JP3452047B2

JP3452047B2 - ケイ皮酸アミド誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物

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Publication number: JP3452047B2
Application number: JP2000593581A
Authority: JP
Inventors: 賀洋長谷川; 省一郎進藤; 智久服部; 竜弘小幡; 芙美子堀内; 弘之早川; 広明熊澤
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-11
Publication date: 2003-09-29
Anticipated expiration: 2020-01-11
Also published as: EP1142875A1; EP1142875A4; US6413995B1; AU1892900A; CA2352509A1; WO2000042013A1; AU764031B2

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、ケイ皮酸アミド誘導体又は該化合物を含有
する医薬組成物、特に免疫調節剤、ネフローゼ症候群予
防又は治療剤、循環障害予防又は治療剤、呼吸器疾患予
防又は治療剤に関する。

背景技術現在インターロイキン１２（以下「ＩＬ−１２」とい
う。）はＣＤ４陽性Ｔリンパ球のＴｈ１細胞への分化に
重要な役割を果たしていることが知られており、細胞性
免疫が関連する疾患との関連性が示唆されてきている。
また、インターロイキン６（以下「ＩＬ−６」とい
う。）はＢ細胞の増殖・分化をはじめ、様々な細胞種に
対して細胞増殖作用を示すことが知られている。逆に、
インターロイキン１０（以下「ＩＬ−１０」という。）
は細胞性免疫を抑制する作用を有することが報告され、
免疫能の低下によって生じる疾患に対してそのかかわり
が示唆されている。従って、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及び
ＩＬ−１２の産生を制御する化合物は免疫が過剰になっ
た自己免疫疾患（ネフローゼ症候群、移植時の拒絶反
応、リュウマチ、アレルギー）をはじめ、糖尿病、肝障
害、腫瘍などの疾患の治療に効果が期待される画期的な
新薬となりうると考えられる。

また、トロンボキサンＡ₂ は、血小板や肺等で産生さ
れ、強力な血小板凝集能と平滑筋収縮作用を持つことか
ら、この産生の調節は血圧や気管支喘息や血液凝固に影
響する。従って、トロンボキサンＡ₂ 合成酵素を阻害す
る化合物は循環障害（虚血性心疾患、血栓塞栓性障害、
脳循環障害）、呼吸器疾患（喘息）に効果が期待される
画期的な新薬になり得ると考えられる。

ネフローゼ症候群は小児に多く、第一選択薬としてス
テロイドが用いられるが、ステロイドの成長障害が問題
となっている。また、難治性ネフローゼにはサイクロス
ポリンが用いられるが、腎機能低下や高血圧などの腎障
害を引き起こすため、血中濃度をモニタリングしながら
投与する必要がある。このような状況の中、医療の立場
からも優れた、副作用の少ないネフローゼ症候群治療剤
の開発が望まれている。

発明の開示本発明は、新規なケイ皮酸アミド誘導体又は該化合物
を含有する医薬組成物、特に免疫調節剤、ネフローゼ症
候群予防又は治療剤、循環障害予防又は治療剤、呼吸器
疾患予防又は治療剤を提供することを目的とする。

本発明は、以下の発明を包含する。

（１）次式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹ は水酸基、Ｃ_1-6−アルコキシ基、アリー
ルアルコキシ基又は置換されていてもよいアミノ基を表
し、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なり、水素原子、ハロゲ
ン原子又はＣ_1-4 −アルキル基を表し、Ｒ⁴ は水素原子
又はＣ_1-6−アルキル基を表し、Ｒ⁵ は水素原子、Ｃ_1-6
−アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ⁶は水素原子、
Ｃ_1-6−アルキル基、シアノ基又はＣ_1-6−アルコキシ−
カルボニル基を表し、Ｗは酸素原子、硫黄原子、イミノ
基、メチレン基、ヒドロキシメチレン基（−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−）又はカルボニル基（−ＣＯ−）を表し、Ｘ及び
Ｙは、同一又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｍは０〜２の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表し、ま
た、ｍが０の場合、基：−Ｃ(Ｒ²)(Ｒ³)−Ｗ−はビニレ
ン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）を表してもよい。）で示される
ケイ皮酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩。

（２）Ｒ¹ で表される置換されたアミノ基が、置換又は
非置換のＣ_1-6 −アルキル基、置換又は非置換のＣ_3-6
−シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_1-6 −アルコ
キシ基及び水酸基から選ばれる１又は２個で置換された
アミノ基、又は環式アミノ基である前記（１）に記載の
ケイ皮酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩。

（３）前記（１）又は（２）に記載のケイ皮酸アミド誘
導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含
有する医薬組成物。

（４）前記（１）又は（２）に記載のケイ皮酸アミド誘
導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含
有する免疫調節剤。

（５）前記（１）又は（２）に記載のケイ皮酸アミド誘
導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含
有するネフローゼ症候群予防又は治療剤。

（６）前記（１）又は（２）に記載のケイ皮酸アミド誘
導体又は薬学的に許容される塩を有効成分として含有す
る循環障害予防又は治療剤。

（７）前記（１）又は（２）に記載のケイ皮酸アミド誘
導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含
有する呼吸器疾患予防又は治療剤。

前記式（Ｉ）においてＲ¹ で表されるＣ_1-6 −アルコ
キシ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアル
コキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、se
c-ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソ
ぺンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシが挙げられ、アリ
ールアルコキシ基としては、置換又は非置換のアリール
基（例えば、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、トリ
ル、ナフチル）で置換された炭素数１〜３のアルコキシ
基、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシが挙げら
れる。

Ｒ¹ で表されるアミノ基は、置換又は非置換のＣ_1-6
−アルキル基、置換又は非置換のＣ_3-6 −シクロアルキ
ル基、置換又は非置換のＣ_1-6 −アルコキシ基及び水酸
基から選ばれる少なくとも１つで置換されていてもよ
く、また、環式アミノ基であってもよい。前記のアミノ
基の置換基としてのＣ_1-6 −アルキル基としては、炭素
数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシルが挙げられ、更にこれらの
Ｃ_1-6 −アルキル基は、例えば、Ｃ_1-6 −アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ）、複素環基（例えば、
ピリジル、フリル）、アリール基（例えば、フェニル、
ｐ−メトキシフェニル、トリル、ナフチル）、アリール
チオ基（例えば、フェニルチオ、ｐ−メトキシフェニル
チオ、トリルチオ、ナフチルチオ）及びＣ_1-6 −アルコ
キシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル）から選ばれる少なくとも１個で置換
されていてもよい。

前記のアミノ基の置換基としてのＣ_3-6 −シクロアル
キル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、更に
これらのＣ_3-6 −シクロアルキル基は、例えば、Ｃ_1-6
−アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）、複素
環基（例えば、ピリジル、フリル）、アリール基（例え
ば、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、トリル、ナフチ
ル）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ｐ−メ
トキシフェニルチオ、トリルチオ、ナフチルチオ）及び
Ｃ_1-6 −アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる少なく
とも１個で置換されていてもよい。

前記のアミノ基の置換基としてのＣ_1-6 −アルコキシ
基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルコキ
シ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシが挙げられ、更にこれら
のＣ_1-6 −アルコキシ基は、例えば、Ｃ_1-6 −アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシ）、複素環基（例え
ば、ピリジル、フリル）、アリール基（例えば、フェニ
ル、ｐ−メトキシフェニル、トリル、ナフチル）、アリ
ールチオ基（例えば、フェニルチオ、ｐ−メトキシフェ
ニルチオ、トリルチオ、ナフチルチオ）及びＣ_1-6 −ア
ルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル）から選ばれる少なくとも１個
で置換されていてもよい。

置換又は非置換のＣ_1-6 −アルキル基で置換されたア
ミノ基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、
ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ヘキシ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジル
アミノ、ピコリルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、
２−フェニルチオエチルアミノ、エトキシカルボニルメ
チルアミノが挙げられる。置換又は非置換のＣ_3-6 −シ
クロアルキル基で置換されたアミノ基としては、例えば
シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノが挙げら
れる。置換又は非置換のＣ_1-6 −アルコキシ基で置換さ
れたアミノ基としては、例えばメトキシアミノが挙げら
れる。水酸基で置換されたアミノ基としては、例えばヒ
ドロキシアミノが挙げられる。複数種の置換基で置換さ
れたアミノ基としては、例えばＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルアミノ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノが挙げら
れる。環式アミノ基としては、例えばモルホリノ、ピペ
リジノが挙げられる。

前記式（Ｉ）においてＲ²又はＲ³で表されるＣ_1-4−
アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状の
アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ
−ブチルが挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵又はＲ⁶で表されるＣ
_1-6−アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分
岐状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ルが挙げられる。

Ｒ²又はＲ³で表されるハロゲン原子としては、例えば
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げら
れる。

Ｒ⁵で表されるアリール基としては、例えばフェニ
ル、ｐ−メトキシフェニル、トリル、ナフチルが挙げら
れる。

Ｒ⁶で表されるＣ_1-6 −アルコキシ−カルボニル基と
しては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルコキシ基
で置換されたカルボニル基、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニ
ル、イソペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルが挙げられる。

前記式（Ｉ）において、ピリジル基は、２−ピリジル
基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基のいずれでもよ
い。

本発明において、薬学的に許容される塩としては、例
えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩
等の無機酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。化合物によ
っては、水和物を形成する場合もあるが、それらが本発
明の範囲に属することはいうまでもない。

また、本発明化合物（Ｉ）は、その化学構造式から明
らかなように、シス・トランスの立体異性体が存在す
る。これらの異性体が本発明の範囲に属することはいう
までもない。

本発明化合物（Ｉ）は種々の方法により製造すること
ができる。その代表的方法としては、下記（１）〜
（４）に表す方法を例示できる。

（１）式（Ｉ）においてＷ及びＹが酸素原子である場合本発明化合物（Ｉ）は、次式（II）：Ｒ⁷Ｏ−Ａｒ−Ｃ(Ｒ⁵)＝Ｃ(Ｒ⁶)−ＣＯＯＨ（II）（式中、Ｒ⁷ Ｏ−Ａｒは容易に除去できる保護基Ｒ⁷ で
保護された水酸基で置換されたフェニル基を表し、Ｒ⁵
及びＲ⁶は前記と同義である。）で示されるカルボン酸
又はその反応性誘導体と、次式(III)：Ｒ⁴−ＮＨ−(ＣＨ₂)_n−Ｐｙ (III) （式中、Ｐｙは２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４
−ピリジル基を表し、Ｒ⁴及びｎは前記と同義であ
る。）で示されるアミンとを反応させることによって、
次式（IV）：Ｒ⁷Ｏ−Ａｒ−Ｃ(Ｒ⁵)＝Ｃ(Ｒ⁶)−ＣＯＮ(Ｒ⁴)−(ＣＨ₂)_n−Ｐｙ（IV）（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷Ｏ−Ａｒ、Ｐｙ及びｎは前
記と同義である。）で示されるアミド体を得、次いで水
酸基の保護基であるＲ⁷を除去し、次式（Ｖ）：ＨＯ−Ａｒ−Ｃ(Ｒ⁵)＝Ｃ(Ｒ⁶)−ＣＯＮ(Ｒ⁴)−(ＣＨ₂)_n−Ｐｙ（Ｖ）（式中、ＨＯ−Ａｒは水酸基で置換されたフェニル基を
表し、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｐｙ及びｎは前記と同義であ
る。）で示される化合物を得、次に、この化合物（Ｖ）
と次式（VI）：（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素
原子を表し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ及びｍは前記と同義
である。）で示されるハロゲン化物を塩基の存在下に反
応させることによって、アルキル化することにより製造
することができる。

（２）式（Ｉ）においてＹが酸素原子である場合当該化合物（Ｉ）は、次式(VII)： R¹-C(=X)-(CH₂)_m-C(R²)(R³)-W-Ar-C(R⁵)=C(R⁶)-COOH (VII) （式中、Ａｒはフェニル基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｍ及びｗは前記と同義である。）で示される
カルボン酸又はその反応性誘導体と、次式(III)：Ｒ⁴−ＮＨ−(ＣＨ₂)_n−Ｐｙ (III) （式中、Ｐｙ、Ｒ⁴及びｎは前記と同義である。）で示
されるアミンとを反応させることによって製造すること
ができる。

