluorine, chlorine, bromine, and iodine), a nitro group, an acetyl group, a cyano group, and the number of carbon atoms. Represents a group selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 0 to 4 carbon atoms, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 3. A) reacting carbon monoxide with ammonia in the presence of a catalyst comprising palladium and phosphines with the aromatic compound represented by the formula (1).
[0012]
[2] At least a compound represented by the general formula (2) from the reaction system of the step [1]:
[0013]
Embedded image

(Wherein, Ar is the same as described above).
[0014]
[3] A step of recovering the palladium-phosphine complex compound from the reaction system of the step [1].
[4] The step of [1], wherein the palladium-phosphine complex compound recovered in the step of [3] is used as a catalyst.
[0015]
The aromatic compound represented by the general formula (1) used in the present invention is obtained by adding an aromatic group represented by the formula (1a) to a halogen, a trifluoromethanesulfonate group, an alkylsulfonate group having 1 to 4 carbon atoms, or an arylsulfonate. A compound to which a group is attached. Practically preferred are halides whose raw materials are easily available. Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, with bromine or iodine being more preferred.
Examples of the aromatic compound represented by the general formula (1) include 1-bromo-2,4-bis (trifluoromethyl) benzene, 1-iodo-2,4-bis (trifluoromethyl) benzene, -Bromo-3,5-bis (trifluoromethyl) benzene [3,5-bis (trifluoromethyl) bromobenzene], 1-iodo-3,5-bis (trifluoromethyl) benzene [3,5-bis (Trifluoromethyl) iodobenzene], 2-bromo-1,3-bis (trifluoromethyl) benzene, 2-iodo-1,3-bis (trifluoromethyl) benzene, 2-bromo-1,4-bis (Trifluoromethyl) benzene, 2-iodo-1,4-bis (trifluoromethyl) benzene, 4-bromo-1,2-bis (trifluoromethyl) benzene, etc. It is below.
[0016]
The substituents (R) in formula (1a), a trifluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a nitro group, an acetyl group, a cyano group, alkyl Le group having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms And an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms. The number of R is an integer of 0 to 3. Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for R include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an i-propyl group), and examples of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxy group and an ethoxy group. Examples of the, n-propoxy, i-propoxy and alkoxycarbonyl groups having 2 to 5 carbon atoms include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, and an i-propoxycarbonyl group. Examples of the aromatic compound having R include 1-bromo-2,3,4-tris (trifluoromethyl) benzene, 1-bromo-2,4,5-tris (trifluoromethyl) benzene, 1-iodo- 2,3,5-tris (trifluoromethyl) benzene, 1-iodo-2,4,5-tris (trifluoromethyl) benzene, 2-bromo-1,3,5-tris (trifluoromethyl) benzene, 5-bromo-1,2,3-tris (trifluoromethyl) benzene, 5-iodo-1,2,3-tris (trifluoromethyl) benzene, 2-iodo-1,3,4,5-tetrakis ( trifluoromethyl) benzene, 1,2-dibromo-4,5-bis (trifluoromethyl) benzene, 1,4-dibromo-2,5-bis (trifluoromethyl) benzene, 1,2-dibromo-3,4,5-tris (trifluoromethyl) benzene and the like; 1,3-dichloro-5-iodo-2,4-bis (trifluoromethyl) benzene, 1,2-dibromo-4, 5-bis (trifluoromethyl) benzene, 1,4-dibromo-2,5-bis (trifluoromethyl) benzene, 1-bromo-2-chloro-3,5-bis (trifluoromethyl) benzene [2- Chloro-3,5-bis (trifluoromethyl) bromobenzene], 1-bromo-2-methoxy-3,5-bis (trifluoromethyl) benzene, 1-iodo-2-methoxy-3,5-bis ( Trifluoromethyl) benzene, 2-bromo-1-iodo-3,5-bis (trifluoromethyl) benzene, 2-bromo-1-nitro-3,5-bis (trifluoromethyl Benzene, 2-bromo-3,4-dichloro-1,5-bis (trifluoromethyl) benzene, 5-bromo-2-chloro-1,3-bis (trifluoromethyl) benzene and the like can be exemplified. Not limited.
[0017]
Of the compounds exemplified above, halogeno-3,5-bis (trifluoromethyl) benzene represented by the general formula (7) is particularly preferable because the usefulness of the product is remarkable .
Embedded image

