JP3474880B2 - 免疫分析を行うための光学装置 - Google Patents

免疫分析を行うための光学装置

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は免疫分析及び高エネルギー励起放射により励
起されると蛍光放射線を発する蛍光タグが抗原抗体の組
成または同様の複合体に組み込まれているような分析法
に関する。具体的には、本発明は、前記分析を行うのに
使用される光学装置に関し、さらに具体的には、エバネ
ッセント波結合が生じる領域に実質的に限定して蛍光材
料が被覆された基板に励起放射線を集中させる改良型光
学装置に関する。
2.従来技術の記載 サンプルの部分標本（aliquot）及び１種または複数
の試薬が多様に反応して抗原抗体または同様の複合体を
形成し、こうした複合体を観察し、複合体の所定の部分
の滴定量に対してサンプルを分析する免疫分析法がよく
知られている。特定の抗体がそれに対する抗原の量を測
定するのに使用されたり、その逆に使用されているもの
がこうした分析方法の代表的なものである。しかし、こ
の技術は、ホルモン、アルカロイド、ステロイドなどを
含むハプテン、抗原及び抗体断片（すなわち、Fab）並
びに完全な抗体の定量に拡張されており、広い意味にお
いて、本発明を理解すべきである。
周知のように、高感度免疫分析法は、トレーサ技術を
使用している。この技術では、複合体のタグ付き組成が
試薬に組み込まれており、非複合体のタグ付き試薬が複
合化試薬から分離され、タグを観察することにより複合
体（または非複合化試薬）が定量化される。ラジオアイ
ソトープと蛍光マーカーの両方が、免疫分析試薬の組成
にタグを付けるのに使用されてきた。タグは、ガンマ線
カウンタや蛍光測定器により観察される。しかし、本発
明は、蛍光体に依存する分析法にのみ向けられる。
複合体からタグ付き非複合部分の分離は、複合体の形
成時に、複合体の組成の所定の要素の反応性を隠さない
ように前記所定の要素を（試験管の内壁、ガラスまたは
高分子のビーズなどの）固相に固定することで実施され
る。例として、免疫グロブリンＧ（IgG）などの抗体
は、そのカルボキシル終端によってガラスなどの固相
に、３アミノプロピリトリメトキシシランなどのシリル
化合物により固定され、抗体の抗原反応性アミノ終端が
遊離している。固定組成を組み込んで形成された複合体
は、試験管からの流体を吸引したり静かに移したり、微
粒子のベッドを通して流体を溶離することなどにより、
溶液中の非反応補体から分離される。
競合免疫分析法では、試薬は、複合体（本例では抗
体）の固定組成に対する既知の量のタグ付き補体から構
成される。この試薬は、定量すべきタグの付かない補体
を含む一定量のサンプルと混合される。タグ付き補体及
びタグなし補体は、それらの相対濃度に比例して複合体
の固体組成に結合する。所定時間培養した後で、流体サ
ンプル及び試薬が分離される。固相に固定された複合体
は、タグの蛍光を励起するよう選択された波長の放射線
により照明され、蛍光が測定される。固定複合体の蛍光
の強度は、分析対象のタグなし補体の濃度に反比例す
る。
あるいは、定量すべき部分の類似化合物（すなわち、
免疫学的には同様の反応をする物質）を一定量固定し、
既知の量のタグ付き補体にサンプルを反応させることに
より免疫分析が行われる。タグ付き補体は、サンプルの
未知の量及び固定化類似化合物と複合化される。再び、
固定化複合体の蛍光強度は、定量される（自由）部分の
濃度に反比例する。
いわゆる「サンドイッチ式」免疫分析法は、固定化組
成に対する多価補体に対して実行され、接着した補体は
さらに固定化構成要素のタグ付き類似化合物と反応す
る。したがって、二価抗原は、固定化抗体に結合され
て、蛍光タグ付き抗体と反応し、抗体−抗原−タグ付き
抗体サンドイッチを形成し、未反応タグ付き抗体から分
離される。上記のように形成された固定化複合体の蛍光
強度は、定量する種の濃度に正比例する。
いかなる免疫分析法においても、定量精度はひとつは
分析を行う実験者の技術により決まる。すなわち、高精
度の蛍光免疫分析法では、既知の希釈度で所定量の試薬
が添加された所定体積のサンプルを蛍光測定しなければ
ならない。必要な容量の測定によって分析精度が制限さ
れないことを保証するには、分析が熟練した人員によっ
て高精度な装置を用いて行われることが必要とされ、あ
るいは、正確に構成され、プレロードされた使捨て試薬
キット（試薬の滴定濃度を保証する）と正確に計時され
た拡散プロセス（分析されるサンプル容量の大きさを保
証する）が必要とされる。
当然のことながら、熟練した人員、高精度測定装置及
び正確な操作またはタイミングの要件は免疫分析のコス
トや広い範囲の利用性に影響を及ぼす。
周知の通り、減衰内部全反射分光学（ATR）の原理を
利用した光学系は、免疫列を含む化学及び生化学分析ま
たは検査で有益である。たとえば、米国特許第4133639
号には分析物によるエバネッセント波の吸収に基づいた
システムが開示されている。米国特許第4321057号と第4
399099号の両者は、ファイバーを通して送られた放射線
の変化を検査するシステムを開示する。米国特許第4447
546号には蛍光免疫分析システムが開示されている。
上述の米国特許第4447546号に記載された装置では、
光ファイバーが毛細管内に実質的に同軸状に支持されて