出発原料であるケイ皮酸誘導体（II）及び(VII)並び
にアミン化合物(III) は、市販されているか、又は一般
的方法により得られる化合物である。

また、前記化合物（Ｉ）においてＷがカルボニル基で
ある化合物は、前記方法（２）において製造されたＷが
ヒドロキシメチル基（−ＣＨ（ＯＨ）−）である化合物
を二酸化マンガン酸化、ピリジニウムジクロメート酸化
又はスワン(Swern)酸化することにより製造することも
できる。

本反応、特に化合物（II）又は(VII)をカルボン酸の
態様で反応に供する場合には、縮合剤（例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド、ジエチルリン酸ジアニド、ジ
フェニルリン酸アジド等）の存在下に行うことが好まし
く、前記ジエチルリン酸シアニリドをトリエチルアミン
と共に用いるのが特に有利である。化合物（II）又は(V
II)の反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、
混合酸無水物等が例示される。

本反応は、反応に関与しない溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の
有機溶媒中、特に無水条件下に行うのが好ましい。反応
温度は特に限定されないが、通常氷冷下〜室温付近の温
度が採用される。反応時間は通常0.5 〜20時間であり、
反応終了後は常法により目的物質を単離する。

化合物（II）における水酸基の保護基Ｒ⁷としては、
例えばアセチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキ
シメチル基、ベンジル基が用いられる。これらの保護基
の除去は、保護基の種類によって異なるが、通常、酸加
水分解が採用される。

次のアルキル化反応の際、溶媒としては、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ン、アセトニトリル等から適宜選択された反応に関与し
ない溶媒を使用でき、塩基としては、例えば水素化ナト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が使用で
きる。反応温度は、通常室温〜約60℃であり、反応終了
後は常法により目的物質を単離する。

また、ここで得られた目的物質の中で、Ｒ¹ が、置換
されていてもよいアミノ基である化合物は、目的物質の
中のＲ¹ が水酸基又はＣ_1-6 −アルコキシ基である化合
物をメチルアミン、ピコリルアミン、ヒドロキシルアミ
ン、モルホリン等のＲ¹ に対応するアミン類を用いてア
ミド化することにより製造することもできる。

（３）式（Ｉ）においてＲ⁶がシアノ基又はＣ_1-6 −ア
ルコキシ−カルボニル基であって、Ｙが酸素原子、Ｒ⁵
が水素原子である場合当該化合物（Ｉ）は、次式(VIII)： R¹-C(=X)-(CH₂)_m-C(R²)(R³)-W-Ar-CHO (VIII) （式中、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍ及びＷは前記と同義
である。）で示されるベンズアルデヒド誘導体と、次式
(IX)：Ｒ⁶−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ⁴−(ＣＨ₂)_n−Ｐｙ (IX) （式中、Ｒ⁶はシアノ基又はＣ_1-6 −アルコキシ−カル
ボニル基であり、Ｐｙ、Ｒ⁴ 及びｎは前記と同義であ
る。）で示される活性メチレン化合物とを塩基触媒存在
下、クネベナーゲル(Knoevenagel)縮合反応に付すこと
により製造することができる。

出発原料であるベンズアルデヒド誘導体(VIII)及び活
性メチレン化合物(IX)は、市販されているか、又は一般
的方法により得られる化合物である。

本反応は、反応に関与しない適当な溶媒、例えばベン
ゼン、トルエン、エタノール等の有機溶媒が使用でき、
塩基触媒としてピリジン、ピペリジン等が使用できる。
また、反応温度は80〜140℃であり、反応終了後は常法
により目的物質を単離する。

（４）式（Ｉ）においてＹが硫黄原子である場合当該化合物は、前記方法（１）〜（３）で得られた化
合物、即ち、前記式（Ｉ）においてＹが酸素原子である
アミド体をローソン（Lawesson）試薬等の硫化剤と反応
させることによって、チオン化することにより製造する
ことができる。この際、溶媒としては、トルエン、キシ
レン等の反応に関与しない溶媒が用いられ、反応温度は
通常110 〜140 ℃である。反応終了後は常法により目的
物質を単離する。

生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えば
シリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフ
ィーや酢酸エチル、アセトン、ヘキサン、メタノール、
エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、水
等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラ
フィーの溶出溶媒としては、クロロホルム、メタノー
ル、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチ
ル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。

前記式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容
される塩（以下「ケイ皮酸アミド誘導体（Ｉ）」とい
う。）は、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２の産生
を制御する作用又はトロンボキサンＡ₂ 合成酵素を阻害
する作用を表し、自己免疫疾患（ネフローゼ症候群、移
植時の拒絶反応、リュウマチ、アレルギー）をはじめ、
循環障害（虚血性心疾患、血栓塞栓性障害、脳循環障
害）、呼吸器疾患（喘息）、糖尿病、肝障害、腫瘍等の
疾患の治療剤として有用であり、特にネフローゼ症候群
予防又は治療剤として有用である。

以下、ケイ皮酸アミド誘導体（Ｉ）の投与量及び製剤
化について説明する。

ケイ皮酸アミド誘導体（Ｉ）はそのまま、あるいは慣
用の製剤担体と共に動物及び人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でケ
イ皮酸アミド誘導体（Ｉ）の重量として１ｍｇ〜２ｇ
を、１日数回に分けての服用が適当である。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニッ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、
崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、
着色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具
体例は以下に示すごとくである。

［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換
ヒドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪
酸エステル、ポリソルベート80。

［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エス
テル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコ
ール。

［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成
ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、ケイ皮酸アミド誘導体（Ｉ）は、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与す
ることができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有してもよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者
の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で
ケイ皮酸アミド誘導体（Ｉ）の重量として１日０．０１
〜６００ｍｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注
射が適当である。この非経口剤は常法に従って製造さ
れ、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等を用いることができる。更に必
要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。
また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充
填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、
使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐
剤、無痛化剤等を加えてもよい。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従っ
て製造される。

本明細書は本願の優先権の基礎である特願平１１−４
３８４号の明細書に記載される内容を包含する。

発明を実施するための最良の形態以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する
が、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例１ [4-[(E)-2-[N-3-ピリジルメチル) カルバモイル]エテニ
ル]フェノキシ]酢酸エチルの合成 4-[(2-メトキシエトキシ) メトキシ］ケイ皮酸3.74g
及び 3-(アミノメチル)ピリジン1.68g をジメチルホル
ムアミド30mLに溶解し、氷冷撹拌下にジエチルリン酸シ
アニド2.7mL 、トリエチルアミン2.5mL を順次加え、室
温で１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸
エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール=50:1)で精
製し、(E)-3-[4-[(2- メトキシエトキシ) メトキシ］フ
ェニル]-N-(3- ピリジルメチル)-2-プロペン酸アミド4.
54g(89%)を淡黄色油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.36 (3H, s), 3.52-3.57 (2H,
m), 3.79-3.83 (2H, m), 4.55 (2H, d, J=5.9Hz), 5.27
(2H, s), 6.53 (1H, d, J=15.6Hz), 6.69 (1H, t, J=
5.9Hz), 7.01 (2H, d, J=8.7Hz), 7.21-7.28 (1H, m),
7.40 (2H, d, J=8.7Hz), 7.61 (1H, d, J=15.6Hz), 7.6
5-7.70 (1H, m), 8.47-8.52 (2H, m) (E)-3-[4-[(2- メトキシエトキシ) メトキシ］フェニ
ル]-N-(3- ピリジルメチル)-2-プロペン酸アミド4.06g
を25% 塩化水素−メタノール100mL に溶解し、室温で１
時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、無色固体の(E)-3-(4
−ヒドロキシフェニル)-N-(3−ピリジルメチル)-2-プロ
ペン酸アミド・塩酸塩を得た。次にこのものをジメチル
ホルムアミド40mLに溶解し、炭酸カリウム10.2g 、ブロ
モ酢酸エチル2.5mL を加えて室温で２時間撹拌した。反
応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、ろ液を
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール=50:1)で精製後、再結晶し
標題化合物 2.31g(58%) を得た。

性状：mp 116-120℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 4.27 (2
H, q, J=7.1Hz), 4.58 (2H, d, J=5.8Hz), 4.64 (2H,
s), 6.16 (1H, t, J=5.8Hz), 6.31 (1H, d, J=15.6Hz),
6.89 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.44 (2
H, d, J=8.8Hz), 7.63 (1H, d, J=15.6Hz), 7.67-7.71
(1H, m), 8.52-8.56 (2H, m) 実施例２ [4-[(E)-2-[N−メチル-N-(3-ピリジルメチル) カルバモ
イル］エテニル］フェノキシ］酢酸エチルの合成 3- （アミノケチル）ピリジン22.87gをジクロロメタ
ン100mL に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸エチル50.4
mL及びトリエチルアミン29.5mLを加え室温で２時間撹拌
した。溶媒を減圧下に留去後、残留物を酢酸エチルで再
結晶しN-(3−ピリジルメチル）トリフルオロ酢酸アミド
40.15g(93%) を得た。

性状：mp 102.0-103.5℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 4.53 (2H, d, J=6.0Hz), 7.31 (1
H, dd, J=7.3, 4.8Hz), 7.64-7.70 (1H, m), 7.85-8.15
(1H, br), 8.42 (1H, d, J=2.0Hz), 8.48 (1H, dd, J=
4.8, 1.6Hz) N-(3−ピリジルメチル）トリフルオロ酢酸アミド4.08
g をジメチルホルムアミド40mLに溶解し、氷冷撹拌下に
60% 水素化ナトリウム880mg を加え、15分間撹拌した。
次いで同温下にヨウ化メチル1.47mLを加え、室温で４時
間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール=50:1)で精製し、N-メチル
-N-(3-ピリジルメチル）トリフルオロ酢酸アミド3.71g
(85%)を淡黄色油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 2.95-3.13 (3H, m), 4.66-4.69 (2
H, m), 7.29-7.40 (1H, m), 7.56-7.68 (1H, m), 8.53-
8.64 (2H, m) N-メチル-N-(3-ピジルメチル）トリフルオロ酢酸アミ
ド3.71g をメタノール20mL及び水20mLの混合液に溶解
し、水酸化ナトリウム1.36g を加え、室温で６時間撹拌
した。反応混合物に氷冷下、濃塩酸を加え酸性(pH2) と
し、この酸性液を減圧下に濃縮した。残留物にエタノー
ルを加え、析出した無機塩類をろ去した。ろ液を減圧下
に濃縮し、乾燥後、メタノール−エタノールで再結晶し
3- （メチルアミノメチル）ピリジン・二塩酸塩3.16g(9
5%)を得た。¹ H-NMR (CD₃OD)δ： 2.85 (3H, s), 4.55 (2H, s), 8.1
8-8.26 (1H, m), 8.86-8.93 (1H, m), 8.97-9.01 (1H,
m), 9.17-9.19 (1H, m) 4-アセトキシケイ皮酸1.03g 及び3-(メチルアミノメ
チル）ピリジン0.61g をジメチルホルムアミド5mL に溶
解し、氷冷撹拌下にジエチルリン酸シアニド0.90mL、ト
リエチルアミン0.75mLを順次加え、同温下２時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：メタノール=30:1)で精製し、4-[(E)-2-
[N-メチル-N-(3-ピリジルメチル）カルバモイル］エテ
ニル］フェニルアセタート1.50g を得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 2.31 (3H, s), 3.07-3.12 (3H,
m), 4.72 (2H, s), 6.77-6.91 (1H, m), 7.09-7.14 (2
H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.46-7.80 (4H, m), 8.55-
8.57 (2H, m) 4-[(E)-2-[N-メチル-N-(3-ピリジルメチル）カルバモ
イル］エテニル］フェニルアセタート1.50g をメタノー
ル10mLに溶解し、水1mL 及び水酸化カリウム0.36gを加
え、室温で1.5 時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮
後、残留物に希塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出
し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン：メタノール=30:1)で精製し、
(E)-3-(4−ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(3-ピリジ
ルメチル)-2-プロペン酸アミド1.00g を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 2.91-3.13 (3H, m), 4.62-4.85
(2H, m), 6.76-6.81 (2H, m), 6.96-7.12 (1H, m), 7.3
3-7.68 (5H, m), 8.47-8.50 (2H, m), 9.87 (1H, brs) (E)-3-(4−ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(3-ピリ
ジルメチル)-2-プロペンアミド1.00g をジメチルホルム
アミド10mLに溶解し、炭酸カリウム1.25g 、クロロ酢酸
エチル0.50mLを加えて40℃で1.5 時間撹拌した。反応混
合物に酢酸エチルを加え、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノー
ル=50:1)で精製後、再結晶し標題化合物 0.92g(52%, 3
steps)を得た。