(In the formula (7), Y represents halogen (any of fluorine, chlorine, bromine, and iodine).) For example, when 3,5-bis (trifluoromethyl) bromobenzene or 3,5-bis (trifluoromethyl) iodobenzene is used as a starting material, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoic acid amide is obtained. .
[0018]
Further, 2-chloro-3,5-bis (trifluoromethyl) bromobenzene in which hydrogen of the benzene nucleus is substituted by halogen is particularly preferable. In this case, 2-chloro-3,5-bis (trifluoromethyl) benzoic acid amide is obtained as a product .
[0019]
When the method of the present invention is applied to the aromatic compound represented by the general formula (1), generally, only the group represented by X is converted into a carbamoyl group, and the product represented by the substituent represented by R is not changed. Can be Compounds having a plurality of different halogens on an aromatic ring generally react preferentially in the order of iodine, bromine, chlorine, and fluorine, but may differ depending on the position and type of substituent on the ring.
[0020]
Next, a method for producing the benzoic acid amide represented by the general formula (2) will be described in detail.
[0021]
The step [1] is performed by the general formula (1)
Ar-X (1)
(Where Ar is as defined above ) is a step of reacting carbon monoxide with ammonia in the presence of a catalyst comprising palladium and phosphine.
[0022]
The amount of ammonia used is usually 1 mol or more per 1 mol of the aromatic compound represented by the general formula (1), preferably 1 to 10 mol, more preferably 2 to 5 mol. If the amount of ammonia used is less than 1 mol, the reaction is not completed. On the other hand, if it exceeds 10 mol, there is no problem in terms of the reaction yield, but it is not preferable because it is useless.
[0023]
Carbon monoxide may be a pure gas, but does not necessarily need to be of high purity, and may be used after being diluted with an inert gas such as nitrogen gas, argon gas, or carbon dioxide gas. Good. The amount of carbon monoxide used may be 1 mol or more per 1 mol of the aromatic compound represented by the general formula (1). The pressure of carbon monoxide is usually equal to or higher than normal pressure, suitably 150 kg / cm ² or less, and preferably 50 kg / cm ² or less.
[0024]
The palladium used in the step [1] is the palladium-phosphine complex compound obtained in the step [3] or as described below. That is, although palladium metal alone can be used, it can also be used by being supported on a carrier such as graphite, silica gel, alumina, silica alumina, and molecular sieve. It can also be used as a metal salt, and is used as an acetate, carbonate, nitrate, chloride, bromide and the like. Specific examples of the metal salt include palladium acetate, palladium chloride, palladium bromide and the like.
[0025]
Further, it may be a palladium complex compound. As the ligand, general formula (3)
P (R ¹ ) ₃ (3)
(Wherein, R ¹ independently represents a lower alkyl group, a phenyl group, or a lower alkyl group-substituted phenyl group) or the general formula (7)
(R ¹ ) ₂ PQP (R ¹ ) ₂ (4)
(Wherein, R ¹ independently represents a lower alkyl group, a phenyl group, or a lower alkyl group-substituted phenyl group, and Q represents a divalent group). Wherein Q is _{- (CH 2) m - (} m is an integer of 2-8), or the like alkylene group represented by. The lower alkyl group preferably has about 1 to 4 carbon atoms. Specific examples of such phosphines include, for example, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-m-tolylphosphine, tri-p-tolylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, , 4-bis (diphenylphosphino) butane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, tri-n-butylphosphine, triethylphosphine and the like. Other ligands include acetonitrile, benzonitrile, carbon monoxide and the like. Among these, phosphines are preferable, and phosphines having a phenyl group or a lower alkyl-substituted phenyl group are more preferable.
[0026]
Specific examples of the palladium complex compound include, for example, PdCl ₂ [P (o-Me-Ph) ₃ ] ₂ , PdCl ₂ [P (m-Me-Ph) ₃ ] ₂ , PdCl ₂ [P (p-Me-Ph) ) ₃ ] ₂ , PdCl ₂ (PMe ₃ ) ₂ , PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ , PdBr ₂ (PPh ₃ ) ₂ , Pd (PPh ₃ ) ₄ , PdCl ₂ [P (Ph) ₂ CH ₂ CH ₂ P ( Ph) ₂ ], PdCl ₂ [P (Ph) ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ P (Ph) ₂ ], PdCl ₂ (PhCN) ₂ , Pd (CO) (PPh ₃ ) ₃ , PhPdI (PPh ₃ ) ₂ , PhPdBr (PPh ₃ ) ₂ , PhPdBr (PMePh ₂ ) ₂ , PdCl ₂ (PMePh ₂ ) ₂ , PdCl ₂ (PEt ₂ Ph) ₂ , PdCl ₂ (PMe ₂ Ph) ) ₂ , Pd ₂ Br ₄ (PPh ₃ ) ₂ , PdCl ₂ (PEt ₃ ) ₂ , PdCl ₂ (bpy) _{2 and the} like. Here, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, and Ph represents a phenyl group.
[0027]
