JP3507492B2 - 制御された寸法のマイクロカプセル又はリポソームの製造方法 - Google Patents
制御された寸法のマイクロカプセル又はリポソームの製造方法Info
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- JP3507492B2 JP3507492B2 JP51717293A JP51717293A JP3507492B2 JP 3507492 B2 JP3507492 B2 JP 3507492B2 JP 51717293 A JP51717293 A JP 51717293A JP 51717293 A JP51717293 A JP 51717293A JP 3507492 B2 JP3507492 B2 JP 3507492B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はラメラ相に一定剪断速度を有する剪断作用を
加えることにより、制御された寸法のマイクロカプセル
又はリポソームを製造するための方法に係る。
加えることにより、制御された寸法のマイクロカプセル
又はリポソームを製造するための方法に係る。
マイクロカプセルは少なくとも１種の界面活性剤（親
油性部分と別の親水性部分とから構成される界面に存在
する分子）から構成される（膜を構成する）１又は多数
の二重層により囲まれたミクロン寸法（0.1〜10μｍ）
の粒子を意味するものと理解されたい。この膜は溶液の
残余から独立した溶解容量即ちカプセル封入容量をスペ
ース内に封入する。カプセル封入効率は溶剤総容量に対
するカプセル封入容量の百分率として定義される。
油性部分と別の親水性部分とから構成される界面に存在
する分子）から構成される（膜を構成する）１又は多数
の二重層により囲まれたミクロン寸法（0.1〜10μｍ）
の粒子を意味するものと理解されたい。この膜は溶液の
残余から独立した溶解容量即ちカプセル封入容量をスペ
ース内に封入する。カプセル封入効率は溶剤総容量に対
するカプセル封入容量の百分率として定義される。
特定の場合として脂質起源、特にリン脂質の界面活性
剤の場合に、これらのカプセルはリポソームとして知ら
れている。
剤の場合に、これらのカプセルはリポソームとして知ら
れている。
マイクロカプセル及びリポソームの多数の製造方法が
文献中に記載されている。提案された方法には特に、溶
剤中の界面活性剤の機械的分散に基づく方法、水性溶剤
中の揮発性有機溶剤のエマルジョンを調製した後、有機
性部分を蒸発させる方法、及びアクリル酸のようなモノ
マーの重合による方法がある（例えばベルギー特許出願
公開第808,034号、仏国特許出願公開第2,504,408、米国
特許出願第3,242,051号又は米国特許出願第4,637,905
号）。
文献中に記載されている。提案された方法には特に、溶
剤中の界面活性剤の機械的分散に基づく方法、水性溶剤
中の揮発性有機溶剤のエマルジョンを調製した後、有機
性部分を蒸発させる方法、及びアクリル酸のようなモノ
マーの重合による方法がある（例えばベルギー特許出願
公開第808,034号、仏国特許出願公開第2,504,408、米国
特許出願第3,242,051号又は米国特許出願第4,637,905
号）。
リポソームの場合、記載されたプロセスは一般に乳化
による方法を含む（例えば仏国特許出願第2,315,991
号、仏国特許出願第2,399,242号及び仏国特許出願第2,5
21,565号）。
による方法を含む（例えば仏国特許出願第2,315,991
号、仏国特許出願第2,399,242号及び仏国特許出願第2,5
21,565号）。
これらの方法は最良の場合で約50％のカプセル封入レ
ベルに達し、比較的多分散の粒子を形成する。
ベルに達し、比較的多分散の粒子を形成する。
本発明は、マイクロカプセルの寸法を非常に厳密に制
御しながら非常に高いカプセル封入効率（＞90％以上）
で非常に濃縮された単分散マイクロカプセルを製造する
ための簡単な方法を提案する。
御しながら非常に高いカプセル封入効率（＞90％以上）
で非常に濃縮された単分散マイクロカプセルを製造する
ための簡単な方法を提案する。
この結果は、空間中で均質な一定の剪断測定を有する
剪断作用を単相液晶ラメラ相に加えることにより得られ
る。
剪断作用を単相液晶ラメラ相に加えることにより得られ
る。
一定の剪断速度を有する剪断作用をラメラ相に加える
と、所与の寸法の等方性小粒子の製造よりもむしろこの
相の少なくとも部分的な配向を招くと当業者は論理的に
予想していたので、この結果は意外である。
と、所与の寸法の等方性小粒子の製造よりもむしろこの
相の少なくとも部分的な配向を招くと当業者は論理的に
予想していたので、この結果は意外である。
従って、本発明は少なくとも１種の界面活性剤と少な
くとも１種の溶剤と、任意に被カプセル封入物質を含む
均質液晶ラメラ相を調製することからなる、制御された
寸法のマイクロカプセルの製造方法に係り、該方法はこ
のラメラ相に一定の剪断速度を有する剪断作用を加える
ことを特徴とする。
くとも１種の溶剤と、任意に被カプセル封入物質を含む
均質液晶ラメラ相を調製することからなる、制御された
寸法のマイクロカプセルの製造方法に係り、該方法はこ
のラメラ相に一定の剪断速度を有する剪断作用を加える
ことを特徴とする。
第１段階では、少なくとも１種の溶剤（特に水、塩類
水溶液又はアルコール水溶液）中の少なくとも１種の
（イオン性又は非イオン性）界面活性剤から構成される
均質ラメラ相を調製する。ラメラ相は溶剤により分離さ
れた膜の規則的堆積により定義される。これは膜に垂直
な方向の固体性質と他の２方向の液体性質とにより特徴
付けられる液晶相（スメクチックＡ）である。濃度はラ
メラ相の安定性領域を局限する系の位相図に従って選択
される。一般に、このラメラ相は界面活性剤濃度の高い
（＞30重量％）全ての界面活性剤／水系中に存在する。
このラメラ相は界面活性剤濃度が著しく低くても（１〜
10％未満）存続する場合もある。
水溶液又はアルコール水溶液）中の少なくとも１種の
（イオン性又は非イオン性）界面活性剤から構成される
均質ラメラ相を調製する。ラメラ相は溶剤により分離さ
れた膜の規則的堆積により定義される。これは膜に垂直
な方向の固体性質と他の２方向の液体性質とにより特徴
付けられる液晶相（スメクチックＡ）である。濃度はラ
メラ相の安定性領域を局限する系の位相図に従って選択
される。一般に、このラメラ相は界面活性剤濃度の高い
（＞30重量％）全ての界面活性剤／水系中に存在する。
このラメラ相は界面活性剤濃度が著しく低くても（１〜
10％未満）存続する場合もある。
実際には、ラメラ相に対して特に0.5〜50重量％の界
面活性剤を使用することができる。これらの界面活性剤
