JP3483885B2 - 腹膜透析患者の治療のための改良されたアミノ酸溶液 - Google Patents
腹膜透析患者の治療のための改良されたアミノ酸溶液Info
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、一般的には、腹膜透析及びそのための溶液
に関する。より具体的には、本発明は、腹膜透析患者へ
の栄養の提供に関する。
に関する。より具体的には、本発明は、腹膜透析患者へ
の栄養の提供に関する。
透析は、特定の患者における腎機能を補助又はこれに
代替するための一方法を提供する。主として、血液透析
及び腹膜透析が利用されている。透析は多くの場合に救
命療法を提供するが、そのような患者において取り扱わ
なければならない健康上の問題がある。
代替するための一方法を提供する。主として、血液透析
及び腹膜透析が利用されている。透析は多くの場合に救
命療法を提供するが、そのような患者において取り扱わ
なければならない健康上の問題がある。
血液透析においては、患者の血液を人工腎臓透析機器
に通す。機器内の膜が、血液を清浄化するための人工腎
臓として働く。それは特別の機器類を必要とする体外処
置であるため、血液透析には、一定の固有の欠点があ
る。
に通す。機器内の膜が、血液を清浄化するための人工腎
臓として働く。それは特別の機器類を必要とする体外処
置であるため、血液透析には、一定の固有の欠点があ
る。
血液透析に関連したこの欠点を克服するために、腹膜
透析が開発された。腹膜透析は、半透膜として患者自身
の腹膜を利用する。腹膜は、多数の血管及び毛細血管の
ために、天然の半透膜として働くことのできる、体腔の
膜状の内張りである。
透析が開発された。腹膜透析は、半透膜として患者自身
の腹膜を利用する。腹膜は、多数の血管及び毛細血管の
ために、天然の半透膜として働くことのできる、体腔の
膜状の内張りである。
腹膜透析においては、透析液は、カテーテルを利用し
て腹腔内へ導入される。十分な時間の後、透析液と血液
との間での溶質の交換が達成される。液体の除去は、血
液からの水の流出を許容するよう、血液から透析液へ向
かう適当な浸透圧勾配を与えることによって達成され
る。これは適正な酸−塩基、電解質及び液体のバランス
が血液に戻ることを許容し、そして透析液は、該カテー
テルを通して体腔から単に排液される。
て腹腔内へ導入される。十分な時間の後、透析液と血液
との間での溶質の交換が達成される。液体の除去は、血
液からの水の流出を許容するよう、血液から透析液へ向
かう適当な浸透圧勾配を与えることによって達成され
る。これは適正な酸−塩基、電解質及び液体のバランス
が血液に戻ることを許容し、そして透析液は、該カテー
テルを通して体腔から単に排液される。
残念なことに、栄養不良は、腹膜透析透析患者におけ
る罹患率及び死亡率の危険因子の一つである。従って、
最近の焦点の多くは、そのような患者の栄養状態を改善
することに向けられてきた。Amino Acid Solutions for
CAPD:Rationale and Clinical Experience,Michael Jo
nes et al.Mineral and Electrolyte Metabolism,1992,
18:309−315.を参照のこと。
る罹患率及び死亡率の危険因子の一つである。従って、
最近の焦点の多くは、そのような患者の栄養状態を改善
することに向けられてきた。Amino Acid Solutions for
CAPD:Rationale and Clinical Experience,Michael Jo
nes et al.Mineral and Electrolyte Metabolism,1992,
18:309−315.を参照のこと。
栄養不良の標準的定義がないことから、CAPD患者にお
ける栄養不良の頻度の推定値は様々である。これらの推
定値は、典型的には、CAPD患者の約40乃至50％が軽い乃
至重症の栄養不良状態にあることを示している。
ける栄養不良の頻度の推定値は様々である。これらの推
定値は、典型的には、CAPD患者の約40乃至50％が軽い乃
至重症の栄養不良状態にあることを示している。
種々の要因が、この患者集団における栄養不良に寄与
している。透析患者が栄養のある食物を食することを、
多くの要因が妨げている。これらの要因には、貧困、鬱
病、味覚の正確さの喪失、不味い食物をもたらす食事制
限、及び透析不足が含まれる。この問題は、透析液中へ
のアミノ酸及びタンパク質の損失、併発している疾患、
ビタミン及びミネラル欠乏、及び糖尿病のような同時罹
患状態による、患者の、食物タンパク質に対する通常よ
り大きな必要性と結びついている。
している。透析患者が栄養のある食物を食することを、
多くの要因が妨げている。これらの要因には、貧困、鬱
病、味覚の正確さの喪失、不味い食物をもたらす食事制
限、及び透析不足が含まれる。この問題は、透析液中へ
のアミノ酸及びタンパク質の損失、併発している疾患、
ビタミン及びミネラル欠乏、及び糖尿病のような同時罹
患状態による、患者の、食物タンパク質に対する通常よ
り大きな必要性と結びついている。
そのような患者を栄養不良になりやすくし得る、CAPD
に特有な追加の特徴がある。そのような特徴の２つに
は、不十分な透析、及び連続的なグルコース負荷の慢性
的影響が含まれる。この点に関し、グルコースは、典型
的には、腹膜透析液において浸透圧剤として使用されて
いる。グルコースは、不活性な浸透圧剤ではなく、栄養
素の一つでもある。グルコースは、CAPD患者の総カロリ
ー摂取のうちの12乃至34％もに寄与している。CAPD治療
の長さの関数として食欲及び従って食物摂取は減少す
る、という証拠がある。これは、少なくとも部分的に
は、腹膜からの慢性的なグルコース吸収の影響でによる
ものであろう。
に特有な追加の特徴がある。そのような特徴の２つに
は、不十分な透析、及び連続的なグルコース負荷の慢性
