JP3435651B2 - プロフェン分離 - Google Patents
プロフェン分離Info
- Publication number
- JP3435651B2 JP3435651B2 JP51244093A JP51244093A JP3435651B2 JP 3435651 B2 JP3435651 B2 JP 3435651B2 JP 51244093 A JP51244093 A JP 51244093A JP 51244093 A JP51244093 A JP 51244093A JP 3435651 B2 JP3435651 B2 JP 3435651B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- ibuprofen
- alkyl
- substituted
- enantiomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、ラセミ体であるか或は所望エナンチオマー
が豊富なエナンチオマー混合物から、芳香族置換されて
いる脂肪族カルボン酸の純粋なエナンチオマーを得る方
法に関する。
が豊富なエナンチオマー混合物から、芳香族置換されて
いる脂肪族カルボン酸の純粋なエナンチオマーを得る方
法に関する。
発明の背景
不斉合成およびラセミ体の分離は、純粋なエナンチオ
マーを工業的に製造する方法を構成している。上記分離
方法には、直接的な選択晶析、ジアステレオマー塩の晶
析およびカイネティック分離などが含まれる。
マーを工業的に製造する方法を構成している。上記分離
方法には、直接的な選択晶析、ジアステレオマー塩の晶
析およびカイネティック分離などが含まれる。
エントレインメント（entrainment）による分離とも
呼ばれている選択晶析は、如何なる高価な光学活性物質
も用いることなく分離が達成されることから、経済的に
より魅力的である。それゆえ、この方法は、例えばα−
メチル−Ｌ−ドーパおよびクロラムフェニコールの製造
などにおいて工業的規模で幅広く用いられている。「En
antiomers,Racemates,and Resolutions」、Jacques,
J.、Collet,A.、Wilen,S.H.、J.Wiley ＆ Sons、New
York、1981;Jacques,J.、Leclercq,M.、Brienne,M.J.
「Tetrahedron」、1981、37、1727−1733および米国特
許第4,865,770号参照。これが技術的に可能なのは、２
種エナンチオマー類の結晶の機械的混合物から成る、い
わゆる集塊であるラセミ体を用いた時のみである。不幸
なことには、集塊は全ラセミ体の20％未満のみである。
その残りは、選択晶析（即ちラセミ混合物の過飽和溶液
に１種のエナンチオマーを種晶として加えることによ
る）を用いたのでは分離が不可能な真のラセミ化合物で
ある。集塊はそのラセミ混合物に関する最小の融点を示
す一方、ラセミ化合物は一般に最大融点を示す。選択晶
析の成功は、純粋なエナンチオマーが示す溶解度がその
ラセミ混合物の溶解度よりも低いことに依存している。
呼ばれている選択晶析は、如何なる高価な光学活性物質
も用いることなく分離が達成されることから、経済的に
より魅力的である。それゆえ、この方法は、例えばα−
メチル−Ｌ−ドーパおよびクロラムフェニコールの製造
などにおいて工業的規模で幅広く用いられている。「En
antiomers,Racemates,and Resolutions」、Jacques,
J.、Collet,A.、Wilen,S.H.、J.Wiley ＆ Sons、New
York、1981;Jacques,J.、Leclercq,M.、Brienne,M.J.