いる。流体サンプルはファイバーと管の間の空間に導入
され、毛細作用により間の空間に引き込まれ支持され
る。こうした免疫分析装置の感度や効率を最大にするた
めには、ファイバーを毛細管の内部の壁から隔置するの
が重要である。ファイバーが毛細管の壁に接触すると、
毛細作用に悪影響を及ぼし、またファイバーと毛細管の
壁の間の接点で放射線がファイバーから漏れて感度が損
失するので、内部全反射は達成されない。
重要なことは、内部に光放射線が送られ内部から蛍光
放射が送られるファイバーの端部が、光放射線をファイ
バー内に送ったり、そこから出したりする光学系に関し
て固定された軸方向に支持しされていることである。フ
ァイバーの端部が光学系に関して固定位置にない場合に
は、ファイバーに入る放射線の量と方向が変化し、装置
の精度や感度に悪影響を及ぼす。
毛細管内に光ファイバーを適切に位置づける周知の免
疫分析装置には様々な技術が開発されている。最も古い
技術は、従来のファイバー光学コネクタを用いて光ファ
イバーの基端部（すなわち、放射線が最初に入射される
端部）を支持する技術である。こうしたコネクタの使用
は、透明な分子量の大きなポリマーから通常構成される
クラッド材料で基端部に隣接するファイバーの外表面を
覆うことを含む。既知のクラッド材料はサンプルより大
きな屈折率、たとえば、1.40から1.45を有し、その結
果、ファイバーの開口数は、装置によって許容される感
度レベルが容易には達成できないレベルに低化すること
になる。
米国特許第4671938号に記載の他の技術は、遠端部、
すなわち光放射線がファイバーに送られる端部の反対端
で片持ち梁り方式でファイバーを支持するものである。
しかし、この方式で支持された光ファイバーの基端部
は、軸方向及び半径方向に変位可能であり、このような
変位もまた機器の感度をロスする原因となる。さらに、
分析中の液体サンプルがファイバーと毛細管の間の空間
に導入されるようにファイバーが毛細管に封入される場
合には、ファイバーの基端部を囲む管の端部は、これま
で、そのサンプルの漏洩を防ぐために容易には密封でき
なかった。毛細管の端部に形成されたドーナツ型流体メ
ニスカスは、毛細管の端部からの流体の流出を防ぐが、
当然のことながら、衝撃や、振動や、高圧などを受ける
とこのメニスカスは壊れやすい。分析中のサンプルが極
めて毒性や感染性が強い場合には、こうした略式の仕切
りは許容できない。
ファイバーを支持する他の技術では、ファイバーと周
囲の毛細管が、光学組立体に接続するための取付け装置
に配置され、励起放射線をファイバーの基端部に送った
り、ファイバーの基端部から送られる蛍光放射線を受け
たりする。装置には、ファイバーを毛細管内の中心にお
き、環状シートに対して第１の方向にファイバーにバイ
アスをかける取付け組立体が備えられている。後者は、
ファイバーに導入される放射線のどれもシートにより遮
られないようにファイバーの１端部を支持するよう設計
されている。
こうした内部全反射システムでは、ファイバーの周囲
のエバネッセント領域の深さが増加し、システムの感度
もファイバーの開口数の増加に応じて増大する。ファイ
バー中に戻る蛍光信号の強度も、（蛍光が励起されるサ
ンプルの屈折率により部分的に規定される）開口数の累
乗に比例する。したがって、特に最大の立体受光角に対
してできるだけ高い線束密度で入力放射線を供給するこ
とにより、システムの開口数を最大にするのが好まし
い。こうした最大化は、利用されているファイバーの直
径が例えば300−400ミクロンといった極めて小さい場合
には特に、ファイバーをクランプし支持するのに使用さ
れた上記の第１の技術によりこれまで制限されてきた。
個別の取付け組立体を使用して極めて高い開口数を確保
するためには、上記技術はこれまで典型的には、視野深
度の浅い高度にに補正されたレンズを用いている。こう
したレンズは高額であり、製造しアライメントを維持す
るのは困難である。
発明の要約 上記のような技術の状態に照らして、本発明は理解さ
れ実施される。
１実施例では、均質の円形平行光線を環状平行光線に
変換する光学系は、円形平行光線を受けて、それを発散
円錐形状の環状光線に変換する第１の透明屈折部材と、
第１屈折部材からの発散環状光線を受け取り、円錐形状
の環状光線を実質的に一定の内径及び外径をもつ環状光
線に変換する第２の透明屈折部材とから構成される。第
１及び第２屈折部材は離れており、円形平行光線の長手
軸と同軸である。他の実施例では、光学変換器が、均質
の平行光線を環状断面の発散光線に向け直す第１屈折表
面と、発散光線を実質的に一定の直径の環状断面を持つ
光線に向け直す第２屈折表面を備えた透明の固有物を含
んでいる。
いずれの実施例においても、この光学系が、蛍光材料
に蛍光を励起可能な放射線で流体サンプルを分析する装
置の構成要素であり、励起放射線と蛍光を透過する内部
全反射する一体型の細長い基板を備えている。こうした
例では、蛍光材料は、抗原抗体複合体の少なくとも一部
を含んでおり、この複合体には、励起放射線により生成
されたエバネッセント波により励起されると蛍光を発す
るタグが含まれている。基板は、細長いファイバーと、
確実に内部全反射するように臨界角度内でファイバーに
光放射線を案内するように形成された一体型レンズを備
えている。中空の細長いカバーは、毛細管レベルの空間
を形成するようにファイバーの回りに同心円状に離して