はイオン性（任意にアルコキシル化した脂肪酸、スルホ
ン酸塩、第４級アンモニウム誘導体等）でも非イオン性
（ポリエーテル類、ポリアルコール類等）でもよく、よ
り一般にはラメラ相を形成し得るものであればどのよう
な化合物でもよく、製造される製品の用途に従って選択
される。
面活性剤を使用することができる。これらの界面活性剤
はイオン性（任意にアルコキシル化した脂肪酸、スルホ
ン酸塩、第４級アンモニウム誘導体等）でも非イオン性
（ポリエーテル類、ポリアルコール類等）でもよく、よ
り一般にはラメラ相を形成し得るものであればどのよう
な化合物でもよく、製造される製品の用途に従って選択
される。
更に、膜がいずれも疎水性溶剤で希釈された２層の界
面活性剤により囲まれた水の薄膜から構成される系（逆
膜）を調製することが可能である。
面活性剤により囲まれた水の薄膜から構成される系（逆
膜）を調製することが可能である。
膜が水から構成される場合（逆膜）には、溶剤は疎水
性液体から選択され、特に脂肪族炭化水素（特にC5−C
25）又は芳香族炭化水素であり、具体的には任意にハロ
ゲン化された高級アルコール類（特にC4−C12）、ケト
ン類等である。
性液体から選択され、特に脂肪族炭化水素（特にC5−C
25）又は芳香族炭化水素であり、具体的には任意にハロ
ゲン化された高級アルコール類（特にC4−C12）、ケト
ン類等である。
このラメラ相は一旦調製されると、ラメラ性質の欠陥
特徴（焦点円錐、油性縦筋）を示す偏光顕微鏡で組織を
観察することにより容易に特徴付けることができる。濃
縮相（＞20％）の場合には、Ｘ線を使用して特徴付ける
こともできる。希釈相の場合には、中性子散乱又は、極
端な場合には光散乱によりラメラ性質を特徴付けること
ができる。
特徴（焦点円錐、油性縦筋）を示す偏光顕微鏡で組織を
観察することにより容易に特徴付けることができる。濃
縮相（＞20％）の場合には、Ｘ線を使用して特徴付ける
こともできる。希釈相の場合には、中性子散乱又は、極
端な場合には光散乱によりラメラ性質を特徴付けること
ができる。
本発明の主要な新規特徴を構成する第２段階では、こ
のラメラ相に適切な装置で一定の剪断速度を加える。こ
の目的に適切であり得る装置は現在では主に２種類のも
のが存在する。
のラメラ相に適切な装置で一定の剪断速度を加える。こ
の目的に適切であり得る装置は現在では主に２種類のも
のが存在する。
第１の型の装置は、一定相対回転する２つの同心円状
シリンダーから構成されるクエットセルとして知られる
セルであり、剪断速度は相対変位速度をシリンダー間の
距離で除した比により定義される。別の型の装置はコー
ン／プレート型のセルであり、プレート側を向いた頂点
とこのプレートに対して垂直な軸を有するコーンがプレ
ートから所定の距離で一定の角速度で回転する。
シリンダーから構成されるクエットセルとして知られる
セルであり、剪断速度は相対変位速度をシリンダー間の
距離で除した比により定義される。別の型の装置はコー
ン／プレート型のセルであり、プレート側を向いた頂点
とこのプレートに対して垂直な軸を有するコーンがプレ
ートから所定の距離で一定の角速度で回転する。
上記２種の装置では、剪断速度がセル全体で一定であ
ることを示すことが可能である。これらのセルは市販装
置、特に液体の粘弾性を測定することが可能な流動計
（例えばCarrime又はRheometrix）で一般に使用されて
いる。しかしながら、これらのセルをマイクロカプセル
の製造に適用することは予見されなかった。本発明のマ
イクロカプセルの製造にはこのような装置を使用するこ
とができる。
ることを示すことが可能である。これらのセルは市販装
置、特に液体の粘弾性を測定することが可能な流動計
（例えばCarrime又はRheometrix）で一般に使用されて
いる。しかしながら、これらのセルをマイクロカプセル
の製造に適用することは予見されなかった。本発明のマ
イクロカプセルの製造にはこのような装置を使用するこ
とができる。
定常状態を得るためにはラメラ相に一定剪断速度を所
定時間加えなければならない。形成の動力学は、シリン
ダーの一方を所定の回転速度としたときに他方に加えら
れるトルク（即ち剪断速度）を時間の関数として測定す
ることにより監視することができる。このような剪断速
度は上記市販装置で容易に生成される。定常状態に達す
るための典型的な時間は数分から数時間のオーダー（特
に１分〜100分）であり、剪断速度が高いほど所要時間
は短い。剪断速度は典型的には１〜1000s-1、特に２〜4
00s-1である。
定時間加えなければならない。形成の動力学は、シリン
ダーの一方を所定の回転速度としたときに他方に加えら
れるトルク（即ち剪断速度）を時間の関数として測定す
ることにより監視することができる。このような剪断速
度は上記市販装置で容易に生成される。定常状態に達す
るための典型的な時間は数分から数時間のオーダー（特
に１分〜100分）であり、剪断速度が高いほど所要時間
は短い。剪断速度は典型的には１〜1000s-1、特に２〜4
00s-1である。
剪断が停止したら、ラメラ相の単分散小球（球状物
体）の稠密集合から構成されるクリームを回収する。こ
れらの小球は調製中に加えられた剪断速度の一次関数で
ある寸法を有するマイクロカプセルを構成する。実験及
び理論的に直径は剪断速度の平方根の逆関数として変化
すると立証することができる。
体）の稠密集合から構成されるクリームを回収する。こ
れらの小球は調製中に加えられた剪断速度の一次関数で
ある寸法を有するマイクロカプセルを構成する。実験及
び理論的に直径は剪断速度の平方根の逆関数として変化
すると立証することができる。
寸法は種々の方法により測定することができる。最も
簡単な方法は少量のクリームを取り出し、光学的に透明
なセル（例えば１〜10mm Helmaセル）を充填する方法
である。セルにレーザービームを照射し、セルの後方の
光路にスクリーンを配置することにより、散乱リングを
観察し、慣用式： Ｄ＝λ/n/2/sin（θ/2） （式中、θはリングの位置と初期ビームにより形成され
る角度であり、λは光の波長であり、ｎは媒体の屈折率
である）を使用することによりその位置からマイクロカ
プセルの直径Ｄを直接得る。
簡単な方法は少量のクリームを取り出し、光学的に透明
なセル（例えば１〜10mm Helmaセル）を充填する方法
である。セルにレーザービームを照射し、セルの後方の
光路にスクリーンを配置することにより、散乱リングを
観察し、慣用式： Ｄ＝λ/n/2/sin（θ/2） （式中、θはリングの位置と初期ビームにより形成され
る角度であり、λは光の波長であり、ｎは媒体の屈折率
である）を使用することによりその位置からマイクロカ
プセルの直径Ｄを直接得る。
得られたクリームを偏光顕微鏡下に置き、マイクロカ