的影響が含まれる。この点に関し、グルコースは、典型
的には、腹膜透析液において浸透圧剤として使用されて
いる。グルコースは、不活性な浸透圧剤ではなく、栄養
素の一つでもある。グルコースは、CAPD患者の総カロリ
ー摂取のうちの12乃至34％もに寄与している。CAPD治療
の長さの関数として食欲及び従って食物摂取は減少す
る、という証拠がある。これは、少なくとも部分的に
は、腹膜からの慢性的なグルコース吸収の影響でによる
ものであろう。
グルコースがカロリー上の支持を提供することから、
CAPD患者によって経験される栄養不良は、カロリー欠乏
に基づくもとは信じられていない。寧ろ、タンパク質摂
取が不十分な場合が最も多い、と信じられている。
CAPD患者によって経験される栄養不良は、カロリー欠乏
に基づくもとは信じられていない。寧ろ、タンパク質摂
取が不十分な場合が最も多い、と信じられている。
従って、腹膜透析患者における栄養状態の改善への１
つのアプローチは、透析液中のグルコースの代わりにア
ミノ酸を用いることである。アミノ酸は、血漿タンパク
質及び／又は総身体窒素を改善するであろうが、透析液
にアミノ酸を加えることに固有の問題がある。代謝性ア
シドーシスが、多くのアミノ酸溶液を腹膜を介して投与
したときに起こる異化作用による事象の一つである。加
えて、多くのアミノ酸溶液は、栄養不良のCAPD患者の血
漿アミノ酸プロフィールを正常になるように修正しな
い。
つのアプローチは、透析液中のグルコースの代わりにア
ミノ酸を用いることである。アミノ酸は、血漿タンパク
質及び／又は総身体窒素を改善するであろうが、透析液
にアミノ酸を加えることに固有の問題がある。代謝性ア
シドーシスが、多くのアミノ酸溶液を腹膜を介して投与
したときに起こる異化作用による事象の一つである。加
えて、多くのアミノ酸溶液は、栄養不良のCAPD患者の血
漿アミノ酸プロフィールを正常になるように修正しな
い。
例えば、Afreen,The Nutritional/Metabolic and Hor
monal Effects of Eight Weeks of Continuous Ambulat
ory Peritoneal Dialysis With a One Percent Amino A
cid Solution,Clin Nephrol 1990;33:192−199にあるよ
うに、慢性の腎不全を有する７名の非糖尿病患者がCAPD
による治療を受けた。治療の間、１％アミノ酸透析液
が、４回のグルコース腹膜透析液交換のうちの２回に置
き換わった（使用されたアミノ酸溶液は、明細書下記実
施例２に提示されている）。該アミノ酸溶液は、血漿ア
ミノ酸プロフィールを改善はしたが、有意な代謝性アシ
ドーシスをもたらした。
monal Effects of Eight Weeks of Continuous Ambulat
ory Peritoneal Dialysis With a One Percent Amino A
cid Solution,Clin Nephrol 1990;33:192−199にあるよ
うに、慢性の腎不全を有する７名の非糖尿病患者がCAPD
による治療を受けた。治療の間、１％アミノ酸透析液
が、４回のグルコース腹膜透析液交換のうちの２回に置
き換わった（使用されたアミノ酸溶液は、明細書下記実
施例２に提示されている）。該アミノ酸溶液は、血漿ア
ミノ酸プロフィールを改善はしたが、有意な代謝性アシ
ドーシスをもたらした。
更に次を参照のこと:Oren et al.,Effective Use of
Amino Acid Dialysate Over Four Weeks in CAPD Patie
nts,Periton Dial Bull 1983;3:66−73;Young et al.,T
he Use of Amino−Acid Based CAPD Fluid Over 12 Wee
ks,Nophrol Dial Transpl 1989;4:285−292;Dombros et
al.,Six−Month Overnight Intraperitoneal Amino Ac
id Infusion in Continuous Amburatory Peritoneal Di
alysis（CAPD）Patients−No Effect on Nutritional S
tatus,Periton Dial Int 1990;10:79−84;Renzo et a
l.,CAPD in Diabetics;Use of Amino Acids,Advances i
n Peritoneal Dialysis,1990,Vol.6,pp.53−55;及びBru
no,CAPD With an Amino Acid Dialysis Solution:A Lon
g−Term Cross−Over Study,Kidney Int.1989;35:1189
−1194.これらの論文に報告されている実験の結果のう
ち、あるものは下記実施例２に提示されている。
Amino Acid Dialysate Over Four Weeks in CAPD Patie
nts,Periton Dial Bull 1983;3:66−73;Young et al.,T
he Use of Amino−Acid Based CAPD Fluid Over 12 Wee
ks,Nophrol Dial Transpl 1989;4:285−292;Dombros et
al.,Six−Month Overnight Intraperitoneal Amino Ac
id Infusion in Continuous Amburatory Peritoneal Di
alysis（CAPD）Patients−No Effect on Nutritional S
tatus,Periton Dial Int 1990;10:79−84;Renzo et a
l.,CAPD in Diabetics;Use of Amino Acids,Advances i