配置されている。試験装置は、流体サンプルがファイバ
ー上を流れ、毛細現象によりファイバーとカバーの間の
空間に流れるように細長い基板を支持する。装置は、励
起放射線源と、レンズに向けてエバネッセンス波結合を
生じるレンズ領域に実質的に放射線を集光する屈折手段
と、励起放射線に反応してファイバーの端部から送られ
た蛍光放射線を検出する検出器手段と、すべての構成要
素をレンズに対して固定した関係でマウントして、励起
放射線を臨界角度内でレンズに導入する光学フレーム手
段とを、さらに含む。
したがって、本発明の主目的は、免疫分析の性能と結
果を改良する改良型ファイバーオプティクス分析システ
ムを提供することにある。
本発明の他の目的は、光源のエネルギーが最も効率的
に使用される分析システムを提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、蛍光材料に蛍光を励起可
能な放射線源からの励起放射線で流体サンプルを分析す
るシステムを提供し、このシステムは、励起放射線と蛍
光の双方を透過する内部全反射する一体型の細長いファ
イバーを含み、このファイバーは、放射線が導入される
端部と、少なくとも一部がサンプルに接触するよう適応
される周辺面と、励起放射線源と、内部全反射を確実に
するように臨界角度内でファイバーに励起放射線を案内
し、エバネッセント波結合が生じる領域に実質的に制限
された基板に励起放射線を集光する光学機構とを含む。
本発明のさらに他の目的は、励起放射線源が均質な平
行光線を供給する分析システムを提供することにある。
この分析システムにおいて、光学手段は、均質な平行光
線を実質的に一定の環状横断面をもつ光線に向け直す光
学変換器と、光学変換器とファイバーの導入端の間に置
かれ、光変換器から環状横断面光線をファイバーに収束
させる収束レンズとを備えている。
本発明のさらに他の目的もこうした分析システムを提
供することにあり、この分析システムでは、光変換器
が、円形平行光線を発散環状光線に変換するために円形
平行光線を受け取るように配置された第１先端面を備え
た第１透明屈折部材と、円錐形状環状光線を実質的に一
定の内外径の環状光線に変換する第１屈折部材からの発
散環状光線を受け取るよう位置づけられた第２の先端面
を備えた第２透明屈折部材とを含み、第１及び第２屈折
部材は離れており、円形平行光線の長手軸と同軸状であ
る。
本発明のさらに他の目的も、第１屈折部材が平行光線
に面する円形円錐形である先端面を備え、第２屈折部材
が発散環状光線に面する円形円錐形である先端面を備え
ているこうした分析システムを提供することにある。
本発明のさらに他の目的も、細長いファイバーが円筒
形であり、周辺面の少なくとも一部に、励起放射線によ
り生成されたエバネッセント波により励起されると蛍光
を発するタグをもつ抗体抗原複合体の少なくとも一部を
含む蛍光材料の被覆が形成可能であるこうした分析シス
テムを提供することにある。
本発明のさらに他の目的も、中空の細長いカバーがフ
ァイバーの周囲に離して配置されており、ファイバーと
カバーの間に空間が形成されている分析システムを提供
することにある。
本発明のさらに他の目的も、細長いファイバーは円筒
形であり、カバー内に同軸状に配置され、カバーとファ
イバー間の空間は毛細管の寸法である分析システムを提
供することにある。
本発明のさらに他の目的は、均質な円形平行光線を環
状平行光線に変換する光学系を提供することにある。こ
の光学系は、円形平行光線を発散環状光線に変更するよ
うに円形平行光線を受け取るよう配置された第１先端面
と平行光線軸に垂直な面に置かれている基部面とを備え
た第１透明屈折部材と、円錐形環状光線を実質的に一定
の直径の環状光線に変換する第１屈折部材からの発散環
状光線を受け取るよう配置された第２先端面と平行光線
軸に垂直な面に置かれている基部を備えた第２屈折部材
と、を含み、これら第１及び第２屈折部材は、円形平行
光線の長手軸から離れて同軸状にある。
本発明のさらに他の目的も、第１屈折部材が円錐形状
の平行光線に面する先端面を備え、第２屈折部材が発散
環状光線に面する円錐形状の先端面を備えているこうし
た光学系を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、均質な平行光線を環状横
断面の発散光線に向け直す第１屈折面と、発散光線を実
質的に一定の直径の環状横断面の光線に向き直す第２屈
折面とを備えた透明固体を含む光学変換器を提供するこ
とにある。
本発明の他の目的は、光学変換器が光線を発散環状光
線に向け直すために均質な平行光線が向けられる第１円
錐面を備えた第１屈折要素と、第１レンズ要素から発散
環状光線を受け取り発散環状光線を実質的に一定の環状
横断面の光線に向け直す第２円錐面を備えた第２屈折要
素とを含むこうした光学系を提供することにある。
本発明のさらに他の目的も第１及び第２屈折要素が円
形平行光線の長手軸に同軸に離れて配置されている光学
系を提供することにある。
本発明のさらに他の目的も、第１屈折要素が円錐形の
平行光線に面する先端面を備え、第２屈折要素が円錐形
の発散環状光線に面する先端面を備えているこうした光
学系を提供することにある。
本発明のさらに他の特徴、利点及び利益は以下に示す
図面に関連した展開される以下の記載で明らかになるで
あろう。当然のことながら、上述の全体的な説明も以下