性状：mp 72-74℃（ジクロロメタン−エーテル）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 100℃）δ： 1.21 (3H, t, J=7.1H
z), 3.04 (3H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 4.69 (2H,
s), 4.74 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.01 (1H,
d, J=15.4Hz), 7.28-7.36 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=1
5.4Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60-7.67 (1H, m),
8.43-8.50 (2H, m) 実施例３〜３５実施例１又は実施例２に準じた方法により以下の化合
物を得た。

実施例３性状：アモルファス¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.0 (3H, t, J=7Hz), 1.1 (3H,
t, J=7Hz), 3.1-3.4 (4H, m), 4.5 (2H, d, J=6Hz), 4.
9 (2H, s), 6.7 (1H, d, J=16Hz), 6.9-7.3 (3H, m),
7.5 (1H, d, J=8Hz), 7.8 (1H, d, J=16Hz), 8.0 (1H,
dd, J=8, 6Hz), 8.4 (1H, d, J=8Hz), 8.8 (2H, m), 8.
9 (1H, t, J=6Hz) 実施例４性状：mp 123-127℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.0 (3H, t, J=7Hz), 1.2 (3H,
t, J=7Hz), 3.2-3.4 (4H, m), 4.4 (2H, d, J=6Hz), 4.
8 (2H, s), 6.5 (1H, d, J=16Hz), 6.9 (2H, d, J=9H
z), 7.3-7.5 (2H, m), 7.5 (2H, d, J=9Hz), 7.7 (1H,
m), 8.5 (2H, m), 8.6 (1H, t, J=6Hz) 実施例５性状：mp 109.5℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 4.27 (2
H, q, J=7.2Hz), 4.59 (2H, d, J=5.9Hz), 4.63 (2H,
s), 6.27 (1H, brt, J=5.9Hz), 6.40 (1H, d, J=15.7H
z), 6.74-6.91 (1H, m), 6.91-7.04 (1H m), 7.13 (1H,
d, J=7.7Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=1
5.7Hz), 7.66-7.73 (1H,m), 8.51-8.54 (1H, m), 8.59-
8.57 (1H,m) 実施例６性状：mp 92.7℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 4.26 (2
H, q, J=7.1Hz), 4.60 (2H, d, J=6.0Hz), 4.68 (2H,
s), 6.16-6.23(1H, br), 6.79 (1H, d, J=8.3Hz), 6.90
(1H, d, J=15.8Hz), 6.96-7.04 (1H, m), 7.23-7.34
(2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.8
6 (1H, d, J=15.8Hz), 8.51-8.54 (1H, m), 8.57-8.58
(1H, m) 実施例７性状：mp 138.7℃（メタノール）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.82 (3H, s), 4.60 (2H, d, J=6.
0Hz), 4.66 (2H, s), 5.94-6.10 (1H,br), 6.30 (1H,
d, J=15.6Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.32 (1
H, m), 7.46 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (1H, d, J=15.6H
z), 7.66-7.72 (1H, m), 8.52-8.59 (2H, m) 実施例８性状：mp 139.9℃（イソプロパノール）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.27 (6H, d, J=6.3Hz), 4.58 (2
H, d, J=7.6Hz), 4.60 (2H, s), 5.14 (1H, seven, J=
6.3Hz), 6.18 (1H, brt), 6.31 (1H, d, J=15.7Hz), 6.
88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.23-7.30 (1H,m), 7.43 (2H,
d, J=8.8Hz), 7.63 (1H, d, J=15.7Hz), 7.65-7.72 (1
H, m), 8.50-8.57 (2H, m) 実施例９性状：mp 103.2℃（ジエチルエーテル−ジクロロメタ
ン）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 1.62 (6
H, s), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 4.57 (2H, d, J=6.0H
z), 6.17-6.24 (1H, br), 6.30 (1H, d, J=15.6Hz), 6.
79 (2H, d, J=8.7Hz), 7.22-7.29 (1H,m), 7.38 (2H,
d, J=8.7Hz), 7.61 (1H, d, J=15.6Hz), 7.64-7.71 (1
H, m), 8.50-8.56 (2H, m) 実施例１０性状：mp 121.6℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.90 (2
H, t, J=6.9Hz), 3.59-3.70 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=
7.1Hz), 4.64 (2H, s), 5.79 (1H, brt), 6.22 (1H, d,
J=15.5Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21-7.28 (1H,
m), 7.43 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.59 (1H, m), 7.57
(1H, d, J=15.5Hz), 8.46-8.50 (2H, m) 実施例１１性状：mp 153.3℃（メタノール）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.23 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.5
7 (2H, d, J=6.0Hz), 4.83 (2H, s), 6.25-6.31 (1H,
m), 6.28 (1H, d, J=15.6Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8Hz),
7.23-7.30 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1
H, d, J=15.6Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 8.50-8.56 (2H,
m) 実施例１２性状：mp 115.2℃（ジクロロメタン−ヘキサン）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 4.58 (2H, d, J=6.0Hz), 4.68 (2
H, s), 5.24 (2H, s), 6.08 (1H, brt), 6.29 (1H, d,
J=15.6Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.23-7.39 (6H,
m), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz), 7.63 (1H, d, J=15.6Hz),
7.65-7.72 (1H,m), 8.51-8.57 (2H, m) 実施例１３性状：mp 81℃（ジクロロメタン−ヘキサン）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.4
4(2H, m), 1.56-1.71 (2H, m), 4.21 (2H, t, J=6.6H
z), 4.58 (2H, d, J=5.9Hz), 4.64 (2H, s), 6.15 (1H,
brt, J=5.9Hz), 6.30 (1H, d, J=15.6Hz), 6.88 (2H,
d, J=8.8Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.63 (1H, d, J=15.6Hz), 7.65-7.72 (1H,m), 8.5
1-8.56 (2H,m) 実施例１４性状：mp 123.1℃（ジクロロメタン）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 2.04-2.1
9 (2H, m), 2.51 (2H,t, J=7.2Hz), 4.03 (2H, t, J=6.
1Hz), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.59 (2H, d, J=6.0H
z), 5.99 (1H, brt), 6.28 (1H, d, J=15.6Hz), 6.87
(2H, d, J=8.7Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.43 (2H, d,
J=8.7Hz), 7.63 (1H, d, J=15.6Hz), 7.66-7.80 (1H,
m), 8.52-8.57 (2H, m) 実施例１５性状：mp 140.2℃（エタノール−ジエチルエーテル）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.90-
2.05 (2H, m), 2.42-2.50 (2H, m), 3.99-4.13 (4H,
m), 4.58 (2H, d, J=5.9Hz), 6.73 (1H, d, J=15.8Hz),
6.92-6.98 (1H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.33 (1H,
t, J=7.8Hz), 7.45 (1H, d, J=15.8Hz), 7.93-8.01 (1
H, m), 8.38-8.43 (1H, m), 8.77-8.83 (2H, m), 8.96
(1H, brt, J=5.9Hz) 実施例１６性状：mp 117.2℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.05 (2H, t, J=6.2Hz), 3.75-3.8
5 (2H, m), 3.81(3H, s), 4.65 (2H, s), 6.26 (1H, d,
J=15.5Hz), 6.55-6.74 (1H, br), 6.88 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.12-7.22 (2H, m), 7.46 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5
5 (1H, d, J=15.5Hz), 7.62-7.68 (1H, m), 8.54-8.57
(1H, m) 実施例１７性状：mp 143.3℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.81 (3H, s), 4.58 (2H, d, J=6.
0Hz), 4.66 (2H, s), 6.21 (1H, brt, J=6.0Hz), 6.35
(1H, d, J=15.6Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.2
4 (2H,m), 7.45 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (1H, d, J=1
5.5Hz), 8.53-8.57 (2H, m) 実施例１８性状：mp 113-116℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.80 (3H, s), 4.60 (2H, d, J =
6.0 Hz), 4.70 (2H, s), 6.21 (1H, brt), 6.78 (1H,
d, J=8.1Hz), 6.88 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.00 (1H, d
d, J=7.5, 6.8Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.44-7.50 (1
H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=15.8 Hz),
8.52 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.58 (1H, d, J=2.0H
z) 実施例１９性状：油状¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.16 (3H, t, J=7.1Hz), 1.58
(6H, s), 4.18 (2H, q, J=7.1Hz), 4.60 (2H, d, J=5.8
Hz), 6.70-6.81 (2H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.27-
7.35 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=1
6.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.0, 5.6Hz), 8.48 (1H, br
d, J=8.0Hz), 8.83 (1H, brd, J=5.6Hz), 8.87 (1H, br
s), 9.14 (1H, brt, J=5.8Hz) 実施例２０性状：mp 150-151.7℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.26 (6H, d, J=6.3Hz), 4.59 (2
H, d, J=6.0 Hz), 4.64 (2H, s),5.12 (1H, sept, J=6.
3Hz), 6.36 (1H, m), 6.77 (1H, d, J=8.2Hz), 6.90 (1
H, d, J=15.8 Hz), 7.02 (1H, m), 7.22-7.33 (2H, m),
7.45 (1H, dd, J=7.6, 1.5Hz), 7.67-7.72 (1H, m),
7.87 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.51 (1H, dd, J=4.8, 1.5H
z), 8.56 (1H, d, J=1.8Hz) 実施例２１性状：mp 98.0-99.0℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.91 (2
H, t, J=7.0Hz), 3.60-3.70 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=
7.1 Hz), 4.68 (2H, s), 5.90-5.96 (1H, m), 6.76-6.8
0 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.96-7.03 (1H,
m), 7.22-7.33 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.55-7.
61 (1H, m), 7.82 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.47-8.49 (2
H, m) 実施例２２性状：油状¹ H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ： 1.16-1.24 (3H, m), 2.
81-2.96 (3H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 4.52-4.70 (2H,
m), 4.72-4.81 (2H, m), 6.90-7.03 (2H, m), 7.25-7.
36 (3H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 1
5.6 Hz), 8.45-8.51 (2H, m) 実施例２３性状：mp 146.8-147.8℃（酢酸エチル−クロロホルム）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.21 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.5
5 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.85 (2H, s), 6.65-6.71 (1
H, m), 6.83 (1H, d, J=8.2Hz), 6.91-6.99 (1H, m),
7.00 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.20-7.31 (2H, m), 7.41
(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 7.84 (1
H, d, J=15.8 Hz), 8.47-8.54 (2H, m) 実施例２４性状：mp 106.1-108.0℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 2.13-2.2
6 (2H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 3.96-4.10 (4H, m),
4.60 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.73 (1H, d, J=15.9Hz), 6.
80-6.98 (3H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.41-7.47 (1H,
m), 7.69-7.74 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=15.9 Hz),
8.51 (1H, dd, J=4.8, 1.4Hz), 8.59 (1H, d, J=1.8Hz) 実施例２５性状：mp 137-140℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 2.91 (2H, t, J=6.9Hz), 3.60-3.7
0 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.67-5.73
(1H, m), 6.21 (1H, d, J=15.5Hz), 6.88 (2H, d, J=8.
8Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8Hz), 7.
54-7.58 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=15.5Hz), 8.48 (2H,
br s) 実施例２６性状：mp 106.1-107.5℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆,100℃) δ： 2.84-2.92 (2H, m), 3.
00 (3H, s), 3.66-3.73 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.77
(2H, s), 6.82 (1H, d, J=15.4Hz), 6.94 (2H, d, J=8.
7Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.7, 4.7Hz), 7.35 (1H, d, J=
15.4Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.60-7.66 (1H, m),
8.38 (1H, dd, J=4.7, 1.3Hz), 8.46 (1H, d, J=1.8H
z) 実施例２７性状：固体¹ H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ：3.10 (3H, s), 3.71 (3
H, s), 4.66-4.78 (4H, m), 6.91-7.05 (3H, m), 7.49
(1H, d, J=15.4Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.73 (1
H, dd, J=7.9, 5.4Hz), 8.11 (1H, d, J=7.9Hz), 8.63-
8.66 (2H, m) 実施例２８性状：mp 99.3-100.3℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ： 1.11 (3H, t, J=7.1H
z), 3.49 (2H, q, J=7.1Hz), 3.71 (3H, s), 4.68 (2H,
s), 4.77 (2H, s), 6.92-7.00 (3H, m), 7.31 (1H, d
d, J=7.9, 4.8Hz), 7.46-7.59 (3H, m), 7.62-7.69 (1
H, m), 8.45 (1H, dd, J=4.8, 1.4Hz), 8.51 (1H, d, J
=1.9Hz) 実施例２９性状：mp 137-139℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.81 (3H, s), 4.66 (2H, s), 4.7
0 (2H, d, J=5.0Hz), 6.42 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.89
(2H, d, J=8.8Hz), 7.00(1H, brt), 7.18-7.25 (1H,
m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.46 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62
(1H, d, J=15.6 Hz), 7.63-7.73 (1H, m), 8.54-8.57
(2H, m) 実施例３０性状：mp 162-163℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 2.90 (2H, t, J=6.9Hz), 3.61-3.7
2 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.94 (1H, b
rt), 6.24 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8H
z), 7.15 (2H, d, J=6.0Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8Hz),
7.58 (1H, d, J=15.6 Hz), 8.50 (2H, d, J=6.0Hz) 実施例３１性状：mp 127℃（ジクロロメタン−ヘキサン）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.81 (3H, s), 4.60 (2H, d, J=6.
0 Hz), 4.65 (2H, s), 6.08 (1H, m), 6.39 (1H, d, J=
15.6 Hz), 6.90 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.14 (1H,
m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.
71 (1H, m), 8.53-8.59 (2H, m) 実施例３２性状：mp 104℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.21 (6H, d, J=6.3 Hz), 4.43
(2H, d, J=5.9 Hz), 4.78 (2H, s), 4.99 (1H, m), 6.6
7 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.94 (1H, m), 7.12-7.20 (2H,
m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=15.8 Hz),
7.70 (1H, m), 8.45-8.53 (2H, m), 8.69 (1H, m) 実施例３３性状：mp 93-94℃（ジクロロメタン−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.21 (3H, t, J=7.1 Hz),2.81
(2H, t, J=7.0 Hz), 3.45 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.
1 Hz), 4.82 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.94
(1H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.29-7.41 (3H, m), 7.
67 (1H, m), 8.20(1H, t, J=5.7 Hz), 8.41-8.46 (2H,
m) 実施例３４性状：アモルファス¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.23 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.5
7 (2H, d, J= 5.9 Hz), 4.82 (2H, s), 6.39 (1H, d, J
=15.6 Hz), 6.57 (1H, t, J=5.9 Hz), 6.91 (1H, m),
7.04-7.10 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.59 (1H, d,
J=15.6 Hz), 7.68 (1H, m), 8.50-8.56 (2H, m) 実施例３５性状：油状¹ H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ： 1.21 (3H, t, J=7.1 H
z), 3.05 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.70 (2
H, s), 4.75 (2H, s), 6.93 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=
15.5 Hz), 7.22-7.36 (4H, m), 7.48 (1H, d, J=15.5 H
z), 7.64 (1H, m), 8.45-8.51 (2H, m) 実施例３６〜３７実施例７及び１８で得られた化合物を酸加水分解する
ことにより以下の化合物を得た。