プセルの直径を特徴寸法とする均質組織を観察すること
も可能である。
プセルの直径を特徴寸法とする均質組織を観察すること
も可能である。
あるいは、リポソームを特徴付けるために使用するの
と同一の条件下で電子顕微鏡像を生成することも可能で
ある。
と同一の条件下で電子顕微鏡像を生成することも可能で
ある。
本発明の方法は、半径当たり10％未満の多分散度で一
般に0.1〜50μｍ、より一般には0.8〜８μｍの寸法を有
するマイクロカプセルを製造することが可能である。本
発明の方法は特にリポソームの製造に適している。
般に0.1〜50μｍ、より一般には0.8〜８μｍの寸法を有
するマイクロカプセルを製造することが可能である。本
発明の方法は特にリポソームの製造に適している。
非希釈状態では、これらのマイクロカプセルは非常に
安定しており、使用する界面活性剤に依存して非常に長
期間保存することができる。
安定しており、使用する界面活性剤に依存して非常に長
期間保存することができる。
本発明の方法によりクリーム形態で製造したマイクロ
カプセルはその後、単に溶剤を加えるだけでマイクロカ
プセルの希釈溶液を調製するために直接使用することが
できる。このとき、懸濁液中のマイクロカプセルの安定
性は他の方法により得られると同等であり、従って、使
用する系の関数である。
カプセルはその後、単に溶剤を加えるだけでマイクロカ
プセルの希釈溶液を調製するために直接使用することが
できる。このとき、懸濁液中のマイクロカプセルの安定
性は他の方法により得られると同等であり、従って、使
用する系の関数である。
カプセル封入効率は、例えば低周波導電率法によりク
リームで直接測定するか、又はマイクロカプセルの希釈
溶液で慣用法により測定することが可能である。ラメラ
相に染料を配合し、剪断及び遠心分離後に上清中の染料
濃度を測定することにより、カプセル封入効率を測定す
ることも可能である。一般に約90〜95％のカプセル封入
効率が得られる。
リームで直接測定するか、又はマイクロカプセルの希釈
溶液で慣用法により測定することが可能である。ラメラ
相に染料を配合し、剪断及び遠心分離後に上清中の染料
濃度を測定することにより、カプセル封入効率を測定す
ることも可能である。一般に約90〜95％のカプセル封入
効率が得られる。
従って、本発明の製造方法によると、制御された単分
散寸法のマイクロカプセルを得ることができる。更に、
これらの粒子は非常に高い濃度で得られる。このような
特性が相俟って、光散乱リングの観察又は位相差顕微鏡
下の直接測定により特徴寸法を容易に決定することが可
能である。
散寸法のマイクロカプセルを得ることができる。更に、
これらの粒子は非常に高い濃度で得られる。このような
特性が相俟って、光散乱リングの観察又は位相差顕微鏡
下の直接測定により特徴寸法を容易に決定することが可
能である。
これらの小球の形成については以下のように説明する
ことができる。剪断速度が非常に小さいとき（典型的に
は＜1s-1）、得られるラメラ相の配向系はサーモトロピ
ックスメクチック相の場合にはOswald及びKleman（J.de
physique lettres,43,L−411,1983）により記載され
ている系である。従って、スメクチック材料の潤滑に関
する法則に従う誤滑りにより移動が生じる。（約1s
-1の）臨界剪断速度を越えるや否や、生じる移動は非常
に迅速になるため、ディスロケーションが移動できなく
なり、系は相対回転する一定寸法の球形物体を形成す
る。寸法は系を寸法Ｄに維持するために必要な弾性力
と、移動中の隣接粒子により粒子の各々に加えられる粘
性力との間の平衡により固定される。
ことができる。剪断速度が非常に小さいとき（典型的に
は＜1s-1）、得られるラメラ相の配向系はサーモトロピ
ックスメクチック相の場合にはOswald及びKleman（J.de
physique lettres,43,L−411,1983）により記載され
ている系である。従って、スメクチック材料の潤滑に関
する法則に従う誤滑りにより移動が生じる。（約1s
-1の）臨界剪断速度を越えるや否や、生じる移動は非常
に迅速になるため、ディスロケーションが移動できなく
なり、系は相対回転する一定寸法の球形物体を形成す
る。寸法は系を寸法Ｄに維持するために必要な弾性力
と、移動中の隣接粒子により粒子の各々に加えられる粘
性力との間の平衡により固定される。
従って、
（式中、kc及びＲは膜の夫々平均曲率及びガウス曲率の
弾性定数であり、ηは媒体の粘度であり、は剪断速度
であり、ｄは出発ラメラ相における膜間の距離である）
と示すことができる。
弾性定数であり、ηは媒体の粘度であり、は剪断速度
であり、ｄは出発ラメラ相における膜間の距離である）
と示すことができる。
上記カプセル封入特性から独立して、得られるクリー
ムは閾値断粘性媒体である。
ムは閾値断粘性媒体である。
得られるマイクロカプセルの寸法と加えられる剪断速
度との間に存在する関係は、用途に応じて寸法を調節で
きることを示す。従って、その組成を変えることなく、
単に剪断速度の値を変えるだけで系の粘弾性を変えるこ
とが可能である。従って、異なる粘弾性周波数を有する
粘弾性流体を調製することができ、粘弾性周波数は弾性
率と粘性率が交わる周波数として定義される。
度との間に存在する関係は、用途に応じて寸法を調節で
きることを示す。従って、その組成を変えることなく、
単に剪断速度の値を変えるだけで系の粘弾性を変えるこ
とが可能である。従って、異なる粘弾性周波数を有する
粘弾性流体を調製することができ、粘弾性周波数は弾性
率と粘性率が交わる周波数として定義される。
本発明の有利な態様によると、液晶ラメラ相の成分の
１種に溶解した状態でモノマーを剪断前に前記ラメラ相
に配合し、剪断段階後にモノマーの重合を開始する。
１種に溶解した状態でモノマーを剪断前に前記ラメラ相
に配合し、剪断段階後にモノマーの重合を開始する。
モノマーは例えば水に溶解してもよいし（例えばアク
リルアミド又はアクリル酸誘導体）、油に溶解してもよ
いし（例えばスチレン）、又は界面活性を有する場合に
は、界面活性剤膜に溶解してもよい。ラメラ相の成分の
１種を置き換えるために、モノマーを純粋状態で使用す
ることも可能である。このような例として、油の場合に
は純粋なスチレンであり得、界面活性剤の場合には純粋
状態で使用される重合性界面活性剤であり得る。一般に
は、安定なポリマーゲルが得られるように架橋剤を加え
る。
リルアミド又はアクリル酸誘導体）、油に溶解してもよ
いし（例えばスチレン）、又は界面活性を有する場合に
は、界面活性剤膜に溶解してもよい。ラメラ相の成分の
１種を置き換えるために、モノマーを純粋状態で使用す
ることも可能である。このような例として、油の場合に