n Peritoneal Dialysis,1990,Vol.6,pp.53−55;及びBru
no,CAPD With an Amino Acid Dialysis Solution:A Lon
g−Term Cross−Over Study,Kidney Int.1989;35:1189
−1194.これらの論文に報告されている実験の結果のう
ち、あるものは下記実施例２に提示されている。
従って、栄養不良の治療として腹膜透析患者へ投与す
ることのできる改良されたアミノ酸溶液に対する需要が
ある。
ることのできる改良されたアミノ酸溶液に対する需要が
ある。
発明の要約
本発明は、腹膜透析患者における栄養不良を治療し及
び／又は予防するための、アミノ酸を含有する腹膜透析
液を提供する。該アミノ酸組成物は、代謝性アシドーシ
スを最小限にするよう最適化されている。発明者の知る
限りにおいて、血漿アミノ酸プロフィールを正常化する
ことのできるアミノ酸腹膜透析処方を創出することを狙
った従前の試みの全ては、代謝性アシドーシスという欠
点を持っている。加えて、本発明のアミノ酸溶液は、腹
膜透析患者の血漿アミノ酸プロフィールを正常化する組
成を有する。
び／又は予防するための、アミノ酸を含有する腹膜透析
液を提供する。該アミノ酸組成物は、代謝性アシドーシ
スを最小限にするよう最適化されている。発明者の知る
限りにおいて、血漿アミノ酸プロフィールを正常化する
ことのできるアミノ酸腹膜透析処方を創出することを狙
った従前の試みの全ては、代謝性アシドーシスという欠
点を持っている。加えて、本発明のアミノ酸溶液は、腹
膜透析患者の血漿アミノ酸プロフィールを正常化する組
成を有する。
この目的のため、本発明は、一具体例において、100m
lの溶液当たり次のものを含んでなる、約１％のアミノ
酸組成物を含んだアミノ酸腹膜透析液を提供する： アミノ酸 濃度（mg％） ロイシン 74〜112 バリン 100〜151 スレオニン 47〜71 イソロイシン 61〜92 リジン 55〜83 ヒスチジン 52〜78 メチオニン 32〜48 フェニルアラニン 42〜62 トリプトファン 20〜30 アラニン 68〜103 プロリン 43〜65 アルギニン 70〜113 グリシン 36〜55 セリン 40〜65 チロシン 20〜35 アスパラギン酸塩 55〜83 グルタミン酸塩 55〜83 好ましい比率 フェニルアラニン／チロシン 1.3〜3.0 塩基性／酸性 １〜2.2 必須／総 0.5〜0.7 一具体例においては、該溶液の残りの組成は、グルコ
ース（又は他の浸透圧剤）の除かれた典型的な透析液を
含む。例えば、該溶液は、一具体例においては、120〜1
50mEq/Lのナトリウム、80〜110mEq/Lの塩素イオン、0.0
〜45.0mEq/Lの乳酸塩、0.0〜45.0mEq/Lの重炭酸塩、0.0
〜4.0mEq/Lのカルシウム、及び0.0〜4.0mEq/Lのマグネ
シウムを含むことができる。
lの溶液当たり次のものを含んでなる、約１％のアミノ
酸組成物を含んだアミノ酸腹膜透析液を提供する： アミノ酸 濃度（mg％） ロイシン 74〜112 バリン 100〜151 スレオニン 47〜71 イソロイシン 61〜92 リジン 55〜83 ヒスチジン 52〜78 メチオニン 32〜48 フェニルアラニン 42〜62 トリプトファン 20〜30 アラニン 68〜103 プロリン 43〜65 アルギニン 70〜113 グリシン 36〜55 セリン 40〜65 チロシン 20〜35 アスパラギン酸塩 55〜83 グルタミン酸塩 55〜83 好ましい比率 フェニルアラニン／チロシン 1.3〜3.0 塩基性／酸性 １〜2.2 必須／総 0.5〜0.7 一具体例においては、該溶液の残りの組成は、グルコ
ース（又は他の浸透圧剤）の除かれた典型的な透析液を
含む。例えば、該溶液は、一具体例においては、120〜1
50mEq/Lのナトリウム、80〜110mEq/Lの塩素イオン、0.0
〜45.0mEq/Lの乳酸塩、0.0〜45.0mEq/Lの重炭酸塩、0.0
〜4.0mEq/Lのカルシウム、及び0.0〜4.0mEq/Lのマグネ
シウムを含むことができる。
一具体例においては、アミノ酸である、ロイシン、バ
リン、スレオニン、イソロイシン、リジン、ヒスチジ
ン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、
アラニン、プロリン、アルギニン、グリシン、セリン、
チロシン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩を含有し
た透析液が提供され、ここにメチオニンは、全溶液100m
l当たり48mg未満の量で存在し、フェニルアラニン／チ
ロシンの比率は1.3乃至約3.0であり、そして塩基性／酸
性アミノ酸の比率は１乃至約2.2である。
リン、スレオニン、イソロイシン、リジン、ヒスチジ
ン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、
アラニン、プロリン、アルギニン、グリシン、セリン、
チロシン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩を含有し
た透析液が提供され、ここにメチオニンは、全溶液100m
l当たり48mg未満の量で存在し、フェニルアラニン／チ
ロシンの比率は1.3乃至約3.0であり、そして塩基性／酸
性アミノ酸の比率は１乃至約2.2である。
腹膜透析患者へ栄養を提供するための方法もまた提供
される。
される。
腹膜透析患者における血漿アミノ酸プロフィールを正
常化することのできるアミノ酸組成物を含有した透析液
を提供することは、本発明の一利点である。
常化することのできるアミノ酸組成物を含有した透析液
を提供することは、本発明の一利点である。
本発明の更なる一利点は、代謝性アシドーシスの危険
なしに患者の腹膜を通じて投与することのできるアミノ