「Tetrahedron」、1981、37、1727−1733および米国特
許第4,865,770号参照。これが技術的に可能なのは、２
種エナンチオマー類の結晶の機械的混合物から成る、い
わゆる集塊であるラセミ体を用いた時のみである。不幸
なことには、集塊は全ラセミ体の20％未満のみである。
その残りは、選択晶析（即ちラセミ混合物の過飽和溶液
に１種のエナンチオマーを種晶として加えることによ
る）を用いたのでは分離が不可能な真のラセミ化合物で
ある。集塊はそのラセミ混合物に関する最小の融点を示
す一方、ラセミ化合物は一般に最大融点を示す。選択晶
析の成功は、純粋なエナンチオマーが示す溶解度がその
ラセミ混合物の溶解度よりも低いことに依存している。
発明の目的
イブプロフェンはラセミ化合物であり、従って選択晶
析を用いたのではそれの分離を行うことはできない。驚
くべきことに、光学活性物質を全く用いることなく直接
的晶析方法によりラセミイブプロフェンのアキラル（ac
hiral）およびラセミアミン塩を分離することが可能で
あることを見い出し、これが本発明の目的である。
析を用いたのではそれの分離を行うことはできない。驚
くべきことに、光学活性物質を全く用いることなく直接
的晶析方法によりラセミイブプロフェンのアキラル（ac
hiral）およびラセミアミン塩を分離することが可能で
あることを見い出し、これが本発明の目的である。
直接的晶析でエナンチオマーの集塊を分離することが
できる。従って、本発明の１つの目的は、集塊である２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩を製造す
ることにある。
できる。従って、本発明の１つの目的は、集塊である２
−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸塩を製造す
ることにある。
本発明のさらなる目的は、集塊である２−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸塩のエナンチオマー類を
分離する方法を提供することにある。
ブチルフェニル）プロピオン酸塩のエナンチオマー類を
分離する方法を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、イブプロフェンの本質的に
純粋なエナンチオマーを入手する方法を提供することに
ある。
純粋なエナンチオマーを入手する方法を提供することに
ある。
本発明の別の目的は、エナンチオマーが豊富なラセミ
イブプロフェンの組成物から、上記本質的に純粋なエナ
ンチオマーを入手することにある。
イブプロフェンの組成物から、上記本質的に純粋なエナ
ンチオマーを入手することにある。
発明の好適な態様
上記定義および本明細書において、アルキルは１から
20個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルを
意味しており、これには例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、
1,1,3,3−テトラメチルブチル、ノニル、デシル、ドデ
シル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよ
びエイコシルなどが含まれる。
20個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルを
意味しており、これには例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、
1,1,3,3−テトラメチルブチル、ノニル、デシル、ドデ
シル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよ
びエイコシルなどが含まれる。
シクロアルキルは３から７個の炭素原子を有する環状
アルキルを意味しており、これにはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシ
クロヘプチルなどが含まれる。
アルキルを意味しており、これにはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシ
クロヘプチルなどが含まれる。
アルケニルは２から８個の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝鎖アルケニルを意味しており、これには例えば
ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、２
−ブテニル、1,2−ブタンジエニル、２−ペンテニル、
２−ヘキセニルおよびオクテニルなどが含まれる。
くは分枝鎖アルケニルを意味しており、これには例えば
ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、２
−ブテニル、1,2−ブタンジエニル、２−ペンテニル、
２−ヘキセニルおよびオクテニルなどが含まれる。
アルキニルは２から８個の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝鎖アルキニルを意味しており、これには例えば
エチニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘ
キシニル、ヘプチニルおよびオクチニルなどが含まれ
る。
くは分枝鎖アルキニルを意味しており、これには例えば
エチニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘ
キシニル、ヘプチニルおよびオクチニルなどが含まれ
る。
置換フェニルおよび置換ナフチルは、ハロゲン（塩
素、臭素、フッ素またはヨウ素）、アミノ、ニトロ、ヒ
ドロキシ、アルキル、アルコキシ［これは１から10個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルコキシを意味
しており、これには例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチル
オキシ、ノニルオキシおよびドデシルオキシなどが含ま
れる］、ハロアルキル［これは少なくとも１個のハロゲ
ンで置換されている１から８個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖アルキルを意味しており、これには例え
ばクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨー
ドメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−
フルオロエチル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロ
ピル、３−フルオロプロピル、４−クロロブチル、４−
フルオロブチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジ
フルオロメチル、ジヨードメチル、2,2−ジクロロエチ
ル、2,2−ジブロモエチル、2,2−ジフルオロエチル、3,
3−ジクロロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、4,4
−ジクロロブチル、4,4−ジフルオロブチル、トリクロ
ロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ
エチル、2,3,3−トリフルオロプロピル、1,1,2,2−テト
ラフルオロエチルおよび2,2,3,3−テトラフルオロプロ
ピルなどが含まれる］から成る群から選択される少なく
とも１個の置換基で置換されているフェニルまたはナフ
チルを意味している。
素、臭素、フッ素またはヨウ素）、アミノ、ニトロ、ヒ
ドロキシ、アルキル、アルコキシ［これは１から10個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルコキシを意味
しており、これには例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチル
オキシ、ノニルオキシおよびドデシルオキシなどが含ま
れる］、ハロアルキル［これは少なくとも１個のハロゲ
ンで置換されている１から８個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖アルキルを意味しており、これには例え
ばクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨー
ドメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−
フルオロエチル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロ
ピル、３−フルオロプロピル、４−クロロブチル、４−
フルオロブチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジ
フルオロメチル、ジヨードメチル、2,2−ジクロロエチ
ル、2,2−ジブロモエチル、2,2−ジフルオロエチル、3,
3−ジクロロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、4,4
−ジクロロブチル、4,4−ジフルオロブチル、トリクロ
ロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ
エチル、2,3,3−トリフルオロプロピル、1,1,2,2−テト
ラフルオロエチルおよび2,2,3,3−テトラフルオロプロ
ピルなどが含まれる］から成る群から選択される少なく
とも１個の置換基で置換されているフェニルまたはナフ
チルを意味している。
ヘテロアリールは窒素、酸素および硫黄から成る群か
ら選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有している
５員から10員のモノ−もしくは縮合ヘテロ芳香族環を意
味しており、これには例えば２−フリル、３−フリル、
２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾ
リル、キノリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイン
ドリルなどが含まれる。
ら選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有している
５員から10員のモノ−もしくは縮合ヘテロ芳香族環を意
味しており、これには例えば２−フリル、３−フリル、
２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾ
リル、キノリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイン
ドリルなどが含まれる。
置換ヘテロアリールは、上記ヘテロ芳香族核がハロゲ