In general, it is not clear what kind of intermediate state or activated state the catalyst is in the reaction system, but in view of the intention of the present invention to produce the target substance, these metals, ligands and reaction It is clear that the form of the metal compound, ligand, and metal complex to be initially charged into the reaction system is not particularly limited as long as the involved reagents can be in a state of being active under the reaction conditions of the present invention.
[0028]
The ligand may be used in an amount greater than that which forms a metal complex with the metal in the reaction system. For example, usually, it may be adjusted to 2 moles of triphenylphosphine per 1 mole of palladium and then added to the reaction system, but it may be preferable to use 2 moles or more. The metal and ligand may be added separately or as a complex to the reaction system. The amount of palladium used is usually 0.00001 to 0.5 mol, preferably 0.00005 to 0.1 mol, more preferably 0 mol, as a metal per 1 mol of the aromatic compound represented by the general formula (1). 0.0001 to 0.05 mol. If the amount is less than 0.00001 mol, the progress of the reaction is slow and it is not practical because it is not practical. On the other hand, if it is more than 0.5 mol, there is no problem in terms of the reaction, but it is not preferable because it is economically disadvantageous.
[0029]
The step [1] can be performed without using water, an organic solvent or the like, or using an organic solvent. As the organic solvent, the aromatic compound itself represented by the general formula (1), which is a substrate, can be used as the solvent. In addition, ethers such as diethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, nitrobenzene and chlorobenzene, nitriles such as acetonitrile and benzonitrile, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphamide and the like And one or more of these can be used. The amount of the solvent is not particularly limited from the viewpoint of the reaction, but using too much is not preferable because it causes an increase in the size of the apparatus.
[0030]
The method of the present invention can be carried out extremely easily by allowing water to be present in the reaction system. Ammonia has a high vapor pressure and generally requires a high pressure to increase its concentration in a system containing only an organic solvent, but because of its high solubility in water, the presence of water in the reaction system makes it possible to significantly increase the reaction system. Pressure drop can be achieved. In addition, since the salt generated as a result of the reaction easily moves to the aqueous layer, it contributes to the promotion of the reaction, and further has the effect of facilitating the purification operation. When water is used as the solvent, ammonia can be introduced into the reaction system as an aqueous solution. When water is used as the solvent, it is preferable to use, as a combined solvent, a solvent that dissolves an appropriately formed amide, and each of the above solvents can be used. The reaction may be promoted by adding a phase transfer catalyst such as a quaternary ammonium salt or a crown ether. The amount of water used is not particularly limited, but it is preferable to use an amount sufficient to form two layers of a reaction system mainly composed of water and a layer mainly composed of an organic liquid. The reaction temperature is generally from 10 to 200C, preferably from 10 to 150C. The reaction time is generally 0.1 to 30 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
[0031]
In the step [1], it is preferable to use a pressure-resistant container made of a corrosion-resistant material such as glass, stainless steel, platinum, and fluororesin. A predetermined amount of the aromatic compound represented by the general formula (1), palladium and phosphine serving as a catalyst, ammonia, water and, if necessary, a predetermined amount of a solvent are charged into the pressure vessel. At this time, when water is used, ammonia can be charged as ammonia water, which is preferable, but it may be charged as water and ammonia gas or liquid. The inside of the reactor is replaced with carbon monoxide to set a predetermined carbon monoxide pressure and heating is started. When the internal temperature reaches a predetermined temperature (for example, about 50 ° C. or more, usually about 80 ° C.), the internal pressure is adjusted to the predetermined pressure, and then the internal temperature and the internal pressure are kept constant while adjusting the amount of carbon monoxide introduced. Or adjust to programmed conditions.
[0032]
The step [2] is performed by the general formula (2)
Embedded image

