JP3524537B2 - 癌の診断、モニタリング、ステージング、イメージングおよび処置のための新規方法 - Google Patents
癌の診断、モニタリング、ステージング、イメージングおよび処置のための新規方法Info
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Description
【０００１】発明の属する技術分野
本発明の一部は、癌、特に卵巣癌の検出、診断、モニタ
リング、ステージング、予後判定、イメージングおよび
処置のための新規に開発されたアッセイに関する。
リング、ステージング、予後判定、イメージングおよび
処置のための新規に開発されたアッセイに関する。
【０００２】背景技術
女性において、婦人科の癌は悪性腫瘍の４分の１以上を
占める。卵巣肉腫は極めて多く見られる婦人科の癌であ
る。女性のおよそ７０人に１人は、その生涯の内に卵巣
癌を発症し、１９９５年には１４，５００人が卵巣癌で
死亡したと推定されている。実際、卵巣癌は、雌性生殖
系のその他の癌に比べてより多くの死をもたらす。
占める。卵巣肉腫は極めて多く見られる婦人科の癌であ
る。女性のおよそ７０人に１人は、その生涯の内に卵巣
癌を発症し、１９９５年には１４，５００人が卵巣癌で
死亡したと推定されている。実際、卵巣癌は、雌性生殖
系のその他の癌に比べてより多くの死をもたらす。
【０００３】卵巣癌は、何らの顕著な症状をもたらさな
いことが多い。いくつかの可能な警告信号は、４０歳を
超える女性における液体の蓄積による腹部の肥大または
はっきりしない消化器系の不調(違和感、ガス貯留また
は膨満)を含む。膣からの異常出血はまれである。定期
的な、完全な内診が卵巣癌の検出に重要である。パパニ
コロー検査は卵巣癌を検出しない。４０歳を超える女性
には、毎年の内診が推奨される。
いことが多い。いくつかの可能な警告信号は、４０歳を
超える女性における液体の蓄積による腹部の肥大または
はっきりしない消化器系の不調(違和感、ガス貯留また
は膨満)を含む。膣からの異常出血はまれである。定期
的な、完全な内診が卵巣癌の検出に重要である。パパニ
コロー検査は卵巣癌を検出しない。４０歳を超える女性
には、毎年の内診が推奨される。
【０００４】癌の検出、診断、モニタリング、ステージ
ングおよび予後判定のために用いられる手順は、患者の
予後に関してきわめて重要である。早期に診断された患
者の５年生存率は、遠隔転移した癌と診断された患者の
生存率より、一般的に大変大きい。早期癌の検出に関し
てより高感度で特異的な新しい診断方法が明らかに必要
とされている。癌患者は最初の治療の後、および、アジ
ュバント療法の期間中、治療への反応を決定し、持続性
疾患または再発性疾患または転移を検出するために、緊
密にモニタリングされる。したがってまた、癌の再発の
検出に関してより高感度で特異的な癌マーカーが明らか
に必要とされている。
ングおよび予後判定のために用いられる手順は、患者の
予後に関してきわめて重要である。早期に診断された患
者の５年生存率は、遠隔転移した癌と診断された患者の
生存率より、一般的に大変大きい。早期癌の検出に関し
てより高感度で特異的な新しい診断方法が明らかに必要
とされている。癌患者は最初の治療の後、および、アジ
ュバント療法の期間中、治療への反応を決定し、持続性
疾患または再発性疾患または転移を検出するために、緊
密にモニタリングされる。したがってまた、癌の再発の
検出に関してより高感度で特異的な癌マーカーが明らか
に必要とされている。
【０００５】癌の管理におけるその他の重要なステップ
は、患者の疾患のステージを決定すること、すなわちス
テージング（病期分類）である。ステージの決定は、潜
在的な予後判定価値を有しており、最適な治療の設計の
ために基準を提供する。一般的に、癌の病理学的ステー
ジングは、臨床ステージングよりも好まれるが、これは
前者がより正確な予後判定を与えるからである。しかし
ながら、臨床ステージングは、病理学的評価のために組
織を採取する侵襲的な手順に依存しないため、もしそれ
が病理学的ステージングと同程度に正確なものであれ
ば、好ましいだろう。細胞、組織または体液において、
異なる浸潤ステージ間を差別化できる新しいマーカーを
検出することにより癌のステージングを改善することが
できるだろう。
は、患者の疾患のステージを決定すること、すなわちス
テージング（病期分類）である。ステージの決定は、潜
在的な予後判定価値を有しており、最適な治療の設計の
ために基準を提供する。一般的に、癌の病理学的ステー
ジングは、臨床ステージングよりも好まれるが、これは
前者がより正確な予後判定を与えるからである。しかし
ながら、臨床ステージングは、病理学的評価のために組
織を採取する侵襲的な手順に依存しないため、もしそれ
が病理学的ステージングと同程度に正確なものであれ
ば、好ましいだろう。細胞、組織または体液において、
異なる浸潤ステージ間を差別化できる新しいマーカーを
検出することにより癌のステージングを改善することが
できるだろう。
【０００６】本明細書においてＯｖｒ１０７と呼ばれる
新しいマーカーが、様々な癌、そして特に卵巣癌の診
断、モニタリング、ステージング、イメージングおよび
処置に用いられるものとして同定された。従って、本発
明は、Ｏｖｒ１０７を介した癌の検出、診断、モニタリ
ング、ステージング、予後判定、in vivoでのイメージ
ングおよび処置のための新たな方法に関する。Ｏｖｒ１
０７は、中でも、配列番号１のポリヌクレオチド配列を
含む遺伝子により発現される天然のタンパク質に関す
る。本明細書で「Ｏｖｒ１０７」はまた、遺伝コードの
縮重により、配列番号１に比べて異なる核酸配列を含む
が、同じタンパク質をコードしているポリヌクレオチド
も意味する。別の側面では、本明細書で用いるＯｖｒ１
０７により意味されるものは、配列番号１を含む遺伝子
によりコードされる天然のｍＲＮＡを意味し、または、
配列番号１を含む遺伝子自体、または、配列番号１のア
ンチセンス配列にストリンジェントな条件下でハイブリ
ダイズすることが可能なポリヌクレオチドのレベルに関
し得る。
新しいマーカーが、様々な癌、そして特に卵巣癌の診
断、モニタリング、ステージング、イメージングおよび
処置に用いられるものとして同定された。従って、本発
明は、Ｏｖｒ１０７を介した癌の検出、診断、モニタリ
ング、ステージング、予後判定、in vivoでのイメージ
ングおよび処置のための新たな方法に関する。Ｏｖｒ１
０７は、中でも、配列番号１のポリヌクレオチド配列を
含む遺伝子により発現される天然のタンパク質に関す
る。本明細書で「Ｏｖｒ１０７」はまた、遺伝コードの
縮重により、配列番号１に比べて異なる核酸配列を含む
が、同じタンパク質をコードしているポリヌクレオチド
も意味する。別の側面では、本明細書で用いるＯｖｒ１
０７により意味されるものは、配列番号１を含む遺伝子
によりコードされる天然のｍＲＮＡを意味し、または、
配列番号１を含む遺伝子自体、または、配列番号１のア
ンチセンス配列にストリンジェントな条件下でハイブリ
ダイズすることが可能なポリヌクレオチドのレベルに関
し得る。
【０００７】本発明のその他の目的、特徴、利点および
側面は、以下の説明により当業者に明らかになるだろ
う。しかしながら、以下の説明および具体例は、本発明
の好ましい態様を示しているが、ただ説明のためにのみ
与えられていると理解されるべきである。本開示発明の
精神および範囲内の様々な変化および変更は、以下の説
明を読み、本開示の他の部分を読むことにより、当業者
に容易に明らかになるだろう。
側面は、以下の説明により当業者に明らかになるだろ
う。しかしながら、以下の説明および具体例は、本発明
の好ましい態様を示しているが、ただ説明のためにのみ
与えられていると理解されるべきである。本開示発明の
精神および範囲内の様々な変化および変更は、以下の説
明を読み、本開示の他の部分を読むことにより、当業者
に容易に明らかになるだろう。
【０００８】本発明の概要
これらおよびその他の目標のため、本発明の目的は、Ｏ
ｖｒ１０７を含む癌の診断マーカーを提供することにあ
る。さらに、細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０
７のレベルを、正常ヒト対照の好ましくは同種の細胞、
組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレベルと比較し
た場合の変化を分析することにより癌の存在を診断する
ための方法が提供され、ここでは患者におけるＯｖｒ１
０７レベルの正常ヒト対照に対する変化が癌に関係して
いる。
ｖｒ１０７を含む癌の診断マーカーを提供することにあ
る。さらに、細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０
７のレベルを、正常ヒト対照の好ましくは同種の細胞、
組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレベルと比較し
た場合の変化を分析することにより癌の存在を診断する
ための方法が提供され、ここでは患者におけるＯｖｒ１
０７レベルの正常ヒト対照に対する変化が癌に関係して
いる。
【０００９】転移を有するとは知られていない癌を有す
る患者において、転移している癌を有する疑いのあるヒ
ト患者を特定し、このような患者からの細胞、組織また
は体液試料をＯｖｒ１０７について分析し、このような
細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレベルを
正常ヒト対照の好ましくは同種の細胞、組織または体液
におけるＯｖｒ１０７のレベルと比較することにより、
転移性の癌を診断する方法がさらに提供され、ここでは
患者におけるＯｖｒ１０７のレベルの正常ヒト対照に対
する増加が転移した癌に関係している。
る患者において、転移している癌を有する疑いのあるヒ
ト患者を特定し、このような患者からの細胞、組織また
は体液試料をＯｖｒ１０７について分析し、このような
細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレベルを
正常ヒト対照の好ましくは同種の細胞、組織または体液
におけるＯｖｒ１０７のレベルと比較することにより、
転移性の癌を診断する方法がさらに提供され、ここでは
患者におけるＯｖｒ１０７のレベルの正常ヒト対照に対
する増加が転移した癌に関係している。
【００１０】また本発明により、癌を有するヒトにおい
て、癌を有するヒト患者を特定し、このような患者から
の細胞、組織または体液試料をＯｖｒ１０７について分
析し、このような細胞、組織または体液におけるＯｖｒ