ン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シおよびハロアルキルから成る群から選択される少なく
とも１個の置換基で置換されている、窒素、酸素および
硫黄から成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ
原子を有している５員から10員のモノ−もしくは縮合ヘ
テロ芳香族環を意味している。
ン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シおよびハロアルキルから成る群から選択される少なく
とも１個の置換基で置換されている、窒素、酸素および
硫黄から成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ
原子を有している５員から10員のモノ−もしくは縮合ヘ
テロ芳香族環を意味している。
ハロアルキルは、上に記述した如き少なくとも１個の
ハロゲンで置換されている１から10個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖アルキルを意味している。
ハロゲンで置換されている１から10個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖アルキルを意味している。
アルコキシアルキルは、そのアルコキシ部分およびア
ルキル部分各々が１から８個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝鎖部分であることを意味しており、これには
例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブ
トキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、ペンチルオキシメ
チル、ヘキシルオキシメチル、ヘプチルオキシメチル、
オクチルオキシメチル、２−メトキシエチル、２−エト
キシエチル、２−プロポキシエチル、２−ブトキシエチ
ル、２−ヘキシルオキシエチル、２−オクチルオキシエ
チル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、
３−プロポキシプロピル、３−ブトキシプロピル、３−
ヘキシルオキシプロピル、３−オクチルオキシプロピ
ル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチル、４−プ
ロポキシブチル、４−ブトキシブチル、４−ヘキシルオ
キシブチル、４−オクチルオキシブチル、５−メトキシ
ペンチル、５−エトキシペンチル、５−プロポキシペン
チル、５−ブトキシペンチル、５−ペンチルオキシペン
チル、５−ヘキシルオキシペンチル、５−オクチルオキ
シペンチル、６−メトキシヘキシル、６−エトキシヘキ
シル、６−プロポキシヘキシル、６−ブトキシヘキシ
ル、６−ペンチルオキシヘキシル、６−ヘキシルオキシ
ヘキシル、６−オクチルオキシヘキシル、８−メトキシ
オクチル、８−エトキシオクチル、８−ブトキシオクチ
ル、８−ヘキシルオキシオクチルおよび８−オクチルオ
キシオクチルなどが含まれる。
ルキル部分各々が１から８個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝鎖部分であることを意味しており、これには
例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブ
トキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、ペンチルオキシメ
チル、ヘキシルオキシメチル、ヘプチルオキシメチル、
オクチルオキシメチル、２−メトキシエチル、２−エト
キシエチル、２−プロポキシエチル、２−ブトキシエチ
ル、２−ヘキシルオキシエチル、２−オクチルオキシエ
チル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、
３−プロポキシプロピル、３−ブトキシプロピル、３−
ヘキシルオキシプロピル、３−オクチルオキシプロピ
ル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチル、４−プ
ロポキシブチル、４−ブトキシブチル、４−ヘキシルオ
キシブチル、４−オクチルオキシブチル、５−メトキシ
ペンチル、５−エトキシペンチル、５−プロポキシペン
チル、５−ブトキシペンチル、５−ペンチルオキシペン
チル、５−ヘキシルオキシペンチル、５−オクチルオキ
シペンチル、６−メトキシヘキシル、６−エトキシヘキ
シル、６−プロポキシヘキシル、６−ブトキシヘキシ
ル、６−ペンチルオキシヘキシル、６−ヘキシルオキシ
ヘキシル、６−オクチルオキシヘキシル、８−メトキシ
オクチル、８−エトキシオクチル、８−ブトキシオクチ
ル、８−ヘキシルオキシオクチルおよび８−オクチルオ
キシオクチルなどが含まれる。
アルキルチオアルキルは、そのアルキルチオ部分およ
びアルキル部分各々が１から８個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖部分であることを意味しており、これ
には例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロ
ピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオ
メチル、イソブチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチ
ル、ペンチルチオメチル、ヘキシルチオメチル、オクチ
ルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−エチルチオ
エチル、２−ブチルチオエチル、２−ヘキシルチオエチ
ル、３−メチルチオプロピル、３−エチルチオプロピ
ル、３−プロピルチオプロピル、３−ブチルチオプロピ
ル、４−メチルチオブチル、４−エチルチオブチル、４
−プロピルチオブチル、４−ブチルチオブチル、６−メ
チルチオヘキシル、６−エチルチオヘキシル、６−ブチ
ルチオヘキシル、８−メチルチオオクチル、８−エチル
チオオクチルおよび８−ブチルチオオクチルなどが含ま
れる。
びアルキル部分各々が１から８個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖部分であることを意味しており、これ
には例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロ
ピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオ
メチル、イソブチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチ
ル、ペンチルチオメチル、ヘキシルチオメチル、オクチ
ルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−エチルチオ
エチル、２−ブチルチオエチル、２−ヘキシルチオエチ
ル、３−メチルチオプロピル、３−エチルチオプロピ
ル、３−プロピルチオプロピル、３−ブチルチオプロピ
ル、４−メチルチオブチル、４−エチルチオブチル、４
−プロピルチオブチル、４−ブチルチオブチル、６−メ
チルチオヘキシル、６−エチルチオヘキシル、６−ブチ
ルチオヘキシル、８−メチルチオオクチル、８−エチル
チオオクチルおよび８−ブチルチオオクチルなどが含ま
れる。
フェニルアルキルは、そのアルキル部分が１から８個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルである
ことを意味しており、これには例えばベンジル、２−フ
ェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６
−フェニルヘキシルおよび８−フェニルオクチルなどが
含まれる。
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルである
ことを意味しており、これには例えばベンジル、２−フ
ェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６
−フェニルヘキシルおよび８−フェニルオクチルなどが
含まれる。
置換フェニルアルキルは、そのフェニル核がハロゲ
ン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シおよびハロアルキルから成る群から選択される少なく
とも１個の置換基で置換されている上記フェニルアルキ
ルを意味している。
ン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シおよびハロアルキルから成る群から選択される少なく
とも１個の置換基で置換されている上記フェニルアルキ
ルを意味している。
ヘテロアリールアルキルは、そのヘテロアリール部分
が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少な
くとも１個のヘテロ原子を有している５員から10員のモ
ノ−もしくは縮合ヘテロ芳香族環でありそしてそのアル
キル部分が１から８個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖アルキルであることを意味しており、これには例
えばフルフリル、３−フリルメチル、２−テニル、３−
テニル、２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、ピラ
ゾリルメチル、１−イミダゾリルメチル、ピリミジニル
メチル、ベンズイミダゾリルメチル、２−（２−フリ
ル）エチル、２−（２−チエニル）エチル、２−（２−
ピリジル）エチル、２−（１−イミダゾリル）エチル、
３−（２−フリル）プロピル、３−（２−チエニル）プ
ロピル、３−（２−ピリジル）プロピル、４−（２−フ
リル）ブチル、４−（２−チエニル）ブチルおよび４−
（２−ピリジル）ブチルなどが含まれる。
が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少な
くとも１個のヘテロ原子を有している５員から10員のモ
ノ−もしくは縮合ヘテロ芳香族環でありそしてそのアル
キル部分が１から８個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖アルキルであることを意味しており、これには例
えばフルフリル、３−フリルメチル、２−テニル、３−
テニル、２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、ピラ
ゾリルメチル、１−イミダゾリルメチル、ピリミジニル
メチル、ベンズイミダゾリルメチル、２−（２−フリ
ル）エチル、２−（２−チエニル）エチル、２−（２−
ピリジル）エチル、２−（１−イミダゾリル）エチル、