の詳細な説明も例示兼説明であるが、本発明を制限する
ものではない。本発明の一部に統合されており、発明の
一部を構成する添付図面は本発明の実施例の１つを例示
するもので、記載とともに、全体的な用語で本発明の原
理を説明するものである。開示を通して同様の番号は同
様の部品を示している。
図面の簡単な説明 図１は、明瞭にするために幾つかの部品を断面で示し
た本発明を実施する免疫分析システムを示す概略図であ
る。
図２は、図１に示す光ファイバーの一部を示すと共
に、分析するためにそこに置かれたサンプルとファイバ
ーの境界面の光線の反射を示している詳細断面図であ
る。
図３は、入射角θの全範囲にわたって光ファイバーへ
の入力光の相対吸収率を示す図である。
図４は、図１に示された光ファイバーと対物レンズを
示し、従来の光放射線が使用されているときにファイバ
ー内での光線の内部反射を示す詳細断面図である。
図５は、図４と同様に、光ファイバーと対物レンズを
示し、本発明の光学変換器により修正されながら光放射
線が使用されるときのファイバー内の光線の内部反射を
示す詳細断面図である。
図6Aは、図１に示す構成要素をより詳細に示す概略図
である。
図6Bは、図6Aに示すように、本発明のよる光学変換器
の実施例の概略側面図である。
図７は、商用の設計を例示する図6Bの光学変換器の１
構成部品を示す側面図である。
図８は、商用の設計を例示する、図6Bの光学変換器の
他の構成部品を示す側面図である。
図9Aは、図１に示す構成要素の他の実施例をより詳細
に示す概略図である。
図9Bは、図9Aに示されている本発明の他の実施例によ
る光学変換器の概略側面図である。
図10は、商用の設計を例示する、図9Bの光学変換器を
示す側面図である。
好ましい実施例の詳細な説明 本発明は、蛍光放射線のトンネリングと結合した全反
射蛍光によって動作する免疫分析システムに適用可能で
ある。
図１には、光ファイバー12、分析対象の流体サンプル
15が充填された毛細管14と、ストッパー16から成る免疫
分析キット10の縦断面図が見られる。
ファイバー12は、ファイバーの軸について実質的に回
転対象の所定の立体角の範囲内でファイバーの端部に入
る光線を多重内部全反射によって長手方向に沿って伝播
させるのに適合した実質的に円筒形状の細長い光透明体
である。ファイバー光学の分野では周知のように、ファ
イバーに入りその内部で伝播する放射線に対するファイ
バー軸に関する最大受光角Ｂは、ファイバーの屈折率と
それを取り巻く媒体により定められる。放射線が屈折率
n0の媒体を伝播して屈折率n2の材料により囲まれた屈折
率n1のファイバーに入射する場合には、最高受光角は以
下の方程式から誘導できる。
N.A.＝n0sin B＝（n1 2−n2 2）1/2 （１） ここで、 N.A.はファイバーの所謂開口数； Ｂはファイバー12に入る放射線の最大受光角； ｎはファイバーの光学係数； n2はサンプルの光学係数；そして、 n0は周囲の媒体の光学係数である。
本発明を制限するものではないが、例として、ファイ
バー12は、分析対象の流体サンプル（通常は、1.33付近
の屈折率の水溶液または1.55付近の屈折率の血清サンプ
ル）より大きい屈折率をもち、さらに流体に対して比較
的溶融性が低く無反応なガラス、石英、ポリプロピレ
ン、ポリオレフィン、ナイロンなどの光透過材料の任意
のものである。他のファイバー直径を使用することがで
きるけれども、200ミクロンが満足なものであることが
分かった。大半の分析では、25mmの長さのファイバーが
適切である。しかし、ファイバーの長さは実行される分
析に適用可能であることは理解できるであろう。
ファイバー12は、抗原抗体複合材の複数の選択部分を
接着する手段を含む表面被覆18を備えている。本明細書
で使用されているように、「抗原抗体複合体」には、完
全な抗体と抗原の複合体だけでなく一方または両方の免
疫学的に反応するフラグメントを組み込んだ複合体が含
まれる。
毛細管14は光透過管が好ましく、その構成材料はま
た、分析対象流体と比較的溶解性が低く反応しないよう
選択される。したがって、毛細管14は、ガラス、石英、
ポリプロピレン、ポリオレフィンなどの材料からつくら
れるのが好ましい。好適実施例では、毛細管14は直円筒
形の穴を有し、その内径は、ファイバー12の直径より数
百ミクロン大きい（たとえば、200ミクロのファイバー
直径では、毛細管14の内径は約800ミクロとなる）。
ストッパー16は毛細管14の端部に適合し、毛細管内に
実質的に同軸状にファイバー12の端部19を支持するよう
構成されている。この目的のために、ストッパー16は、
中心穴24と同軸状の中心に配置されたフェルール状延在
部22を備えた実質的に毛細管14の外径のオーダーの直径
を有するフランジ20を備えているのが好ましい。穴部24
はストッパー16を貫通し、ファイバー12の端部を保持す
るよう寸法付けられている。ストッパー16は実際にはフ
ァイバー12の周囲の適所に成形されている。ストッパー
は、シロキサンなどの屈折率の低い材料からつくられる
のが好ましい。ストッパー16は、毛細管14の内部と連通
する１つまたは複数の貫通孔26を備えている。
ファイバー12はストッパー16を貫通し、ストッパー16
により支持され、端部を除いて毛細管14の内部にファイ
バーの実質的に全体がさらされ、端面28は毛細管の外側
への貫通孔24の末端部と明確に境界を接する。端面28は