(Wherein Ar is the same as in the general formula (1)) is a step of separating and extracting benzoic acid amides represented by the general formula (1).
[0033]
When the reaction rate of the starting aromatic compound in the reaction solution reached the expected value, heating of the reactor and supply of carbon monoxide were stopped, the reactor was cooled, and gas in the reactor was purged. Take out. When aqueous ammonia or water is used as the solvent, the reaction solution usually has two layers, and the target product is contained in the organic layer. The crude desired product is obtained by distilling off the solvent. This composition can be purified by a conventional method.
[0034]
The step [3] comprises recovering a palladium-phosphine complex compound from a mixture of a product, a solvent and the like obtained in the reaction step [1]. It is not clear what form palladium takes in the reaction system, but it is presumed that it is a complex compound containing palladium and phosphine. The complex compound present in the reaction system and the palladium-phosphine complex compound obtained in the step [3] need not be the same substance, but are considered to be easily converted into each other under an environment similar to that of the reaction system. Can be
[0035]
The recovered palladium-phosphine complex compound is represented by the general formula (5)
[0036]
Embedded image

(Wherein, Ar is the same as general formula (1), and L is general formula (3)
P (R ¹ ) ₃ (3)
(Wherein, R ¹ each independently represents a lower alkyl group, a phenyl group, or a lower alkyl group-substituted phenyl group)
(R ¹ ) ₂ PQP (R ¹ ) ₂ (4)
(Wherein, R ¹ independently represents a lower alkyl group, a phenyl group, or a lower alkyl group-substituted phenyl group, and Q represents a divalent group). ) Or general formula (6),
[0037]
Embedded image

(Wherein, Ar and X are the same as in the general formula (1), and L is the same as in the general formula (5)), but the structure is not limited to this. However, the palladium-phosphine complex compound recovered in a different form may be used. These palladium-phosphine complexes are soluble in many organic solvents and are stable in air.
[0038]
When the aromatic compound represented by the general formula (1) is 3,5-bis (trifluoromethyl) bromobenzene, Ar is a 3,5-bis (trifluoromethyl) group [3, 5-bis (trifluoromethyl) benzoato] 3 ', 5'-bis (trifluoromethyl) phenylbis (triphenylphosphine) palladium (II) or bromo [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] bis (Triphenylphosphine) palladium (II) can be easily recovered.
[0039]
Since the palladium present in the reaction solution is dissolved in the organic solvent together with the product benzoic acid amides, it is necessary to separate the product, but any method may be used. For the purposes of the present invention, it is sufficient to exclude products and by-products that are inevitably formed from the reaction system. Further, it is not always necessary to completely remove the products or by-products, but it is preferable to remove as much as possible from the viewpoint of throughput. As an operation method, for example, it can be recovered using the difference in solubility between the benzoic acid amide and the palladium-phosphine complex in an organic solvent. A benzoic acid amide and a palladium-phosphine complex compound which are taken out of the reaction solution as insoluble components in water are brought into contact with an organic solvent to extract the palladium-phosphine complex compound into the organic solvent, and the organic solvent is removed, for example, distilled off. That can be done. As the organic solvent, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene and the like can be used. These may be used as a mixture, and a part of the solvent may be a hydrocarbon solvent; pentane, hexane, heptane or the like; an ester solvent; other general-purpose solvents such as ethyl acetate or butyl acetate.
[0040]
The recovery operation can be performed at about 0 to 100 ° C., and depending on the type of the solvent, cooling may be performed to adjust the solubility. However, it may be performed at normal temperature without heating or cooling.
[0041]
The recovered palladium-phosphine complex compound can be further purified by a known means such as recrystallization, but is not particularly required in the method of the present invention.
[0042]
The step [4] is performed by using the palladium-phosphine complex compound obtained in the step [3] as all or a part of palladium and phosphine necessary for the reaction, and applying the same method as in [1]. be able to.