３−（２−フリル）プロピル、３−（２−チエニル）プ
ロピル、３−（２−ピリジル）プロピル、４−（２−フ
リル）ブチル、４−（２−チエニル）ブチルおよび４−
（２−ピリジル）ブチルなどが含まれる。
置換ヘテロアリールアルキルは、その置換ヘテロアリ
ール部分のヘテロアリール核がハロゲン、アミノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびハロアル
キルから成る群から選択される少なくとも１個の置換基
で置換されている、上述した如き、窒素、酸素および硫
黄から成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原
子を有している５員から10員のモノ−もしくは縮合ヘテ
ロ芳香族環でありそしてそのアルキル部分が１から８個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルである
ことを意味している。
ール部分のヘテロアリール核がハロゲン、アミノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびハロアル
キルから成る群から選択される少なくとも１個の置換基
で置換されている、上述した如き、窒素、酸素および硫
黄から成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原
子を有している５員から10員のモノ−もしくは縮合ヘテ
ロ芳香族環でありそしてそのアルキル部分が１から８個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルである
ことを意味している。
シクロアルキルアルキルは、そのシクロアルキル部分
が３から７個の炭素原子を有する環状アルキルでありそ
してそのアルキル部分が１から８個の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝鎖アルキルであることを意味してお
り、これには例えばシクロプロピルメチル、シクロブチ
ルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロヘプチルメチル、２−シクロプロピルエチ
ル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエ
チル、３−シクロプロピルプロピル、３−シクロペンチ
ルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、４−シクロ
プロピルブチル、４−シクロペンチルブチル、４−シク
ロヘキシルブチル、６−シクロプロピルヘキシルおよび
６−シクロヘキシルヘキシルなどが含まれる。
が３から７個の炭素原子を有する環状アルキルでありそ
してそのアルキル部分が１から８個の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝鎖アルキルであることを意味してお
り、これには例えばシクロプロピルメチル、シクロブチ
ルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロヘプチルメチル、２−シクロプロピルエチ
ル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエ
チル、３−シクロプロピルプロピル、３−シクロペンチ
ルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、４−シクロ
プロピルブチル、４−シクロペンチルブチル、４−シク
ロヘキシルブチル、６−シクロプロピルヘキシルおよび
６−シクロヘキシルヘキシルなどが含まれる。
脂肪族カルボン酸のラセミ混合物を不活性溶媒の中に
溶解させることを通して、本発明の目的を達成する。こ
の混合物の本質的に全部に対して反応性を示さずそして
それを溶かす如何なる溶媒も許容され得る。従って、種
々の脂肪族炭化水素溶媒、例えばヘキサン、ヘプタンお
よびオクタンなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンなど、並びにアルコール溶
媒、例えばメタノール、エタノールおよび１−プロピル
アルコールなどが上記溶媒として有効性を示す。これら
の溶媒の混合物も用いられ得る。特に好適なものは脂肪
族炭化水素溶媒、特にヘキサンである。
溶解させることを通して、本発明の目的を達成する。こ
の混合物の本質的に全部に対して反応性を示さずそして
それを溶かす如何なる溶媒も許容され得る。従って、種
々の脂肪族炭化水素溶媒、例えばヘキサン、ヘプタンお
よびオクタンなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンなど、並びにアルコール溶
媒、例えばメタノール、エタノールおよび１−プロピル
アルコールなどが上記溶媒として有効性を示す。これら
の溶媒の混合物も用いられ得る。特に好適なものは脂肪
族炭化水素溶媒、特にヘキサンである。
上記溶媒を用いて、該脂肪族カルボン酸のラセミ混合
物とアキラルもしくはラセミアミンとの反応生成物を溶
解させる。これらの２つの材料が反応してカルボン酸塩
を生じる。しかしながら、適当なアミンを用いると、分
離可能な集塊が生じる。この塩基を適当に選択すること
が重要である、と言うのは、その反応生成物である塩は
下記の特性を示す必要があるからである： ｉ）個々のエナンチオマー塩の各々が示す赤外スペクト
ルと集塊塩が示す赤外スペクトルとが重複性を示す（su