平坦でファイバー軸12に垂直に配置されるのが好まし
い。端面28は極めて光透過性が高く、端面28に入射する
光を散乱させやすいきずのないのが好ましい。この目的
のために、端面24は光学的に研摩されているが、溶融石
英ファイバーが適切な光学表面を備えるように劈開する
ことが分かっている。端面28と反対のファイバー12の端
面30も平坦に研磨されるか劈開され、さらにファイバー
軸に実質的に垂直に配置された鏡面被覆31（または分離
鏡面）を備えてもよい。ファイバー12と、毛細管14と、
ストッパー16の全長は、ファイバーの下端面が確実に毛
細管内にあるように選択されている。
キット10に組み立てられる前に、ファイバー12には、
行う分析に対して円筒面の領域を活性化させる被覆18が
備えられている。活性化領域は適切な方法でファイバー
の所定の長さに制限される。活性化領域の寸法は、たと
えば、被覆中にファイバーをマスキングすることにより
制御できる。または代りに、ファイバー12の全長を活性
化し、毛細管14内に配置されるファイバーの長さを注意
深く制御する。
キット10内で行われる分析を詳細に説明するために、
参照によって本明細書にその全体が組み込まれているHi
rshfeldによる米国特許第4447546号の開示に注意を喚起
すべきである。
キット10は、光源34、ダイクロイックビームスプリッ
タ38、対物レンズ40、光検出器42、基準検出器44、比増
幅器46及び表示器48から成る免疫分析システム32と用い
るよう意図されている。
光源34は、対象となる分析とタグとして使用される発
光物質に基づいて選択された適切な周波数の光放射線を
供給して、試薬のタグ付き構成要素の蛍光を励起する。
光源34は、蛍光を最高レベルに高めるように選択された
狭い波長帯域に対してのみこの放射線を供給するのが好
ましい。したがって、好ましいタングステンハロゲンラ
ンプ及び関連する電源に加えて、光源34は典型的にはバ
ンドパスまたは励起フィルター50を備えている。代り
に、光源34は、水銀ランプ、フラッシュランプ、または
レーザーなどの他の光源を組み込むこともできる。この
点では、固体光源が白色光源に適切であることには注意
すべきであるが、本発明に必ず必要というわけではな
い。この理由は、固体光源は発熱が少なく、寸法が小さ
く、光出力が大きく、望ましい波長が供給されるように
単色性であり、指向性があって光ビームの制御が容易で
あることである。以下に長く記載されることになる光学
変換器は、適切なビーム整形穴と光学素子から構成さ
れ、当技術者により理解されるように、適切なよせ運動
（vergence）のビームで対物レンズ40を照明して、対物
レンズがファイバー12の端面28上に光源開口を結像し、
ファイバーの開口数に対応する角度より大きい入射角で
端面に光が入射しないようにする。
光源34と対物レンズ40の間にダイクロイックビームス
プリッタ38が配置されている。好適実施例では、ビーム
スプリッタ38は、カットオフ周波数が該当蛍光素の最大
吸収周波数と最大蛍光放出波長の間になるように選択さ
れたローパス干渉フィルタである。ビームスプリッタ38
は、光源34からの高い周波数（短波長）の蛍光励起放射
線を反射して、蛍光物質の蛍光の最大値に対応する低周
波数放射線を透過する。
対物レンズ40は、ファイバー12の端面28に光源34の像
を形成して、光源のビーム整形開口の映像を端面に充填
する。光線の最大入射角はファイバーの開口数に対応す
る角度より小さくなるよう選択される。対物レンズ40
は、ファイバーの開口数にわたって端面28から出る放射
線の実質的に全体を集めて、光検出器42に端面を結像す
るように選択される。ファイバーの適切な位置を確立す
る際の支援として、免疫分析システム32は、ストッパー
16のフェルール状の延在部22を受け入れられるような寸
法に形成され、対物レンズ40に関して適切な端面24を位
置づけるよう配置された開口プレート52などの位置づけ
手段を備えるのが好ましい。
光検出器42は、対物レンズ40により光検出器に向けて
投射されたファイバー12の端面28のをビームスプリッタ
38を通して受け入れるよう配置されている。光検出器42
は、蛍光物質のピーク蛍光が領域において最高感度をも
つよう選択された（当技術分野では周知のように、適切
な電源と検出器の視野を端面28に制限する視野光学部材
を備えた）光電子増倍管を備えるのが好ましい。光検出
器42は、光源34に備えらえたバンドバスフィルタ50に対
応する遮断フィルタを備えるのが好ましい。
基準検出器44、好ましくはフォトダイオード、はダイ
クロイックビームスプリッタ28を通過する光源34からの
放射線を受け取るよう配置されている。基準検出器44
は、ダイクロイックビームスプリッタ38を通過した光源
のスペクトル領域においてピーク感度となるように選択
されており、適切な視野ストップと光学素子を備えて、
その視野を光源に制限する。
比増幅器46は、一対の入力信号の比に比例した出力信
号を供給する多くの周知の電子装置の任意のものであ
り、光検出器42と基準検出器44の出力に接続され、光検
出器に対する基準検出器の出力比に比例する信号を供給
する。たとえば、比例増幅器46は、光検出器42からの出
力を増幅し、基準検出器44からの出力に反比例する利得
を有する可変利得増幅器である。
比例増幅器46の出力は、表示器48の入力端に入力され