酸組成物を提供することである。
なしに患者の腹膜を通じて投与することのできるアミノ
酸組成物を提供することである。
加えて、本発明の一利点は、腹膜透析患者における栄
養不良を治療するために使用することのできるアミノ酸
溶液を提供することである。
養不良を治療するために使用することのできるアミノ酸
溶液を提供することである。
尚も更には、本発明の一利点は、殆どの透析患者にお
ける分枝鎖アミノ酸のレベルの低下を補填するに十分な
量の分枝鎖アミノ酸を有するアミノ酸組成物を提供する
ことである。
ける分枝鎖アミノ酸のレベルの低下を補填するに十分な
量の分枝鎖アミノ酸を有するアミノ酸組成物を提供する
ことである。
更には、本発明の一利点は、フェニルアラニンをチロ
シンへ変換するに際して透析患者が有している困難に対
処するために、低めた量のフェニルアラニンと高めた量
のチロシンをと有するアミノ酸組成物を提供することで
ある。
シンへ変換するに際して透析患者が有している困難に対
処するために、低めた量のフェニルアラニンと高めた量
のチロシンをと有するアミノ酸組成物を提供することで
ある。
更には、本発明の一利点は、酸産生アミノ酸の量を減
らすために一層低い量のメチオニンを有するアミノ酸組
成物を提供することである。
らすために一層低い量のメチオニンを有するアミノ酸組
成物を提供することである。
本発明の別の一利点は、酸産生アミノ酸によって産生
される酸を中和するためのアスパラギン酸塩とグルタミ
ン酸塩とを含有する、アミノ酸組成物を提供することで
ある。
される酸を中和するためのアスパラギン酸塩とグルタミ
ン酸塩とを含有する、アミノ酸組成物を提供することで
ある。
本発明の更なる特徴及び利点は、現在好ましい具体例
についての詳細な記述中に記述されており及びこれから
明らかであろう。
についての詳細な記述中に記述されており及びこれから
明らかであろう。
現在好ましい具体例についての詳細な記述
本発明は、腹膜透析患者における栄養不良を治療及び
／又は予防するために使用することのできるアミノ酸組
成物を提供する。本発明により、１）腹膜透析患者の血
漿アミノ酸プロフィールを正常化し、且つ２）該患者の
代謝性アシドーシスを予防するよう設計されたアミノ酸
プロフィールを有する、腹膜を介して投与することので
きる溶液が提供される。
／又は予防するために使用することのできるアミノ酸組
成物を提供する。本発明により、１）腹膜透析患者の血
漿アミノ酸プロフィールを正常化し、且つ２）該患者の
代謝性アシドーシスを予防するよう設計されたアミノ酸
プロフィールを有する、腹膜を介して投与することので
きる溶液が提供される。
該アミノ酸組成物は、好ましくは、透析液の約1.6％
（w/v）未満の濃度にて、そして一具体例においては、
該透析液の約1.1％乃至約１％（w/v）として提供され
る。アミノ酸溶液は1.6％より高い濃度においては使用
すべきでないと信じられているが、そのような溶液が望
まれる特定の状況があろう。
（w/v）未満の濃度にて、そして一具体例においては、
該透析液の約1.1％乃至約１％（w/v）として提供され
る。アミノ酸溶液は1.6％より高い濃度においては使用
すべきでないと信じられているが、そのような溶液が望
まれる特定の状況があろう。
該アミノ酸組成物は、一具体例においては、典型的な
透析液において浸透圧剤の代替物として使用されるよう
設計されている。例えば、該アミノ酸組成物は、例えば
DIANEAL PD−２又はPD−４等の現在使用されてい
る透析液中のグルコースに置き替わることができる。し
かしながら、該アミノ酸組成物は、浸透圧剤を含有した
透析液とも使用することができる。
透析液において浸透圧剤の代替物として使用されるよう
設計されている。例えば、該アミノ酸組成物は、例えば
DIANEAL PD−２又はPD−４等の現在使用されてい
る透析液中のグルコースに置き替わることができる。し
かしながら、該アミノ酸組成物は、浸透圧剤を含有した
透析液とも使用することができる。
一具体例においては、該アミノ酸溶液は、透析液の約
1.1％として存在し、溶液100ml当たり次のものを含んで
なる： アミノ酸 濃度（mg％） ロイシン 74〜112 バリン 100〜151 スレオニン 47〜71 イソロイシン 61〜92 リジン 55〜83 ヒスチジン 52〜78 メチオニン 32〜48 フェニルアラニン 42〜62 トリプトファン 20〜30 アラニン 68〜103 プロリン 43〜65 アルギニン 70〜115 グリシン 36〜55 セリン 40〜65 チロシン 20〜35 アスパラギン酸塩 55〜83 グルタミン酸塩 55〜83 好ましくは、これらのアミノ酸のうちあるものの比率
は次の通りである。
1.1％として存在し、溶液100ml当たり次のものを含んで
なる： アミノ酸 濃度（mg％） ロイシン 74〜112 バリン 100〜151 スレオニン 47〜71 イソロイシン 61〜92 リジン 55〜83 ヒスチジン 52〜78 メチオニン 32〜48 フェニルアラニン 42〜62 トリプトファン 20〜30 アラニン 68〜103 プロリン 43〜65 アルギニン 70〜115 グリシン 36〜55 セリン 40〜65 チロシン 20〜35 アスパラギン酸塩 55〜83 グルタミン酸塩 55〜83 好ましくは、これらのアミノ酸のうちあるものの比率
は次の通りである。
フェニルアラニン／チロシン 1.3〜3.0
塩基性／酸性 １〜2.2
必須／総 0.5〜0.7
上述のように、本発明のアミノ酸溶液は、種々の透析
液において使用することができる。一具体例において
は、該透析液は、120〜150mEq/Lのナトリウム、80〜110
mEq/Lの塩素イオン、0.0〜45.0mEq/Lの乳酸塩、0.0〜4
5.0mEq/Lの重炭酸塩、0.0〜4.0mEq/Lのカルシウム、及
び0.0〜4.0mEq/Lのマグネシウムを含有する。
液において使用することができる。一具体例において
