JP2003511404A - リポソーム内包銀塩組成物 - Google Patents

リポソーム内包銀塩組成物

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バーロウズ，ローリ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、表面および内部創傷における感染ならびに細菌および真菌感染を起こしやすい他の部位を処置するための銀塩を内包した組成物を提供する。本組成物は、リポソームに内包された乳酸銀または薬学的に許容される担体中の他の適する銀塩を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、哺乳動物の細菌および真菌感染の処置用の内包銀塩組成物に関する
。より詳細には、本発明は、ヒトおよび他の哺乳動物の細菌および真菌感染を処
置するためのリポソーム内包銀塩組成物を提供するものである。
【０００２】 （発明の背景） 銀は、広範な細菌に対して一般的抗菌特性を有することが知られており、感染
を処置するためなどに用いられてきた。銀は、数年わたって臨床学的設定で用い
られており、この間に、その有効性および安全性はよく確立された。臨床学的に
は、銀を用いて創傷被覆材として用いられるポリマーシートの表面を被覆して、
火傷の感染症を防止している（Tredgettら、１９９８年）。
【０００３】 米国特許第１，７６１，５９０号は、火傷処置用の軟膏における銀スルファジ
アジンの使用を開示している。米国特許第４，４０４，１９７号（この特許の開
示は、参照として本明細書に組み入れられる）は、銀と抗生物質、特に、ノルフ
ロキサシンとの両方を含有する火傷用軟膏の使用を開示しており、この抗生物質
は、銀の生物学的活性に相乗的な増加をもたらす。米国特許第５，３７４，４３
２号（この特許の開示は、参照として本明細書に組み入れられる）は、火傷、眼
および他の感染の処置のために、銀塩と、アミノグルコシドおよびキノロンから
選択される抗生物質との両方を併用することを開示している。
【０００４】 リポソームに銀スルファジアジン（ＳＳＤ）を内包することは、感染創および
火傷の局所局在性処置のために提案されている（Lichtenstein および Margalit
、１９９５年）。しかし、製造され、実際に局所標的用のなんらかの生体接着系
に用いられたＳＳＤ内包リポソームは無かった。その方法の内包効率に焦点を合
わせたものであった。
【０００５】 銀または金の超微粒子を充填したリポソームの複合粒子は、ＵＶ照射によって
製造されている（Satoら、１９９７年）。こうした粒子を製造して、一定の超微
粒子を充填および安定化するためのマトリックスとしてのリポソームの有用性を
実証た。
【０００６】 一定の細菌は、特に感染性であり、標準的な抗生物質製剤による殺傷に対して
より大きな耐性があることが知られている。特に、バルクホルデリア（正式には
、シュードモナス）−セパシア、土壌および水共通系グラム陰性菌、は、遺伝子
病、慢性肉芽腫症（ＣＧＤ）および嚢胞性線維症（ＣＦ）の患者を感染させるこ
とが知られている（Govan および Deretic、１９９６年）。Ｂ．セパシアは、そ
の外膜のコード領域における負に帯電したリン酸残基が低レベルであるため、ア
ミノグリコシド、ポリミキシンＢおよびデフェンシンなどのカチオン性抗生物質
による殺傷に対して非常に耐性がある。この特性が、好中球が殺菌性酸素基を発
生させる能力を欠き、非酸化性カチオン性ペプチド系殺菌メカニズムのみに依存
するＣＧＤ患者を容易に感染させる（Speertら、１９９４年）。
【０００７】 ＣＦ患者がＢ．セパシアによる感染を受ける傾向の根本的な原因は、ほとんど
解明されていない。ＣＦ患者は、嚢胞性線維症膜内外調節因子（ＣＦＴＲ）、適
正な膜内外ナトリウムバランスのために必要な塩化物チャネル、をコードする遺
伝子に突然変異を有する（Zielenski および Tsui、１９９５年）。ＣＦの症状
には、極めて脱水された粘稠な粘液を膵管および胆管において生産して、消化障
害および多くの場合不妊症を導く生殖路管の障害を導くこと、ならびに肺におい
て生産して、呼吸障害、感染および最終的には死を導くことが挙げられる。ＣＦ
肺粘液の粘性によって潜在的な病原体の正常な粘膜線毛クリアランスが損なわれ
、その結果、一部の細菌種が慢性感染を起こすことができるようになる。
【０００８】 原因は完全に理解されていないが、慢性肺感染を起こさせる可能性が最も高い
菌種は、Ｐ．エアルギノーサ（aeruginosa）（ＣＦ患者の８０％以下）およびＢ
．セパシア（ＣＦセンターによって、１０〜４０％）である。一旦患者に細菌が
定着されはじめると、患者は、急性感染を反復周期で被り、これは、肺の損傷、
結果として肺機能の損失を導く。Ｂ．セパシアに感染した患者の２０％には、急