は純粋なスチレンであり得、界面活性剤の場合には純粋
状態で使用される重合性界面活性剤であり得る。一般に
は、安定なポリマーゲルが得られるように架橋剤を加え
る。
重合開始反応の種類に依存して、化学的開始剤を加え
ることが必要な場合もある。この場合には、開始剤を均
一に溶解できるように剪断段階前に開始剤を加えること
が必要である。こうしてマイクロカプセルの製造段階中
には反応が開始しないようにし、外部パラメーターを変
えることにより（例えば加熱又は紫外線照射により）重
合反応を開始することができる。
ることが必要な場合もある。この場合には、開始剤を均
一に溶解できるように剪断段階前に開始剤を加えること
が必要である。こうしてマイクロカプセルの製造段階中
には反応が開始しないようにし、外部パラメーターを変
えることにより（例えば加熱又は紫外線照射により）重
合反応を開始することができる。
同様に、活性成分をカプセル封入することが望ましい
場合には、剪断前にラメラ相に溶解しなければならな
い。
場合には、剪断前にラメラ相に溶解しなければならな
い。
定常状態を得るために必要な時間、活性成分、モノマ
ー及び開始剤を含むこの相に、本発明の方法により一定
の剪断速度を加える。これが第１段階である。この処理
が終了したら、得られたクリームを回収する。
ー及び開始剤を含むこの相に、本発明の方法により一定
の剪断速度を加える。これが第１段階である。この処理
が終了したら、得られたクリームを回収する。
第２段階では、このクリームを重合する。重合は純粋
なクリームで実施してもよいし、液晶相の製造に使用し
た溶剤に希釈したクリームで実施してもよい。重合反応
を開始すると、重合マイクロカプセルを得ることができ
る。これらのマイクロカプセルをその後、希釈するか又
はそのまま使用することができる。
なクリームで実施してもよいし、液晶相の製造に使用し
た溶剤に希釈したクリームで実施してもよい。重合反応
を開始すると、重合マイクロカプセルを得ることができ
る。これらのマイクロカプセルをその後、希釈するか又
はそのまま使用することができる。
これらの重合マイクロカプセルは特に、非重合カプセ
ルよりも著しく高い安定性（数カ月後に劣化なし）と、
カプセルに封入された活性成分の放出の著しい遅延とに
より特徴付けられる。
ルよりも著しく高い安定性（数カ月後に劣化なし）と、
カプセルに封入された活性成分の放出の著しい遅延とに
より特徴付けられる。
場合によっては、これらのマイクロカプセルは水性溶
剤又は有機溶剤のどちらにも分散することができる。
剤又は有機溶剤のどちらにも分散することができる。
本発明の別の態様によると、界面活性剤分子が各膜内
で固体二次元性質に従って配置される低温で、液晶ラメ
ラ相（Ｌα相）の状態からゲル相（Ｌβ相）に変化する
ことが可能な相をラメラ相として使用し、剪断後、マイ
クロカプセルをゲル／液相転移温度よりも低温にする。
で固体二次元性質に従って配置される低温で、液晶ラメ
ラ相（Ｌα相）の状態からゲル相（Ｌβ相）に変化する
ことが可能な相をラメラ相として使用し、剪断後、マイ
クロカプセルをゲル／液相転移温度よりも低温にする。
この相転移は脂質系及び合成界面活性剤の両者で周知
である。
である。
マイクロカプセルは、前記の方法に従うことにより液
晶ラメラ相（高温相）中で調製される。形成原理及び結
果は前記の記載と同様である。その後、濃縮マイクロカ
プセルのクリームをゲル／液相転移温度よりも低温にす
る。こうしてゲル相で凝固したマイクロカプセルの濃縮
クリームが得られる。その後、これらのマイクロカプセ
ルを溶剤に希釈することができる。出発液晶相の調製中
に活性成分を加えるならば、この活性成分は調整終了後
に固体カプセル中に存在する。固体カプセルの希釈懸濁
液をゲル／液相転移温度よりも高温に再加熱することに
より、この成分は膜の組成に関する動力学に従って液晶
相中に放出される。
晶ラメラ相（高温相）中で調製される。形成原理及び結
果は前記の記載と同様である。その後、濃縮マイクロカ
プセルのクリームをゲル／液相転移温度よりも低温にす
る。こうしてゲル相で凝固したマイクロカプセルの濃縮
クリームが得られる。その後、これらのマイクロカプセ
ルを溶剤に希釈することができる。出発液晶相の調製中
に活性成分を加えるならば、この活性成分は調整終了後
に固体カプセル中に存在する。固体カプセルの希釈懸濁
液をゲル／液相転移温度よりも高温に再加熱することに
より、この成分は膜の組成に関する動力学に従って液晶
相中に放出される。
温度の関数として液相状態からゲル状態に可逆的に変
化する所定の物理的ゲルの特性を使用して、ゲル化微粒
子を製造することもできる。こうして、溶剤中のゲル化
ポリマーを使用して液晶相を調製することができる。こ
の相をポリマーのゲル化温度よりも高温で剪断し、マイ
クロカプセルを得た後、ゲル化温度よりも低温に冷却す
る。こうして得られたカプセルを溶剤に分散することが
できる。ゲル／液相転移を逆方向に繰り返すことによ
り、（製造中にカプセル封入された）活性成分の放出を
制御することが可能である。
化する所定の物理的ゲルの特性を使用して、ゲル化微粒
子を製造することもできる。こうして、溶剤中のゲル化
ポリマーを使用して液晶相を調製することができる。こ
の相をポリマーのゲル化温度よりも高温で剪断し、マイ
クロカプセルを得た後、ゲル化温度よりも低温に冷却す
る。こうして得られたカプセルを溶剤に分散することが
できる。ゲル／液相転移を逆方向に繰り返すことによ
り、（製造中にカプセル封入された）活性成分の放出を
制御することが可能である。
更に、本発明の方法を慣用カプセル封入方法であるコ
アセルベーションに組み合わせることが可能である。コ
アセルベーションは通常、第１段階で疎水性液体の水中
エマルジョンを調製する。次にポリマーを油／水界面に
吸着させ、このエマルジョンを安定化させることが可能
な重合シェルを形成する。こうして疎水性活性成分をこ
の方法により親水性カプセルに封入する。こうして得ら
れたマイクロカプセルの寸法は比較的大きい（10〜1000
μｍ）。
アセルベーションに組み合わせることが可能である。コ
アセルベーションは通常、第１段階で疎水性液体の水中
エマルジョンを調製する。次にポリマーを油／水界面に
吸着させ、このエマルジョンを安定化させることが可能
な重合シェルを形成する。こうして疎水性活性成分をこ
の方法により親水性カプセルに封入する。こうして得ら
れたマイクロカプセルの寸法は比較的大きい（10〜1000
μｍ）。
同一方法を本発明の方法の第２段階で適用するなら
ば、親水性化合物を親水性マトリックス中（又は疎水性
化合物を疎水性カプセル中）にカプセル封入することが
可能である。寸法は十分に制御され、１μｍ未満とする
ことができる。
ば、親水性化合物を親水性マトリックス中（又は疎水性