は、該透析液は、120〜150mEq/Lのナトリウム、80〜110
mEq/Lの塩素イオン、0.0〜45.0mEq/Lの乳酸塩、0.0〜4
5.0mEq/Lの重炭酸塩、0.0〜4.0mEq/Lのカルシウム、及
び0.0〜4.0mEq/Lのマグネシウムを含有する。
本発明のアミノ酸透析液は、従来用いられてきた透析
液に対して多くの利点を備える。該アミノ酸透析液は、
一層高い比率の分枝鎖アミノ酸を有する。これは、多く
の腹膜透析患者において分枝鎖アミノ酸の濃度が低いと
いう問題に対処している。
液に対して多くの利点を備える。該アミノ酸透析液は、
一層高い比率の分枝鎖アミノ酸を有する。これは、多く
の腹膜透析患者において分枝鎖アミノ酸の濃度が低いと
いう問題に対処している。
加えて、本発明のアミノ酸透析液は、フェニルアラニ
ンの量を減らしてある。しかしながら、該透析液は、チ
ロシンの量を増やしてある。多くの腹膜透析患者におい
ては、フェニルアラニンからチロシンへの変換が損なわ
れている。
ンの量を減らしてある。しかしながら、該透析液は、チ
ロシンの量を増やしてある。多くの腹膜透析患者におい
ては、フェニルアラニンからチロシンへの変換が損なわ
れている。
酸の産生は、腹膜に投与されたアミノ酸溶液に係る問
題の一つである。本発明に従えば、酸産生アミノ酸の量
を減らすため、該アミノ酸溶液中に存在するメチオニン
の量は一層低い。他方、該透析液の酸産生アミノ酸によ
って産生された酸を中和するために、アスパラギン酸塩
及びグルタミン酸塩が加えられている。
題の一つである。本発明に従えば、酸産生アミノ酸の量
を減らすため、該アミノ酸溶液中に存在するメチオニン
の量は一層低い。他方、該透析液の酸産生アミノ酸によ
って産生された酸を中和するために、アスパラギン酸塩
及びグルタミン酸塩が加えられている。
尚も更には、本発明に従えば、塩基性アミノ酸と酸性
アミノ酸との間の最適な比率が提供される。好ましく
は、該比率は１乃至2.2である。該塩基性アミノ酸に
は、リジン、アルギニン、及びメチオニンが含まれる。
該酸性アミノ酸には、アスパラギン酸及びグルタミン酸
が含まれる。
アミノ酸との間の最適な比率が提供される。好ましく
は、該比率は１乃至2.2である。該塩基性アミノ酸に
は、リジン、アルギニン、及びメチオニンが含まれる。
該酸性アミノ酸には、アスパラギン酸及びグルタミン酸
が含まれる。
例として、そして限定としてでなく、本発明の一具体
例においては、次のアミノ酸組成物が透析液の約1.1％
に存在する。
例においては、次のアミノ酸組成物が透析液の約1.1％
に存在する。
アミノ酸 mg/ml＊ 重量％
ロイシン 93 8.54
バリン 135 12.27
スレオニン 59 5.36
イソロイシン 77 7.00
リジン/HCl 60 5.45
ヒスチジン 65 5.91
メチオニン 40 3.64
フェニルアラニン 52 4.73
トリプトファン 25 2.27
アラニン 85 7.73
プロリン 54 4.91
アルギニン 75 6.82
グリシン 46 4.18
セリン 60 5.45
チロシン 30 2.73
アスパラギン酸塩 72 6.55
グルタミン酸塩 72 6.55
＊溶液100ml当たり
例として、そして限定としてでなく、本発明の実験的
分析が今や提示られよう。
分析が今や提示られよう。
実施例１
本試験の目的は、本発明の1.1％アミノ酸溶液を含ん
だDianeal の栄養的効果を評価することであった。
だDianeal の栄養的効果を評価することであった。
使用したアミノ酸溶液は、次のおよそのアミノ酸組成
を有していた。
を有していた。
アミノ酸 濃度（mg）/100ml
ロイシン 93
バリン 126
スレオニン 59
イソロイシン 77
リジン 69
ヒスチジン 65
メチオニン 40
フェニルアラニン 52
トリプトファン 25
アラニン 86
プロリン 54
アルギニン 97
グリシン 46
セリン 46
チロシン 27
アスパラギン酸塩 69
グルタミン酸塩 69
試験に参加した全ての患者は、35日間入院させ、その
間各患者は、0.8g/kg/日のタンパク質及び25〜30kcal/k
g/日を含む一定の食事を与えられた。最初の15日は、Ba
xter Healthcare Corporation（Deerfield,Illinois）
によって製造されたグルコース含有のDianeal を用い
た彼らの通常のCAPD療法を患者が行う対照期間を構成し
た。治療期間は、該対照期間の直後の20日を含んだ。
間各患者は、0.8g/kg/日のタンパク質及び25〜30kcal/k
g/日を含む一定の食事を与えられた。最初の15日は、Ba
xter Healthcare Corporation（Deerfield,Illinois）
によって製造されたグルコース含有のDianeal を用い
た彼らの通常のCAPD療法を患者が行う対照期間を構成し
た。治療期間は、該対照期間の直後の20日を含んだ。
該治療期間の間、患者は、実際の体重の1.1乃至1.3g/
kgの総タンパク質摂取の等価物を与えるため、1.1％の
アミノ酸を含有するDianeal の１回乃至２回のCAPD交
換を受けた。５つのセンターからの全部で25名の患者が
該試験に登録され、19名がプロトコールを完了した。
kgの総タンパク質摂取の等価物を与えるため、1.1％の
アミノ酸を含有するDianeal の１回乃至２回のCAPD交
換を受けた。５つのセンターからの全部で25名の患者が
該試験に登録され、19名がプロトコールを完了した。
該19名の患者の人口統計学的特徴−平均年齢及びCAPD
に依存している期間は、それぞれ、54.1歳（範囲:26〜7
4歳）及び2.18年年（範囲:0.4〜8.7年）であった。食事
歴から推定された登録前のタンパク質摂取は、0.84から
1.1g/kg/日にまでわたっていた。平均の窒素バランス
は、身体尿素窒素における変化について調整して、対照
期間の間は＋0.729g/日であり、これは治療期間の間は