速に、多くの場合４８時間未満で死に至る「セパシア症候群」、劇症性肺炎およ
び菌血症で死ぬ危険性もある（Govan および Deretic、１９９６年）。カチオン
性抗生物質に対する耐性に加えて、Ｂ．セパシアは、他の大部分の抗生物質に対
しても非常に耐性があり（Govantら、１９９６年）、そのため、処置には、有毒
に近い量の使用が必要である。
【０００９】 広範囲な肺の損傷を有するＣＦ患者には、結果的に肺移植が必要である（Zuck
erman および Kotloff、１９９８年）。しかし、こうした患者が５年生存する率
は、Ｐ．エアルギノーサが先に定着した患者が約８０％であるのと比較して、約
３０％にすぎないため、大部分の移植センターは、現在、Ｂ．セパシア感染患者
に対してこの処置を施すことを拒絶している（Dr. S. Keshavjee, Toronto Hosp
ital）。上気道および洞から定着を除去することが不可能であることが、ドナー
の肺に同菌種を急速に定着させ、これを、移植組織に対する拒絶反応を防止する
ために必要な患者の免疫抑制が悪化させる。Tront General Hospital（トロント
、カナダ）は、肺移植候補者としてＢ．セパシアに感染したＣＦ患者を未だに受
け入れている残存する数少ない北米移植センターの一つである。しかし、その有
意な死亡率は、移植患者のＢ．セパシア感染を処置または防止するために用いる
ことができる新規化合物および処置法についての探索を刺激してきた。
【００１０】 銀および銀軟膏組成物の殺菌作用は既知であり、ＳＳＤをリポソームに内包す
ることが可能であることも既知であるが、本出願人は、今般、リポソーム内に銀
塩組成物を内包することが、一般に、銀の細菌に対する殺菌効力を大きく向上さ
せることを意外にも実証した。さらに、本出願人は、今般、リポソーム内に内包
された銀塩組成物を用いて、哺乳動物の全身性細菌および真菌感染を処置するこ
とができることを発見した。本発明は、Ｂ．セパシアに感染したＣＦ患者などの
多様な感染を有する患者を処置するための新規組成物および方法を提供する。
【００１１】 （発明の要約） 本発明は、ヒトおよび他の哺乳動物の感染の処置に用いるための内包銀組成物
を提供する。
【００１２】 本発明に従って、一つの側面において、内包銀塩組成物を提供する。
【００１３】 本発明の一側面に従って、 −内包銀成分、および −薬学的に許容される担体 を含む殺菌組成物を提供する。
【００１４】 本発明のさらなる側面に従って、 −内包銀成分、および −薬学的に許容される担体 を含む抗真菌組成物を提供する。
【００１５】 本発明のさらなる側面によると、本発明は、内包銀成分および薬学的に許容さ
れる担体を含む殺菌組成物であり、この場合、該内包銀成分は、こうした組成物
が特定の細胞および／または組織を標的にすることができるように変性されてい
る。
【００１６】 本発明のもう一つの側面によると、本発明は、ヒトおよび他の哺乳動物の感染
を処置するための内包銀組成物の使用である。内包のタイプは、リポソーム、マ
イクロスフェア、ナノスフェア、および特定の組織および／または器官を標的に
するようにさらに変性することができる他の脂質、ポリマーまたはタンパク質材
料から選択することができる。
【００１７】 本発明の組成物は、熱創傷、全層性創、眼の感染ならびに肺、前立腺、膀胱そ
の他などの器官の内部感染を含む他の感染したおよび感染を起こしやすい領域に
対して、局所的に、注射によって、吸入によって、または全身適用によって適用
することができる。
【００１８】 本発明の組成物は、一般にはバルクホルデリア−セパシアまたは何らかのグラ
ム陰性およびグラム陽性菌によって引き起こされる多様な細菌感染、ならびにア
スペルギルス属、フザリウム属、カンジダ属、藻菌類およびアルスケリア（Alls
cheria）によって引き起こされる多様な酵母菌感染の処置に用いられる。
【００１９】 本発明のさらにもう一つの側面によると、本発明は、有効量の内包銀塩組成物
を薬学的に許容される希釈剤または担体との混合物で、該哺乳動物の感染部位に
投与する工程を含む、哺乳動物の感染を処置するための方法である。
【００２０】 本発明のさらなる側面によると、本発明は、慢性肉芽腫性症または嚢胞性線維
症をの患者のバルクホルデリア−セパシア感染を処置するための方法であり、該
方法は、内包銀塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む有効量の組
成物を、こうした患者に投与することを含む。
【００２１】 本発明のさらなる側面によると、本発明は、インビボおよびインビトロで安定
な銀塩を含むリポソーム組成物である。
【００２２】 本発明のさらなる側面によると、本発明は、長い血液循環寿命を有する内包銀
塩組成物を有するリポソーム組成物である。
【００２３】 本発明は、嚢胞性線維症患者の肺においてバルクホルデリア−セパシアと戦う