る。表示器48は、電気入力に比例する視覚信号を供給す
る多々の装置の任意のものであり、たとえば、メータ
ー、ディジタル表示器、ストリップチャートレコーダな
どである。
動作では、キット10は分析対象のサンプルに浸され
る。貫通孔23により毛細管14はその端部がサンプルに浸
されると毛細管現象によりサンプルが充填される。一定
のサンプル容量は、それが溶液に浸されたファイバー12
の活性領域を十分に覆うときは常に、毛細管14に引き込
まれる。
インキュベーション後、キット10はシステム32に配置
され、ストッパー16は有孔プレート52と協働して、シス
テム32の光学列に関して適切な位置にファイバー12の端
面28を位置づける。サンプル15内の蛍光物質に蛍光を励
起するよう選択された波長の放射線は光源34によりダイ
クロイックビームスプリッタ38と対物レンズ40を介して
供給され、ファイバーの開口数により画定された円錐角
内でファイバー12の端面28を照らす。したがって、この
放射線は臨界角またはそれ以上の角度でファイバー12内
を伝播して、ファイバーの長さに沿って内部全反射す
る。結果として、エバネッセント波がファイバーに隣接
した流体サンプル15で生み出される。実行される分析の
診断特性を詳細に説明するために、米国特許第4447546
号を再び参照する。
光線34を円形平行光線から内外寸法を明確に画定した
環状平行光線に変換する光学変換器36を以下に説明す
る。本発明により求められ達成される目標は、光源34に
より供給された出力または信号を最高レベルにしたり、
逆に、分析の性能を保持しながら必要な強度を最小にす
ることである。
図２は、ファイバー12のガラス（またはプラスチッ
ク）のサンプルの境界面での光線54の反射を示してい
る。発明の目的では、到来光線及び反射光線54の入射角
θは臨界角以上でなければならない。すなわち、光線54
はファイバーの周辺壁56を貫通することなく、それが通
過する間周辺壁により偏向され続けて、端面30の鏡面被
覆31に到達し端面28に戻る。寸法a_は、ファイバー12を
透過する光線54により生じるエバネッセント波の侵入深
さを表す。
図３は、周辺壁56、すなわち、ファイバー12とサンプ
ル15の間の境界面から距離ａのところでの入力光の相対
吸収率のグラフである。臨界角より小さいθの値では、
吸収率Ｉは以下の方程式により決定される。
臨界角より大きいθの値では、吸収率Ｉは以下の方程
式により決定される。
ここで、各例において ｎ＝n1/n2＝方程式（２）と（３）で使用された単純
比である。ここで、 n1＝ファイバー12の光学屈折率 n2＝サンプル15の光学屈折率； ｋとＫは波数ベクトル；そして ｕはｋの関数としての複素振幅である。
ａ、n1及びn2が与えられると、θの関数としてｅ−波
吸収率を説明する同様なグラフを構成することができ
る。どのような場合でも、図３に示す相対グラフは、臨
界角付近の入力光の重要さを表示する。というのは吸収
率がこの領域で最大であるためである。単純に考える
と、吸収率が高くなるほど蛍光は大きくなる。
この概念は、対物レンズ40を介して光ファイバー12に
従来の均質平行光線200が導入されるときの光線の効果
を示している図４により明瞭に示されている。光線202
により例示されているように光線200の中心領域は、最
小吸収率しか達成しない浅い入射角でファイバー12の側
壁に当たる。しかし、光線204により例示されているよ
うに光線200の周辺領域は、図３のグラフに示された最
適角度に実質的に等しい入射角でファイバー12の側壁に
当たる。残念ながら、光線200の光エネルギーの大半
は、免疫分析の目的には有効ではなく、光路中での散乱
や欠陥によりノイズに付加されることさえある。
対照的に、図５は、環状平行光線206が対物レンズ40
を介して光ファイバー12に導入されるときの光線206を
示す。この例では、集中平行光線206からの各光線208は
すべて入射角の範囲でファイバー12の側壁に当たる。入
射角の範囲は図３に示された最適角度に実質的に等しく
なるが臨界角度より小さくなることはない。したがっ
て、光源34からのエネルギーの効果は最適化される。遮
断ディスク（図示せず）が対物レンズ40の後部面210の
中心領域に置くと、光線208と同様の軌跡を達成するこ
とができるが、こうした手段は光のエネルギーを浪費
し、ファイバーの反対端面からの戻り信号を大幅にブロ
ックすることになる。本発明を用いると、光は浅い角度
でファイバーに入ることはないし、すべての光は有益で
ある。
上記の原理を実現するために、光学変換器36は発明さ
れた。図6Aと図6Bに示す実施例では、第１及び第２の隔
置された屈折部材58と60は、フィルタ50とビームスプリ
ッタ38の間のハウジング66上の各保持器62と64に適切に
支持されている。屈折部材58と60は透明であり、汚染物
質や瑕疵が実質的にない光学ガラスやプラスチックから
構成される。屈折部材58は、光源34からの半径rpの円形
平行光線70を受け取る位置に配置された第１先端面68を
備えており、光線を発散すなわち円錐形状環状光線72に
変換するよう作用する。発散環状光線72は基部面74を介
して屈折部材58から出る。基部面74は、もし平坦なら、
平行光線70の軸76に垂直である。
第２屈折部材60は屈折部材58から隔置され、屈折部材
58から進行する発散環状光線72を受け取るよう配置され