＋1.946g/日まで上昇した（ｐ＝0.0015）。
に依存している期間は、それぞれ、54.1歳（範囲:26〜7
4歳）及び2.18年年（範囲:0.4〜8.7年）であった。食事
歴から推定された登録前のタンパク質摂取は、0.84から
1.1g/kg/日にまでわたっていた。平均の窒素バランス
は、身体尿素窒素における変化について調整して、対照
期間の間は＋0.729g/日であり、これは治療期間の間は
＋1.946g/日まで上昇した（ｐ＝0.0015）。
投与１日目（16日目）における透析液からのアミノ酸
の腹膜による取込みは、リジンについての76±10％から
メチオニンについての86±５％にわたり、全アミノ酸に
ついての全体平均値80％を有していた。このパーセント
取込み量は、該アミノ酸溶液の連続的使用にも変化する
ことはなく、26日目及び35日目における全体平均値は、
それぞれ、79及び80％であった。
の腹膜による取込みは、リジンについての76±10％から
メチオニンについての86±５％にわたり、全アミノ酸に
ついての全体平均値80％を有していた。このパーセント
取込み量は、該アミノ酸溶液の連続的使用にも変化する
ことはなく、26日目及び35日目における全体平均値は、
それぞれ、79及び80％であった。
血漿アミノ酸プロフィール
16日目（対照期間の最後）及び35日目（治療期間の最
後）についての空腹時交換前血漿アミノ酸濃度が、表１
に示されている。比較のため、中間値年齢50歳（８）を
有する29名の正常被験者の群についての血漿アミノ酸
も、表１に示されている。
後）についての空腹時交換前血漿アミノ酸濃度が、表１
に示されている。比較のため、中間値年齢50歳（８）を
有する29名の正常被験者の群についての血漿アミノ酸
も、表１に示されている。
16日目において試験患者は、他の研究者により腎臓患
者においてて報告されているのに典型的な血漿アミノ酸
パターンを有していた。具体的には、分枝鎖アミノ酸
（イソロイシン、ロイシン、及びバリン）、チロシン、
セリンの濃度、及び必須／非必須比、バリン／グリシン
比、及びチロシン／フェニルアラニン比が、正常に比し
て減少し、そしてシトルリン、及びグリシン／セリン比
及びシトルリン／アルギニン比が増加していた。概し
て、必須アミノ酸は、（フェニルアラニンを例外とし
て）低く又は低〜正常であった。
者においてて報告されているのに典型的な血漿アミノ酸
パターンを有していた。具体的には、分枝鎖アミノ酸
（イソロイシン、ロイシン、及びバリン）、チロシン、
セリンの濃度、及び必須／非必須比、バリン／グリシン
比、及びチロシン／フェニルアラニン比が、正常に比し
て減少し、そしてシトルリン、及びグリシン／セリン比
及びシトルリン／アルギニン比が増加していた。概し
て、必須アミノ酸は、（フェニルアラニンを例外とし
て）低く又は低〜正常であった。
治療期間の最後（35日目）において、ヒスチジン、リ
ジン、及びバリンの血漿濃度の有意（ｐ〈0.05）な増加
並びに総分枝鎖アミノ酸及び総必須アミノ酸の増加があ
った。システイン及び非必須アミノ酸であるアルギニン
及びセリンの増加並びにタウリンの減少もあった。表１
に見られるように、該アミノ酸溶液による治療は、空腹
時血漿アミノ酸を、より正常に近いパターンへの変動さ
せる傾向があった。
ジン、及びバリンの血漿濃度の有意（ｐ〈0.05）な増加
並びに総分枝鎖アミノ酸及び総必須アミノ酸の増加があ
った。システイン及び非必須アミノ酸であるアルギニン
及びセリンの増加並びにタウリンの減少もあった。表１
に見られるように、該アミノ酸溶液による治療は、空腹
時血漿アミノ酸を、より正常に近いパターンへの変動さ
せる傾向があった。
生化学的データ
血清化学は、該試験の開始時（０日目）、対照期間の
最後（16日目）、及び該アミノ酸溶液による治療期間の
最後（35日目）に、測定された。以下は、栄養状態に関
係のある諸変数の及びアミノ酸溶液による治療の間の統
計学的に有意な変化を示した諸変数の変化についての記
述である： ・ 血清アルブミンは、その上昇が統計学的に有意では
なかったが治療期間中に上昇する傾向があった。アルブ
ミンの長い半減期（21日）及び大きな血管外アルブミン
プールのため、有意な変化が観察されるとは期待されな
かった。
最後（16日目）、及び該アミノ酸溶液による治療期間の
最後（35日目）に、測定された。以下は、栄養状態に関
係のある諸変数の及びアミノ酸溶液による治療の間の統
計学的に有意な変化を示した諸変数の変化についての記
述である： ・ 血清アルブミンは、その上昇が統計学的に有意では
なかったが治療期間中に上昇する傾向があった。アルブ
ミンの長い半減期（21日）及び大きな血管外アルブミン
プールのため、有意な変化が観察されるとは期待されな
かった。
・ 血清トランスフェリン−より短い半減期及びより小
さい身体プールを有する循環タンパク質−は、224から2
49mg/dlへと上昇した（ｐ＝0.219）。
さい身体プールを有する循環タンパク質−は、224から2
49mg/dlへと上昇した（ｐ＝0.219）。
・ 総CO2は、25.33から21.32mEq/Lへと減少した（ｐ＝
0.0001）。
0.0001）。
・ 尿酸は、5.79から5.45mEq/Lへと減少した（ｐ＝0.0
083）ｑ ・ 血液尿素窒素（BUN）は、対照期間中60.24から48.6
5mg/dlへと減少し（ｐ＝0.0001）、そして治療期間中は
77.16mg/dlへと上昇した（ｐ＝0.0001）。
083）ｑ ・ 血液尿素窒素（BUN）は、対照期間中60.24から48.6
5mg/dlへと減少し（ｐ＝0.0001）、そして治療期間中は
77.16mg/dlへと上昇した（ｐ＝0.0001）。
・ 血清無機リンは、対照期間中は5.61から4.79mg/dl
へと減少し（ｐ＝0.0174）、そしてアミノ酸溶液による
治療期間中は3.85mg/dlまで更に減少した（ｐ＝0.00
6）。対照期間中における血漿リンのこの低下は、食事