ことに用いるためのエアゾール殺菌リポソーム内包乳酸銀組成物として特に使用
される。
【００２４】 本明細書、下文では、以下の図面を参照しながら好ましい態様の説明をする。
図１は、乳酸銀及び／又はビタミンＥを含有するように調製されたリポソーム製
剤からの銀リポソームの流出を示す。
【００２５】 図面における本発明の好ましい態様は、一例として説明するものである。記載
および図面は、単に説明を目的とし、理解を助けるものとしてあるのであり、本
発明の制限を規定するためのものではないことは、明確にご理解いただきたい。
【００２６】 （好ましい態様の詳細な説明） 本発明の組成物は、リポソームと呼ばれるリン脂質小胞内に収容された溶液ま
たは乳濁液として提供される少なくとも一つの銀成分を含む。リポソームは、単
層であってもよいし、または多層であってもよく、ホスファチジルコリン、ジパ
ルミトイルホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、コレステロール、ホス
ファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシタ
ール、デミリストイルホスファチジルコリンおよびそれらの組合せから選択され
る成分から成る。
【００２７】 一つの態様において、本発明は、カチオン性小胞形成性脂質および中性小胞形
成性脂質から成る二層膜を有するリポソームの使用を含む。リポソームは、内部
表面を有する制御コアを有し、銀成分は、そのコア内に閉じ込められ、主にその
内部表面に局在している。
【００２８】 カチオン性脂質には、例えば、１，２−ジオレオキシルオキシ−３−（トリメ
チルアミノ）プロパン、臭化Ｎ−〔１−（２，３−ジテトラデシルオキシ）プロ
ピル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアンモニウムおよびジメチル
ジオクタデシルアンモニウムが挙げられるが、それらに限定されない。一つの態
様において、中性小胞形成性脂質は、リン脂質である。さらなる態様では、中性
脂質は、ポリエチレングリコールなどの親水性ポリマーを用いて誘導される。
【００２９】 多層リポソームは、単層小胞に類似した組成の多層小胞を含むが、溶液または
乳濁液状の銀成分を閉じ込める多数の区画を結果として生じるように造られる。
さらに、リポソーム製剤中に、ポリエチレングリコールなどの他のアジュバント
および変性剤を含めてもよいし、またはその中に組み込む銀成分を安定化するよ
うに作用することができるビタミンＥおよび当業者には既知の他の酸化防止剤な
どの他の材料を含めてもよい。
【００３０】 リポソームの適する処方には、ジパルミトイルホスファチジルコリン：コレス
テロール（１：１）が挙げられるが、あらゆる数のリポソーム二重層組成物を本
発明の組成物に用いることができることが当業者には判る。リポソームは、米国
特許第４，２３５，８７１号（この特許の内容は、参照として本明細書に組み入
れられる）およびＲＲＣ，Liposomes: A. Practical Approach. IRL Press, Oxf
ord, 1990,33〜101頁に開示されているものなどの多様な既知の方法によって製
造することができる。
【００３１】 銀成分を収容するリポソームは、リポソームに望ましい酵素または表面認識特
性を付与するハプテン、酵素、抗体または抗体フラグメント、サイトカインおよ
びホルモンおよび他の小タンパク質、炭水化物、レクチン、磁性粒子（例えば、
水性強磁性流体ＥＭＢ８０７）、ポリペプチドまたは非タンパク質性分子などの
リポソーム外部に結合する非ポリマー性分子、配位子または部分を有することな
どの改良を施すことができる。リポソームを選択的に特定の器官、組織領域また
は細胞型に向ける表面分子には、例えば、リポソームを特定の抗原を有する細胞
に向ける抗体を挙げる事ができる。こうした分子を結合する技術は、当業者によ
く知られている（例えば、米国特許第４，７６２，９１５号を参照のこと。この
特許の開示は、参照として本明細書に組み入れられる）。あるいは、または関連
して、正または負の実効電荷を有するあらゆる数の脂質を用いて、リポソーム膜
の表面電荷または表面密度を変えることができることは、当業者にはお判りであ
ろう。
【００３２】 リポソームに脂質二重層の成分として感熱性またはｐＨ感受性脂質を組み込ん
で、脂質小胞膜の制御分解をもたらすこともできる。
【００３３】 静脈内送達による全身適用には、長時間の血液循環時間を示す立体配置が安定
したリポソーム内に銀成分を内包することが有利である。立体配置が安定したリ
ポソームは、表面の必須成分としてポリエチレングリコールを含有するように製
造され、こうしたリポソームの製造方法は、当業者によく知られている。さらに