実施例３６性状：アモルファス¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 4.57 (2H, d, J=5.7Hz), 4.73
(2H, s), 6.59 (1H, d, J=15.8Hz), 6.96 (2H, d, J=8.
7Hz), 7.44 (1H, d, J=15.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7H
z), 7.99 (1H, dd, J=8.0, 5.6Hz), 8.42 (1H, d, J=8.
0Hz), 8.79-8.83 (2H, m), 8.92 (1H, t, J=5.7Hz) 実施例３７性状：mp 172-176℃（水−アセトン）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 4.57 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.81
(2H, s), 6.78 (1H, d, J=16.0Hz), 6.94-7.05 (2H,
m), 7.30-7.39 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J=7.7, 1.4H
z), 7.81 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J=8.0,
5.5Hz), 8.39 (1H, brd , J=8.0Hz), 8.79 (1H, brd, J
=5.5Hz), 8.82 (1H, brs), 9.02 (1H, brt, J=5.8Hz) 実施例３８ (E)-3-[4-[（メテルカルバモイル）メトキシ］フェニ
ル］-N-(3−ピリジルメチル)-2-プロペン酸アミドの合
成実施例７で得られた[4-[(E)-2-[N-(3-ピリジルメチ
ル）カルバモイル］エテニル］フェノキシ］酢酸メチル
0.41g (1.2 mmol) をメタノール 12 mLに溶解し、40%
メチルアミンメタノール溶液 1.0 mL を加え、室温で14
時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を再結
晶し標題化合物 0.31g (78%)を得た。

性状：mp 171-172℃（酢酸エチル−メタノール）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 2.65 (3H, d, J=4.5Hz), 4.41
(2H, d, J=5.7Hz), 4.50 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=15.
8Hz), 6.99 (2H, d, J=8.5Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.
43 (1H, d, J=15.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.5Hz), 7.69
(1H, d, J=7.8Hz), 8.05 (1H,br), 8.46 (1H, d, J=4.7
Hz), 8.52 (1H,s), 8.62 (1H, t, J=5.7Hz) 実施例３９〜６２実施例３６に準じた方法により以下の化合物を得た。

実施例３９性状：mp 168-169℃（酢酸エチル−メタノール）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.09 (6H, d, J=6.6Hz), 3.82-
4.05 (1H, m), 4.42 (2H, d, J=5.9Hz), 4.48 (2H, s),
6.54 (1H, d, J=15.8Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7Hz), 7.
33-7.37 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=15.8Hz), 7.53 (2H,
d, J=8.7Hz), 7.66-7.72 (1H, )m, 7.90-7.94 (1H,
m), 8.46 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.52(1H, d, J=1.8
Hz), 8.61 (1H, t, J=5.9Hz) 実施例４０性状：mp 151-153℃（酢酸エチル−メタノール）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.04 (3H, t, J=7.2Hz), 3.09-
3.22 (2H, m), 4.42 (2H, d, J=5.8Hz), 4.49 (2H, s),
6.54 (1H, d, J=15.8Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 7.
33-7.39 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=15.8Hz), 7.53 (2H,
d, J=8.7Hz), 7.69 (1H, d, J=7.9Hz), 8.13 (1H, b
r), 8.46 (1H, d, J=4.1Hz), 8.52 (1H, s), 8.63 (1H,
t, J=5.8Hz) 実施例４１性状：固体¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 4.41 (2H, d, J=5.9Hz), 4.47
(2H, s), 6.54 (1H, d, J=15.6Hz), 6.98 (2H, d, J=8.
8Hz), 7.33-7.56 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=15.6Hz),
7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66-7.73 (1H,m), 8.44-8.49
(1H, m), 8.51-8.53 (1H m), 8.62 (1H, brt, J=5.9H
z) 実施例４２性状：mp 150.7℃（エタノール）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.34 (3H, s), 3.44-3.59 (4H,
m), 4.51 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=6.0Hz), 6.16 (1H,
brt), 6.33 (1H,d, J=15.5Hz), 6.87-6.94 (1H, br),
6.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.31 (1H,m), 7.47 (2H,
d, J=8.8Hz), 7.64 (1H, d, J=15.5Hz), 7.66-7.73 (1
H, m), 8.51-8.58 (2H, m) 実施例４３性状：固体¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.37-1.67 (6H, m), 1.94-2.10 (2
H, m), 4.20-4.38 (1H, m), 4.47 (2H, s), 4.60 (2H,
d, J=5.9Hz), 6.09 (1H, brt, J=5.9Hz), 6.33 (1H, d,
J=15.5Hz), 6.36-6.45 (1H, br), 6.91 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.24-7.31 (1H,m), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64
(1H, d, J=15.5Hz), 7.67-7.73 (1H, m), 8.52-8.59
(2H, m) 実施例４４性状：固体¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 4.37 (2H, d, J=6.1Hz), 4.42
(2H, d, J=5.9Hz), 4.61 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=15.
6Hz), 7.00 (2H, d, J=8.7Hz), 7.29-7.38 (2H, m), 7.
43 (1H, d, J=15.6Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.61-
7.73 (2H, m), 8.43-8.53 (4H m), 8.62 (1H, brt, J=
5.9Hz), 8.75 (1H, brt,J=6.1Hz) 実施例４５性状：固体¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 4.41 (2H, d, J=5.8Hz), 4.50
(2H, s), 6.53 (1H, d, J=15.6Hz), 6.98 (2H, d, J=8.
6Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.43 (1H,d, J=15.6Hz), 7.
52 (2H, d, J=8.6Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 8.44-8.48
(1H, m), 8.51-8.53 (1H, m), 8.60 (1H, brt, J=5.8H
z), 8.99 (1H, s), 10.85 (1H, s) 実施例４６性状：mp 144.2℃（アセトン）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.84 (3H, s), 4.59 (2H, d, J=5.
6Hz), 4.59 (2H, s), 6.04 (1H, brt, J=5.6Hz), 6.32
(1H, d, J=15.7Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.3
1 (1H,m), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.63 (1H, d, J=1
5.7Hz), 7.66-7.72 (1H, m), 8.52-8.58 (2H, m), 9.11
(1H, brs) 実施例４７性状：mp 206-209℃（水−エタノール）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 4.43 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.56
(2H, s), 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 6.91 (1H, d, J=8.
2 Hz), 7.01 (1H, t, J=7.4Hz), 7.30-7.58 (5H, m),
7.70 (1H, brd, J=7.9Hz), 7.82 (1H, d, J=16.0 Hz),
8.47 (1H, d, J=4.0Hz), 8.53 (1H, br s), 8.68 (1H,
t, J=5.8Hz) 実施例４８性状：mp 146-150℃（メタノール−酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 2.87 (3H, d, J=4.9Hz), 4.51 (2
H, s), 4.58 (2H, d, J=5.9Hz), 6.53 (1H, d, J=15.7H
z), 6.77-6.71 (2H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.2Hz), 6.9
6-7.03 (1H, m), 7.23-7.37 (2H, m), 7.48-7.53 (1H,
m), 7.69 (1H, brd, J=7.9Hz), 8.00 (1H, d, J=15.7H
z), 8.48-8.50 (1H,m), 8.55 (1H, brs) 実施例４９性状：mp 156.6-157.5℃（酢酸エチル−ジクロロメタ
ン）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.13 (3H, t, J=7.2Hz), 3.26-3.4
0 (2H, m), 4.46 (2H, s), 4.55 (2H, d, J=5.9Hz), 6.
58 (1H, d, J=15.8Hz), 6.71-6.76 (1H, m), 6.81 (1H,
d, J=8.2 Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 7.07-7.13 (1H,
m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.67 (1
H, brd, J=8.0Hz), 7.98 (1H, d, J=15.8Hz), 8.46 (1
H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.52 (1H, d, J=1.9Hz) 実施例５０性状：mp 175-177℃（酢酸エチル−ジクロロメタン）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.16 (6H, d, J=6.6Hz), 4.14 (1
H, dtept, J=7.9Hz, 6.6Hz), 4.49 (2H, s), 4.59 (2H,
d, J=5.9Hz), 6.34-6.39 (1H, m), 6.50-6.58 (1H,
m), 6.54 (1H, d, J=15.7Hz), 6.83 (1H, d, J= 8.2H
z), 7.01 (1H, t, J=7.5Hz), 7.23-7.37 (2H, m), 7.48
-7.53 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=1
5.7Hz), 8.49-8.52 (1H, m), 8.55-8.56 (1H, m) 実施例５１性状：mp 147-149℃（酢酸エチル−ジクロロメタン）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.25 (3H, s), 3.45-3.55 (4H,
m), 4.55 (2H, s), 4.58 (2H, d, J=6.0Hz), 6.62 (1H,
d, J=15.8Hz), 6.84-7.07 (4H, m), 7.23-7.38 (2H,
m), 7.44-7.50(1H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.86 (1H,
d, J=15.8Hz), 8.50-8.54 (1H, m), 8.56-8.58 (1H,
m) 実施例５２性状：固体¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 4.53 (2H, d, J=6.1Hz), 4.54 (2
H, d, J=5.9Hz), 4.59 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=15.7H
z), 6.47-6.52 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz), 7.01
(1H, t, J=7.4Hz), 7.19-7.37 (4H, m), 7.46-7.50 (1
H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.97 (1H, d, J=15.7Hz),
8.44-8.53 (4H, m) 実施例５３性状：mp 161-170℃（メタノール）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 4.42 (2H, d, J=5.8Hz), 4.54
(2H, s), 6.65 (1H, d, J=16.0Hz), 6.94-7.05 (2H,
m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.53-7.58 (1H, m), 7.67-7.7
3 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=16.0Hz), 8.45-8.49 (1H,
m), 8.52-8.54 (1H, m), 8.64-8.70(1H, br), 9.05 (1
H, brs), 10.89 (1H, brs) 実施例５４性状：mp 171.7-175.5℃（酢酸エチル−クロロホルム−
ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.30-1.90 (8H, m), 3.97-4.14
(1H, m), 4.42 (2H, d, J=5.9Hz), 4.56 (2H, s), 6.68
(1H, d, J=16.0Hz), 6.90 (1H, d, J=8.2Hz), 7.00 (1
H, t, J=7.4Hz), 7.29-7.40 (2H, m), 7.53-7.58 (1H,
m), 7.67-7.73 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=16.0Hz), 8.0
0 (1H, brd), 8.45-8.49 (1H, m), 8.52-8.54 (1H, m),
8.67 (1H, brt, J=5.9Hz) 実施例５５性状：mp 171.0-173.8℃（メタノール−クロロホルム）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 3.63 (3H, s), 4.43 (2H, d, J=
5.9 Hz), 4.57 (2H, s),6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 6.9
3-7.06 (2H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.53-7.59 (1H,
m), 7.67-7.73 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=16.0Hz), 8.4
5-8.48 (1H, m), 8.53(1H, brs), 8.65 (1H, brt, J=5.
9 Hz) 実施例５６性状：mp 172℃（ジクロロメタン−メタノール）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 2.66 (3H, d, J=4.7Hz), 4.43
(2H, d, J=5.9Hz), 4.50 (2H, s), 6.67 (1H, d, J=15.
8Hz), 6.98 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.17-7.21 (2H,
m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=15.8Hz), 8.0
4 (1H, brs), 8.45-8.53 (2H, m), 8.70 (1H, t, J=5.9
Hz) 実施例５７性状：mp 152-154℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.04 (3H, t, J=7.2Hz), 3.16
(2H, m), 4.43 (2H, d, J=5.9Hz), 4.49 (2H, s), 6.67
(1H, d, J=15.8Hz), 6.98 (1H, m), 7.16-7.20 (2H,
m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=15.8Hz), 7.6
7-7.73 (1H, m), 8.12 (1H, m), 8.45-8.53 (2H, m),
8.71 (1H, t, J=5.9Hz) 実施例５８性状：mp 133-134℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.09 (6H, d, J=6.6Hz), 3.70
(1H, m), 4.42 (2H, d, J=5.9Hz), 4.47 (2H, s), 6.67
(1H, d, J=15.7Hz), 6.97 (1H, m), 7.15-7.20 (2H,
m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=15.7Hz), 7.7
0 (1H, m), 7.89 (1H, brd, J=8.0Hz), 8.45-8.53 (2H,
m), 8.69 (1H, t, J=5.9Hz) 実施例５９性状：mp 180-181℃（酢酸エチル−メタノール）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 4.42 (2H, d, J=6.1Hz), 4.46
(2H, s), 6.66 (1H, d, J=15.0Hz), 6.97 (1H, m), 7.1
5-7.19 (2H, m), 7.30-7.54 (4H, m), 7.51 (1H, d, J=
15.9Hz), 7.70 (1H, m), 8.45-8.52 (2H, m), 8.90 (1
H, m) 実施例６０性状：mp 127-130℃（ジクロロメタン−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 4.37 (2H, d, J=6.1Hz), 4.43
(2H, d, J=5.8Hz), 4.61 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=15.
8Hz), 6.99 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.28-7.38 (3H,
m), 7.44 (1H, d, J=15.8Hz), 7.61-7.72 (2H, m), 8.4
2-8.54 (4H, m), 8.71-8.73 (2H, m) 実施例６１性状：mp 112℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 3.23 (3H, s), 3.28-3.40 (4H,
m), 4.43 (2H, d, J=5.8Hz), 4.52 (2H, s), 6.67 (1H,
d, J=15.9Hz, 6.98 (1H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.3
1-7.39 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=15.9Hz), 7.70 (1H,
m), 8.13(1H, m), 8.47 (1H, m), 8.53 (1H, m), 8.71
(1H, m) 実施例６２性状：アモルファス¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.09-1.48 (5H, )m, 1.59-1.71 (3
H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 3.87 (1H, m), 4.45 (2H,
s), 4.61 (2H, d, J=6.0Hz), 6.32-6.40 (2H, m),6.44
(1H, d, J=15.6Hz), 6.92 (1H, m), 7.02 (1H, )m, 7.1
6 (1H, m), 7.25-7.36 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=15.6H
z), 7.70 (1H, m), 8.51-8.59 (2H, m) 実施例６３ (E)-3-[4-[（モルホリノカルボニル）メトキシ］フェニ
ル]-N-(3- ピリジルメチル)-2-プロペン酸アミドの合成実施例３６で得られた[4-[(E)-2-[N-(3-ピリジルメチ
ル）カルバモイル］エテニル］フェノキシ］酢酸・塩酸
塩697mg 及びモルホリン(0.20mL)をジメチルホルムアミ
ド6mL に溶解し、氷冷撹拌下にジエチルリン酸シアニド
0.36mL、トリエチルアミン0.60mLを順次加え、同温で1.
5 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：メタノール=15:1)で精製
後、再結晶し標題化合物 65mg (8%)を得た。