化合物を疎水性カプセル中）にカプセル封入することが
可能である。寸法は十分に制御され、１μｍ未満とする
ことができる。
更に、本発明の方法を使用して固体粒子を製造するこ
とができる。このためには、本発明の方法を化学的マイ
クロリアクターの予備段階として使用し、例えば制御さ
れた寸法の固体粒子を製造することができる。プロセス
を単分散ニッケル粒子の製造により説明する。２種の手
法が適用される。化学反応が分子Ａを分子Ｂ（又は分子
アレー）と反応させることからなる場合には、反応体の
一方をマイクロカプセルに封入し、反応体Ｂを含む溶剤
にこれらのカプセルを分散させることができる。次に容
器（マイクロリアクター）として使用されるカプセル内
で反応を開始する。この反応が重合又は固体生成物ABの
生成からなる場合には、得られる物体の寸法はカプセル
内の反応性生成物の量、反応座の数及びカプセルの外側
の反応体の濃度により制御される。触媒反応の場合に
は、触媒をカプセルに封入し、希釈剤として使用する溶
剤に（触媒以外の）全反応体を配置することも可能であ
る。反応体を含有する溶剤中に触媒を含むカプセルを分
散すると、各カプセル内で反応が開始する。固体又は重
合カプセルを製造する場合にも、得られる粒子の寸法を
制御することができる。
とができる。このためには、本発明の方法を化学的マイ
クロリアクターの予備段階として使用し、例えば制御さ
れた寸法の固体粒子を製造することができる。プロセス
を単分散ニッケル粒子の製造により説明する。２種の手
法が適用される。化学反応が分子Ａを分子Ｂ（又は分子
アレー）と反応させることからなる場合には、反応体の
一方をマイクロカプセルに封入し、反応体Ｂを含む溶剤
にこれらのカプセルを分散させることができる。次に容
器（マイクロリアクター）として使用されるカプセル内
で反応を開始する。この反応が重合又は固体生成物ABの
生成からなる場合には、得られる物体の寸法はカプセル
内の反応性生成物の量、反応座の数及びカプセルの外側
の反応体の濃度により制御される。触媒反応の場合に
は、触媒をカプセルに封入し、希釈剤として使用する溶
剤に（触媒以外の）全反応体を配置することも可能であ
る。反応体を含有する溶剤中に触媒を含むカプセルを分
散すると、各カプセル内で反応が開始する。固体又は重
合カプセルを製造する場合にも、得られる粒子の寸法を
制御することができる。
本発明のマイクロカプセルの製造方法は多数の分野に
応用される。
応用される。
１）塗料
本発明の方法は塗料製造の多数のレベルで使用するこ
とができる。活性成分をカプセル封入し、これらのカプ
セルを塗料で希釈することが可能である。この活性成分
の放出はカプセルの寸法、任意重合及び上記のような特
定プロセス（相転移、ゲル、コアセルベーション等）に
より制御される。更に、光学又は誘電性を塗料に与える
ために、上記のように製造した固体粒子を配合すること
も可能である。活性成分は殺昆虫剤、殺菌剤又は経時的
に制御された放出を必要とする他の任意物質であり得
る。活性成分の放出の良好な経時的分布を得るために、
種々のカプセルを混合することも可能である。
とができる。活性成分をカプセル封入し、これらのカプ
セルを塗料で希釈することが可能である。この活性成分
の放出はカプセルの寸法、任意重合及び上記のような特
定プロセス（相転移、ゲル、コアセルベーション等）に
より制御される。更に、光学又は誘電性を塗料に与える
ために、上記のように製造した固体粒子を配合すること
も可能である。活性成分は殺昆虫剤、殺菌剤又は経時的
に制御された放出を必要とする他の任意物質であり得
る。活性成分の放出の良好な経時的分布を得るために、
種々のカプセルを混合することも可能である。
２）植物保護物質
植物産物を処理するために、本発明の方法を植物保護
分野に適用することが可能である。２つの作用が考えら
れる。まず一方では従来記載のように活性成分の放出を
制御することができる。更に、カプセルの壁の性質（界
面活性剤）とその寸法に応じて、これらのカプセルは植
物保護バリヤーをより容易に通過することができる。こ
うして殺虫剤又はビタミンをカプセル封入することがで
きる。
分野に適用することが可能である。２つの作用が考えら
れる。まず一方では従来記載のように活性成分の放出を
制御することができる。更に、カプセルの壁の性質（界
面活性剤）とその寸法に応じて、これらのカプセルは植
物保護バリヤーをより容易に通過することができる。こ
うして殺虫剤又はビタミンをカプセル封入することがで
きる。
３）写真複写
写真複写の分野では、この方法によりカラーフィルム
の製造で染料をカプセル封入することができる。制御さ
れた寸法の銀塩を製造するために固体粒子の製造寸法の
制御能を使用することも考えられる。
の製造で染料をカプセル封入することができる。制御さ
れた寸法の銀塩を製造するために固体粒子の製造寸法の
制御能を使用することも考えられる。
４）化粧品
化粧品の分野では、活性成分を封入するカプセルの製
造に本発明の方法を直接適用することができる。脂質、
脂肪酸、非イオン性界面活性剤又は糖誘導体を界面活性
剤として使用することができる。温度（ゲル／液相転
移）を調節することにより制御下に放出できることか
ら、30/35℃未満の転移温度をｎ個有する膜を使用する
と特に有利であると思われる。
造に本発明の方法を直接適用することができる。脂質、
脂肪酸、非イオン性界面活性剤又は糖誘導体を界面活性
剤として使用することができる。温度（ゲル／液相転
移）を調節することにより制御下に放出できることか
ら、30/35℃未満の転移温度をｎ個有する膜を使用する
と特に有利であると思われる。
５）液体洗剤
液体洗剤の分野では、洗濯中に生じるべき化学反応を
制御するために、本発明の方法を使用することが考えら
れる。これらのマイクロカプセルはコンディショナー
（特にＬβ固相カプセルを与えるコンディショナー）の
組成の一部を形成することもできる。
制御するために、本発明の方法を使用することが考えら
れる。これらのマイクロカプセルはコンディショナー
（特にＬβ固相カプセルを与えるコンディショナー）の
組成の一部を形成することもできる。
６）農業食糧
農産物分野では、ポリマーに基づくプロセスの代用と
して本発明の方法を使用することができる。非常に高い
カプセル封入レベルと厳密な寸法制御が顕著な利点であ
る。カプセル封入すべき活性成分は調味料又は特定の保
護を必要とする他の任意の物質（例えば甘味料）であ
る。
して本発明の方法を使用することができる。非常に高い
カプセル封入レベルと厳密な寸法制御が顕著な利点であ
る。カプセル封入すべき活性成分は調味料又は特定の保
護を必要とする他の任意の物質（例えば甘味料）であ
る。
７）生物医学／製薬
生物医学及び製薬分野では、本発明の方法を多種多様
に適用することができる。