、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリビニルピロリドン、ポリメチルオキサゾリ
ン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ
メタクリルアミドなどの他の適する親水性ポリマー、およびヒドロキシメチルセ
ルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどの誘導セルロースを用いてリポ
ソームを表面被覆して、リポソームの血液循環時間を有効に延長することもでき
る。
【００３４】 目指す標的および投与の経路に基づき、リポソームのサイズを準備することが
できる。約３００nm未満、好ましくは約５０nm〜３００nmの間のリポソームが適
するであろう。さらに、本発明の組成物は、異なるサイズのリポソームも包含し
うる。
【００３５】 リポソームは、本発明の組成物に用いるために好ましい内包材であるが、他の
タイプの内包材を用いて銀成分を内包するもできることは、当業者には判る。イ
オン交換樹脂、結晶性セラミック、生体適合性ガラス、ラテックスおよび分散粒
子からなるもの（しかし、これらに限定されない）等のマイクロスフェアは、本
発明における使用に適する。同様に、ナノスフェアおよび他の脂質、ポリマーま
たはタンパク質材料を用いることもできる。
【００３６】 本発明の銀成分は、銀元素または銀塩であることができる。適する銀塩には、
酢酸銀、安息香酸銀、塩化銀、炭酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリ
ン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、銀プロテイン、銀スルファジアジン
およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の組成物に用いるために好ましい銀
成分は、乳酸銀である。銀成分は、一般に、１〜２００mM、最も好ましくは２５
〜１００mMの量でリポソームに組み込まれるであろう。
【００３７】 必要とあれば銀塩を収容するリポソームが他の適する乳化剤および／または緩
衝剤をさらに収容することができることは、当業者には判る。リポソームが、銀
塩とともに、患者のために役立つさらなる活性剤を追加して含むことができるこ
とも判る。他の活性剤には、抗腫瘍剤、抗癌剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイル
ス薬、抗寄生虫化合物、麻酔剤、サイトカインおよび抗炎症化合物などの処置剤
および薬理学的活性剤を挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３８】 本発明における使用に適する担体には、滅菌蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水、
生理食塩水、および最新医療が一般に重視する他の担体が挙げられるが、それら
に限定されない。
【００３９】 本発明の組成物は、それらを、局在性および／または全身性である細菌および
真菌感染、ならびに開放全層性創、熱創傷、眼の感染、および肺、前立腺、膀胱
その他などの内臓の感染の処置に特に適するようにさせる、望ましい特性を提供
する。感染を起こしやすい部位は、皮膚の全層性創、皮膚の破片、切断、穿刺お
よび火傷、ならびに手術中に創られる傷、カテーテル、ドレイン、縫合糸、ピン
などの留置装置が体に侵入する部位など（しかし、これらに限定されない）の細
菌および真菌にさらされるあらゆる領域であると考えられる。細菌および真菌に
よって引き起こされる内臓の感染にも、同様に、本発明のリポソーム内包銀塩組
成物を利用することができると考えられる。
【００４０】 本発明の組成物は、当業者に一般に知られているように、広い抗菌スペクトル
を生じるが、活性剤（すなわち、銀成分）をより少ない量で用いることができる
などの向上した効能も示す。これは、銀の量が少ないほど患者における副作用の
危険性が低減されるため、特に有益である。さらに、リポソームの使用によって
、それらが内包する薬剤のあらゆる有害作用が最小化し、所望の部位における活
性剤の滞留が増し、また所望の部位における活性剤の安定性が増大する。
【００４１】 本発明の一つの態様において、多様な細菌および真菌感染を処置するためにイ
ンビボでの投与に適する生体適合性形態で患者に投与するための薬学的組成物は
、安全で有効な量の内包銀塩組成物を単独で含むか、または他の薬剤および薬学
的担体との組合せで含む。組成物は、ヒトおよび動物を含む生存するあらゆる生
物に投与することができる。本明細書で用いる「安全で有効な」とは、患者を襲
う細菌または真菌感染を低下、防止、改善または処置するために十分な効力を生
じるが、深刻な副作用を回避することを意味する。安全で有効な量は、患者の年