から来るリンの一層良好な管理及びリン酸結合剤に関し
一層よく従ったことによるものであったのかも知れな
い。
へと減少し（ｐ＝0.0174）、そしてアミノ酸溶液による
治療期間中は3.85mg/dlまで更に減少した（ｐ＝0.00
6）。対照期間中における血漿リンのこの低下は、食事
から来るリンの一層良好な管理及びリン酸結合剤に関し
一層よく従ったことによるものであったのかも知れな
い。
・ 血清塩素イオンは、対照期間中は低下する傾向があ
り、治療相の間には上昇した（ｐ＝0.001）。
り、治療相の間には上昇した（ｐ＝0.001）。
・ HDLは、対照期間の間には上昇し治療期間の間には
低下する傾向があったが、36日目におけるレベルは実質
的には０日目におけるそれと実質的に同じであった（そ
れぞれ、40.3及び41.7mg/dl）。
低下する傾向があったが、36日目におけるレベルは実質
的には０日目におけるそれと実質的に同じであった（そ
れぞれ、40.3及び41.7mg/dl）。
要約及び結論
この臨床試験は、栄養不良の一群のCAPD患者の栄養状態
の改善における、1.1％のアミノ酸を含んだDianeal の
有効性を評価するよう設計された。有効性の基準は、窒
素バランスの改善における該アミノ酸溶液の評価を含ん
でいた。加えて、該製品の安全性及び有効性を測定する
ために、試験の進行の間に数種の他の生化学的及び臨床
的評価が行われた。
の改善における、1.1％のアミノ酸を含んだDianeal の
有効性を評価するよう設計された。有効性の基準は、窒
素バランスの改善における該アミノ酸溶液の評価を含ん
でいた。加えて、該製品の安全性及び有効性を測定する
ために、試験の進行の間に数種の他の生化学的及び臨床
的評価が行われた。
このマルチセンターの臨床試験の結果は、栄養不良の
CAPD患者の栄養状態の改善における1.1％のアミノ酸溶
液を含んだDianeal の有効性を確立する。この試験に
おいて臨床的に有意な有害反応がなかったことは、非経
口栄養におけるアミノ酸含有溶液に関する長期の臨床経
験と相まって、この製品が腹膜透析患者において使用す
るのに安全であることを示している。
CAPD患者の栄養状態の改善における1.1％のアミノ酸溶
液を含んだDianeal の有効性を確立する。この試験に
おいて臨床的に有意な有害反応がなかったことは、非経
口栄養におけるアミノ酸含有溶液に関する長期の臨床経
験と相まって、この製品が腹膜透析患者において使用す
るのに安全であることを示している。
実施例２
下の表IIは、本発明の処方と他の従前の処方との比較
である。本発明の処方は、実施例１に提示したプロトコ
ールに従って試験された。他の処方は、筆頭著者によっ
て参照されている論文に報告されているように試験され
た。
である。本発明の処方は、実施例１に提示したプロトコ
ールに従って試験された。他の処方は、筆頭著者によっ
て参照されている論文に報告されているように試験され
た。
ベースライン（BL）では、重炭酸塩の血液レベルは等
しい。１×１％は、１％アミノ酸の１日１回の交換であ
る。２×１％は、１％アミノ酸の１日２回の交換を意味
する。アスタリスクは代謝性アシドーシスを示す。
しい。１×１％は、１％アミノ酸の１日１回の交換であ
る。２×１％は、１％アミノ酸の１日２回の交換を意味
する。アスタリスクは代謝性アシドーシスを示す。
この試験において認識されるように、TRAVASOLは、
代謝性アシドーシスに関しては如何なる問題も起こさな
かった。しかしながら、TRAVASOLは、栄養的にはバラ
ンスがとられておらず、血漿アミノ酸プロフィールを正
常化するよう患者へ十分な栄養を補填又は供給し、そし
て患者の栄養不良を補償することはない。従って、該表
は、血漿アミノ酸プロフィールを正常化患しそして者の
栄養不良を補償するに十分なアミノ酸組成物を供給する
唯一の処方が本発明の処方である、ということを示して
いる。
代謝性アシドーシスに関しては如何なる問題も起こさな
かった。しかしながら、TRAVASOLは、栄養的にはバラ
ンスがとられておらず、血漿アミノ酸プロフィールを正
常化するよう患者へ十分な栄養を補填又は供給し、そし
て患者の栄養不良を補償することはない。従って、該表
は、血漿アミノ酸プロフィールを正常化患しそして者の
栄養不良を補償するに十分なアミノ酸組成物を供給する
唯一の処方が本発明の処方である、ということを示して
いる。
２×1.1％において、本発明の処方が次の結果を得た
ことを認識しなければならない。すなわち、ベースライ
ンは24.6±1.5、及び第３週では18.5±1.5＊。
ことを認識しなければならない。すなわち、ベースライ
ンは24.6±1.5、及び第３週では18.5±1.5＊。
ここに記述した現在好ましい具体例に対する種々の変
更及び修正が当業者に明らかであるろうことが、理解さ
れなければならない。そのような変更及び修正は、本発
明の精神及び範囲から逸脱することなく且つ伴う利点を
損なうことなく行うことができる。従って、そのような
変更及び修正は、添付の請求の範囲に包含されることが
意図されている。
更及び修正が当業者に明らかであるろうことが、理解さ
れなければならない。そのような変更及び修正は、本発
明の精神及び範囲から逸脱することなく且つ伴う利点を
損なうことなく行うことができる。従って、そのような
変更及び修正は、添付の請求の範囲に包含されることが
意図されている。
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フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/195
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】アミノ酸であるロイシン、バリン、スレオ
ニン、イソロイシン、リジン、ヒスチジン、メチオニ
ン、フェニルアラニン、トリプトファン、アラニン、プ
ロリン、アルギニン、グリシン、セリン、チロシン、ア