１０７のレベルを正常ヒト対照の好ましくは同種の細
胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレベルと比
較することにより、癌をステージングする方法も提供さ
れ、ここでは患者におけるＯｖｒ１０７のレベルの正常
ヒト対照に対する増加が進行している癌に関係し、そし
て、Ｏｖｒ１０７レベルの減少が消退しているまたは寛
解期にある癌に関係している。
て、癌を有するヒト患者を特定し、このような患者から
の細胞、組織または体液試料をＯｖｒ１０７について分
析し、このような細胞、組織または体液におけるＯｖｒ
１０７のレベルを正常ヒト対照の好ましくは同種の細
胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレベルと比
較することにより、癌をステージングする方法も提供さ
れ、ここでは患者におけるＯｖｒ１０７のレベルの正常
ヒト対照に対する増加が進行している癌に関係し、そし
て、Ｏｖｒ１０７レベルの減少が消退しているまたは寛
解期にある癌に関係している。
【００１１】さらに、ヒト患者における癌を、転移の開
始についてモニタリングする方法が提供される。該方法
は、転移を有するとは知られていない癌を有するヒト患
者を特定し、このような患者からの細胞、組織または体
液をＯｖｒ１０７について定期的に分析し、このような
細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレベルを
正常ヒト対照の好ましくは同種の細胞、組織または体液
におけるＯｖｒ１０７のレベルと比較することを含み、
ここでは患者におけるＯｖｒ１０７のレベルの正常ヒト
対照に対する増加が転移した癌に関係している。
始についてモニタリングする方法が提供される。該方法
は、転移を有するとは知られていない癌を有するヒト患
者を特定し、このような患者からの細胞、組織または体
液をＯｖｒ１０７について定期的に分析し、このような
細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレベルを
正常ヒト対照の好ましくは同種の細胞、組織または体液
におけるＯｖｒ１０７のレベルと比較することを含み、
ここでは患者におけるＯｖｒ１０７のレベルの正常ヒト
対照に対する増加が転移した癌に関係している。
【００１２】さらに、ヒト患者における癌のステージの
変化を、該患者のＯｖｒ１０７レベルを調べることによ
りモニタリングする方法が提供される。該方法は、癌を
有するヒト患者を特定し、このような患者からの細胞、
組織または体液をＯｖｒ１０７について定期的に分析
し、このような細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１
０７のレベルを正常ヒト対照の好ましくは同種の細胞、
組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレベルと比較す
ることを含み、ここで患者におけるＯｖｒ１０７のレベ
ルの正常ヒト対照に対する増加が進行している癌に関係
し、そして、Ｏｖｒ１０７のレベルの減少が消退してい
るまたは寛解期にある癌に関係する。
変化を、該患者のＯｖｒ１０７レベルを調べることによ
りモニタリングする方法が提供される。該方法は、癌を
有するヒト患者を特定し、このような患者からの細胞、
組織または体液をＯｖｒ１０７について定期的に分析
し、このような細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１
０７のレベルを正常ヒト対照の好ましくは同種の細胞、
組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレベルと比較す
ることを含み、ここで患者におけるＯｖｒ１０７のレベ
ルの正常ヒト対照に対する増加が進行している癌に関係
し、そして、Ｏｖｒ１０７のレベルの減少が消退してい
るまたは寛解期にある癌に関係する。
【００１３】さらに、癌のイメージングおよび処置に用
いるためのＯｖｒ１０７を標的にした新しい治療剤の設
計方法が提供される。例えば、１つの態様では、Ｏｖｒ
１０７を標的にした抗体またはこのような抗体の断片な
どの治療剤は、疾患または状態を検出または診断する目
的で、患者におけるＯｖｒ１０７の局在を処置、検出ま
たはイメージ化するために用いることができる。この態
様において、検出された標識抗体の量が正常組織に比べ
増加している場合は、腫瘍の転移または成長の指標とな
る。このような抗体は、ポリクローナル、モノクローナ
ルまたはオムニクローナル（omniclonal）であることが
でき、または分子生物学的技術により調製することがで
きる。ここで、そして、本明細書を通じて用いる場合、
「抗体」という用語はまた、ＳＥＬＥＸと呼ばれる当業
者によく知られたin vitroでの進化手順(evolution pro
tocol)により誘導されたものなどのアプタマーおよび一
本鎖オリゴヌクレオチドを含むこととする。抗体は、放
射性同位体および常磁性金属を含むがこれらに限定され
ない様々な検出可能な標識で標識することができる。ま
た、Ｏｖｒ１０７の濃度および／または活性を減少させ
る小分子および抗体またはそれらの断片などの治療剤
を、Ｏｖｒ１０７の過剰発現を特徴とする疾患の処置に
用いることができる。このような剤は、本明細書の教示
に従い容易に同定することができる。
いるためのＯｖｒ１０７を標的にした新しい治療剤の設
計方法が提供される。例えば、１つの態様では、Ｏｖｒ
１０７を標的にした抗体またはこのような抗体の断片な
どの治療剤は、疾患または状態を検出または診断する目
的で、患者におけるＯｖｒ１０７の局在を処置、検出ま
たはイメージ化するために用いることができる。この態
様において、検出された標識抗体の量が正常組織に比べ
増加している場合は、腫瘍の転移または成長の指標とな
る。このような抗体は、ポリクローナル、モノクローナ
ルまたはオムニクローナル（omniclonal）であることが
でき、または分子生物学的技術により調製することがで
きる。ここで、そして、本明細書を通じて用いる場合、
「抗体」という用語はまた、ＳＥＬＥＸと呼ばれる当業
者によく知られたin vitroでの進化手順(evolution pro
tocol)により誘導されたものなどのアプタマーおよび一
本鎖オリゴヌクレオチドを含むこととする。抗体は、放
射性同位体および常磁性金属を含むがこれらに限定され
ない様々な検出可能な標識で標識することができる。ま
た、Ｏｖｒ１０７の濃度および／または活性を減少させ
る小分子および抗体またはそれらの断片などの治療剤
を、Ｏｖｒ１０７の過剰発現を特徴とする疾患の処置に
用いることができる。このような剤は、本明細書の教示
に従い容易に同定することができる。
【００１４】本発明のその他の目的、特徴、利点および
側面は、以下の説明により当業者に明らかになるだろ
う。しかしながら、以下の説明および具体例は、本発明
の好ましい態様を示しているが、ただ説明のためにのみ
与えられていると理解されるべきである。本開示発明の
精神および範囲内の様々な変化および変更は、以下の説
明を読み、本開示の他の部分を読むことにより、当業者
に容易に明らかになるだろう。
側面は、以下の説明により当業者に明らかになるだろ
う。しかしながら、以下の説明および具体例は、本発明
の好ましい態様を示しているが、ただ説明のためにのみ
与えられていると理解されるべきである。本開示発明の
精神および範囲内の様々な変化および変更は、以下の説
明を読み、本開示の他の部分を読むことにより、当業者
に容易に明らかになるだろう。
【００１５】発明の説明
本発明は、なかでも、Ｏｖｒ１０７のレベルを正常ヒト
対照におけるＯｖｒ１０７のレベルと比較することによ
り、癌の検出、診断、モニタリング、ステージング、予
後判定、in vivoでのイメージングおよび処置のための
量的および質的な診断アッセイおよび診断方法に関す
る。Ｏｖｒ１０７は、中でも、配列番号１のポリヌクレ
オチド配列を含む遺伝子により発現される天然のタンパ
ク質に関する。本明細書で「Ｏｖｒ１０７」はまた、遺
伝子コーディングの縮重により、配列番号１または２と
は異なる核酸配列を含むが、同じタンパク質をコードし
ているポリヌクレオチドも意味する。別の側面では、本
明細書で用いるＯｖｒ１０７により意味されるものは、
配列番号１を含む遺伝子によりコードされる天然のｍＲ
ＮＡを意味し、または、配列番号１または２を含む遺伝
子自体、または、配列番号１のアンチセンス配列にスト
リンジェントな条件下でハイブリダイズすることが可能
なポリヌクレオチドのレベルに関し得る。このようなレ
ベルは好ましくは、細胞、組織および／または体液のう
ちの少なくとも１つにおいて測定し、正常および異常レ
ベルの決定を含む。したがって、例えば、正常対照の体
液、細胞または組織試料に比較したＯｖｒ１０７の過剰
発現を診断するための本発明による診断アッセイは、卵
巣癌を含む癌の存在を診断するのに用いることができ
る。Ｏｖｒ１０７は、本発明の方法においては単独で測
定しても、または、より好ましくは、他の癌の診断マー
カーと組合せて測定してもよい。したがって、本発明の
方法は、Ｏｖｒ１０７と同様に他の癌マーカーのレベル
の測定と組合せて使うことが好ましい。本発明に有用
な、Ｏｖｒ１０７以外の他の癌マーカーは、当業者に知
られており、テストする癌に依存するだろう。
対照におけるＯｖｒ１０７のレベルと比較することによ
り、癌の検出、診断、モニタリング、ステージング、予
後判定、in vivoでのイメージングおよび処置のための
量的および質的な診断アッセイおよび診断方法に関す
る。Ｏｖｒ１０７は、中でも、配列番号１のポリヌクレ
オチド配列を含む遺伝子により発現される天然のタンパ
ク質に関する。本明細書で「Ｏｖｒ１０７」はまた、遺
伝子コーディングの縮重により、配列番号１または２と
は異なる核酸配列を含むが、同じタンパク質をコードし
ているポリヌクレオチドも意味する。別の側面では、本
明細書で用いるＯｖｒ１０７により意味されるものは、
配列番号１を含む遺伝子によりコードされる天然のｍＲ
ＮＡを意味し、または、配列番号１または２を含む遺伝
子自体、または、配列番号１のアンチセンス配列にスト
リンジェントな条件下でハイブリダイズすることが可能
なポリヌクレオチドのレベルに関し得る。このようなレ
ベルは好ましくは、細胞、組織および／または体液のう
ちの少なくとも１つにおいて測定し、正常および異常レ
ベルの決定を含む。したがって、例えば、正常対照の体
液、細胞または組織試料に比較したＯｖｒ１０７の過剰