齢、処置を受ける患者の健康状態、感染の重さ、処置期間、および一切の並行処
置の性質に依存して変化するであろう。
【００４２】 本発明のリポソーム内包銀塩組成物の投与の処置上活性な量は、望ましい結果
を達成するために必要な投薬量および期間にわたって有効な量として規定される
。これは、患者の疾病の状態、年齢、性別および体重、ならびに内包銀塩組成物
が患者の望ましい応答を誘発する能力によっても変化する。薬剤投与計画は、最
適な処置応答をもたらすように調整することができる。例えば、幾つかに分割し
た量を毎日投与することもできるし、または危急の処置状況が示された場合には
量を比例して減少させることもできる。
【００４３】 本明細書で用いる「薬学的に許容される担体」とは、一つ以上の相溶性固体ま
たは液体送達系を意味する。薬学的に許容される担体の一部の例には、糖、デン
プン、セルロースおよびその誘導体、トラガカント末、麦芽、ゼラチン、コラー
ゲン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植
物油、ポリオール、寒天、アルギン酸、発熱性物質を含まない水、等張食塩水、
リン酸緩衝液、および医薬品に用いられる他の適する非毒性物質がある。湿潤剤
および潤滑剤、タブレット化剤、安定剤、酸化防止剤および保存剤などの他の賦
形剤も考慮される。
【００４４】 本明細書に記載する組成物は、有効量の活性物質を薬学的に許容される担体と
の混合物で併用するような、患者に投与することができる薬学的に許容される組
成物を製造するための既知の方法によって製造することができる。適する担体は
、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutica
l Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985) に記載されて
いる。これに基づいて、組成物には、排他的にではないが、一つ以上の薬学的に
許容されるビヒクルまたは希釈剤に関連し、適するｐＨの緩衝溶液中に含有され
、生理学的液体と等浸透圧である物質の溶液が挙げられる。
【００４５】 リポソーム内包銀塩組成物は、非経口または腹腔内投与することもできる。遊
離塩基または薬学的に許容される塩としての活性化合物（内包銀塩）の懸濁液は
、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で製
造することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコールお
よびそれらの混合物中で、ならびに油中で製造することができる。保管および使
用に関する通常の条件のもとでは、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するた
めに保存薬を含有する。組成物は、注射（皮下、静脈内注射など）、経口投与、
吸入、経皮適用または直腸内投与などによる通常の方法で投与することができる
。投与経路によっては、活性物質を一定の材料で被覆して、化合物を不活性化し
うるあらゆる条件からその組成の化合物を保護することができる。経口投与では
、リポソーム内包銀塩組成物は、タブレット、カプセル、カシェ剤、ゲルキャッ
プ、溶液、懸濁液などの形態で送達することができる。
【００４６】 注射用途に適する薬学的形態には、無菌水溶液または分散液、および無菌注射
溶液または分散液を即席調製するための無菌粉末が挙げられる。すべての場合に
おいて、形態は無菌でなければならず、容易に注射することができる程度に液体
でなければならない。
【００４７】 本発明のリポソーム内包銀塩組成物は、単独で、または上記のような薬学的に
許容される担体と組み合わせて哺乳動物に投与することができ、組み合わせる場
合の比率は、化合物の溶解性および化学的性質、選択投与経路および標準的な薬
学的実践によって決定される。
【００４８】 本発明の銀塩リポソームは、確実に製造され、その中に収容された銀塩成分を
有効に流出させることができる（図１）。さらに、図１でもわかるように、例え
ばビタミンＥなどの酸化防止剤の添加は、流出のために、従って、多様な感染お
よび真菌感染の局所または全身処置のために、より多くの量が存在するように、
追加の銀塩をリポソームに内包することを助けることになる。本発明のリポソー
ム内包銀塩組成物は、以下の実施例に示すような多様な種の細菌および酵母菌の
増殖および蔓延を有効に抑制し、それ故、哺乳動物の局所および全身性感染の処
置に用いることができる。
【００４９】 （実施例） 実施例は、説明のために記載するのであって、本発明の範囲を制限するための
ものではない。
【００５０】 明確に記載していないが、本開示および実施例に引用する化学、タンパク質お
よびペプチド生化学および免疫学の方法は、化学文献中で報告され、当業者によ
く知られているものである。