perposable）； ii）個々のエナンチオマー塩の各々が示す融点が、その
集塊塩が示す融点よりも高い； iii）個々のエナンチオマー塩の各々が示す溶解度が、
その同じ溶媒内でその集塊塩が示す溶解度よりも低い。
物とアキラルもしくはラセミアミンとの反応生成物を溶
解させる。これらの２つの材料が反応してカルボン酸塩
を生じる。しかしながら、適当なアミンを用いると、分
離可能な集塊が生じる。この塩基を適当に選択すること
が重要である、と言うのは、その反応生成物である塩は
下記の特性を示す必要があるからである： ｉ）個々のエナンチオマー塩の各々が示す赤外スペクト
ルと集塊塩が示す赤外スペクトルとが重複性を示す（su
perposable）； ii）個々のエナンチオマー塩の各々が示す融点が、その
集塊塩が示す融点よりも高い； iii）個々のエナンチオマー塩の各々が示す溶解度が、
その同じ溶媒内でその集塊塩が示す溶解度よりも低い。
分離可能なエナンチオマー塩を生じさせる目的で用い
る有機塩基は式RmNHnで表され、ここで、ｍは１から３
の整数であり、ｎは０から２の整数であり、そしてＲは
アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナ
フチル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシアルキ
ルおよびアルキルチオアルキルである。
る有機塩基は式RmNHnで表され、ここで、ｍは１から３
の整数であり、ｎは０から２の整数であり、そしてＲは
アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナ
フチル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシアルキ
ルおよびアルキルチオアルキルである。
好適には、この有機塩基は、ｍが１でありそしてＲが
C1−C12アルキル、フェニル、C2−C6アルケニル、C2−C
6アルキニル、C5−C8シクロアルキル、C5−C7ヘテロア
リール、C1−C6アルコキシアルキルおよびC1−C6アルキ
ルチオアルキルである塩基である。
C1−C12アルキル、フェニル、C2−C6アルケニル、C2−C
6アルキニル、C5−C8シクロアルキル、C5−C7ヘテロア
リール、C1−C6アルコキシアルキルおよびC1−C6アルキ
ルチオアルキルである塩基である。
最も好適には、この有機塩基は、ｍが１でありそして
Ｒがプロピル、オクチル、ブチルなどである塩基であ
る。
Ｒがプロピル、オクチル、ブチルなどである塩基であ
る。
本発明で用いる脂肪族カルボン酸は、式
で表されるカルボン酸であり、ここで、R1は水素または
アルキルであり、そしてR2、R3およびR4は、独立して異
なり、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換
ナフチル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ
アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキ
ル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ヘテロ
アルキルアルキル、置換ヘテロアルキルアルキルまたは
シクロアルキルアルキルである。
アルキルであり、そしてR2、R3およびR4は、独立して異
なり、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換
ナフチル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ
アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキ
ル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ヘテロ
アルキルアルキル、置換ヘテロアルキルアルキルまたは
シクロアルキルアルキルである。
式Ｉで表される好適な化合物は、R1が水素またはC1−
C6線状もしくは分枝アルキルでありそしてR2、R3および
R4が独立して異なり水素またはC1−C6線状もしくは分枝
アルキル、例えばメチルまたはエチルなど；アラルキ
ル、例えばベンジルなど；シクロアルキル、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなど；アルキル置換シクロアルキル、例えばメチ
ルシクロヘキシルなど;C6−C10アリール、例えば未置換
のフェニルまたは例えばメチル、ジメチル、ブチル、特
にイソブチルで置換されているフェニルまたはC1−C4ア
ルキルチオ、C1−C4アルコキシ、シアノまたはハロ、例
えばフルオロもしくはクロロなどで置換されているフェ
ニルなど;C1−C6線状もしくは分枝アルコキシ、例えば
フェノキシまたは例えばメチル、ジメチル、ブチルまた
はイソブチルで置換されているフェノキシまたはC1−C4
アルキルチオ、C1−C4アルコキシ、シアノまたはハロで
置換されているフェノキシ;C1−C6アルキルチオ、例え
ばメチルチオなど;C2−C8シクロアルキルチオ;C6−C10
アリールチオ;C6−C10アリールカルボニル、例えばベン
ゾイルなど;C4−C8シクロアルケニル、例えばシクロヘ
キセニルなど；トリフルオロメチル；ハロ、例えばフル
オロまたはクロロなど;C4−C5ヘテロアリール、例えば
フリル、ピロリル、チエニルなど；或はC10−C14アリー