性状：mp 213.6℃（アセトン）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 3.40-3.70 (8H, m), 4.41 (2H,
d, J=5.9Hz), 4.88 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=15.8Hz),
6.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.42 (1
H, d, J=15.8Hz), 7.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.65-7.73
(1H, m), 8.44-8.48 (1H, m), 8.51-8.53 (1H, m), 8.6
0 (1H, t, J=5.9Hz) 実施例６４実施例６３に準じた方法により以下の化合物を得た。

性状：油状¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.55-3.68 (8H, m), 4.57 (2H, d,
J=6.0Hz), 4.74 (2H, s), 6.61-6.68 (1H, br), 6.73
(1H, d, J=15.8Hz), 6.89-7.02 (2H, m), 7.15-7.34 (2
H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 7.91
(1H, d, J=15.8Hz), 8.50-8.55 (2H, m) 実施例６５ (E)-3-[2-[N(メチル) チオカルバモイル］メトキシ］フ
ェニル]-N-(3- ピリジルメチル)-2-プロペン酸チオアミ
ドの合成実施例４８で得られた(E)-3-[2-[（メチルカルバモイ
ル）メトキシ］フェニル]-N-(3- ピリジルメチル)-2-プ
ロペン酸アミド650mg 、ローソン試薬849mg 及びキシレ
ン(4ml)/クロロホルム(4ml) の混合物を２時間加熱還流
した。溶媒を減圧下に留去後、飽和重曹水を加えクロロ
ホルムで抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン：メタノール
=50:10:1) で精製後、再結晶し標題化合物 237mg (33%)
を得た。

性状：mp 193-195℃（クロロホルム）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 3.02 (3H, d, J=4.5Hz), 4.94
(2H, d, J=4.7Hz), 4.95 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.2
Hz), 7.04 (1H, t, J=7.5), 7.16 (1H, d, 15.6Hz), 7.
31-7.43 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.75-7.79 (1H,
m), 8.11 (1H, d, 15.6Hz), 8.50 (1H, dd, J=4.7, 1.
4Hz), 8.59 (1H, d, J=1.6Hz), 9.95-10.15 (1H, br),
10.53 (1H,brt) 実施例６６〜７１実施例６５に準じた方法により以下の化合物を得た。

実施例６６性状：mp 182.1-184.0℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 2.98 (2H, t, J=7.2Hz), 3.71
(3H, s), 3.85-3.93 (2H, m), 4.86 (2H,s), 6.95 (1H,
d, 15.5Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.38 (1H,
m), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1H, d, 15.5Hz),
7.66-7.73(1H, m), 8.42-8.46 (1H, m), 8.48-8.50(1H,
m), 10.09-10.30 (1H, br ) 実施例６７性状：mp 127-132℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.79 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.0
7 (2H, d, J=5.6Hz), 6.77 (1H, d, J=8.1Hz), 6.96-7.
05 (1H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, d, 15.5H
z), 7.48-7.54 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-8.0
0 (1H, br), 8.01 (1H, d, 15.5Hz), 8.53-8.57 (1H,
m), 8.62 (1H,brs) 実施例６８性状：mp 117.1-11.90℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ： 2.93 (3H, s), 3.71 (3
H, s), 4.77 (2H, s), 5.25-5.35 (2H,br), 6.95 (2H,
d, J=8.8Hz), 7.28 (1H, d, J=15.0Hz), 7.33-7.38 (1
H,m), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 7.
65 (1H, d, J=15.0Hz),8.46-8.50 (1H, m), 8.54 (1H,
brs) 実施例６９性状：固体¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.28 (3H, d, J=4.9Hz), 4.92 (2
H, s), 5.05 (2H, d, J=5.5Hz), 6.76 (1H, d, J=15.3H
z), 6.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.28-7.34(1H,m), 7.50
(2H, d, J=8.8Hz), 7.53-7.59 (1H, br), 7.71-7.19 (1
H,m), 7.83 (1H, d, J=15.3Hz), 8.11-8.47 (1H, br),
8.55-8.61 (2H, m) 実施例７０性状：固体¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 3.81 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.0
5 (2H, d, 5.5Hz), 6.74 (1H, d, J=15.3Hz), 6.89 (2
H, d, J=8.8Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=
8.8Hz), 7.57-7.63 (1H,br), 7.72-7.79 (1H, m), 7.83
(1H, d, J=15.3Hz), 8.54-8.61 (2H, m) 実施例７１性状：ｍｐ１７８−１８０℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 3.05 (3H, d, J=4.6 Hz), 4.91
(2H, s), 4.92 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.04 (1H, m), 7.1
4 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.21-7.43 (4H, m), 7.69(1H,
d, J=15.4 Hz), 7.75 (1H, m), 8.50 (1H, m), 8.59 (1
H, m), 10.1 (1H, brs), 10.6 (1H, m) 実施例７２及び７３実施例２７及び１６で得られた化合物を加水分解する
ことにより、それぞれ以下の実施例７２及び７３の化合
物を得た。

実施例７２性状：mp 150℃(dec.)（アセトン−水）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 100℃) δ： 3.12 (3H, s), 4.67 (2
H, s), 4.80 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.01
(1H, d, J=15.4Hz), 7.49 (1H, d, J=15.4Hz), 7.59 (2
H, d, J=8.8Hz), 7.75-7.83 (1H, m), 8.15-8.20 (1H,
m), 8.65-8.70 (2H, m) 実施例７３性状：mp 107℃(dec.)（水−アセトン）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 3.26 (2H, t, J=6.4Hz), 3.65(2
H, q, J=6.4Hz), 4.72 (2H, s), 6.46(1H, d,J=15.9H
z), 6.94(2H, d, J=8.7Hz), 7.32(1H, d, J=15.8Hz),
7.48(2H, d, J=8.7Hz), 7.97(2H,m), 8.49(2H, m), 8.8
1(1H, d, J=4.9Hz) 実施例７４実施例１及び３６に準じた方法により以下の化合物を
得た。