発現を診断するための本発明による診断アッセイは、卵
巣癌を含む癌の存在を診断するのに用いることができ
る。Ｏｖｒ１０７は、本発明の方法においては単独で測
定しても、または、より好ましくは、他の癌の診断マー
カーと組合せて測定してもよい。したがって、本発明の
方法は、Ｏｖｒ１０７と同様に他の癌マーカーのレベル
の測定と組合せて使うことが好ましい。本発明に有用
な、Ｏｖｒ１０７以外の他の癌マーカーは、当業者に知
られており、テストする癌に依存するだろう。
【００１６】Ｏｖｒ１０７の検出は、卵巣癌において特
に有用である。しかしながら、このマーカーはまた、他
の種類の癌の診断、予後判定、ステージング、イメージ
ングおよび処置にも有用である。
に有用である。しかしながら、このマーカーはまた、他
の種類の癌の診断、予後判定、ステージング、イメージ
ングおよび処置にも有用である。
【００１７】診断アッセイ
本発明は、ヒト患者からの細胞、組織または体液におけ
るＯｖｒ１０７のレベルの、正常ヒト対照からの好まし
くは同種の細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７
のレベルと比較した場合の変化を分析することにより、
卵巣癌を含む癌の存在を診断する方法を提供し、ここで
患者におけるＯｖｒ１０７のレベルの正常ヒト対照に対
する増加が癌の存在に関係している。本発明を限定する
ことなく、量的診断アッセイにおいては、通常、テスト
した患者が癌を有することを示す陽性結果は、細胞、組
織または体液におけるＯｖｒ１０７などの癌マーカーの
レベルが、正常ヒト対照の好ましくは同じ細胞、組織ま
たは体液におけるより、少なくとも２倍高い、最も好ま
しくは５倍高い結果である。
るＯｖｒ１０７のレベルの、正常ヒト対照からの好まし
くは同種の細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７
のレベルと比較した場合の変化を分析することにより、
卵巣癌を含む癌の存在を診断する方法を提供し、ここで
患者におけるＯｖｒ１０７のレベルの正常ヒト対照に対
する増加が癌の存在に関係している。本発明を限定する
ことなく、量的診断アッセイにおいては、通常、テスト
した患者が癌を有することを示す陽性結果は、細胞、組
織または体液におけるＯｖｒ１０７などの癌マーカーの
レベルが、正常ヒト対照の好ましくは同じ細胞、組織ま
たは体液におけるより、少なくとも２倍高い、最も好ま
しくは５倍高い結果である。
【００１８】本発明はまた、まだ転移していない癌を有
する患者において、転移性の卵巣癌を含む転移性の癌を
診断する方法も提供する。本発明の方法では、転移した
可能性のある（しかし、事前に転移したことが知られて
いない）癌を有する疑いのある患者を特定する。これ
は、当業者に知られた様々な手段によって達成される。
例えば、卵巣癌においては、患者は通常、従来の検出方
法に従って卵巣癌と診断されている。本発明において、
細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７の存在を決
定することは、転移していない癌と転移した癌とを区別
するのに特に有用である。既存の技術は、転移した癌と
転移していない癌とを区別することが困難である。しか
しながら、適切な処置の選択はしばしばこうした知識に
依存している。
する患者において、転移性の卵巣癌を含む転移性の癌を
診断する方法も提供する。本発明の方法では、転移した
可能性のある（しかし、事前に転移したことが知られて
いない）癌を有する疑いのある患者を特定する。これ
は、当業者に知られた様々な手段によって達成される。
例えば、卵巣癌においては、患者は通常、従来の検出方
法に従って卵巣癌と診断されている。本発明において、
細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７の存在を決
定することは、転移していない癌と転移した癌とを区別
するのに特に有用である。既存の技術は、転移した癌と
転移していない癌とを区別することが困難である。しか
しながら、適切な処置の選択はしばしばこうした知識に
依存している。
【００１９】本発明では、ヒト患者の細胞、組織または
体液において測定された癌マーカーレベルの１つはＯｖ
ｒ１０７である。ヒト患者におけるレベルは、正常ヒト
対照の好ましくは同種の細胞、組織または体液における
Ｏｖｒ１０７レベルと比較される。つまり、観察された
癌マーカーが血清中のＯｖｒ１０７である場合、このレ
ベルは好ましくは正常ヒト対照の血清中のＯｖｒ１０７
レベルと比較される。ヒト患者におけるＯｖｒ１０７の
正常ヒト対照に対する増加は、転移した癌と関係してい
る。
体液において測定された癌マーカーレベルの１つはＯｖ
ｒ１０７である。ヒト患者におけるレベルは、正常ヒト
対照の好ましくは同種の細胞、組織または体液における
Ｏｖｒ１０７レベルと比較される。つまり、観察された
癌マーカーが血清中のＯｖｒ１０７である場合、このレ
ベルは好ましくは正常ヒト対照の血清中のＯｖｒ１０７
レベルと比較される。ヒト患者におけるＯｖｒ１０７の
正常ヒト対照に対する増加は、転移した癌と関係してい
る。
【００２０】本発明を限定することなく、量的診断アッ
セイにおいては、通常、テストしたまたはモニタリング
した患者の癌が転移したことを示す陽性結果は、細胞、
組織または体液におけるＯｖｒ１０７などの癌マーカー
のレベルが、正常ヒト対照の好ましくは同じ細胞、組織
または体液におけるより、少なくとも２倍高い、最も好
ましくは５倍高い結果である。ここで用いる正常ヒト対
照は、癌のないヒト患者および／または患者からの非癌
性試料を含む。転移の診断またはモニタリングの方法に
おいて、正常ヒト対照は、転移する前の同一の患者から
の試料など、転移していない卵巣癌などの癌を有するこ
とが信頼できる方法で決定されたヒト患者からの試料を
含むことが好ましい。
セイにおいては、通常、テストしたまたはモニタリング
した患者の癌が転移したことを示す陽性結果は、細胞、
組織または体液におけるＯｖｒ１０７などの癌マーカー
のレベルが、正常ヒト対照の好ましくは同じ細胞、組織
または体液におけるより、少なくとも２倍高い、最も好
ましくは５倍高い結果である。ここで用いる正常ヒト対
照は、癌のないヒト患者および／または患者からの非癌
性試料を含む。転移の診断またはモニタリングの方法に
おいて、正常ヒト対照は、転移する前の同一の患者から
の試料など、転移していない卵巣癌などの癌を有するこ
とが信頼できる方法で決定されたヒト患者からの試料を
含むことが好ましい。
【００２１】ステージング
本発明はまた、ヒト患者において癌をステージングする
方法も提供する。該方法は、癌を有するヒト患者を特定
し、このような患者の細胞、組織または体液試料をＯｖ
ｒ１０７について分析することを含む。測定したＯｖｒ
１０７のレベルは、次に、正常ヒト対照の好ましくは同
種の細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７レベル
と比較され、ここでヒト患者におけるＯｖｒ１０７のレ
ベルの正常ヒト対照に対する増加が進行している癌に関
係し、そして、Ｏｖｒ１０７のレベルの減少が消退して
いるまたは寛解期にある癌に関係する。
方法も提供する。該方法は、癌を有するヒト患者を特定
し、このような患者の細胞、組織または体液試料をＯｖ
ｒ１０７について分析することを含む。測定したＯｖｒ
１０７のレベルは、次に、正常ヒト対照の好ましくは同
種の細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７レベル
と比較され、ここでヒト患者におけるＯｖｒ１０７のレ
ベルの正常ヒト対照に対する増加が進行している癌に関
係し、そして、Ｏｖｒ１０７のレベルの減少が消退して
いるまたは寛解期にある癌に関係する。
【００２２】モニタリング
さらに提供されるのは、ヒト患者における癌を、転移の
開始についてモニタリングする方法である。該方法は、
転移を有するとは知られていない癌を有するヒト患者を
特定し、このような患者からの細胞、組織または体液を
Ｏｖｒ１０７について定期的に分析し、そして、このよ
うな細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレベ
ルを正常ヒト対照の好ましくは同種の細胞、組織または
体液におけるＯｖｒ１０７のレベルと比較することを含
み、ここで患者におけるＯｖｒ１０７のレベルの正常ヒ
ト対照に対する増加が転移した癌に関係する。
開始についてモニタリングする方法である。該方法は、
転移を有するとは知られていない癌を有するヒト患者を
特定し、このような患者からの細胞、組織または体液を
Ｏｖｒ１０７について定期的に分析し、そして、このよ
うな細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレベ
ルを正常ヒト対照の好ましくは同種の細胞、組織または
体液におけるＯｖｒ１０７のレベルと比較することを含
み、ここで患者におけるＯｖｒ１０７のレベルの正常ヒ
ト対照に対する増加が転移した癌に関係する。
【００２３】本発明によりさらに提供されるのは、癌の
ステージの変化をモニタリングする方法である。該方法
は、癌を有するヒト患者を特定し、このような患者から
の細胞、組織または体液をＯｖｒ１０７について定期的
に分析し、そしてこのような細胞、組織または体液にお
けるＯｖｒ１０７のレベルを正常ヒト対照の好ましくは
同種の細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレ
ベルと比較することを含み、ここで患者におけるＯｖｒ
１０７のレベルの正常ヒト対照に対する増加がステージ
の進行している癌に関係し、そして、Ｏｖｒ１０７のレ
ベルの減少がステージの後退しているまたは寛解期にあ
る癌に関係する。
ステージの変化をモニタリングする方法である。該方法
は、癌を有するヒト患者を特定し、このような患者から
の細胞、組織または体液をＯｖｒ１０７について定期的
に分析し、そしてこのような細胞、組織または体液にお
けるＯｖｒ１０７のレベルを正常ヒト対照の好ましくは
同種の細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７のレ
ベルと比較することを含み、ここで患者におけるＯｖｒ
１０７のレベルの正常ヒト対照に対する増加がステージ
の進行している癌に関係し、そして、Ｏｖｒ１０７のレ
ベルの減少がステージの後退しているまたは寛解期にあ
る癌に関係する。
【００２４】このような患者を転移の開始についてモニ
タリングする場合は、定期的に、そして好ましくは年４