[0043]
【Example】
Next, the production method of the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. Unless otherwise noted, pressures in the examples are gauge pressures.
[0044]
[Example 1]
A stainless steel autoclave having a capacity of 1000 ml was charged with 400 g of 3,5-bis (trifluoromethyl) bromobenzene, 227 ml of tetrahydrofuran, 1.53 g of palladium acetate, 5.37 g of triphenylphosphine, and 371 g of 25% aqueous ammonia. After the stirring was started and the atmosphere was replaced with nitrogen, the initial pressure of carbon monoxide was set to 3 kg / cm ² and heating was started. One hour later, when the internal temperature reached 100 ° C., carbon monoxide was introduced under pressure to adjust the internal pressure to 10 kg / cm ² . During the reaction, the internal temperature was kept at 100 ° C. and the internal pressure was kept at 10 kg / cm ² .
[0045]
After 11 hours, the reaction vessel was cooled and the internal gas was purged. The reaction solution was taken out to a separating funnel, and the organic layer of the reaction solution separated into two layers was separated and collected. 700 ml of water was added to a separately prepared 2000 ml flask equipped with a stirrer, heated to 80 to 85 ° C. in an oil bath, and the separated organic layer was added dropwise thereto. When the distillation of tetrahydrofuran was completed, the heating was stopped, the mixture was cooled to room temperature, and the generated crystals were filtered by suction, washed with 900 ml of cold water and then with 250 ml of toluene twice, and 3,5-bis (trifluoromethyl) 241.3 g of benzamide were obtained.
Melting point (3,5-bis (trifluoromethyl) benzamide): 160-162 ° C
[0046]
[Example 2]
After about 500 ml of the toluene washing solution obtained in Example 1 was dried over anhydrous magnesium sulfate, the filtrate was concentrated with an evaporator, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: n-hexane / ethyl acetate = 7/3). (V / v)). As a result, 6.0 g of colorless crystals were obtained. The crystals were [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoato] 3 ', 5'-bis (trifluoromethyl) phenylbis (triphenylphosphine) palladium (II).
[0047]
[3,5-bis (trifluoromethyl) benzoato] 3 ', 5'-bis (trifluoromethyl) phenylbis (triphenylphosphine) palladium (II)
Melting point: 168-170 ° C (decomp.)
IR (KBr: cm ^-1 ): 3060, 2926, 1637, 1437, 1321, 1277, 1173, 1127, 748, 697, 518
¹ H-NMR (reference substance: TMS solvent: CDCl ₃ ):
δ ppm 6.97 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.20-7.32 (m, 18H), 7.40-7.50 (m, 12H), 7.53 (s , 2H)
, 7.62 (s, 1H)
³¹ P-NMR (reference substance: 85% H ₃ PO ₄ solvent: CDCl ₃ ): δ ppm 25.73 (s)
[0048]
[Example 3]
A 500 ml stainless steel autoclave was charged with 200 g of 3,5-bis (trifluoromethyl) bromobenzene, 120 ml of tetrahydrofuran, 3.74 g of the palladium complex recovered in Example 2, and 185 g of 25% aqueous ammonia. After the stirring was started and the atmosphere was replaced with nitrogen, the initial pressure of carbon monoxide was set to 1 kg / cm ² and heating was started. One hour later, when the internal temperature reached 100 ° C., carbon monoxide was introduced under pressure to adjust the internal pressure to 10 kg / cm ² . During the reaction, the internal temperature was kept at 100 ° C. and the internal pressure was kept at 10 kg / cm ² .
[0049]
After 8 hours, the reaction vessel was cooled and the internal gas was purged. The reaction solution was taken out to a separating funnel, and the organic layer of the reaction solution separated into two layers was separated and collected. 400 ml of water was added to a separately prepared 2000 ml flask equipped with a stirrer, heated to 80 to 85 ° C. in an oil bath, and the separated organic layer was added dropwise thereto. When the distillation of tetrahydrofuran was completed, the heating was stopped, the mixture was cooled to room temperature, the resulting crystals were filtered by suction, washed with 500 ml of cold water and then with 300 ml of toluene, and 124 g of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzamide was added. Obtained.
[0050]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, benzoic acid amides can be produced in one step from an aromatic compound, carbon monoxide and ammonia, and the amount of expensive catalyst used can be significantly reduced. It works.