性状：固体¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ： 4.46 (2H, d, J=5.9Hz), 6.65
(1H, d, J=15.9Hz), 7.25 (2H, d, J=8.5Hz), 7.48 (1
H, d, J=15.9Hz), 7.48-7.55 (1H, m), 8.69 (2H, d, J
=8.5Hz), 7.85-7.89 (1H, m), 8.55 (1H, dd, J=1.5Hz,
4.9Hz), 8.60 (1H, d, J=1.5Hz), 8.76 (1H, t, J=5.9
Hz). 実施例７５ 3-[4-[(E)-2-[N-(3-ピリジルメチルカルハ゛モイル］エテニルフェ
ニルプロピオン酸塩酸塩の合成 4-ホルミルケイ皮酸10.0g、硫酸ジメチル5.9mL及び炭
酸カリウム11.8gのジメチルホルムアミド100mLの懸濁液
を室温で17時間撹拌した。反応液より無機塩類を濾別
し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有
機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去し、減圧
乾燥することで4-ホルミルケイ皮酸メチル9.78g(91%)を
淡黄色固体として得た。

4-ホルミルケイ皮酸メチル3.23g及び10%パラジウム-
炭素323mgの酢酸エチル30mL懸濁液を水素雰囲気下、室
温で水素760mLが消費されるまで撹拌した。パラジウム-
炭素をセライト上で濾別し、溶媒を留去し、減圧乾燥す
ることで得た無色固体3.29gをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1)で精製し、4-
ヒドロキシメチルヒドロケイ皮酸メチル2.42g(73%)及び
4-ホルミルヒドロケイ皮酸メチル638mg(20%)を無色固体
としてそれぞれ得た。

4-ヒドロキシメチルヒドロケイ皮酸メチル2.34g及び
二酸化マンガン21.0gのジクロロメタン40mL懸濁液を室
温で17時間撹拌した。二酸化マンガンをセライト上で濾
別し、溶媒を留去し、減圧乾燥することで、4-ホルミル
ヒドロケイ皮酸メチル2.11g(91%)を無色固体として得
た。

4-ホルミルヒドロケイ皮酸メチル2.30g、マロン酸2.5
0g及びピペリジン0.1mLのピリジン12mL溶液を100℃で2
時間、引き続き140℃で2時間撹拌した。反応液に氷水10
0mLを加え、0.5mol/L塩酸210mLを滴下することで析出し
た固体をろ取し、水で洗浄後、加熱減圧乾燥することに
より4-[2-(メトキシカルボニル)エチル]ケイ皮酸2.38g
(84%)を無色固体として得た。

4-[2-(メトキシカルボニル)エチル]ケイ皮酸2.38g、
塩化チオニル0.82mL及びジメチルホルムアミド2滴のジ
クロロメタン50mL溶液を30分間加熱還流した。ジクロロ
メタン及び低沸点成分を留去し、減圧乾燥することで得
られる固体を酢酸エチル20mLで溶解し、3-ピコリルアミ
ン1.10gの酢酸エチル20mL溶液を加え、室温で30分間撹
拌した。反応液を飽和重曹水で洗浄し、水層を酢酸エチ
ル40mLで抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水及び飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を濾別し、溶媒を留去することで得られた粗結晶3.23g
を酢酸エチルで再結晶することで3-[4-[(E)-2-[N-(3-ピ
リジルメチル)カルバモイル]エテニル]フェニル]プロピ
オン酸メチル2.82g(86%)を無色板状晶として得た。

性状：固体¹ H-NMR(CDCl₃) δ：2.63 (2H, t, J=8Hz), 2.95 (2H,
t, J=8Hz), 3.66 (3H, s), 4.57 (2H, d, J=6Hz), 6.37
-6.45 (1H, m), 6.41 (1H, d, J=16Hz), 7.19 (2H, d,
J=8Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.41(2H, d, J=8Hz), 7.6
5 (1H, d, J=16Hz), 7.66-7.71 (1H, m), 8.50-8.55 (2
H, m). 3-[4-[(E)-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイル]エ
テニル]フェニル]プロピオン酸メチル 2.27gの含水メタ
ノール溶液に炭酸カリウム1.93gを加え、100℃で30分間
撹拌した。反応混合物に水70mLを加え、氷冷下、0.2mol
/L硫酸70mLを加え、析出した固体をろ取し、100℃で減
圧乾燥することで3-[4-[(E)-2-[N-(3-ピリジルメチル)
カルバモイル]エテニル]フェニル]プロピオン酸2.16g(1
00%)を無色固体として得た。

性状：固体¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ： 2.55 (2H, t, J=7.4Hz), 2.84
(2H, t, J=7.4Hz), 4.43 (2H, d, J=5.9Hz), 6.64 (1H,
d,J=15.9Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz), 7.37 (1H, dd,
J=4.8Hz, 7.8Hz), 7.46 (1H, d, J=15.9Hz), 7.49 (2H,
d, J=8.1Hz), 7.66-7.73 (1H, m), 8.47 (1H, dd, J=
1.6Hz, 4.8Hz), 8.53 (1H, d, J=2.0Hz), 8.68 (1H, t,
J=5.9Hz). 3-[4-[(E)-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイル]エ
テニル]フェニル]プロピオン酸1.55gを0.1mol/L塩酸50m
Lに溶解した。水を留去した後、トルエンで共沸し、100
℃で減圧乾燥することで目的とする3-[4-[(E)-2-[N-(3-
ピリジルメチル)カルバモイル]エテニル]フェニル]プロ
ピオン酸塩酸塩1.53g(88%)を淡黄色固体として得た。

性状：mp 212℃（アセトン−水）¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ： 2.56 (2H, t, J=7.4Hz), 2.85
(2H, t, J=7.4Hz), 4.60 (2H, d, J=5.8Hz), 6.72 (1H,
d, J=15.8Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz), 7.47 (1H, d,
J=15.8Hz), 7.50 (2H, d, J=8.1Hz), 8.03 (1H, dd, J
=5.6Hz, 8.0Hz), 8.46-8.50 (1H, m), 8.82-8.87 (2H,
m), 9.08 (1H, t, J=5.8Hz). 実施例７６実施例７５に準じた方法により以下の化合物を得た。

性状：固体¹ H-NMR(CDCl₃) δ： 3.81 (3H, s), 4.61 (2H, d, J=6H
z), 6.02-6.37 (1H, m), 6.46 (2H, d, J=16Hz), 7.25-
7.31 (1H, m), 7.51 (4H, s), 7.59-7.72 (1H, m), 7.6
7 (1H, d, J=16Hz), 7.68 (1H, d, J=16Hz), 8.54 (1H,
dd, J=2Hz, 5Hz), 8.58 (1H, d, J=2Hz). 実施例７７実施例７５に準じた方法により以下の化合物を得た。

性状：固体¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ： 4.59 (2H, d, J=5.7Hz), 6.58
(1H, d, J=16.0Hz), 6.80 (1H, d, J=15.9Hz), 7.47-7.
76 (6H, m), 7.97 (1H, dd, J=5.6Hz, 7.9Hz), 7.39-7.
43 (1H, m), 8.78-8.83 (2H, m), 9.02 (1H, t, J=5.7H
z). 実施例７８実施例７５に準じた方法により以下の化合物を得た。

性状：mp. 117-118℃(酢酸エチル)¹ H-NMR(CDCl₃) δ：2.63 (2H, t, J=7.2Hz), 2.96 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.06 (2H, t, J=6.4Hz), 3.67 (3H, s),
3.76-3.85 (2H, m), 6.35 (1H, d, J=15.6Hz), 6.71
(1H, br), 7.14-7.21 (2H, m), 7.19 (2H, d, J=8.1H
z), 7.42 (2H, d, J=8.1Hz), 7.57 (1H,d, J=15.6 Hz),
7.59-7.67 (1H, m), 8.54-8.58 (1H, m). 実施例７９実施例７５に準じた方法により以下の化合物を得た。

性状：mp. 185-186゜C(アセトン−水)¹ H-NMR(CDCl₃) δ：2.52 (2H, t, J=7.2Hz), 2.83 (2H,
t, J=7.3Hz), 3.18 (2H, t, J=6.5Hz), 3.58-3.67 (2
H, m), 6.52 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.2
Hz), 7.34 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2 H
z), 7.79-7.88 (2H,m), 8.30-8.43 (2H, m), 8.79 (1H,
d, J=5.6Hz). 実施例８０ 3-ヒドロキシ-3-[4-[2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモ
イル]エテニル]フェニル]プロピオン酸メチルの合成 4-ホルミルケイ皮酸 1.76 g 、p-メトキシベンジルク
ロリド 1.63mL及び炭酸カリウム2.76g のジメチルホル
ムアミド 20mL懸濁液を80℃で7時間撹拌した。反応液を
冷却後、混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗
浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、乾燥剤を濾別して除き、溶媒を減圧下にて留去後、
乾燥することで目的とする4-ホルミルケイ皮酸p-アニシ
ルが淡黄色固体として得られた 2.96 g (100 %) 。

次に、 4-ホルミルケイ皮酸p-アニシル 296 mgとブロ
モ酢酸メチル 0.14 mLをベンゼン 4 mLに溶解した後、
亜鉛末 95 mgを加え懸濁液とし、アルゴン気流下、5 時
間加熱した。反応液を冷却後、混合物に10 % 硫酸を加
え、エーテルで抽出し、5 % 硫酸で洗浄した。有機層を
10 % 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して除き、溶媒を減圧下
して留去後、乾燥することで目的とする4-[1-ヒドロキ
シ-2-(メトキシカルボニル)エチル］ケイ皮酸p-アニシ
ルを淡黄色液体として 51 mg (14 %) を得た。

次に、4-[1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)エチ
ル]ケイ皮酸p-アニシル44 mgをアニソール0.1 mL に溶
解し、氷冷下 30 分間トリフルオロ酢酸 0.1 mLで処理
することにより 4-[1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニ
ル)エチル］ケイ皮酸を白色固体として 27 mg (91 %)
得た。

最後に、4-[1-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)エ
チル］ケイ皮酸 82 mgを3-(アミノメチル)ピリジン37μ
L及びジメチルホルムアミド 1 mL に溶解し、氷冷下 1
時間シアノリン酸ジエチル 55μL とトリエチルアミン
50μLで処理することにより目的とする3-ヒドロキシ-3-
[4-[2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイル]エテニル]
フェニル]プロピオン酸メチルをアモルファスとして 17
mg (15 %) 得た。

性状：アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ： 2.72-2.76 (2H, m), 3.73 (3H, s),
4.02-4.14 (1H, m), 4.60 (2H, d, J=6.0Hz), 5.15 (1
H, dd, J=5.6 and 7.1Hz), 6.07 (1H, t, J=5.6Hz), 6.
41 (1H, d, J=15.6Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.38 (2H,
d, J=8.3Hz), 7.49 (2H, d, J=8.3Hz), 7.67 (1H, d,
J=15.6Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 8.52-8.58 (2H, m)．実施例８１ [4-[2-シアノ-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイル]
エテニル]フェノキシ]酢酸エチルの合成 (4-ホルミルフェノキシ) 酢酸エチル 1.25g、2-シア
ノ-N-(3-ピリジルメチル)アセトアミド 875mg 及びピペ
リジン5滴の乾燥ジオキサン溶液をアルゴン雰囲気下で3
日間還流した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出
後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去することで
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム:メタノール=50:1)で精製することで粗結晶1.67gを得
た。このものをヘキサン/酢酸エチルで再結晶すること
で標題化合物 1.53g(83%)を淡黄色針状晶として得た。

性状：mp 139-140℃ (ヘキサン／酢酸エチル)¹ H-NMR(CDCl₃)δ： 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 4.29 (2H,
q, J=7.1Hz), 4.64(2H, d, J=5.9Hz), 4.70 (2H, s),
6.88 (1H, t, J=5.9Hz), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.34
(1H, dd, J=7.8Hz, 4.8Hz), 7.73-7.77 (1H, m), 7.94
(2H, d, J=8.9Hz), 8.29 (1H, s), 8.57 (1H, dd, J=
4.8Hz, 1.2Hz), 8.65(1H, d, J=1.4Hz). 実施例８２ [4-[2-シアノ-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイル]
エテニル]フェノキシ]酢酸ナトリウムの合成 [4-[2-シアノ-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイ
ル]エテニル]フェノキシ]酢酸エチル 730mgのメタノー
ル30mL溶液に0.2mol/L水酸化ナトリウム水溶液10mLを加
え、室温で18時間撹拌した。メタノールを留去し、水10
0mLを加え、酢酸エチル30mLで未反応原料を抽出除去し
た。水層を固体が析出するまで濃縮し、析出した固体を
一部ろ取し、得られた固体を五酸化二リン上で加熱減圧
乾燥することで、標題化合物 156mg(22%)を淡黄色固体
として得た。