回を基礎に行なう。しかしながら、癌、特定の患者、お
よび癌のステージによってはより高頻度に、または、よ
り低頻度に行なってもよい。
タリングする場合は、定期的に、そして好ましくは年４
回を基礎に行なう。しかしながら、癌、特定の患者、お
よび癌のステージによってはより高頻度に、または、よ
り低頻度に行なってもよい。
【００２５】予後判定テストおよび臨床試験のモニタリ
ング ここに記載した方法は、さらに、Ｏｖｒ１０７のレベル
の増加に関係する疾患または異常を有するかまたは進行
させる危険がある対象を特定するための予後判定アッセ
イに用いることができる。本発明は、テスト試料がＯｖ
ｒ１０７が検出されたヒト患者から得られたものである
方法を提供する。正常ヒト対照に比較して高いレベルの
Ｏｖｒ１０７の存在は、該ヒト患者が癌、特に卵巣癌を
進行させる危険があるという診断である。
ング ここに記載した方法は、さらに、Ｏｖｒ１０７のレベル
の増加に関係する疾患または異常を有するかまたは進行
させる危険がある対象を特定するための予後判定アッセ
イに用いることができる。本発明は、テスト試料がＯｖ
ｒ１０７が検出されたヒト患者から得られたものである
方法を提供する。正常ヒト対照に比較して高いレベルの
Ｏｖｒ１０７の存在は、該ヒト患者が癌、特に卵巣癌を
進行させる危険があるという診断である。
【００２６】Ｏｖｒ１０７の発現または活性を減少させ
る治療剤の有効性はまた、臨床試験でのヒト患者、また
は、ヒト細胞などにおけるin vitroのスクリーニングア
ッセイおけるＯｖｒ１０７の発現レベルを分析すること
によりモニタリングできる。このように、遺伝子発現パ
ターンは、ヒト患者、または、場合によっては細胞の、
テストされた剤への生理学的反応を示すマーカーとして
利用できる。
る治療剤の有効性はまた、臨床試験でのヒト患者、また
は、ヒト細胞などにおけるin vitroのスクリーニングア
ッセイおけるＯｖｒ１０７の発現レベルを分析すること
によりモニタリングできる。このように、遺伝子発現パ
ターンは、ヒト患者、または、場合によっては細胞の、
テストされた剤への生理学的反応を示すマーカーとして
利用できる。
【００２７】遺伝子の損傷または突然変異の検出
本発明の方法は、Ｏｖｒ１０７における遺伝子損傷また
は突然変異を検出し、それにより遺伝子損傷を有するヒ
トが癌の危険を有するか、または、癌、特に卵巣癌を有
するか決定することにも用いることができる。遺伝子の
損傷は、例えば、Ｏｖｒ１０７からの１個または２個以
上のヌクレオチドの欠失および／または付加および／ま
たは置換の存在、Ｏｖｒ１０７の染色体再構成の存在、
Ｏｖｒ１０７の異常修飾（ゲノムＤＮＡのメチル化パタ
ーンなど）、Ｏｖｒ１０７のｍＲＮＡ転写物の非野生型
スプライシングパターンの存在、Ｏｖｒ１０７の対立遺
伝子の欠失、および／またはＯｖｒ１０７タンパク質の
不適切な翻訳後修飾の存在を確認することにより検出で
きる。本発明のＯｖｒ１０７におけるこのような損傷を
検出する方法は、当業者に知られている。
は突然変異を検出し、それにより遺伝子損傷を有するヒ
トが癌の危険を有するか、または、癌、特に卵巣癌を有
するか決定することにも用いることができる。遺伝子の
損傷は、例えば、Ｏｖｒ１０７からの１個または２個以
上のヌクレオチドの欠失および／または付加および／ま
たは置換の存在、Ｏｖｒ１０７の染色体再構成の存在、
Ｏｖｒ１０７の異常修飾（ゲノムＤＮＡのメチル化パタ
ーンなど）、Ｏｖｒ１０７のｍＲＮＡ転写物の非野生型
スプライシングパターンの存在、Ｏｖｒ１０７の対立遺
伝子の欠失、および／またはＯｖｒ１０７タンパク質の
不適切な翻訳後修飾の存在を確認することにより検出で
きる。本発明のＯｖｒ１０７におけるこのような損傷を
検出する方法は、当業者に知られている。
【００２８】アッセイ技術
ヒト由来の試料において、本発明のＯｖｒ１０７などの
遺伝子発現レベル(タンパク質レベルを含む)を決定する
のに用いることができるアッセイ技術は当業者によく知
られている。このようなアッセイ方法は、ラジオイムノ
アッセイ、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ‐ＰＣＲ）アッセ
イ、免疫組織化学アッセイ、in situハイブリダイゼー
ションアッセイ、結合蛋白競合アッセイ、ウェスタンブ
ロット分析、ＥＬＩＳＡアッセイおよびプロテオミクス
アプローチ（proteomic approache）、２次元ゲル電気
泳動(２Ｄ電気泳動)および質量分析またはタンパク質相
互作用プロファイリングなどのゲルに基づかないアプロ
ーチを含む。これらの中で、ＥＬＩＳＡが、生物学的液
体における遺伝子の発現タンパク質の診断に好まれるこ
とが多い。
遺伝子発現レベル(タンパク質レベルを含む)を決定する
のに用いることができるアッセイ技術は当業者によく知
られている。このようなアッセイ方法は、ラジオイムノ
アッセイ、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ‐ＰＣＲ）アッセ
イ、免疫組織化学アッセイ、in situハイブリダイゼー
ションアッセイ、結合蛋白競合アッセイ、ウェスタンブ
ロット分析、ＥＬＩＳＡアッセイおよびプロテオミクス
アプローチ（proteomic approache）、２次元ゲル電気
泳動(２Ｄ電気泳動)および質量分析またはタンパク質相
互作用プロファイリングなどのゲルに基づかないアプロ
ーチを含む。これらの中で、ＥＬＩＳＡが、生物学的液
体における遺伝子の発現タンパク質の診断に好まれるこ
とが多い。
【００２９】もし商業的に容易に入手できない場合、Ｅ
ＬＩＳＡ分析は、最初に、Ｏｖｒ１０７に特異的な抗
体、好ましくはモノクローナル抗体の調製を含む。さら
に、一般的に、Ｏｖｒ１０７に特異的に結合するレポー
ター抗体が調製される。レポーター抗体は、放射性試
薬、蛍光試薬または例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ
酵素またはアルカリホスファターゼなどの酵素試薬など
の検出可能な試薬に付着している。
ＬＩＳＡ分析は、最初に、Ｏｖｒ１０７に特異的な抗
体、好ましくはモノクローナル抗体の調製を含む。さら
に、一般的に、Ｏｖｒ１０７に特異的に結合するレポー
ター抗体が調製される。レポーター抗体は、放射性試
薬、蛍光試薬または例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ
酵素またはアルカリホスファターゼなどの酵素試薬など
の検出可能な試薬に付着している。
【００３０】ＥＬＩＳＡを行なう場合、Ｏｖｒ１０７に
特異的な抗体は、例えばポリスチレンディッシュなど
の、抗体を結合する固形支持体上でインキュベートされ
る。次に、ディッシュ上の任意の遊離タンパク質結合部
位（free protein binding sites）は、ウシ血清アルブ
ミンなどの非特異的タンパク質とインキュベートするこ
とにより被覆される。次に、分析される試料は、Ｏｖｒ
１０７がポリスチレンディッシュに付着した特異抗体に
結合する時間中、ディッシュ内でインキュベートされ
る。非結合試料はバッファーで洗い流される。Ｏｖｒ１
０７を特異的に指向し、西洋ワサビペルオキシダーゼな
どの検出可能な試薬を連結したレポーター抗体がディッ
シュ内に設置され、該レポーター抗体がＯｖｒ１０７に
結合した任意のモノクローナル抗体に結合する。次に非
付着レポーター抗体が洗い流される。比色基質を含むペ
ルオキシダーゼ活性のための試薬が、次にディッシュに
加えられる。Ｏｖｒ１０７抗体に連結した、固定化した
ペルオキシダーゼが着色反応産物を産生する。所定の時
間内に発生した色素の量は、試料中のＯｖｒ１０７タン
パク質の量に比例している。量的な結果は、通常標準曲
線を参照して得られる。
特異的な抗体は、例えばポリスチレンディッシュなど
の、抗体を結合する固形支持体上でインキュベートされ
る。次に、ディッシュ上の任意の遊離タンパク質結合部
位（free protein binding sites）は、ウシ血清アルブ
ミンなどの非特異的タンパク質とインキュベートするこ
とにより被覆される。次に、分析される試料は、Ｏｖｒ
１０７がポリスチレンディッシュに付着した特異抗体に
結合する時間中、ディッシュ内でインキュベートされ
る。非結合試料はバッファーで洗い流される。Ｏｖｒ１
０７を特異的に指向し、西洋ワサビペルオキシダーゼな
どの検出可能な試薬を連結したレポーター抗体がディッ
シュ内に設置され、該レポーター抗体がＯｖｒ１０７に
結合した任意のモノクローナル抗体に結合する。次に非
付着レポーター抗体が洗い流される。比色基質を含むペ
ルオキシダーゼ活性のための試薬が、次にディッシュに
加えられる。Ｏｖｒ１０７抗体に連結した、固定化した
ペルオキシダーゼが着色反応産物を産生する。所定の時
間内に発生した色素の量は、試料中のＯｖｒ１０７タン
パク質の量に比例している。量的な結果は、通常標準曲
線を参照して得られる。
【００３１】競合アッセイもまた用いることができ、そ
こでは、Ｏｖｒ１０７の特異抗体が固形支持体に付着し
ており、標識したＯｖｒ１０７および患者またはヒト対
照に由来する試料が固形支持体上を通過する。固形支持
体に付着した検出標識量を試料中のＯｖｒ１０７の量に
相関させることができる。
こでは、Ｏｖｒ１０７の特異抗体が固形支持体に付着し
ており、標識したＯｖｒ１０７および患者またはヒト対
照に由来する試料が固形支持体上を通過する。固形支持
体に付着した検出標識量を試料中のＯｖｒ１０７の量に
相関させることができる。
【００３２】本発明のＯｖｒ１０７の核酸配列の全てま
たは一部をハイブリダイゼーションプローブとして用い
た核酸法（nucleic acid method）もまた、卵巣癌を含
む癌のマーカーとしてのＯｖｒ１０７のｍＲＮＡを検出
するのに用いることができる。ポリメラーゼ連鎖反応
（ＰＣＲ）、およびリガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）および
核酸配列をもとにした増幅（ＮＡＳＡＢＡ）などのその
他の核酸法を、様々な悪性腫瘍を診断およびモニタリン
グするための悪性細胞の検出に用いることができる。例
えば、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ‐ＰＣＲ）は、特定のｍ
ＲＮＡ集団の存在を、何千ものその他のｍＲＮＡ種の複
雑な混合物の中で検出するために用いることができる強
力な技術である。ＲＴ‐ＰＣＲにおいては、１種類のｍ
ＲＮＡが、酵素である逆転写酵素を用いて最初に相補Ｄ
ＮＡ（ｃＤＮＡ）に逆転写され、次に該ｃＤＮＡが標準