に適用することができる。
医薬活性成分又は生物物質のカプセル封入は、１又は
多数の活性成分を出発ラメラ相に溶解することにより得
られる。従って、これらの活性成分はカプセル封入効率
に比例してマイクロカプセル内に封入される。
多数の活性成分を出発ラメラ相に溶解することにより得
られる。従って、これらの活性成分はカプセル封入効率
に比例してマイクロカプセル内に封入される。
更に、医薬のベクトル化、医療画像形成用コントラス
ト物質（磁気共鳴画像形成用磁性物質）の開発又は（フ
ッ素化界面活性剤を使用することにより）人工血液の製
造にも利用できる。（例えば重合を使用することによ
り）医療試験の準備にも本発明の方法を使用することが
できる。
ト物質（磁気共鳴画像形成用磁性物質）の開発又は（フ
ッ素化界面活性剤を使用することにより）人工血液の製
造にも利用できる。（例えば重合を使用することによ
り）医療試験の準備にも本発明の方法を使用することが
できる。
８）水硬結合剤
本発明の方法は例えば、セメント、コンコリート、石
膏等のような材料の迅速硬化用遅延触媒を製造すること
もできる。この触媒を本発明の方法によりカプセル封入
することにより、その作用を遅延させることが可能であ
る。こうして、触媒の放出制御により、材料を使用し、
硬化の開始を遅延させることができる。
膏等のような材料の迅速硬化用遅延触媒を製造すること
もできる。この触媒を本発明の方法によりカプセル封入
することにより、その作用を遅延させることが可能であ
る。こうして、触媒の放出制御により、材料を使用し、
硬化の開始を遅延させることができる。
以下、添付の図面を用いて実施例により本発明を説明
する。
する。
図１は、本発明の方法に従って得られたマイクロカプ
セルの位相差顕微鏡写真である。
セルの位相差顕微鏡写真である。
図２は、本発明の方法に従うマイクロカプセルの寸法
の測定値を剪断速度の関数として表わすグラフである。
の測定値を剪断速度の関数として表わすグラフである。
図３は、マイクロカプセルの形成域を溶剤の割合及び
剪断速度の関数として表わす図である。
剪断速度の関数として表わす図である。
実施例1:イオン性界面活性剤＋塩水
16.8％のイオン性界面活性剤 スルホコハク酸ジオク
チルナトリウム（Sigma Chemical CoのAerosol 0T）を8
3.2％の塩水（12g/l塩化ナトリウム）中に溶解すること
によりラメラ相を調製した。次いでこのラメラ相を、ク
エット−ムーニーセルを備えたレオメーター（Carrimed
50）を使用して3s-1の一定剪断速度に30分間暴露し
た。得られたクリーム質を、レーザービーム内に置いた
透明な1mmのセル中に注ぎ込んだ。観察された散乱環の
大きさから、得られたリポソームは直径２μｍを有し、
多分散度（polydispersity）は約10％であることが判っ
た。偏光顕微鏡で、特性寸法２μｍの均一テクスチャー
が認められた。このクリーム質を12g/l塩水で希釈し、
位相差顕微鏡で、多少なりとも濃厚なマイクロカプセル
溶液が認められた（図１）。
チルナトリウム（Sigma Chemical CoのAerosol 0T）を8
3.2％の塩水（12g/l塩化ナトリウム）中に溶解すること
によりラメラ相を調製した。次いでこのラメラ相を、ク
エット−ムーニーセルを備えたレオメーター（Carrimed
50）を使用して3s-1の一定剪断速度に30分間暴露し
た。得られたクリーム質を、レーザービーム内に置いた
透明な1mmのセル中に注ぎ込んだ。観察された散乱環の
大きさから、得られたリポソームは直径２μｍを有し、
多分散度（polydispersity）は約10％であることが判っ
た。偏光顕微鏡で、特性寸法２μｍの均一テクスチャー
が認められた。このクリーム質を12g/l塩水で希釈し、
位相差顕微鏡で、多少なりとも濃厚なマイクロカプセル
溶液が認められた（図１）。
実施例2:剪断速度の関数としてのマイクロカプセルの寸
法の変化 17％のイオン性界面活性剤（Sigma社のAerosol 0T）
を83％の塩水（15g/l塩化ナトリウム）中に溶解するこ
とによりラメラ相を調製した。次いでこのラメラ相を、
実施例１に記載のごとく２〜400s-1の剪断速度に暴露し
た。光散乱によってマイクロカプセルの寸法を測定し、
図２に示したグラフを得た。寸法（直径）は、剪断速度
の平方根の逆数の関数として８μｍ〜0.8μｍに直線的
に変化した。
法の変化 17％のイオン性界面活性剤（Sigma社のAerosol 0T）
を83％の塩水（15g/l塩化ナトリウム）中に溶解するこ
とによりラメラ相を調製した。次いでこのラメラ相を、
実施例１に記載のごとく２〜400s-1の剪断速度に暴露し
た。光散乱によってマイクロカプセルの寸法を測定し、
図２に示したグラフを得た。寸法（直径）は、剪断速度
の平方根の逆数の関数として８μｍ〜0.8μｍに直線的
に変化した。
実施例3:逆相膜
14.85％のペンタノール、13.77％のSDS（ドデシル硫
酸ナトリウム）、50.06％のドデカン及び21.32％の水を
混合し、ホモジナイズすることにより逆ラメラ相を調製
した。放置後、このラメラ相は、厚さ20Åの界面活用剤
によって包囲されると共に厚さ90Åのドデカン及びペン
タノールからなる溶剤によって分離された水膜からなっ
た（特性値は、Ｘ線回折によってブラッグピークを測定
することにより得た）。この相を一定剪断速度（3s-1〜
280s-1）に暴露した。各剪断速度で、定常状態の寸法を
光散乱によって測定した。剪断速度の関数として寸法Ｄ
は１μｍ〜６μｍに変化した。
酸ナトリウム）、50.06％のドデカン及び21.32％の水を
混合し、ホモジナイズすることにより逆ラメラ相を調製
した。放置後、このラメラ相は、厚さ20Åの界面活用剤
によって包囲されると共に厚さ90Åのドデカン及びペン
タノールからなる溶剤によって分離された水膜からなっ
た（特性値は、Ｘ線回折によってブラッグピークを測定
することにより得た）。この相を一定剪断速度（3s-1〜
280s-1）に暴露した。各剪断速度で、定常状態の寸法を
光散乱によって測定した。剪断速度の関数として寸法Ｄ
は１μｍ〜６μｍに変化した。
実施例4:非イオン性界面活性剤＋アルコール＋純水
16（重量）％の界面活性剤C12 E5（Nikkol社のペン
タエチレングリコールモノｎ−ドデシルエーテル）、4.
55％のヘキサノール及び79.75％の水からなるラメラ相
を調製し、2s-1剪断速度に10分間暴露した。直径２μｍ
を有する小球からなるクリーム質が得られた。これは、
実施例１に記載の方法を用いて光散乱により測定し得
る。1s-1〜10s-1の剪断速度の変化により、1.5〜８μｍ
の寸法を得ることができる。
タエチレングリコールモノｎ−ドデシルエーテル）、4.