Claims (5)

A method for producing benzoic acid amides, comprising the following four steps.
[1] General formula (1)
Ar-X (1)
(In the formula (1), X represents a halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), a trifluoromethanesulfonate group, an alkylsulfonate group having 1 to 4 carbon atoms, or an arylsulfonate group. Ar represents the general formula (1a)

In represents represented by an aromatic group, R represents (represent fluorine, chlorine, bromine, or iodine) a trifluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a halogen, a nitro group, an acetyl group, a cyano group, the number of carbon atoms Represents a group selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 3. A) reacting carbon monoxide with ammonia in the presence of a palladium and a catalyst comprising a phosphine (L) .
( However, the phosphines (L) are represented by the general formula (3)
P (R ¹ ) ₃ (3)
(Wherein, R ¹ each independently represents a lower alkyl group, a phenyl group, or a lower alkyl group-substituted phenyl group), or a combination of two to form a general formula (4)
(R ¹ ) ₂ PQP (R ¹ ) ₂ (4)
(Wherein, R ¹ independently represents a lower alkyl group, a phenyl group, or a lower alkyl group-substituted phenyl group, and Q represents a divalent group). )
[2] At least a compound represented by the general formula (2) from the reaction system of the step [1]:

(Wherein, Ar is the same as described above).
[3] From the reaction system of the step [1], the compound represented by the general formula (5)

(Wherein, Ar is the same as general formula (1), and L represents a phosphine represented by general formula (3) or (4)) or general formula (6)

(Wherein Ar and X are the same as in the general formula (1), and L is the same as in the general formula (5)) .
[4] The step of [1], wherein the palladium-phosphine complex compound recovered in the step of [3] is used as a catalyst. The method for producing benzoic acid amides according to claim 1 , wherein the phosphine is triphenylphosphine, 1,3-diphenylphosphinopropane, or 1,4-diphenylphosphinobutan. 3. The method according to claim 1, wherein the combination of palladium and phosphine comprises any combination selected from a palladium salt, a phosphine, a palladium complex, or a palladium-phosphine complex compound recovered in the step [3]. 4. A method for producing benzoic acid amides. In the step [3], the benzoic acid amide obtained in the step [1] is brought into contact with a solvent selected from benzene, toluene, xylene, ethylbenzene and mesitylene to dissolve the palladium-phosphine complex compound in an organic solvent, The method for producing benzoic acid amides according to any one of claims 1 to 3, wherein the method is carried out by removing the solvent.   Halogeno-3,5-bis (trifluoromethyl) benzene in which the aromatic compound is represented by the formula (7)

(In the formula, Y represents any of fluorine, chlorine, bromine, and iodine.)
The method for producing bis (trifluoromethyl) benzoic acid amide according to any one of claims 1 to 4, wherein