的なＰＣＲ反応と同様に増幅される。このように、ＲＴ
‐ＰＣＲは、増幅により、単一種のｍＲＮＡの存在を明
らかにすることができる。したがって、該ｍＲＮＡがそ
れを産生する細胞に高度に特異的である場合、ＲＴ‐Ｐ
ＣＲは、特定の種類の細胞の存在を同定するのに用いる
ことができる。
たは一部をハイブリダイゼーションプローブとして用い
た核酸法（nucleic acid method）もまた、卵巣癌を含
む癌のマーカーとしてのＯｖｒ１０７のｍＲＮＡを検出
するのに用いることができる。ポリメラーゼ連鎖反応
（ＰＣＲ）、およびリガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）および
核酸配列をもとにした増幅（ＮＡＳＡＢＡ）などのその
他の核酸法を、様々な悪性腫瘍を診断およびモニタリン
グするための悪性細胞の検出に用いることができる。例
えば、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ‐ＰＣＲ）は、特定のｍ
ＲＮＡ集団の存在を、何千ものその他のｍＲＮＡ種の複
雑な混合物の中で検出するために用いることができる強
力な技術である。ＲＴ‐ＰＣＲにおいては、１種類のｍ
ＲＮＡが、酵素である逆転写酵素を用いて最初に相補Ｄ
ＮＡ（ｃＤＮＡ）に逆転写され、次に該ｃＤＮＡが標準
的なＰＣＲ反応と同様に増幅される。このように、ＲＴ
‐ＰＣＲは、増幅により、単一種のｍＲＮＡの存在を明
らかにすることができる。したがって、該ｍＲＮＡがそ
れを産生する細胞に高度に特異的である場合、ＲＴ‐Ｐ
ＣＲは、特定の種類の細胞の存在を同定するのに用いる
ことができる。
【００３３】固形支持体に配列（つまりグリッド化（gr
idding））されたクローンまたはオリゴヌクレオチドへ
のハイブリダイゼーションは、その遺伝子の発現の検出
および発現レベルの定量の両方に用いることができる。
この手法では、Ｏｖｒ１０７遺伝子をコードするｃＤＮ
Ａが基材に固定される。基材は、ガラス、ニトロセルロ
ース、ナイロンまたはプラスチックを含むがこれらに限
定されない任意の好適な種類であってもよい。Ｏｖｒ１
０７遺伝子をコードするＤＮＡの少なくとも一部を基材
に付着させ、次に、当該組織から単離したＲＮＡまたは
ＲＮＡのコピーである相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）であって
もよい検体とインキュベートする。基材に結合したＤＮ
Ａと検体とのハイブリダイゼーションは、検体またはハ
イブリッド検出用の二次分子を放射性標識または蛍光標
識することを含むがこれらに限定されないいくつかの手
段で検出し定量することができる。遺伝子の発現レベル
の定量は、検体からの信号の強度を、既知の標準から決
定したレベルと比較することによってなされる。標準
は、標的遺伝子のin vitroでの転写、収量の定量化、そ
して、この材料を用いて標準曲線を作成することにより
得ることができる。
idding））されたクローンまたはオリゴヌクレオチドへ
のハイブリダイゼーションは、その遺伝子の発現の検出
および発現レベルの定量の両方に用いることができる。
この手法では、Ｏｖｒ１０７遺伝子をコードするｃＤＮ
Ａが基材に固定される。基材は、ガラス、ニトロセルロ
ース、ナイロンまたはプラスチックを含むがこれらに限
定されない任意の好適な種類であってもよい。Ｏｖｒ１
０７遺伝子をコードするＤＮＡの少なくとも一部を基材
に付着させ、次に、当該組織から単離したＲＮＡまたは
ＲＮＡのコピーである相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）であって
もよい検体とインキュベートする。基材に結合したＤＮ
Ａと検体とのハイブリダイゼーションは、検体またはハ
イブリッド検出用の二次分子を放射性標識または蛍光標
識することを含むがこれらに限定されないいくつかの手
段で検出し定量することができる。遺伝子の発現レベル
の定量は、検体からの信号の強度を、既知の標準から決
定したレベルと比較することによってなされる。標準
は、標的遺伝子のin vitroでの転写、収量の定量化、そ
して、この材料を用いて標準曲線を作成することにより
得ることができる。
【００３４】プロテオミクスアプローチでは、２次元電
気泳動が当業者によく知られた技術である。血清などの
試料からの個別のタンパク質の単離は、通常ポリアクリ
ルアミドゲル上での、タンパク質の異なる特性による配
列決定的な分離（sequentialseparation）を用いて達成
される。最初に、タンパク質は電流を用いて大きさによ
り分離される。電流は全てのタンパク質に均等に作用
し、それにより、小さいタンパク質は大きいタンパク質
よりもゲル上で早く移動する。第２次元では、第１次元
に対して直角に電流をかけ、タンパク質を大きさに基づ
いてではなく、各タンパク質が有する特定の電荷に基づ
いて分離する。異なる配列の２つのタンパク質で大きさ
および電荷の両方に関して同一なものは存在しないた
め、２次元分離の結果は、各タンパク質が固有のスポッ
トを占有する正方形のゲルとなる。該スポットの化学的
プローブまたは抗体プローブによる分析、またはそれに
引き続くタンパク質のマイクロシーケンスにより、所定
のタンパク質の相対的な存在度を明らかにし、試料中の
タンパク質の同定をすることができる。
気泳動が当業者によく知られた技術である。血清などの
試料からの個別のタンパク質の単離は、通常ポリアクリ
ルアミドゲル上での、タンパク質の異なる特性による配
列決定的な分離（sequentialseparation）を用いて達成
される。最初に、タンパク質は電流を用いて大きさによ
り分離される。電流は全てのタンパク質に均等に作用
し、それにより、小さいタンパク質は大きいタンパク質
よりもゲル上で早く移動する。第２次元では、第１次元
に対して直角に電流をかけ、タンパク質を大きさに基づ
いてではなく、各タンパク質が有する特定の電荷に基づ
いて分離する。異なる配列の２つのタンパク質で大きさ
および電荷の両方に関して同一なものは存在しないた
め、２次元分離の結果は、各タンパク質が固有のスポッ
トを占有する正方形のゲルとなる。該スポットの化学的
プローブまたは抗体プローブによる分析、またはそれに
引き続くタンパク質のマイクロシーケンスにより、所定
のタンパク質の相対的な存在度を明らかにし、試料中の
タンパク質の同定をすることができる。
【００３５】上記のテストは、組織生検材料および検死
解剖材料を含む患者から得られた様々な細胞、体液およ
び／または組織抽出物（ホモジネートまたは可溶化した
組織）に由来する試料について行なうことができる。本
発明に有用な体液は、血液、尿、唾液または任意のその
他の体分泌物またはそれらの派生物を含む。血液は、全
血、血漿、血清、または任意の血液の派生物を含む。
解剖材料を含む患者から得られた様々な細胞、体液およ
び／または組織抽出物（ホモジネートまたは可溶化した
組織）に由来する試料について行なうことができる。本
発明に有用な体液は、血液、尿、唾液または任意のその
他の体分泌物またはそれらの派生物を含む。血液は、全
血、血漿、血清、または任意の血液の派生物を含む。
【００３６】Ｏｖｒ１０７のin vivoでのターゲティン
グ／癌治療 Ｏｖｒ１０７の同定はまた、癌、そして特に卵巣癌のイ
メージングおよび処置のための新しい治療法の合理的な
設計にとって有用である。例えば、１つの態様では、Ｏ
ｖｒ１０７に特異的に結合する抗体を作製し、癌を患っ
ている疑いのある患者にin vivoで用いることができ
る。Ｏｖｒ１０７に特異的に結合する抗体は、癌を有す
る疑いのある患者に、診断および／または治療の目的
で、注射することができる。in vivoでの診断のための
抗体の調製および使用は当該分野でよく知られている。
たとえば、インジウム−１１１で標識した抗体−キレー
ターが、癌胎児性抗原を発現している腫瘍のラジオイム
ノシンチグラフィーによるイメージングでの使用に関し
て記述されている（Sumerdon et al. Nucl. Med. Biol.
1990 17:247-254）。特にこれらの抗体‐キレーター
は、再発性の結腸直腸癌を有する疑いのある患者におい
て腫瘍を検出するのに用いられた（Griffin et al. J.
Clin. Onc. 1991 9:631-640）。磁気共鳴イメージング
で用いる標識としての常磁性イオンを有する抗体もまた
記述されている（Lauffer, R.B. Magnetic Resonance i
n Medicine 1991 22:339-342）。Ｏｖｒ１０７に対する
抗体も同様に用いることができる。Ｏｖｒ１０７に特異
的に結合する標識された抗体を、癌を有する疑いのある
患者に、該患者の疾患の状態の診断またはステージング
の目的で注射することができる。用いる標識は、用いる
イメージングの様式に応じて選択できる。例えば、イン
ジウム‐１１１、テクネチウム‐９９ｍまたはヨウ素‐
１３１などの放射性標識は、平面スキャンまたはシング
ルフォトン断層撮影に用いることができる。フッ素‐１
８（Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８）などのポジトロン放出標
識をポジトロン断層撮影に用いることができる。ガドリ
ニウム（ＩＩＩ）またはマンガン（ＩＩ）などの常磁性
イオンを磁気共鳴イメージングに用いることができる。
標識の局在性は、癌の播種の決定を可能にする。また、
器官または組織内の標識の量により、その器官または組
織における癌の存在または欠如を決定することができ
る。
グ／癌治療 Ｏｖｒ１０７の同定はまた、癌、そして特に卵巣癌のイ
メージングおよび処置のための新しい治療法の合理的な
設計にとって有用である。例えば、１つの態様では、Ｏ
ｖｒ１０７に特異的に結合する抗体を作製し、癌を患っ
ている疑いのある患者にin vivoで用いることができ
る。Ｏｖｒ１０７に特異的に結合する抗体は、癌を有す
る疑いのある患者に、診断および／または治療の目的
で、注射することができる。in vivoでの診断のための
抗体の調製および使用は当該分野でよく知られている。
たとえば、インジウム−１１１で標識した抗体−キレー
ターが、癌胎児性抗原を発現している腫瘍のラジオイム
ノシンチグラフィーによるイメージングでの使用に関し
て記述されている（Sumerdon et al. Nucl. Med. Biol.
1990 17:247-254）。特にこれらの抗体‐キレーター
は、再発性の結腸直腸癌を有する疑いのある患者におい
て腫瘍を検出するのに用いられた（Griffin et al. J.