55％のヘキサノール及び79.75％の水からなるラメラ相
を調製し、2s-1剪断速度に10分間暴露した。直径２μｍ
を有する小球からなるクリーム質が得られた。これは、
実施例１に記載の方法を用いて光散乱により測定し得
る。1s-1〜10s-1の剪断速度の変化により、1.5〜８μｍ
の寸法を得ることができる。
実施例5:イオン性界面活性剤＋純水
純水中にDDAB（Aldrich社のジドデシルジメチルアン
モニウムブロミド）を含む超希釈相を調製した（５％DD
AB,95％水）。これは、（中性子散乱によって測定する
と）膜間距離800Åに相当した。この相を10s-1の一定剪
断速度に30分間暴露すると、直径が約１μｍの小球の濃
厚な相となった。
モニウムブロミド）を含む超希釈相を調製した（５％DD
AB,95％水）。これは、（中性子散乱によって測定する
と）膜間距離800Åに相当した。この相を10s-1の一定剪
断速度に30分間暴露すると、直径が約１μｍの小球の濃
厚な相となった。
実施例6:レシチン＋コレステロール＋水
47％重量％のダイズレシチン（Cernes Synthelab
o）、13％のコレステロール及び40％の水の混合物を調
製し、400s-1の一定剪断速度に10分間暴露した。直径２
μｍの濃厚マイクロカプセルからなる相が得られた。か
かる小球を純水中に分散し、リポソームのブラウン運動
を観察し、位相差顕微鏡を用いて寸法を決定し得る。剪
断速度を300〜700s-1に変化させることにより、リポソ
ームのサイズは３〜１μｍに変化し得る。
o）、13％のコレステロール及び40％の水の混合物を調
製し、400s-1の一定剪断速度に10分間暴露した。直径２
μｍの濃厚マイクロカプセルからなる相が得られた。か
かる小球を純水中に分散し、リポソームのブラウン運動
を観察し、位相差顕微鏡を用いて寸法を決定し得る。剪
断速度を300〜700s-1に変化させることにより、リポソ
ームのサイズは３〜１μｍに変化し得る。
実施例7:マイクロカプセル形成ダイアグラム
所与の系におけるマイクロカプセル形成の可能性を判
定するために、剪断速度と、実験的に変化させ得る他の
パラメーターとの関数として、マイクロカプセルの存在
域の範囲を定める指向性ダイヤグラムを作成し得る。例
示のため、実施例３と同一の系を系統的に試験した。マ
イクロカプセル形成域は２つのパラメーター、即ち剪断
速度と、膜間距離を決定するラメラ相の希釈度との関数
として表わされる。出発逆ラメラ相は、22％のペンタノ
ール、31％のSDS及び47％の水を含んだ。この相を、91
％ドデカン及び９％ペンタノールの混合物で希釈した。
ドデカンが０％〜80％ではラメラ層は安定であった。
定するために、剪断速度と、実験的に変化させ得る他の
パラメーターとの関数として、マイクロカプセルの存在
域の範囲を定める指向性ダイヤグラムを作成し得る。例
示のため、実施例３と同一の系を系統的に試験した。マ
イクロカプセル形成域は２つのパラメーター、即ち剪断
速度と、膜間距離を決定するラメラ相の希釈度との関数
として表わされる。出発逆ラメラ相は、22％のペンタノ
ール、31％のSDS及び47％の水を含んだ。この相を、91
％ドデカン及び９％ペンタノールの混合物で希釈した。
ドデカンが０％〜80％ではラメラ層は安定であった。
図３は、マイクロカプセル形成域をドデカンの容量及
び剪断速度の関数として示すものである。この図は、2m
mクエットセルを用いて得られた。図中、マイクロカプ
セルが形成された領域２は、全体的に流れの向きと平行
な膜によって向きが定められ、この向きで欠陥のある領
域（低剪断速度の領域１）または欠陥のない領域（高剪
断速度の領域３）にそれぞれ対応する２本の線によって
範囲が決められている。
び剪断速度の関数として示すものである。この図は、2m
mクエットセルを用いて得られた。図中、マイクロカプ
セルが形成された領域２は、全体的に流れの向きと平行
な膜によって向きが定められ、この向きで欠陥のある領
域（低剪断速度の領域１）または欠陥のない領域（高剪
断速度の領域３）にそれぞれ対応する２本の線によって
範囲が決められている。
実施例8:重合マイクロカプセルの調製
30重量％のAerosol 0T、60重量％の塩水（15g/lのNaC
l）、９重量％のアクリルアミド及び１重量％のメチレ
ンビスアクリルアミド（架橋剤）を含むラメラ相を調製
した。この調製物1gに、水中にトリエタノールアミン
（60g・l-1）を含む溶液50μｌと、0.2g・l-1のメチレ
ンブルー及び0.2g・l-1のエオシン（光の存在下での重
合反応の開始剤）を含む溶液50μ１とを添加した。マイ
クロカプセルの調製段階で混合物を露光しないよう注意
した。液晶相をクエット（または円錐計／プレート）セ
ルに入れ、20s-1の一定剪断速度に２時間暴露した。次
いで、このように得られたクリーム質を石英セル中に入
れ、光を数分間照射した（日光または水銀蒸気灯）。次
第に退色したが、これは、開始剤が消費され反応が開始
したことを示している。次いで、クリーム質の重合マイ
クロカプセルを回収した。マイクロカプセルを塩水溶液
（15g/l）で希釈し、光学顕微鏡で観察することができ
る。また、マイクロカプセルをシクロヘキサンで希釈し
てもよい。そうすると逆相の小ポリマーカプセル懸濁液
が得られる。動的光散乱によって測定すると、粒子は直
径0.2μｍを有することが判った。
l）、９重量％のアクリルアミド及び１重量％のメチレ
ンビスアクリルアミド（架橋剤）を含むラメラ相を調製
した。この調製物1gに、水中にトリエタノールアミン
（60g・l-1）を含む溶液50μｌと、0.2g・l-1のメチレ
ンブルー及び0.2g・l-1のエオシン（光の存在下での重
合反応の開始剤）を含む溶液50μ１とを添加した。マイ
クロカプセルの調製段階で混合物を露光しないよう注意
した。液晶相をクエット（または円錐計／プレート）セ
ルに入れ、20s-1の一定剪断速度に２時間暴露した。次
いで、このように得られたクリーム質を石英セル中に入
れ、光を数分間照射した（日光または水銀蒸気灯）。次
第に退色したが、これは、開始剤が消費され反応が開始
したことを示している。次いで、クリーム質の重合マイ
クロカプセルを回収した。マイクロカプセルを塩水溶液
（15g/l）で希釈し、光学顕微鏡で観察することができ
る。また、マイクロカプセルをシクロヘキサンで希釈し
てもよい。そうすると逆相の小ポリマーカプセル懸濁液
が得られる。動的光散乱によって測定すると、粒子は直
径0.2μｍを有することが判った。
変形として、重合を実施する前に、（15g/lのNaClを
含む塩水で）クリーム質を２倍に希釈してもよい。同様
のマイクロカプセルが得られる。
含む塩水で）クリーム質を２倍に希釈してもよい。同様
のマイクロカプセルが得られる。
実施例9:重合マイクロカプセルの調製
30％のAerosol 0T、50％の塩水（15g/lのNaCl）、15
％のアクリルアミド及び５％のメチレンビスアクリルア
ミド（架橋剤）を含む混合物を調製した。この調製物1g
に、水中にトリエタノールアミン（60g・l-1）を含む溶
液50μｌと、0.2g・l-1のメチレンブルー及び0.2g・l-1