た第２先端面78を備えている。屈折部材58と60は円形平
行光線70の縦軸76と同軸状である。先端面78は環状光線
72を実質的に一定の内外半径R1とR0の環状すなわちドー
ナツ形状の光線に変換する作用をする。第２屈折部材60
は、屈折部材58の例におけるように、基部面82を備えて
いる。基部面82は、もし平坦なら、平行光線70の軸76に
垂直な面にある。さらに修正された一定の直径の環状光
線80は基部面82を介して屈折部材60から出る。面74と82
は必ずしも平坦である必要はないが、非平坦構成にすれ
ば光学変換器36の光学設計は一層複雑になる。しかし、
光学変換器の光学スループットを増加させるには非平坦
構成を取るのが望ましい。
スネルの法則による三角法を用いると、本発明の光学
系の方程式を解くことができる。
n1sinθ１＝n0sinθ０ （４） ただし、 n0＝屈折部材の光学屈折率； n1＝周辺部材の光学屈折率； θ０＝屈折部材と周辺媒体の境界面の垂線と光線の間
の初期角度； θ１＝屈折部材と周辺媒体の間の境界面の垂線と光線
からの合成角度 スネルの法則は、各境界面、すなわち、周辺媒体及び各
屈折部材の間の面での光の曲がりを説明する。第１屈折
部材58の先端面68の境界を定める頂点角度Φ１はどのよ
うな角度でも構わないが、ただし、製造を容易にするた
めに、先端面68が直円錐になるように45度なのが望まし
い。
図4Aと図4Bの光学変換器を設計する計算を以下に説明
する。頂点角度Φ１と屈折部材58と60の屈折率を任意に
選択すると、屈折部材の頂点角度Φ２は以下のように計
算できる。
Φ２＝tan-1（（ｎ−cos（sin-1k））/k （５） ただし、 頂点角度Φ１とΦ２が分かると、屈折部材58の厚みま
たは高さt1、一定の直径を持つ環状光線80すなわち「火
の輪（ring of fire）」の望ましい外半径R0、屈折部材
58と60の間の距離Ｄが計算できる。特に、距離Ｄは屈折
部材60の基部面74と頂点84の間の軸76に沿って測定され
る。計算は以下の通りである。
Ｄ＝（R0−r0）/tanθ′−ｘ （６） ただし、 θ＝sin-1（cosΦ1/n）； θ′＝sin-1（n cos（Φ１＋θ））； r0＝t1（cot（Φ１＋θ））；そして ｘ＝R0/tanΦ２ 頂点角度Φ１とΦ２が分かると、中間角度θ′（上
記）、「火の輪」80の望ましい内径Ri、入力平行光線70
の半径rpが以下のように計算できる。
r0（R0−R1）sin（Φ２−θ′）sinΦ1/（sinΦ2cosθ′） （７） 光学変換器36を構成するときにかかわる設計上の考慮
事項を説明するために図6Bに示す屈折部材58と60の形状
をその目的のために受け入れるが、実際は、図７と図８
に示してあるようなものもありうる。たとえば、屈折部
材58に関しては、円錐形状の第１先端面68は円筒状面に
つながり、続いてハウジング66のホルダ62中に支持する
ためのマウントとして望ましい円筒状フランジ88につな
がっている。屈折部材60に関しては、たとえば、円錐状
の第２先端面78は円筒形状面90につながり、続いてハウ
ジング66のホルダ64内にに支持するためのマウントとし
て望ましい円筒状フランジ92につながっている。この後
者の場合では、軸76に垂直な面に平頭状の前方接面94を
形成するためには頂点84を除去するのが望ましい。表面
94は適切な反射型被覆を備え遮断ディスクとして動作し
て、システムの解像度を低化させる不要な迷光をブロッ
クするようにもできる。このように表面94を用いてもフ
ァイバー12からの所望の蛍光をブロックはしないことに
注意すべきである。
図9Aと図9Bに示してある他の実施例では、光学変換器
36Aは、汚染物質や瑕疵が実質的にない光学ガラスまた
はプラスチックの透明な円筒状の固体を備えている。こ
の変形された光学変換器36Aは、均質な平行光線70を発
散または円錐状光線98に向け直すために頂点角度Φ１を
境界付ける第１円錐状屈折表面96を備えている。光学変
換器36Aは、発散光線98をドーナツ状の放出光線102に向
け直す第２の反対側の円錐形状屈折面100も備えてい
る。この放出光線102は実質的に一定の実質直径の環状
断面であり、内外半径RiとRoが実質的に一定である。こ
の変形された光学変換器36Aは、フィルタ50とビームス
プリッタ38の間のハウジング66Aに適切なホルダ104内に
支持されている。
光学変換器36の場合のように、変形された光学変換器
36Aの先端面96の境界を定める頂点角度Φ１は任意の角
度でかまわないが、製造を容易にするために、先端面96
が直円錐となるように45度に定めるのが望ましい。
図9Aと図9Bの変形された光学変換器を設計するための
計算を以下に説明する。頂点角度Φ１を任意に選択する
と、屈折率及び最終的な環状光線102すなわち「火の
輪」の望ましい外半径Ro、装置の頂点対頂点の（仮想的
な）厚さＴは以下のように計算できる。
Ｔ＝R0（cotΦ１＋tan（Φ１＋sin-1（90−θ１）/n）） （８） 付いで、入力光線半径rpを、「火の輪」の望ましい外
半径Roと内半径Riを用いて、以下のように計算する。
rp＝R0−R1 （９） 構成に関る設計上の考慮事項を説明するためには図9B
に示す変形された光学変換器36Aの形状が適切である
が、実際は、図10に示すような構成もありうる。直円錐
の第１屈折面96は円筒状面86につながり、ハウジング66