Clin. Onc. 1991 9:631-640）。磁気共鳴イメージング
で用いる標識としての常磁性イオンを有する抗体もまた
記述されている（Lauffer, R.B. Magnetic Resonance i
n Medicine 1991 22:339-342）。Ｏｖｒ１０７に対する
抗体も同様に用いることができる。Ｏｖｒ１０７に特異
的に結合する標識された抗体を、癌を有する疑いのある
患者に、該患者の疾患の状態の診断またはステージング
の目的で注射することができる。用いる標識は、用いる
イメージングの様式に応じて選択できる。例えば、イン
ジウム‐１１１、テクネチウム‐９９ｍまたはヨウ素‐
１３１などの放射性標識は、平面スキャンまたはシング
ルフォトン断層撮影に用いることができる。フッ素‐１
８（Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８）などのポジトロン放出標
識をポジトロン断層撮影に用いることができる。ガドリ
ニウム（ＩＩＩ）またはマンガン（ＩＩ）などの常磁性
イオンを磁気共鳴イメージングに用いることができる。
標識の局在性は、癌の播種の決定を可能にする。また、
器官または組織内の標識の量により、その器官または組
織における癌の存在または欠如を決定することができ
る。
【００３７】癌、そして特に卵巣癌と診断された患者に
とって、Ｏｖｒ１０７に特異的に結合する抗体の注射も
また、治療上有益なことがある。抗体は単独でその治療
効果を発揮するかもしれない。あるいは、該抗体を薬
剤、毒素または放射性核種などの細胞毒性剤と結合さ
せ、その治療効果を増強することができる。モノクロー
ナル抗体薬剤は、当該分野において、例えばGarnett an
d Baldwin, Cancer Research 1986 46:2407-2412により
記載されている。また、様々な癌の治療のために毒素を
結合したモノクローナル抗体を使用することは、Pastan
et al. Cell 198647:641-648により記載されている。
イットリウム−９０標識モノクローナル抗体が、正常組
織への毒性を制限しながら腫瘍に送達される用量を最大
化することが記載されている(Goodwin and Meares Canc
er Supplement 1997 80:2675-2680)。銅−６７、ヨウ素
−１３１およびレニウム−１８６を含むがそれらに限定
されないその他の細胞毒性放射性核種もまた、Ｏｖｒ１
０７に対する抗体の標識に用いることができる。
とって、Ｏｖｒ１０７に特異的に結合する抗体の注射も
また、治療上有益なことがある。抗体は単独でその治療
効果を発揮するかもしれない。あるいは、該抗体を薬
剤、毒素または放射性核種などの細胞毒性剤と結合さ
せ、その治療効果を増強することができる。モノクロー
ナル抗体薬剤は、当該分野において、例えばGarnett an
d Baldwin, Cancer Research 1986 46:2407-2412により
記載されている。また、様々な癌の治療のために毒素を
結合したモノクローナル抗体を使用することは、Pastan
et al. Cell 198647:641-648により記載されている。
イットリウム−９０標識モノクローナル抗体が、正常組
織への毒性を制限しながら腫瘍に送達される用量を最大
化することが記載されている(Goodwin and Meares Canc
er Supplement 1997 80:2675-2680)。銅−６７、ヨウ素
−１３１およびレニウム−１８６を含むがそれらに限定
されないその他の細胞毒性放射性核種もまた、Ｏｖｒ１
０７に対する抗体の標識に用いることができる。
【００３８】in vivoでの方法に用いることができる抗
体は、ポリクローナル、モノクローナルおよびオムニク
ローナル抗体、および分子生物学的技術により調製した
抗体を含む。ＳＥＬＥＸと呼ばれる、当業者によく知ら
れた進化手順に由来するものなどの抗体断片およびアプ
タマーおよび一本鎖オリゴヌクレオチドもまた用いるこ
とができる。
体は、ポリクローナル、モノクローナルおよびオムニク
ローナル抗体、および分子生物学的技術により調製した
抗体を含む。ＳＥＬＥＸと呼ばれる、当業者によく知ら
れた進化手順に由来するものなどの抗体断片およびアプ
タマーおよび一本鎖オリゴヌクレオチドもまた用いるこ
とができる。
【００３９】スクリーニングアッセイ
本発明はまた、Ｏｖｒ１０７タンパク質に結合する調節
物質、または、Ｏｖｒ１０７タンパク質の発現または活
性に関して調節効果を有する調節物質を同定する方法も
提供する。Ｏｖｒ１０７タンパク質の発現または活性を
減少させる調節物質は、癌の処置に有用と思われる。こ
のようなスクリーニングアッセイは、当業者に知られて
おり、細胞に基づくアッセイおよび細胞を用いないアッ
セイを含むが、これらに限定されない。
物質、または、Ｏｖｒ１０７タンパク質の発現または活
性に関して調節効果を有する調節物質を同定する方法も
提供する。Ｏｖｒ１０７タンパク質の発現または活性を
減少させる調節物質は、癌の処置に有用と思われる。こ
のようなスクリーニングアッセイは、当業者に知られて
おり、細胞に基づくアッセイおよび細胞を用いないアッ
セイを含むが、これらに限定されない。
【００４０】コンピューターイメージングによりＯｖｒ
１０７の領域に特異的に結合すると予測された小分子も
また、癌のイメージングおよび処置に用いるために設計
し、合成し、そしてテストすることができる。さらに、
分子のＯｖｒ１０７への結合能力を調査することにより
潜在的な抗癌剤について、分子ライブラリーをスクリー
ニングすることができる。ライブラリーにおいて、Ｏｖ
ｒ１０７に結合できると同定された分子は、癌の処置に
用いるためのさらなる評価への重要な候補である。好ま
しい態様では、これらの分子は、細胞におけるＯｖｒ１
０７の発現および／または活性を下方調節することがで
きる。
１０７の領域に特異的に結合すると予測された小分子も
また、癌のイメージングおよび処置に用いるために設計
し、合成し、そしてテストすることができる。さらに、
分子のＯｖｒ１０７への結合能力を調査することにより
潜在的な抗癌剤について、分子ライブラリーをスクリー
ニングすることができる。ライブラリーにおいて、Ｏｖ
ｒ１０７に結合できると同定された分子は、癌の処置に
用いるためのさらなる評価への重要な候補である。好ま
しい態様では、これらの分子は、細胞におけるＯｖｒ１
０７の発現および／または活性を下方調節することがで
きる。
【００４１】養子免疫療法およびワクチン
癌の養子免疫療法は、抗腫瘍反応性を有する免疫細胞を
腫瘍保有宿主に投与し、該細胞が直接または間接に、定
着した腫瘍の消退を誘導することを目的とする治療的手
法に関する。リンパ球、特にＴリンパ球の移入はこの部
類に該当し、国立癌研究所（National Cancer Institut
e）（ＮＣＩ）の研究者は、いくつかのヒトの癌の処置
に、末梢血リンパ球または、皮下リンパ節の生検からの
Ｔ細胞を培養した腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の自家輸
血を用いた（Rosenberg, S. A.,米国特許第４，６９
０，９１４号、１９８７年９月１日発行；Rosenberg,
S. A., et al., 1988, N. England J. Med. 319:1676-1
680）。
腫瘍保有宿主に投与し、該細胞が直接または間接に、定
着した腫瘍の消退を誘導することを目的とする治療的手
法に関する。リンパ球、特にＴリンパ球の移入はこの部
類に該当し、国立癌研究所（National Cancer Institut
e）（ＮＣＩ）の研究者は、いくつかのヒトの癌の処置
に、末梢血リンパ球または、皮下リンパ節の生検からの
Ｔ細胞を培養した腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の自家輸
血を用いた（Rosenberg, S. A.,米国特許第４，６９
０，９１４号、１９８７年９月１日発行；Rosenberg,
S. A., et al., 1988, N. England J. Med. 319:1676-1
680）。
【００４２】本発明は、ヒトにおける癌の予防および／
または処置のための、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）
の非共有複合体（non-covalent complexes）を含むまた
は含まない抗原性のＯｖｒ１０７タンパク質に対して感
作したマクロファージを用いた養子免疫療法の組成物お
よび方法に関する。Ｏｖｒ１０７の抗原性または免疫原
性は、Ｏｖｒ１０７タンパク質またはその断片の、抗体
を産生し、または、ナイーブなエフェクター細胞を感作
し、次いで抗原（またはエピトープ）を発現する標的細
胞を溶解する能力により容易に確認された。
または処置のための、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）
の非共有複合体（non-covalent complexes）を含むまた
は含まない抗原性のＯｖｒ１０７タンパク質に対して感
作したマクロファージを用いた養子免疫療法の組成物お
よび方法に関する。Ｏｖｒ１０７の抗原性または免疫原
性は、Ｏｖｒ１０７タンパク質またはその断片の、抗体
を産生し、または、ナイーブなエフェクター細胞を感作
し、次いで抗原（またはエピトープ）を発現する標的細
胞を溶解する能力により容易に確認された。
【００４３】癌細胞は、その定義から、異常であり、正
常な組織に存在しないために免疫系が外来性と認識する
タンパク質を含んでいる。しかしながら、免疫系はしば
しばこの異常を無視するようであり、腫瘍の攻撃に失敗
する。癌細胞により産生された外来性のＯｖｒ１０７タ
ンパク質は、それらの存在を明らかにするのに用いるこ
とができる。Ｏｖｒ１０７は腫瘍抗原と呼ばれる短い断
片に崩壊し、細胞表面に現れる。これらの腫瘍抗原は、
クラスＩおよびＩＩの２つの種類があるＭＨＣと呼ばれ
る分子により細胞表面に支持または提示される。ＭＨＣ
クラスＩ分子に関する腫瘍抗原は細胞傷害性Ｔ細胞に認
識されるが、抗原‐ＭＨＣクラスＩＩ複合体は、ヘルパ
ー細胞と呼ばれるＴ細胞の２番目のサブセットにより認
識される。これらの細胞は、腫瘍の成長を遅延または停
止させるサイトカインを分泌し、他の種類の白血球であ
るＢ細胞が、腫瘍細胞に対する抗体を産生するのを補助
する。
常な組織に存在しないために免疫系が外来性と認識する
タンパク質を含んでいる。しかしながら、免疫系はしば
しばこの異常を無視するようであり、腫瘍の攻撃に失敗
する。癌細胞により産生された外来性のＯｖｒ１０７タ
ンパク質は、それらの存在を明らかにするのに用いるこ
とができる。Ｏｖｒ１０７は腫瘍抗原と呼ばれる短い断
片に崩壊し、細胞表面に現れる。これらの腫瘍抗原は、
クラスＩおよびＩＩの２つの種類があるＭＨＣと呼ばれ
る分子により細胞表面に支持または提示される。ＭＨＣ
クラスＩ分子に関する腫瘍抗原は細胞傷害性Ｔ細胞に認
識されるが、抗原‐ＭＨＣクラスＩＩ複合体は、ヘルパ
ー細胞と呼ばれるＴ細胞の２番目のサブセットにより認
識される。これらの細胞は、腫瘍の成長を遅延または停