のエオシン（光の存在下での重合反応の開始剤）を含む
溶液50μｌとを添加した。この相を剪断に暴露し、次い
で紫外線を照射し、微粒子を得た。かかるマイクロカプ
セルは実施例８のものより安定であり、寸法は時間を経
ても一定を維持した。
％のアクリルアミド及び５％のメチレンビスアクリルア
ミド（架橋剤）を含む混合物を調製した。この調製物1g
に、水中にトリエタノールアミン（60g・l-1）を含む溶
液50μｌと、0.2g・l-1のメチレンブルー及び0.2g・l-1
のエオシン（光の存在下での重合反応の開始剤）を含む
溶液50μｌとを添加した。この相を剪断に暴露し、次い
で紫外線を照射し、微粒子を得た。かかるマイクロカプ
セルは実施例８のものより安定であり、寸法は時間を経
ても一定を維持した。
実施例10:相転移マイクロカプセルの調製
10重量％のSDS（ドデシル硫酸ナトリウム）、10重量
％のドデカノール及び80重量％の20g/l塩水を含む相を
調製した（指標たる効果を表わすため、この水に有効成
分、例えばカルセイン（蛍光剤）を添加してもよい）。
この相を20s-1の剪断速度に温度50℃で15分間暴露し
た。取り出したクリーム質を温度20℃に冷却した。得ら
れたカプセルを塩水相（20g/l）で希釈し、有効成分が
カプセル封じされた固体粒子の懸濁液を得た。この懸濁
液をゲル化点（約40℃）以上に再加熱することにより、
有効成分を放出した。有効成分がカルセインである場
合、希釈水中に蛍光を阻害する物質（例えばコバルト
塩）を存在させ、蛍光によって放出をモニターし得る。
％のドデカノール及び80重量％の20g/l塩水を含む相を
調製した（指標たる効果を表わすため、この水に有効成
分、例えばカルセイン（蛍光剤）を添加してもよい）。
この相を20s-1の剪断速度に温度50℃で15分間暴露し
た。取り出したクリーム質を温度20℃に冷却した。得ら
れたカプセルを塩水相（20g/l）で希釈し、有効成分が
カプセル封じされた固体粒子の懸濁液を得た。この懸濁
液をゲル化点（約40℃）以上に再加熱することにより、
有効成分を放出した。有効成分がカルセインである場
合、希釈水中に蛍光を阻害する物質（例えばコバルト
塩）を存在させ、蛍光によって放出をモニターし得る。
実施例11:制御された寸法のニッケルコロイド粒子の調
製 ナトリウムテトラクロロパラデートの10-2M溶液0.1ml
を、17重量％のAerosol 0T及び83質量％の15g/l塩水を
含むラメラ相1gに添加した。この相を4s-1で２時間剪断
した。得られた小球クリーム質0.2gを15g/l塩水2ml中に
分散し、ジメチルアミンボランの５質量％溶液1mlを添
加した。数分後、0.1mol/lの塩化ニッケル（II）、0.1m
ol/lのグルコン酸ナトリウム、0.2mol/lの次亜リン酸ナ
トリウム及び3.8容量％の濃厚アンモニアを含む溶液1ml
を添加した。溶液は即座に暗色化し、気体発生が見られ
た。ニッケル粒子は遠心によって回収し得る。Ｘ線回折
により寸法は300±25Åであることが判った。
製 ナトリウムテトラクロロパラデートの10-2M溶液0.1ml
を、17重量％のAerosol 0T及び83質量％の15g/l塩水を
含むラメラ相1gに添加した。この相を4s-1で２時間剪断
した。得られた小球クリーム質0.2gを15g/l塩水2ml中に
分散し、ジメチルアミンボランの５質量％溶液1mlを添
加した。数分後、0.1mol/lの塩化ニッケル（II）、0.1m
ol/lのグルコン酸ナトリウム、0.2mol/lの次亜リン酸ナ
トリウム及び3.8容量％の濃厚アンモニアを含む溶液1ml
を添加した。溶液は即座に暗色化し、気体発生が見られ
た。ニッケル粒子は遠心によって回収し得る。Ｘ線回折
により寸法は300±25Åであることが判った。
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(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
B01J 13/02 - 13/22
A61K 9/127
Claims (12)
- 【請求項１】少なくとも１種の界面活性剤と少なくとも
１種の溶剤と、必要に応じて被カプセル封入物質を含
み、膜の堆積を形成する単相均質液晶ラメラ相を調製す
ることからなる、制御された寸法のマイクロカプセルの
製造方法であって、このラメラ相に一定速度を有する剪
断作用を加えることを特徴とする方法。 - 【請求項２】溶剤が水又は塩類水溶液であることを特徴
とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】マイクロカプセルがリポソームであること
を特徴とする請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項４】膜が疎水性溶剤中の界面活性剤により包囲
された水から形成される逆膜であることを特徴とする請
求項１に記載の方法。 - 【請求項５】界面活性剤がラメラ相の0.5〜50重量％を
構成することを特徴とする請求項１から４のいずれか一
項に記載の方法。 - 【請求項６】剪断速度が１〜1000s-1であることを特徴
とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項７】剪断速度が２〜400s-1であることを特徴と
する請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】一定相対回転する２つの同心円状シリンダ
ーから構成されるセルを使用して一定の剪断速度を生成
することを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に
記載の方法。 - 【請求項９】コーン／プレートから構成されるセルを使
用して一定剪断速度を生成することを特徴とする請求項
１から７のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１０】液晶ラメラ相の成分の１種に溶解した状
態でモノマーを剪断前に前記ラメラ相に配合し、剪断後
にモノマーの重合を開始することを特徴とする請求項１
から９のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１１】低温でゲル相状態に変化することが可能
なラメラ相を使用し、剪断後にマイクロカプセルをゲル
／液相転移温度よりも低温にすることを特徴とする請求
項１から10のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１２】マイクロカプセルが0.1〜10μｍの直径
を有することを特徴とする請求項１から11のいずれか一
項に記載の方法。
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| Meena et al. | Available Online through Review Article www. ijptonline. com | |
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