スパラギン酸塩、及びグルタミン酸塩を含んでなるアミ
ノ酸混合物を、1.6％（w/v）又はこれより低い濃度に含
有する透析液であって、メチオニンが総溶液100ml当た
り48mg又はこれより少ない量で存在し、フェニルアラニ
ン／チロシン比が約1.3乃至約3.0であり、そして塩基性
アミノ酸／酸性アミノ酸比が約１乃至約2.2である透析
液。 - 【請求項２】120〜150mEq/Lのナトリウムと、 80〜110mEq/Lの塩素イオンと、 0.0〜45.0mEq/Lの乳酸塩と、 0.0〜45.0mEq/Lの重炭酸塩と、 0.0〜4.0mEq/Lのカルシウムと、そして 0.0〜4.0mEq/Lのマグネシウムと、 を含む、請求項１の透析液。
- 【請求項３】グルコースを含む、請求項１の透析液。
- 【請求項４】更なる浸透圧剤を含む、請求項１の透析
液。 - 【請求項５】溶液100ml当たり少なくとも55mgのレベル
でアスパラギン酸塩が存在する、請求項１の透析液。 - 【請求項６】溶液100ml当たり少なくとも55mgのレベル
でグルタミン酸塩が存在する、請求項１の透析液。 - 【請求項７】必須アミノ酸／総アミノ酸比が0.5〜0.7で
ある、請求項１の透析液。 - 【請求項８】前記アミノ酸の混合物が、総溶液の約1.1
％乃至約1.0％（w/v）を構成するものである、請求項１
の透析液。 - 【請求項９】溶液100ml当たり下記の組成：アミノ酸 濃度（mg） ロイシン 74〜112 バリン 100〜151 スレオニン 47〜71 イソロイシン 61〜92 リジン 55〜83 ヒスチジン 52〜78 メチオニン 32〜48 フェニルアラニン 42〜62 トリプトファン 20〜30 アラニン 68〜103 プロリン 43〜65 アルギニン 70〜113 グリシン 36〜55 セリン 40〜65 チロシン 20〜35 アスパラギン酸塩 55〜83 グルタミン酸塩 55〜83 を有する、アミノ酸混合物の1.6％（w/v）以下を含んで
なる、腹膜透析液。 - 【請求項１０】120〜150mEq/Lのナトリウムと、 80〜110mEq/Lの塩素イオンと、 0.0〜45.0mEq/Lの乳酸塩と、 0.0〜45.0mEq/Lの重炭酸塩と、 0.0〜4.0mEq/Lのカルシウムと、そして 0.0〜4.0mEq/Lのマグネシウムと、 を含む、請求項９の透析液。
- 【請求項１１】グルコースを含む、請求項９の腹膜透析
液。 - 【請求項１２】アスパラギン酸およびグルタミン酸を含
む、請求項９の腹膜透析液。 - 【請求項１３】フェニルアラニン／チロシン比が1.3乃
至約3.0である、請求項９の腹膜透析液。 - 【請求項１４】酸産生アミノ酸／酸中和アミノ酸比が１
乃至約2.2である、請求項９の腹膜透析液。 - 【請求項１５】必須アミノ酸／総アミノ酸比が0.5〜0.7
である、請求項９の腹膜透析液。 - 【請求項１６】腹膜透析患者へ栄養を供給するための腹
膜透析液であって、該液は少なくとも１日１回投与さ
れ、溶液100ml当たり下記の組成：アミノ酸 濃度（mg） ロイシン 74〜112 バリン 100〜151 スレオニン 47〜71 イソロイシン 61〜92 リジン 55〜83 ヒスチジン 52〜78 メチオニン 32〜48 フェニルアラニン 42〜62 トリプトファン 20〜30 アラニン 68〜103 プロリン 43〜65 アルギニン 70〜113 グリシン 36〜55 セリン 40〜65 チロシン 20〜35 アスパラギン酸塩 55〜83 グルタミン酸塩 55〜83 を含有し、フェニルアラニン／チロシン比が約1.3乃至
約3.0であり、そして塩基性アミノ酸／酸性アミノ酸比
が約1.0乃至約2.2である、腹膜透析液。 - 【請求項１７】前記液が、 120〜150mEq/Lのナトリウムと、 80〜110mEq/Lの塩素イオンと、 0.0〜45.0mEq/Lの乳酸塩と、 0.0〜45.0mEq/Lの重炭酸塩と、 0.0〜4.0mEq/Lのカルシウムと、そして 0.0〜4.0mEq/Lのマグネシウムと、 を含むものである、請求項16の腹膜透析液。
- 【請求項１８】前記液がグルコースを含むものである、
請求項16の腹膜透析液。 - 【請求項１９】前記液が１日に２回投与される、請求項
16の腹膜透析液。。 - 【請求項２０】前記アミノ酸が総溶液の1.6％（w/v）又
はこれより少ない量で存在する、請求項16の腹膜透析
液。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99585592A | 1992-12-22 | 1992-12-22 | |
| US995,855 | 1992-12-22 | ||
| PCT/US1993/012077 WO1994014430A1 (en) | 1992-12-22 | 1993-12-10 | Improved amino acid solutions for treatment of peritoneal dialysis patients |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07504210A JPH07504210A (ja) | 1995-05-11 |
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Family
ID=25542284
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51523594A Expired - Fee Related JP3483885B2 (ja) | 1992-12-22 | 1993-12-10 | 腹膜透析患者の治療のための改良されたアミノ酸溶液 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5670176A (ja) |
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