性状：固体¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ： 4.30 (2H, s), 4.36-4.56 (2H,
m), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.36 (1H, dd, J=7.8Hz,
4.8Hz), 7.70-7.82 (1H, m), 7.92 (2H, d, J=8.9Hz),
8.26(1H, s), 8.46 (1H, dd, J=4.8Hz, 1.6Hz), 8.55
(1H, d, J=1.8Hz), 9.15-9.44 (1H, m). 実施例８３ [4-[2-シアノ-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイル]
エテニル]フェノキシ]酢酸の合成実施例８２のろ液と残りの固体を水 100mL/メタノー
ル 100mLで溶解し、0.1mol/L 塩酸20mLで中和し、メタ
ノールを留去し、酢酸エチルで不純物を抽出洗浄した。
水層より不溶成分を濾別し、約50mLまで濃縮し、一晩放
置した。析出した固体をろ取し、少量のアセトンで洗浄
し、加熱減圧乾燥することにより標題化合物 102mg(19
%)を淡黄色固体として得た。

性状：固体¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ： 4.52 (2H, d, J=5.7Hz), 4.83 (2
H, s), 7.12 (2H, d, J=8.9Hz), 7.70 (1H, dd, J=7.9
Hz, 5.2Hz), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.09-8.23 (1H,
m), 8.31 (1H, s), 8.60-8.70 (1H, m), 8.74 (1H, d,
J=1.4Hz), 9.31 (1H, t, J=5.7Hz). 実施例８４実施例８１に準じた方法により以下の化合物を得た。

性状：mp 179-182℃（メタノール／酢酸エチル）¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ： 2.85 (3H, s), 3.00 (3H, s), 4.
44 (2H, d, J=5.8Hz), 4.97 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=
8.9Hz), 7.37 (1H, dd, J=7.8Hz, 4.8Hz), 7.01-7.77
(1H, m), 7.96 (2H, d, J=8.9Hz), 8.16 (1H, s), 8.48
(1H, dd, J=4.8Hz, 1.6Hz), 8.56 (1H, d, J=1.8Hz),
9.00 (1H, t, J=5.8Hz). 実施例８５ [4-[(E)-1-メチル-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイ
ル］エテニル]フェノキシ]酢酸エチルの合成 4'-ヒドロキシアセトフェノン5.44g及びジイソプロピ
ルエチルアミン10mLのジメチルホルムアミド40mL溶液に
室温でクロロメチルメチルエーテル4 mLを滴下し、室温
で3時間撹拌した。2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽
出後、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去することで得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=7:1)で精製することにより4'-(メトキシメ
トキシ)アセトフェノン 6.73g(93%)を無色油状物として
得た。

60%油性水素化ナトリウム1.93gのテトラヒドロフラン
40mL懸濁液にジエチルホスホノ酢酸エチル9mLを滴下
し、室温で30分撹拌した後、4'-(メトキシメトキシ)ア
セトフェノン6.70gのテトラヒドロフラン40mL溶液を滴
下し、室温で17時間、加熱還流で4日間撹拌した。溶媒
を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水
及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去することで得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=10:1)で精製することにより(E)-3-[4-(メトキ
シメトキシ)フェニル]-2-ブテン酸エチルを無色油状物
として3.91g(42%)、(Z)-3-[4-(メトキシメトキシ)フェ
ニル]-2-ブテン酸エチルを無色油状物として425mg(4.6
%)それぞれ得た。

(E)-3-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-2-ブテン酸
エチル3.79gのメタノール溶液に0.76mol/Lの水酸化ナト
リウム水溶液を加え、室温で2時間撹拌した。メタノー
ルを留去し、0.45mol/L塩酸を滴下し、析出した固体を
ろ取し、水で洗浄後、加熱減圧乾燥することにより(E)-
3-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-2-ブテン酸2.36g(7
0%)を無色固体として得た。

(E)-3-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-2-ブテン酸
1.11 g をジメチルホルムアミド 11 mLに溶解し、3-
（アミノメチル）ピリジン 0.56 mL、シアノリン酸ジエ
チル 0.93 mL 及びトリエチルアミン 0.77 mLを加え
て、室温下4時間反応させた。反応溶液に酢酸エチルと
水 40 mL加えて抽出し、更に水層より酢酸エチルで再抽
出した。酢酸エチル層を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、
溶媒を留去した。精製することなく次の反応に用いた。
粗生成物量 1.94 g (E)-3-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-N-(3-ピリジ
ルメチル)-2-ブテンアミド 1.94 gをメタノール 38 mL
に溶解し、濃塩酸 1.9 mLを加えて室温下8時間撹拌し
た。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて抽出し、更に
水層より酢酸エチルで再抽出した。水と飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾
別後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル-n-
ヘキサンで再結晶し、(E)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N
-(3-ピリジルメチル)-2-ブテンアミド 1.16g (96.5 %、2
工程)を得た。

(E)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(3-ピリジルメチ
ル)2-ブテンアミド 0.54 gをジメチルホルムアミド 22
mLに溶解し、無水炭酸カリウム 0.332 g を加え室温で
アルゴン気流下クロロ酢酸エチル 0.26 mLを加えた。5
時間反応させ、反応溶液に酢酸エチルと水を加えて抽出
し、更に水層より酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチル
層を合せて水と飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノ
ール=10:1）で精製し、0.554 g (78.2 %)を得た。これ
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより[4-
[(E)-1-メチル-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイル]
エテニル]フェノキシ] 酢酸エチル 88 mg (16.2 %)を
得た。

性状：淡黄色固体¹ H-NMR (CDCl₃) δ： 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 2.57 (3
H, s), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 4.55 (2H,d, J=5.9H
z), 4.64 (2H, s), 6.00 (2H, brs), 6.88 (2H, d, J=
8.9Hz), 7.28 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.9Hz), 7.70
(1H, m), 8.54 (1H, m), 8.57 (1H, d, J=1.7Hz). 実施例８６実施例８５で得られた[4-[(E)-1-メチル-2-[N-(3-ピ
リジルメチル)カルバモイル] エテニル]フェノキシ] 酢
酸エチル 0.5 g に無水炭酸カリウム 0.39 g と50%メタ
ノール水 20 mLを加え2時間還流した。氷水で冷却しな
がら 3 mol / L HClを加え pH6 とし、析出物を濾別し
乾燥したところ[4-[(E)-1-メチル-2-[N-(3-ピリジルメ
チル)カルバモイル] エテニル]フェノキシ] 酢酸が179.
6 mg (39 %)得られた。

性状：mp 228-229℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 2.47 (3H, d), 4.37 (2H, d, J=
5.8Hz), 4.71 (2H, s), 6.22 (1H, d), 6.94 (2H, d, J
=8.8Hz), 7.37 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.8Hz), 7.68
(1H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.9Hz, J=4.8Hz), 7.85 (2
H, m), 13.07 (1H, brs). 実施例８７ [4-[1-フェニル-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイ
ル] エテニル]フェノキシ]酢酸の合成 4-ヒドロキシベンゾフェノン 2g にジクロロメタン20
mL及びジイソプロピルアミン2.12mLを加えて溶解し、ク
ロロメチルメチルエーテル0.91mLを加えて、室温下１６
時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンと水を加え、
ジクロロメタンで3回抽出した。飽和重曹水、飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を
除去後、溶媒を留去し、油状の4-(メトキシメトキシ)ベ
ンゾフェノンを定量的に得た。収量2.44g。

4-(メトキシメトキシ)ベンゾフェノン 0.485gにブロ
モ酢酸エチル0.45mL、ベンゼン1.5mL及びトルエン1.5mL
を加えて溶解させ、亜鉛3.27gとヨウ素50mgを加えてア
ルゴン気流下2時間還流した。反応溶液に水を加え、更
に濃硫酸を加えてpH1とし、ベンゼンで3回抽出した。抽
出液の不溶物を濾過後、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝1:5）で精製することによ
り、油状の3-ヒドロキシ-3-[4-(メトキシメトキシ)フェ
ニル]-3-フェニルプロピオン酸エチルを263mg（収率39.
9%）得た。

3-ヒドロキシ-3-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-3-
フェニルプロピオン酸エチル 0.23gをエタノール1mLに
溶解し2mol/L水酸化ナトリウム水溶液14mLを加え、室温
下16時間撹拌した。濃塩酸を加えてpH1とし、酢酸エチ
ルで3回抽出した。水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒
を留去し、白色固体の3-ヒドロキシ-3-[4-(メトキシメ
トキシ)フェニル]-3-フェニルプロピオン酸を202mg（収
率95.7%）を得た。

3-ヒドロキシ-3-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-3-
フェニルプロピオン酸0.66gに無水ピリジンを加え、ア
ルゴン気流下氷冷にてオキシ塩化リン1.65mLを加え、室
温に戻し4時間撹拌した。酢酸エチルを飽和させた水を
ゆっくり滴下し、更に水を加え酢酸エチルで3回抽出し
た。水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を留去し、未精
製のまま次の反応に用いた。粗生成物をジメチルホルム
アミドに溶解し、3-（アミノメチル）ピリジン0.34mL、
シアノリン酸ジエチル0.55mL及びトリエチルアミン0.45
mLを加え、アルゴン気流下4時間撹拌した。酢酸エチル
と水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。水で2回、飽和
食塩水で1回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
乾燥剤を除去後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝15：1）
で精製することにより、油状の生成物を495mg得た。更
にそのままメタノール6mLに溶解し濃塩酸0.34mLを加え4
8時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。水で2回、飽和食
塩水で1回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾
燥剤を除去後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で
精製することにより、白色固体の3-(4-ヒドロキシフェ
ニル)-3-フェニル-N-(3-ピリジルメチル)アクリルアミ
ドを106mg（収率14.2%）得た。

3-(4-ヒドロキシフェニル)-3-フェニル-N-(3-ピリジ
ルメチル)アクリルアミド95mgにジメチルホルムアミド2
mL、無水炭酸カリウム48mg及びクロロ炭酸エチル0.04mL
を加えアルゴン気流下4時間反応させた。酢酸エチルで3
回抽出し、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝20：1）で精製することにより、油状
の[4-[1-フェニル-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイ
ル］エテニル]フェノキシ]酢酸エチルを140mg（収率100
%）得た。

[4-[1-フェニル-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイ
ル］エテニル]フェノキシ]酢酸エチル100mg に炭酸カリ
ウム66mgを加え、50%メタノール水10mLを加えて2時間還
流した。3 mol /Lの塩酸を加えpH6とし酢酸エチルで抽
出した。水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、溶媒を留去し、
粗結晶100mgを酢酸エチルで再結晶することで白色固体
の[4-[1-フェニル-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイ
ル］エテニル]フェノキシ]酢酸を80mg（収率86.7%）得
た。

性状：mp 187-189℃（酢酸エチル）¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 4.05 (2H, s), 4.22 (2H, d, J=
5.8Hz), 6.40 (1H, s), 6.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.06
(2H, d, J=8.8Hz), 7.11 (2H, m), 7.27-7.45 (4H, m),
7.46-7.50 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=1.7Hz), 8.41-8.
48 (1H, m), 8.53 (1H, d, J=9.4Hz). 実施例８８ [[4-[(E)-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイル]エテ
ニル]フェニル]アミノ]酢酸の合成 4-アミノケイ皮酸1.88g、トリフルオロ酢酸エチル6.8
mL及びトリエチルアミン4.8mLのメタノール20mL溶液を
室温で4日間撹拌した後、氷冷下0.3mol/L塩酸を加え、
析出した固体をろ取し、水で洗浄し、得られた固体を加
熱減圧乾燥することにより、4-(トリフルオロアセチル
アミノ)ケイ皮酸を2.81g(94%)得た。

4-(トリフルオロアセチルアミノ)ケイ皮酸1.30gと3-
（アミノメチル）ピリジン540mgのジメチルホルムアミ
ド20mL溶液に氷冷下、シアノリン酸ジエチル0.9mLとト
リエチルアミン0.8mLを順次加え、室温で4時間撹拌し
た。水を加えることで析出した固体をろ取し、水で洗浄
し、得られた固体を加熱減圧乾燥することにより、N-(3
-ピリジルメチル)-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]
ケイ皮酸アミドを1.61g(92%)得た。

N-(3-ピリジルメチル)4-[(トリフルオロアセチル)ア
ミノ]ケイ皮酸1.55gと炭酸カリウム1.84gのジメチルホ
ルムアミド10mL懸濁溶液にブロモ酢酸t-ブチル0.7mLを
加え、24時間撹拌した。無機塩類を濾別した後、水を加
えることで析出した不溶成分を濾別し、ろ液を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム:メタノール=50:1)にて、分離精製するこ
とで[[4-[(E)-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイル]
エテニル]フェニル](トリフルオロアセチル)アミノ]酢
酸 t-ブチルを582mg(30%)得た。

[[4-[(E)-2-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイル]エ
テニル]フェニル](トリフルオロアセチル)アミノ]酢酸
t-ブチル580mgの含水エタノール混合溶液に水酸化ナト
リウム74mgを加え、室温で24時間、60℃で1時間撹拌し
た。メタノールを留去し、2 mol / L 塩酸 0.4 mLを加
え、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去することで得られ
た固体をメタノール/酢酸エチルで洗浄し、加熱減圧乾
燥することで、目的とする[[4-[(E)-2-[N-(3-ピリジル
メチル)カルバモイル]エテニル]フェニル]アミノ]酢酸
を淡黄色固体として78mg(20%)得た。

性状：固体¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ： 3.84 (2H, s), 4.40 (2H, d, J=
5.8Hz), 6.36 (1H, d, J=15.7Hz), 6.57 (2H, d, J=8.6
Hz), 7.29-7.38 (4H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 8.44-8.
51 (3H, m). 実施例８９ [[4-[(E)-2-[N-(3-ピリジルメチル）カルバモイル]エテ
ニル]フェニル]チオ]酢酸の合成エタノール 38ml に水酸化カリウム 1.36gを加熱溶解
し、放冷後、4-ブロモベンゼンチオール 3.8g を加え、
更にシリカゲル 3.8gとブロモ酢酸t-ブチル 2.96mL を
加え、室温で4時間撹拌した。シリカゲルを濾別し濾液
を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン=1：20)で精製することにより、[(4-
ブロモフェニル)チオ]酢酸 t-ブチル 5.98 g（98.6%）
を得た。

[(4-ブロモフェニル)チオ]酢酸 t-ブチル 3.46 g に
ジイソプロピルエチルアミン 8 mL、トリフェニルホス
フィン 0.6 g 、アクリル酸エチル 5.2 mL 及びアセト
ニトリル 35 mLを加えて溶解した。更に、酢酸パラジウ
ム 0.26 g を添加しアルゴン気流下44時間還流した。反
応溶液に酢酸エチル加え抽出し、水で洗浄した後、更に
水層より酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチル層を合わ
せて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
=1：20）にて精製し、4-[[(t-ブトキシカルボニル)メチ
ル]チオ]ケイ皮酸エチル 2.7 g(73.7%)を得た。

4-[[(t-ブトキシカルボニル)メチル]チオ]ケイ皮酸エ
チル 389 mg に50%メタノール水 10 mLを加え、炭酸カ
リウム 167 mgを加え1時間還流した。放冷後、反応溶媒
を濃縮し真空乾燥器にて2時間乾燥した。ジメチルホル
ムアミド 10 mLを加えて懸濁させ、アルゴン気流下、3-
(アミノメチル)ピリジン 0.19 mL 、シアノリン酸ジエ
チル 0.31 mL、トリエチルアミン 0.26 mLをこの順番で
加えた。室温下3時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え
抽出し、更に水層より酢酸エチルで再抽出した。酢酸エ
チル層を集め、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を濃縮し
た。残渣にジクロロメタン 10 mLを加えて溶解し、トリ
フルオロ酢酸 0.71 mL を加えて室温下16時間撹拌し
た。反応溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール=5:1）にて精製し
た。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：メタノール=2:1）にて再度精製し、[[4-[(E)-2
-[N-(3-ピリジルメチル)カルバモイル]エテニル]フェニ
ル]チオ] 酢酸94.6 mg（23.8 %、3工程）を得た。

性状：mp 160-161℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 3.88 (2H, s), 4.50 (2H,
d, J=5.8Hz), 6.67(1H, d, J=15.8Hz), 7.34 (2H,
d, J=8.3Hz), 7.44 (1H, d, J=15.8Hz), 7.53 (2H, d,
J=8.3Hz), 7.70 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=8.4Hz), 8.6
6 (2H, m), 8.86 (1H, q, J=5.6Hz). 実施例９０インターロイキン調節作用 C57BL/6CrSlc雄性マウスの腹腔内に３％ブリューワー
チオグリコレート(Brewertioglycolate)培地を2.0mL 注
射し、３日間放置した。ハンクス液5.0mL で腹腔内から
マクロファージを回収し、10％ＦＢＳ(Fetal Bovine Se
rum；ウシ胎児血清)含有ＲＰＭＩ1640培地にて48wellプ
レートに均等に蒔き、ＣＯ₂ インキュベータ内で１時間
インキュベートし、マクロファージを壁に接着させた後
に、被検化合物を各濃度で添加し48時間インキュベート
した。インキュベート後に各wellの上清を採取し、ＥＬ
ＩＳＡにてＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２を定量
し、それぞれの産生に対する阻害率を求めた。結果を表
１に示す。

実施例９１微小変化型ネフローゼラットにおける尿蛋
白抑制作用ピューロマイシン・アミノヌクレオシド（Puromycin
Aminonucleoside, SIGMA社；以下「ＰＡ」と略す。）を
６週齢Ｓ．Ｄ．系雄性ラットに５０ｍｇ／ｋｇ静脈注射
することによりネフローゼを惹起した。ＰＡ処理後、６
日間放置し、その後、被験薬物を２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
の用量で１１日目まで投与した。１１日目の尿蛋白排泄
量を測定し、抑制率を求めた。結果を表２に示す。

実施例９２トロンボキサンＡ₂ 合成酵素阻害作用動物は８週齢Sprague-Dawley系雄性ラットを使用し
た。ペントバルビタールナトリウム麻酔後、ヘパリン処
理したシリンジにて腹部大動脈から採血し、１，３００
ｒｐｍで７分間遠心し、Platelet rich plasma（ＰＲ
Ｐ）を得た。ＰＲＰに等量の２５ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩
酸−１３０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム−０．３ｍｍｏ
ｌ／ＬＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．４）（Ａ緩衝液）に
浮遊させ、４℃、１，５００ｒｐｍで５分間遠心した。
それを２回繰り返し、最終的に２５ｍｍｏｌ／Ｌトリス
塩酸−１３０ｍｍｏｌ／Ｌ−０．１％グルコース、０．
１％アルブミン（ｐＨ７．４）（Ｂ緩衝液）に浮遊させ
た。

ＰＲＰは５×１０⁶ 個／ｍｍ³ になるようにＢ緩衝液
にて調製し、９６穴プレートに１５０μＬ／ｗｅｌｌで
分注した。各被検物質を終濃度が１０μｍｏｌ／Ｌにな
るように調製し、５０μＬ／ｗｅｌｌで添加した。被検
物質の添加後すぐに凝集誘導型IV型コラーゲン（１ｍｇ
／ｍＬ）又はアラキドン酸（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）を５μ
Ｌ添加し、１０分間インキュベートした。反応停止剤と
してＥＤＴＡ−インドメサシン溶液を２０μＬ添加し
た。上清中のトロンボキサンＡ₂ （ＴＸＡ₂ ）安定代謝
物であるトロンボキサンＢ₂ （ＴＸＢ₂ ）をCayman社の
ＴＸＢ₂ 測定キットにて定量した。結果を表３に示す。

２０％以上の抑制率を示した化合物は陽性と判断し
た。表３に示す被検物質はいずれもコラーゲン又はアラ
キドン酸によるＴＸＡ₂ 産生に対して阻害作用を示し、
合成酵素阻害効果が推察された。特に５０％以上の強い
抑制作用を示したのは実施例１、５３及び７２で得られ
た化合物であった。

本願明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許
出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるもの
とする。

産業上の利用の可能性本発明によれば、免疫調節剤、ネフローゼ症候群予防
又は治療剤、循環障害予防又は治療剤、呼吸器疾患予防
又は治療剤として有用な新規ケイ皮酸アミド誘導体を提
供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｐ 37/02 (72)発明者小幡竜弘日本国茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツムラ内 (72)発明者堀内芙美子日本国茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツムラ内 (72)発明者早川弘之日本国茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツムラ内 (72)発明者熊澤広明日本国茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツムラ内 (56)参考文献特開昭60−97946（ＪＰ，Ａ) 特開平６−247850（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−175466（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 213/40 A61K 31/44

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹は水酸基、Ｃ_1-6−アルコキシ基、アリール
アルコキシ基又は置換されていてもよいアミノ基を表
し、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なり、水素原子、ハロゲ
ン原子又はＣ_1-4−アルキル基を表し、Ｒ⁴は水素原子又
はＣ_1-6−アルキル基を表し、Ｒ⁵は水素原子、Ｃ_1-6−
アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ⁶は水素原子、Ｃ
_1-6−アルキル基、シアノ基又はＣ_1-6−アルコキシ−カ
ルボニル基を表し、Ｗは酸素原子、硫黄原子、イミノ
基、メチレン基、ヒドロキシメチレン基又はカルボニル
基を表し、Ｘ及びＹは、同一又は異なり、酸素原子又は
硫黄原子を表し、ｍは０〜２の整数を表し、ｎは１〜３
の整数を表し、また、ｍが０の場合、基：−Ｃ(Ｒ²)(Ｒ
³)−Ｗ−はビニレン基を表してもよい。）で示されるケ
イ皮酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】Ｒ¹で表される置換されたアミノ基が、
置換又は非置換のＣ_1-6−アルキル基、置換又は非置換
のＣ_3-6−シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ_1-6−
アルコキシ基及び水酸基から選ばれる１又は２個で置換
されたアミノ基、又は環式アミノ基である請求の範囲第
１項記載のケイ皮酸アミド誘導体又はその薬学的に許容
される塩。
【請求項３】次式（Ｉａ）：【化２】（式中、Ｒ¹'は水酸基、メトキシ基又はエトキシ基を表
し、Ｒ²'及びＲ³'は、同一又は異なり、水素原子又はフ
ッ素原子を表し、Ｒ⁴'は水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ⁶'は水素原子又はシアノ基を表し、Ｗ'は酸素原子、
硫黄原子又はメチレン基を表す。）で示されるケイ皮酸
アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】次式：【化３】で示される化合物、次式：【化４】で示される化合物、次式：【化５】で示される化合物、次式：【化６】で示される化合物、次式：【化７】で示される化合物、次式：【化８】で示される化合物、次式：【化９】で示される化合物、次式：【化１０】で示される化合物もしくは次式：【化１１】で示される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩
である請求の範囲第３項記載のケイ皮酸アミド誘導体又
はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１
項に記載のケイ皮酸アミド誘導体又はその薬学的に許容
される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１
項に記載のケイ皮酸アミド誘導体又はその薬学的に許容
される塩を有効成分として含有する免疫調節剤。
【請求項７】請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１
項に記載のケイ皮酸アミド誘導体又はその薬学的に許容
される塩を有効成分として含有するネフローゼ症候群予
防又は治療剤。
【請求項８】請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１
項に記載のケイ皮酸アミド誘導体又はその薬学的に許容
される塩を有効成分として含有する循環障害予防又は治
療剤。
【請求項９】請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１
項に記載のケイ皮酸アミド誘導体又はその薬学的に許容
される塩を有効成分として含有する喘息予防又は治療
剤。