止させるサイトカインを分泌し、他の種類の白血球であ
るＢ細胞が、腫瘍細胞に対する抗体を産生するのを補助
する。
【００４４】養子免疫療法では、Ｔ細胞またはその他の
抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、体の外（ex vivo）で、腫
瘍特異的Ｏｖｒ１０７抗原を用いて刺激される。刺激さ
れた細胞は、次に患者へ自家輸血され、そこで癌細胞を
攻撃する。研究により、細胞傷害性Ｔ細胞とヘルパーＴ
細胞の両方を用いた方が、どちらか一方のサブセットだ
けを用いるのに比べはるかに有効であることが示され
た。さらに、米国特許第５，９８５，２７０号に記載さ
れているように、ＡＰＣを刺激するためにＯｖｒ１０７
抗原は熱ショックタンパク質と複合体化してもよい。
抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、体の外（ex vivo）で、腫
瘍特異的Ｏｖｒ１０７抗原を用いて刺激される。刺激さ
れた細胞は、次に患者へ自家輸血され、そこで癌細胞を
攻撃する。研究により、細胞傷害性Ｔ細胞とヘルパーＴ
細胞の両方を用いた方が、どちらか一方のサブセットだ
けを用いるのに比べはるかに有効であることが示され
た。さらに、米国特許第５，９８５，２７０号に記載さ
れているように、ＡＰＣを刺激するためにＯｖｒ１０７
抗原は熱ショックタンパク質と複合体化してもよい。
【００４５】ＡＰＣは、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ
リンパ球およびこれらの組合せを含むがこれらに限定さ
れない、当業者に知られたこれらの抗原提示細胞の中か
ら選択することができ、好ましくはマクロファージであ
る。好ましい使用においては、細胞はその個体の自家細
胞であり、リンパ球、マクロファージまたはその他のＡ
ＰＣなどの自家免疫細胞が、養子移植のための免疫細胞
のドナーとして誰を選択するかという問題を回避するた
めに用いられる。自家免疫細胞の使用によって回避でき
るその他の問題は、移植片対宿主病であり、これは処置
に失敗すると致命的となることがある。
リンパ球およびこれらの組合せを含むがこれらに限定さ
れない、当業者に知られたこれらの抗原提示細胞の中か
ら選択することができ、好ましくはマクロファージであ
る。好ましい使用においては、細胞はその個体の自家細
胞であり、リンパ球、マクロファージまたはその他のＡ
ＰＣなどの自家免疫細胞が、養子移植のための免疫細胞
のドナーとして誰を選択するかという問題を回避するた
めに用いられる。自家免疫細胞の使用によって回避でき
るその他の問題は、移植片対宿主病であり、これは処置
に失敗すると致命的となることがある。
【００４６】遺伝子治療を伴う養子免疫療法では、従来
の遺伝子治療と同様にＯｖｒ１０７のＤＮＡをエフェク
ター細胞に導入することができる。これにより、エフェ
クター細胞の腫瘍細胞に対する細胞傷害性を、それらを
抗原性タンパク質を産生するように操作しているために
向上することができ、それにより養子免疫療法の改善が
もたらされる。この発明のＯｖｒ１０７抗原は、癌ワク
チンの成分としてもまた有用である。ワクチンは、免疫
刺激量（immunogenically stimulatory amount）のＯｖ
ｒ１０７抗原を含む。免疫刺激量とは、レシピエント
に、癌の改善または処置のために所望する免疫反応を惹
起することが可能な抗原の量のことをいう。有効な量
は、当業者によく知られた標準的な手順により経験的に
決定してもよい。
の遺伝子治療と同様にＯｖｒ１０７のＤＮＡをエフェク
ター細胞に導入することができる。これにより、エフェ
クター細胞の腫瘍細胞に対する細胞傷害性を、それらを
抗原性タンパク質を産生するように操作しているために
向上することができ、それにより養子免疫療法の改善が
もたらされる。この発明のＯｖｒ１０７抗原は、癌ワク
チンの成分としてもまた有用である。ワクチンは、免疫
刺激量（immunogenically stimulatory amount）のＯｖ
ｒ１０７抗原を含む。免疫刺激量とは、レシピエント
に、癌の改善または処置のために所望する免疫反応を惹
起することが可能な抗原の量のことをいう。有効な量
は、当業者によく知られた標準的な手順により経験的に
決定してもよい。
【００４７】Ｏｖｒ１０７抗原は、例えば抗体および／
または細胞媒介性の所望する種類の免疫反応を誘導する
ための多くの任意のワクチン製剤に提供されてもよい。
このような製剤は当該分野に知られており、米国特許第
５，５８５，１０３号に記載されているような製剤を含
むが、それらに限定されない。免疫反応を刺激するのに
用いられる本発明のワクチン製剤はまた、薬学的に許容
し得るアジュバントを含むことができる。
または細胞媒介性の所望する種類の免疫反応を誘導する
ための多くの任意のワクチン製剤に提供されてもよい。
このような製剤は当該分野に知られており、米国特許第
５，５８５，１０３号に記載されているような製剤を含
むが、それらに限定されない。免疫反応を刺激するのに
用いられる本発明のワクチン製剤はまた、薬学的に許容
し得るアジュバントを含むことができる。
【００４８】例
本発明を、以下の例でさらに説明する。当該例は、特定
の態様の参照により単に本発明を説明するためだけに提
供される。この例示は、本発明のある特定の側面を説明
するが、該開示発明の限定を記述するものでも、また、
その範囲を制限するものでもない。本明細書に記載され
た実験は、詳細に記載されている場合を除き、当業者に
よく知られ、定法となっている標準的な技術を用いて行
なった。定法による分子生物学的技術は、Sambrook et
al., MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd E
d.; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spri
ng Harbor, N.Y. (1989)などの標準的な実験手引書に記
載されている通りに行なった。
の態様の参照により単に本発明を説明するためだけに提
供される。この例示は、本発明のある特定の側面を説明
するが、該開示発明の限定を記述するものでも、また、
その範囲を制限するものでもない。本明細書に記載され
た実験は、詳細に記載されている場合を除き、当業者に
よく知られ、定法となっている標準的な技術を用いて行
なった。定法による分子生物学的技術は、Sambrook et
al., MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd E
d.; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spri
ng Harbor, N.Y. (1989)などの標準的な実験手引書に記
載されている通りに行なった。
【００４９】遺伝子発現の相対定量
蛍光Ｔａｑｍａｎプローブによるリアルタイム定量ＰＣ
Ｒは、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼの５’−３’ヌクレ
アーゼ活性を用いた定量検出システムである。この方法
は、５’レポーター色素および下流側の３’消光色素で
ラベルされた内部蛍光オリゴヌクレオチドプローブ（in
ternal fluorescent oligonucleotide probe）（Ｔａｑ
ｍａｎ）を用いる。ＰＣＲ中、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラ
ーゼの５’−３’ヌクレアーゼ活性はレポーターを放出
し、その蛍光はModel 7700 Sequence Detection System
（PE Applied Biosystems, Foster City, CA, USA）の
レーザー検出器で検出できる。
Ｒは、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼの５’−３’ヌクレ
アーゼ活性を用いた定量検出システムである。この方法
は、５’レポーター色素および下流側の３’消光色素で
ラベルされた内部蛍光オリゴヌクレオチドプローブ（in
ternal fluorescent oligonucleotide probe）（Ｔａｑ
ｍａｎ）を用いる。ＰＣＲ中、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラ
ーゼの５’−３’ヌクレアーゼ活性はレポーターを放出
し、その蛍光はModel 7700 Sequence Detection System
（PE Applied Biosystems, Foster City, CA, USA）の
レーザー検出器で検出できる。
【００５０】反応に加えたＲＮＡ試料の量を標準化し、
逆転写酵素の効率を正規化するのに内在性対照の増幅を
用いる。シクロフィリン、グリセルアルデヒド−３−リ
ン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）または１８Ｓリボ
ソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）のいずれかをこの内在性対照
として用いる。調査した全試料間の相対定量を計算する
ために、１つの試料の標的ＲＮＡレベルを比較結果（キ
ャリブレータ）の基礎として用いた。「キャリブレー
タ」に関する定量は、標準曲線法または比較法を用いて
得ることができる（User Bulletin #2: ABI PRISM 7700
Sequence Detection System）。
逆転写酵素の効率を正規化するのに内在性対照の増幅を
用いる。シクロフィリン、グリセルアルデヒド−３−リ
ン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）または１８Ｓリボ
ソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）のいずれかをこの内在性対照
として用いる。調査した全試料間の相対定量を計算する
ために、１つの試料の標的ＲＮＡレベルを比較結果（キ
ャリブレータ）の基礎として用いた。「キャリブレー
タ」に関する定量は、標準曲線法または比較法を用いて
得ることができる（User Bulletin #2: ABI PRISM 7700
Sequence Detection System）。
【００５１】正常および癌組織の各例について標的遺伝
子の組織分布およびレベルを評価した。全ＲＮＡを、正
常組織、癌組織、および癌とその対応する隣接組織から
抽出した。次に、逆転写酵素により第一鎖ｃＤＮＡを調
製し、各標的遺伝子に特異的なプライマーおよびＴａｑ
ｍａｎプローブを用いてポリメラーゼ連鎖反応を行っ
た。結果をABI PRISM 7700 Sequence Detectorで分析し
た。無名数は、キャリブレータ組織と比較した特定の組
織における標的遺伝子の相対発現レベルである。発現分
析に用いたプライマーは、 リバース：5'-CCCAATAGCGGAAGTCGATCT-3'（配列番号
２） フォワード：5'-CACTCCCAGCCAGTCCAGAT-3'（配列番号
３） Ｏｖｒ１０７プローブ：5'-AATCTGCTCCGGCCCTGGTCTT-3'