【００５１】 実施例１−リポソームの一般製造 ジパルミトイル−ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）／コレステロール〔１：
１（％）〕からなるリポソームを製造したが、本発明の態様を有効に達成するた
めにあらゆる数の脂質：他の成分の比率を用いることができる。脂質をクロロホ
ルム（４mL）に溶解し、溶媒を真空下で除去した。得られた脂質薄膜を真空下で
２時間乾燥させ、４５℃で、１mLの１〜２００mM 乳酸銀溶液、好ましくは１０
０mM 乳酸銀水溶液で再水和した。次に、リポソームを液体窒素中で凍結させて
、４５℃の水浴で５回解凍し、続いて２枚の１００nm孔径の膜を通して、１０回
、高圧押出しした。
【００５２】 この手順によって、内部−外部間で等しい溶質分布を示す平均直径１００nmの
単一層リポソームを生成し、１００mMの乳酸銀溶液を収容するリポソームを生じ
た。
【００５３】 実施例２−実施例１のリポソームを用いるバルクホルデリア−セパシアに対す
るインビトロ抗菌作用 液体微量希釈検定（米国臨床研究所規格委員会規約 (National Committee for
Clinical Laboratory Standards Protocol) M1OO-S9）を行って、遊離乳酸銀
対 リポソームに内包された乳酸銀の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を評価した。細菌
をMueler-Hintonブロス（Difco）中で一晩増殖させ、同媒質中で希釈して、０．
５ MacFarland混濁基準に合わせた。リポソームなし、リポソームの乳酸銀（５
０mM）および乳酸銀（５０mM）を、無希釈およびMueler-Hintonブロス中での無
菌倍加希釈で用いた。１００μLの各化合物または希釈した化合物を、ポリスチ
レン製９６ウエルのマイクロタイタープレートの個々のウエル内で、１００μL
の標準細菌懸濁液と混合した。プレートを暗所、加湿容器内、３７℃で、１８時
間インキュベートした。細菌の増殖を防止した最高希釈液（可視混濁度によって
決定した）をＭＩＣと呼んだ。
【００５４】
【表１】
【００５５】 実施例３ − 乳酸銀を内包するリポソームの追加合成 ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ：２５０mg）、コレステロー
ル（１３１．５mg）およびビタミンＥ（ＶE １．４mg、ＤＰＰＣ／ＶE＝１００
／５）を５mLのクロロホルムに溶解する。溶液を３時間、３０℃で回転蒸発させ
た。その後、５mLの乳酸銀（１５０mM）溶液を乾燥脂質薄膜に添加した。懸濁液
を４０℃に温めて、均質な懸濁液を生じた。混合物を液体窒素と４０℃の水浴と
の間で、２〜３分間隔で５回、凍結／解凍した。その後、脂質混合物を１００nm
の薄膜フィルタを通して３回押出して、乳酸銀を収容したリポソームを生じた。
【００５６】 乳酸銀を充填したリポソームの特性 乳酸銀を充填したリポソームは、クリーム色または黄色がかったクリーム色の
懸濁液であり、単相と呼ばれるクロロホルム／メタノール／水（２．８／５．７
／２）の混合物に可溶性であり、１．００４２の密度を有する。
【００５７】 銀イオン濃度検定： 銀リポソーム懸濁液（ＬＳ−Ａｇ）から約６０μLを取り、これに２滴の濃硝
酸および１mLの２Ｍ 硫酸を添加した。渦攪拌後、３．９mLの単相（上記参照）
を添加し、その後、再び渦攪拌した。約４mLのクロロホルム、１滴の０．０４％
ジチゾンを添加し、クロロホルム相が薄黄緑になるまで混合物を激しく振盪した
。その後、クロロホルム層を１０mLのメスフラスコに移し、標線までクロロホル
ムを満たした。色度吸収は、４７２nmで測定された。
【００５８】 信頼性 直線性試験： Ｒ＝０．９９８８（ｎ＝３） 標準偏差： 標準偏差：０．０４５０９（日内、ｎ＝４） 標準偏差：０．０６８９８（日間、ｎ＝４）
【００５９】 乳酸銀流出量測定： 血清中のすべてのサンプル：リン酸緩衝食塩水（１：１）を以下の条件のもと
で Nalgene 容器内に保持した： Ａ．３７℃で、乳酸銀充填リポソーム（Ａｇ−ｌｉｐｏ３７） Ｂ．３７℃で、乳酸銀充填ビタミンＥリポソーム（Ａｇ−ｌｐＶｅ） Ｃ．室温で、リポソーム−Ａｇ Ｄ．室温で、ＶEとともにリポソーム−Ａｇ
【００６０】 流出量の測定： Sephadex カラムを準備するために、０．１１ｇの Sephadex Ｇ−５０をカラ
ムに入れ、これに５mLの蒸留水を添加し、その後、一晩放置した。水性相を遠心
分離によって除去した。約８０μLのリポソームサンプルを Sephadex の上端に
置き、５分後、カラムを遠心分離し、溶離液を回収して、銀含量を測定した。
【００６１】 図１は、上記のようなビタミンＥ（ＶE）を含有するおよび含有しない室温お
よび３７℃における５０％血清溶液中の二つのリポソーム製剤からの乳酸銀の流