Aのホルダ104内に支持される。円錐後尾または第２屈折
面108は、軸76に垂直な面上の平頭な後方接面108につな
がる。光学変換器36の平頭面94の例としては、面108
は、適切な反射被覆を備えているので、システム解像度
を低化させる不要な迷光を遮断する遮断ディスクとして
動作する。再び、このように面108を用いてもファイバ
ー12からの所望の蛍光をブロックすることはないことに
注意すべきである。
本発明の好ましい実施例が詳細に説明されてきた。当
業者には理解できることだが、明細書に記載され添付の
請求の範囲で定義された発明の範囲から逸脱しないかぎ
り例示された実施例に様々な変更を加えることができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リスト，ジェームズ，イー．，ジュニ ア. アメリカ合衆国 46236 インディアナ 州，インディアナポリス，ペブルブロー ク イースト ドライブ 7370 (56)参考文献 特開 平７−181132（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−36963（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−49240（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−503584（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−502418（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／008227（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 21/62 - 21/74

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】蛍光材料に蛍光を励起可能な放射線源から
    の励起放射線により流体サンプルを分析するシステムで
    あって、 前記励起放射線及び蛍光の両方を透過させる内部全反射
    する単一の細長いファイバーを含み、前記ファイバーは
    前記放射線が導入される端部と周面部をもち、その少な
    くとも一部分は前記サンプルに接触するように配置され
    ており、さらに 励起放射線源と、 確実に内部全反射する臨界角度以上の入射角で前記励起
    放射線を前記ファイバーに導き、前記ファイバーのエバ
    ネッセント波結合が生じる領域に前記励起放射を集める
    光学手段と、を含み、 前記励起放射線源は均質な平行光線を供給し、 前記光学手段は、 前記均質な平行光線を、一定の内径及び外径の環状断面
    をもつ光線に向け直す光学変換器と、 前記光学変換器からの前記環状断面光線を前記ファイバ
    ーに集める、前記光学変換器と前記ファイバーの前記導
    入端部の間の集束レンズと、を含んでいることを特徴と
    するシステム。
  2. 【請求項２】前記光学変換器が、 円形平行光線を発散円錐形状環状光線に変換するために
    円形平行光線を遮断するように配置された第１先端面
    と、平行光線の軸に垂直な面上の基部面とをもつ第１屈
    折部材と、 円錐形状の環状光線を実質的に一定の内外径の環状光線
    に変換するために、前記第１屈折部材からの発散環状光
    線を受け取るように配置された第２先端面をもつ第２屈
    折部材と、を含み、 前記第１及び第２屈折部材は離れており、円形の平行光
    線の長手軸と同軸上にあることを特徴とする請求項１に
    記載のシステム。
  3. 【請求項３】前記細長いファイバーは円筒形状で、前記
    周面の少なくとも一部に蛍光材料の被覆を受け入れるよ
    う配置されていることを特徴とする請求項１に記載のシ
    ステム。
  4. 【請求項４】前記細長いファイバーは円筒形であり、前
    記周面の少なくとも一部上に、蛍光物質の被覆を受け入
    れるように配置されており、前記蛍光物質は、励起放射
    線により生成されたエバネッセント波により励起される
    と蛍光を発するタグをもつ抗体抗原複合体の少なくとも
    一部を含むことを特徴とする請求項１に記載のシステ
    ム。
  5. 【請求項５】前記ファイバーの周囲に隔置されて配置さ
    れ、前記ファイバーとカバーの間に空間を形成する中空
    の細長いカバーを含むことを特徴とする請求項１に記載
    のシステム。
  6. 【請求項６】励起放射線に応答して、前記ファイバーの
    前記導入端部から発せられた蛍光放射線を検出する検出
    器手段を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の
    システム。
  7. 【請求項７】前記ファイバーの周りに離して配置され、
    前記ファイバーと前記カバーの間の毛細管レベルの寸法
    の空間を形成し、前記ファイバーが前記カバーと同軸上
    に配置される中空の細長いカバーを含むことを特徴とす
    る請求項１に記載のシステム。
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