(配列番号４)を含む。
子の組織分布およびレベルを評価した。全ＲＮＡを、正
常組織、癌組織、および癌とその対応する隣接組織から
抽出した。次に、逆転写酵素により第一鎖ｃＤＮＡを調
製し、各標的遺伝子に特異的なプライマーおよびＴａｑ
ｍａｎプローブを用いてポリメラーゼ連鎖反応を行っ
た。結果をABI PRISM 7700 Sequence Detectorで分析し
た。無名数は、キャリブレータ組織と比較した特定の組
織における標的遺伝子の相対発現レベルである。発現分
析に用いたプライマーは、 リバース：5'-CCCAATAGCGGAAGTCGATCT-3'（配列番号
２） フォワード：5'-CACTCCCAGCCAGTCCAGAT-3'（配列番号
３） Ｏｖｒ１０７プローブ：5'-AATCTGCTCCGGCCCTGGTCTT-3'
(配列番号４)を含む。
【００５２】表１に示した無名数は、１２の異なる正常
組織におけるＯｖｒ１０７（クローンID 817834；遺伝
子ID 403869とも呼ばれる）の相対発現レベルである。
すべての数値は正常膵臓（キャリブレータ）と比較して
ある。これらのＲＮＡ試料は、異なる個体からの特定組
織のプール試料に由来する、商業的に入手可能なプール
である。
組織におけるＯｖｒ１０７（クローンID 817834；遺伝
子ID 403869とも呼ばれる）の相対発現レベルである。
すべての数値は正常膵臓（キャリブレータ）と比較して
ある。これらのＲＮＡ試料は、異なる個体からの特定組
織のプール試料に由来する、商業的に入手可能なプール
である。
【００５３】
【表１】
【００５４】表１の発現の相対レベルによると、Ｏｖｒ
１０７が分析した全ての正常組織で発現していることが
分かる。胃が３８．５９と最も高い相対発現レベルを示
し、肝臓が０．０８で最も低い発現値を示した。表１の
無名数は、異なる個体からの特定組織の試料プールを分
析して得た。これらを単一の個体の組織試料から得たＲ
ＮＡに由来する表２の無名数と比較することはできな
い。
１０７が分析した全ての正常組織で発現していることが
分かる。胃が３８．５９と最も高い相対発現レベルを示
し、肝臓が０．０８で最も低い発現値を示した。表１の
無名数は、異なる個体からの特定組織の試料プールを分
析して得た。これらを単一の個体の組織試料から得たＲ
ＮＡに由来する表２の無名数と比較することはできな
い。
【００５５】表２に示した無名数は、４７組の対応試料
におけるＯｖｒ１０７の相対発現レベルを示している。
すべての数値は正常膵臓（キャリブレータ）と比較して
ある。対応ペアは、特定組織の癌試料からのｍＲＮＡ
と、同一個体のその同一組織についての正常隣接組織か
らのｍＲＮＡにより形成した。さらに、１２の対応して
いない癌試料(卵巣由来)および１４の対応していない正
常試料(卵巣由来)もテストした。
におけるＯｖｒ１０７の相対発現レベルを示している。
すべての数値は正常膵臓（キャリブレータ）と比較して
ある。対応ペアは、特定組織の癌試料からのｍＲＮＡ
と、同一個体のその同一組織についての正常隣接組織か
らのｍＲＮＡにより形成した。さらに、１２の対応して
いない癌試料(卵巣由来)および１４の対応していない正
常試料(卵巣由来)もテストした。
【００５６】
【表２】
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
【００５９】表１および表２は合わせて、合計１５の異
なる種類の組織からの１３２の試料を示している。表２
に示すように、分析した１４の異なる組織からの１２０
の試料全てがＯｖｒ１０７の発現を示していた(発現値
＞０．００)。
なる種類の組織からの１３２の試料を示している。表２
に示すように、分析した１４の異なる組織からの１２０
の試料全てがＯｖｒ１０７の発現を示していた(発現値
＞０．００)。
【００６０】さらに、ｍＲＮＡの発現レベルを、対応し
ていない卵巣試料を除き、癌試料と同一個体からの同系
の正常隣接組織とで比較した。この比較は、癌の特異性
についての指標を提供する（例えば、正常隣接組織に比
較した、癌試料におけるｍＲＮＡの高い発現レベル）。
表２は、分析した４７の対応試料のうち３５(卵巣１、
膵臓、前立腺、小腸１および２、精巣、子宮１、２およ
び４、膀胱、子宮内膜１、４、５、６、７および１０、
腎臓２、３および４、肝臓２、肺２、３、４および５、
乳腺１、２、３および４、結腸１、２、４および５、お
よび、胃３、４および５)(７４％)でＯｖｒ１０７が過
剰発現していることを示している。
ていない卵巣試料を除き、癌試料と同一個体からの同系
の正常隣接組織とで比較した。この比較は、癌の特異性
についての指標を提供する（例えば、正常隣接組織に比
較した、癌試料におけるｍＲＮＡの高い発現レベル）。
表２は、分析した４７の対応試料のうち３５(卵巣１、
膵臓、前立腺、小腸１および２、精巣、子宮１、２およ
び４、膀胱、子宮内膜１、４、５、６、７および１０、
腎臓２、３および４、肝臓２、肺２、３、４および５、
乳腺１、２、３および４、結腸１、２、４および５、お
よび、胃３、４および５)(７４％)でＯｖｒ１０７が過
剰発現していることを示している。
【００６１】対応していない卵巣試料については、１２
の癌試料のうち１１(９２％)が、対応していない正常卵
巣試料の中央値(１．８２)よりも高いＯｖｒ１０７の発
現値を示し、１２のうち１０(８３％)が正常卵巣で見ら
れた最高値よりも高い発現値を示した。つまり、広範な
組織分布に加え、大半の癌試料において正常試料に比べ
ｍＲＮＡが過剰発現していることは、Ｏｖｒ１０７が卵
巣癌だけでなく、癌一般のマーカーであることを示すも
のである。
の癌試料のうち１１(９２％)が、対応していない正常卵
巣試料の中央値(１．８２)よりも高いＯｖｒ１０７の発
現値を示し、１２のうち１０(８３％)が正常卵巣で見ら
れた最高値よりも高い発現値を示した。つまり、広範な
組織分布に加え、大半の癌試料において正常試料に比べ
ｍＲＮＡが過剰発現していることは、Ｏｖｒ１０７が卵
巣癌だけでなく、癌一般のマーカーであることを示すも
のである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00
Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ
33/50 33/50 Ｚ
(72)発明者 カッファーキー，ロバート
アメリカ合衆国 カリフォルニア州
95134、サン ホセ、エラン ビレッジ
レーン 350、アパートメント 218
(72)発明者 ルー，シン チーアン
アメリカ合衆国 カリフォルニア州
94041、マウンテン ビュー、＃３、チ
キータ アベニュー 465
(72)発明者 レシポン，ハーヴ
アメリカ合衆国 カリフォルニア州
94115、サン フランシスコ、フォーチ
ュナ アベニュー 85
(72)発明者 スン，ヨンミン
アメリカ合衆国 カリフォルニア州
95128、サン ホセ、エス．ウィンチェ
スター ブルバード 869、アパートメ
ント 260
(56)参考文献 特開 平11−313681（ＪＰ，Ａ)
国際公開98／35985（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
G01N 33/574
A61K 39/00
A61K 39/395
A61K 45/00
A61K 49/00
A61P 35/00
G01N 33/15
G01N 33/50
Claims (12)
- 【請求項１】 Ｏｖｒ１０７を含む癌用診断マーカー。
- 【請求項２】 Ｏｖｒ１０７が、Ｏｖｒ１０７ポリヌク
レオチドおよびＯｖｒ１０７ポリペプチドからなる群よ
り選択される、請求項１に記載の診断マーカー。 - 【請求項３】 Ｏｖｒ１０７ポリヌクレオチドが、配列
番号１を含む、請求項２に記載の診断マーカー。 - 【請求項４】 患者における癌の存在を診断する方法で
あって、 （ａ）患者から得た細胞、組織または体液におけるＯｖ
ｒ１０７レベルを決定すること、および （ｂ）決定したＯｖｒ１０７レベルと、正常ヒト対照か
ら得た細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７レベ
ルとを比較することを含み、該患者の決定したＯｖｒ１
０７レベルの正常ヒト対照に対する変化が癌の存在に関
係している、前記方法。 - 【請求項５】 患者における癌の転移を診断する方法で
あって、 （ａ）転移したことが知られていない癌を有する患者を
特定すること、 （ｂ）該患者から得た細胞、組織または体液の試料にお
けるＯｖｒ１０７レベルを決定すること、および （ｃ）決定したＯｖｒ１０７レベルと、正常ヒト対照か
ら得た細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７レベ
ルとを比較することを含み、該患者の決定したＯｖｒ１
０７レベルの正常ヒト対照に対する増加が転移した癌に
関係している、前記方法。 - 【請求項６】 癌を有する患者における癌のステージン
グの方法であって、 （ａ）癌を有する患者を特定すること、 （ｂ）該患者から得た細胞、組織または体液の試料にお
けるＯｖｒ１０７レベルを決定すること、および （ｃ）決定したＯｖｒ１０７レベルと、正常ヒト対照か
ら得た細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１０７レベ
ルとを比較することを含み、該患者の決定したＯｖｒ１
０７レベルの正常ヒト対照に対する増加が進行している
癌に、そして決定したＯｖｒ１０７レベルの低下が消退
している癌または寛解期の癌に関係している、前記方
法。 - 【請求項７】 患者において、転移の開始について癌を
モニタリングする方法であって、 （ａ）転移したことが知られていない癌を有する患者を
特定すること、 （ｂ）該患者から得た細胞、組織または体液の試料にお
けるＯｖｒ１０７レベルを定期的に決定すること、およ
び （ｃ）定期的に決定したＯｖｒ１０７レベルと、正常ヒ
ト対照から得た細胞、組織または体液におけるＯｖｒ１
０７レベルとを比較することを含み、該患者の任意の定
期的に決定したＯｖｒ１０７レベルの正常ヒト対照に対
する増加が転移した癌に関係している、前記方法。 - 【請求項８】 Ｏｖｒ１０７に特異的に結合する抗体。
- 【請求項９】 放射性試薬、蛍光試薬または酵素試薬に
付着している、請求項８に記載の抗体。 - 【請求項１０】 Ｏｖｒ１０７が、Ｏｖｒ１０７ポリヌ
クレオチドおよびＯｖｒ１０７ポリペプチドからなる群
より選択される、請求項８または９に記載の抗体。 - 【請求項１１】 Ｏｖｒ１０７レベルが、請求項８〜１
０のいずれかに記載の抗体を用いて決定される、請求項
４〜７のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１２】 Ｏｖｒ１０７が、Ｏｖｒ１０７ポリヌ
クレオチドおよびＯｖｒ１０７ポリペプチドからなる群
より選択される、請求項４、５、６、７または１１のい
ずれかに記載の方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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