出量を示す。ビタミンＥを含有するリポソーム製剤（Ａｇ−ｌｐＶｅＲＴおよび
Ａｇ−ｌｐＶｅ３７）は、リポソーム懸濁液１mLあたり約３．２mgの乳酸銀を内
包し、一方、ビタミンＥを含有しないリポソーム製剤（Ａｇ−ｌｉｐｏ３７およ
びＡｇ−ｌｐＲＴ）は、リポソーム懸濁液１mLあたり２．６mgの乳酸銀を収容す
ることができる。３７℃でインキュベートした時、ビタミンＥ含有リポソームは
、２４時間後にリポソーム懸濁液１mLあたり約１．２mgの乳酸銀を保持し、室温
では、リポソーム懸濁液１mLあたり２．２mgの乳酸銀を保持する。３７℃では、
最初の３日間で、残存する乳酸銀の量がリポソーム懸濁液１mLあたり乳酸銀ほぼ
０．５mgになり、その後は１４日に至るまで有意な変化はなかった。室温でイン
キュベートした時、ビタミンＥ含有リポソームは、最初の３日間で充填量の約５
０％を失ったが、１４日目にリポソーム懸濁液１mLあたり０．６３mgの乳酸銀が
リポソームによって保持されていた。
【００６２】 添付のグラフに示すように、ビタミンＥが不在（Ａｇ−ｌｐ）の場合、リポソ
ームが保持するリポソーム懸濁液１mLあたりの乳酸銀の mgは、ビタミンＥを含
有する製剤より少ない。３７℃および室温で、ビタミンＥを含有しないリポソー
ムは、ビタミンＥを含有するリポソームより急速に乳酸銀の充填物を流出する傾
向がある。予想したとおり、最も急速な流出は、３７℃で発生した。室温および
３７℃でそれぞれインキュベートした時、リポソーム懸濁液１mLあたり約０．４
および０．３mgの乳酸銀が１４日後に保持されていた。
【００６３】 乳酸銀の保持という点で最も安定なリポソーム製剤は、ビタミンＥを含有する
もの（Ａｇ−ｌｐＶｅ）であった。ビタミンＥは、見かけの酸化からリポソーム
系を安定させるのに役立ち、従って、製剤に有益である。本発明の乳酸銀含有リ
ポソーム製剤にビタミンＥまたは他の適する酸化剤を配合することを推奨するが
、それは必須ではない。
【００６４】 信頼性および再現性 線状性試験：Ｒ＝０．９９９９（ｎ＝３） 参照：線状性試験についてのチャ
ート 標準偏差： 標準偏差：０．０１２３０２（日内、ｎ＝４） 標準偏差：０．０２７６６７（日間、ｎ＝４） ＦＬ＝１．７１±０．０２９５４（Ｐ＝０．９５） ＦＬ％＝１．７２６％（Ｐ＝０．９５）
【００６５】 実施例４：リポソーム乳酸銀についての最小阻止濃度値
【００６６】
【表２】
【００６７】 Mueller-Hinton ブロス中、３７℃で一晩、グリセロールストックから細菌を
増殖させた。遠心分離によって細胞を回収し、無菌リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）
中で３回洗浄した。培養密度は、０．５の MacFarland 基準（１mLあたり１単位
を成す約１０7のコロニー）に合うように調整した。乳酸銀（４．０mg/mL）を充
填したリポソームを Mueller-Hinton ブロスで乳酸１mLあたり５０μgに希釈し
た。１００μLの倍加希釈溶液を２つのポロスチレン製９６ウエルのマイクロタ
イタープレートのカラム全体にわたって準備した。増殖の陽性対照として Muell
er-Hinton のみを接種したものを用い、また陰性対照として Mueller-Hinton を
接種せずに、各々の種を一列全体にわたって試験した（１ウエルあたり１０μL
を添加）。プレートを加湿チャンバ内で、一晩、３７℃でインキュベートした。
ＭＩＣは、生物の増殖を防止する最高希釈度として記録した。
【００６８】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【図１】 乳酸銀および／またはビタミンＥを含有するように製造したリポソーム製剤か
らの乳酸銀の流出を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１０月１日（２００１．１０．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 45/00 45/00 47/02 47/02 47/30 47/30 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 23/00 Ａ６１Ｐ 23/00 29/00 29/00 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 33/00 33/00 35/00 35/00 37/08 37/08 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バーロウズ，ローリ カナダ国、オンタリオ エル６エイチ ２ ブイ８、オークビル、グリフィス・プレイ ス 1299 (72)発明者 ディティツィオ，ヴァレリオ カナダ国、オンタリオ エム９エル ２エ イチ９、トロント、ミレディー・ロード 43 Ｆターム(参考） 4C076 AA19 AA61 AA65 AA95 CC01 CC04 CC27 CC32 CC34 CC35 CC42 DD34 EE01 EE41 FF02 4C084 AA01 AA02 BA33 DC50 MA24 MA37 MA38 NA13 ZA041 ZB111 ZB131 ZB331 ZB351 ZB371 4C086 AA01 AA02 HA01 HA21 HA24 MA03 MA05 MA24 MA37 MA38 NA13 ZA04 ZB11 ZB13 ZB33 ZB35 ZB37 4C206 AA01 AA02 JB01 MA03 MA05 MA44 MA57 MA58 NA13 ZA04 ZB11 ZB13 ZB33 ZB35 ZB37

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 局所性および全身性細菌および／または真菌感染の処置用の
    内包銀塩組成物。
  2. 【請求項２】 該銀塩が、酢酸銀、安息香酸銀、塩化銀、炭酸銀、ヨウ素酸
    銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、銀プ
    ロテイン、銀スルファジアジンおよびそれらの混合物からなる群より選択される
    、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 該内包が、リポソーム、マイクロスフェアおよびナノスフェ
    アからなる群より選択される内包材内への内包である、請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 該内包材が、特定の体組織または細胞型を標的にするように
    表面認識を与えるために変性される、請求項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】 該変性が、ハプテン、酵素、抗体、抗体フラグメント、サイ
    トカイン、ホルモン、炭水化物、レクチン、磁性粒子、ポリペプチド、非タンパ
    ク質性分子およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項４記載の組
    成物。
  6. 【請求項６】 酸化防止剤、乳化剤および緩衝剤からなる群より選択される
    剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】 適する担体内に提供される、請求項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】 抗腫瘍剤、抗癌剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗
    寄生虫化合物、麻酔薬、サイトカインおよび抗炎症化合物からなる群より選択さ
    れる活性剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 アシネトバクター−バウマニ、バルクホルデリア−セパシア
    、カンジダ−アルビカンス、大腸菌、肺炎杆菌、緑膿菌、アスペルギルス、アカ
    カビ病菌、藻菌類、アルスケリア、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌およびステ
    ノトロホモナス−マルトフィリアによる感染に対して有効である、請求項１記載
    の組成物。
  10. 【請求項１０】 −内包銀成分、および −薬学的に許容される担体 を含む殺菌および抗真菌組成物。
  11. 【請求項１１】 遺伝子病患者のバルクホルデリア−セパシアを処置するた
    めの内包銀塩組成物の使用。
  12. 【請求項１２】 該内包が、リポソーム、マイクロスフェアおよびナノスフ
    ェアからなる群より選択される内包材である、請求項１１記載の使用。
  13. 【請求項１３】 該遺伝子病が、慢性肉芽種症および嚢胞性線維症からなる
    群より選択される、請求項１１記載の使用。
  14. 【請求項１４】 有効量の内包銀塩組成物を薬学的に許容される希釈剤また
    は担体との混合物で患者の感染部位に投与する工程を含む患者の感染を処置する
    ための方法。
  15. 【請求項１５】 該方法が、慢性肉芽種症または嚢胞性線維症を有する患者
    のバルクホルデリア−セパシア感染を処置するために用いられる、請求項１３記
    載の方法。
  16. 【請求項１６】 銀塩組成物が、リポソーム、マイクロスフェアおよびナノ
    スフェアからなる群より選択されるビヒクル内に内包される、請求項１４記載の
    方法。
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