ル、例えばナフチルまたはメチルの如きC1−C4アルキ
ル、エトキシの如きC1−C4アルコキシまたはハロで置換
されているナフチルなど；或は未置換のビフェニルまた
はメチルまたはハロ、特にフルオロで置換されているビ
フェニルなどである、化合物である。
C6線状もしくは分枝アルキルでありそしてR2、R3および
R4が独立して異なり水素またはC1−C6線状もしくは分枝
アルキル、例えばメチルまたはエチルなど；アラルキ
ル、例えばベンジルなど；シクロアルキル、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなど；アルキル置換シクロアルキル、例えばメチ
ルシクロヘキシルなど;C6−C10アリール、例えば未置換
のフェニルまたは例えばメチル、ジメチル、ブチル、特
にイソブチルで置換されているフェニルまたはC1−C4ア
ルキルチオ、C1−C4アルコキシ、シアノまたはハロ、例
えばフルオロもしくはクロロなどで置換されているフェ
ニルなど;C1−C6線状もしくは分枝アルコキシ、例えば
フェノキシまたは例えばメチル、ジメチル、ブチルまた
はイソブチルで置換されているフェノキシまたはC1−C4
アルキルチオ、C1−C4アルコキシ、シアノまたはハロで
置換されているフェノキシ;C1−C6アルキルチオ、例え
ばメチルチオなど;C2−C8シクロアルキルチオ;C6−C10
アリールチオ;C6−C10アリールカルボニル、例えばベン
ゾイルなど;C4−C8シクロアルケニル、例えばシクロヘ
キセニルなど；トリフルオロメチル；ハロ、例えばフル
オロまたはクロロなど;C4−C5ヘテロアリール、例えば
フリル、ピロリル、チエニルなど；或はC10−C14アリー
ル、例えばナフチルまたはメチルの如きC1−C4アルキ
ル、エトキシの如きC1−C4アルコキシまたはハロで置換
されているナフチルなど；或は未置換のビフェニルまた
はメチルまたはハロ、特にフルオロで置換されているビ
フェニルなどである、化合物である。
式Ｉで表される最も好適な化合物は、式
で表される化合物であり、ここで、R1、R2およびR3は上
に定義したのと同じであり、そしてR5とR6は、C1−C4線
状もしくは分枝アルキル、C1−C4線状もしくは分枝アル
コキシまたはハロである。
に定義したのと同じであり、そしてR5とR6は、C1−C4線
状もしくは分枝アルキル、C1−C4線状もしくは分枝アル
コキシまたはハロである。
この改良方法は、特に２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸に適用可能であり、特別には、Ｓ
（＋）異性体が豊富なものを得るに適用可能である。
ル）プロピオン酸に適用可能であり、特別には、Ｓ
（＋）異性体が豊富なものを得るに適用可能である。
ラセミ混合物［（＋）と（−）、即ち右旋性と左旋性
形態の両方が入っている混合物］またはこれらのカルボ
ン酸のエナンチオマーの１つを豊富に含んでいる混合物
の過飽和塩溶液を用い、所望エナンチオマーの塩を種晶
として加えることにより、この方法を実施する。この方
法それ自身はこれらの立体異性体の１つの形態をもう１
つの形態に変換するものでなく、単にラセミ混合物から
上記形態を分離するものであると理解されるべきであ
る。直接的晶析で純粋な塩を得るが、高い光学純度を有
するエナンチオマー生成物を得るに必要とされる晶析回
数は最小限である（通常２回より多くない）。
形態の両方が入っている混合物］またはこれらのカルボ
ン酸のエナンチオマーの１つを豊富に含んでいる混合物
の過飽和塩溶液を用い、所望エナンチオマーの塩を種晶
として加えることにより、この方法を実施する。この方
法それ自身はこれらの立体異性体の１つの形態をもう１
つの形態に変換するものでなく、単にラセミ混合物から
上記形態を分離するものであると理解されるべきであ
る。直接的晶析で純粋な塩を得るが、高い光学純度を有
するエナンチオマー生成物を得るに必要とされる晶析回
数は最小限である（通常２回より多くない）。
本発明の方法で得られる精製塩を、何らかの通常手段
を用いて更に処理することにより、それらの遊離脂肪族
カルボン酸を生じさせることができる。例えば、希鉱酸
で上記塩の加水分解を行いそして適切な有機溶媒で抽出
を行うことにより、精製された脂肪族カルボン酸が得ら
れる。適切な溶媒を用いたさらなる抽出および晶析によ
り、その純度を更に高めることができる。従って、光学
活性を示すアミンを用いることのない分離で、この光学
的に純粋な酸を入手する。
を用いて更に処理することにより、それらの遊離脂肪族
カルボン酸を生じさせることができる。例えば、希鉱酸
で上記塩の加水分解を行いそして適切な有機溶媒で抽出
を行うことにより、精製された脂肪族カルボン酸が得ら
れる。適切な溶媒を用いたさらなる抽出および晶析によ
り、その純度を更に高めることができる。従って、光学
活性を示すアミンを用いることのない分離で、この光学
的に純粋な酸を入手する。
本発明の方法は特にラセミ混合物からエナンチオマー
Ｓ−もしくは（＋）−成分への経済的変換に適合してい
ることを特記する。（勿論、Ｒ成分が所望される成分で
ある可能性があり、この場合、下記の考案を逆転させて
適用すべきである）。本発明の方法は、本質的に、Ｓ−
エナンチオマーが豊富な固体状沈澱物を与えるものであ
る。この沈澱した塩からの所望カルボン酸であるＳ−エ
ナンチオマーの遊離は、例えば希鉱酸を用いるか或はこ
のような性質を示す塩の加水分解を生じさせることが通
常に知られている他の何らかの無機もしくは有機酸を用
いて、上記塩を酸性にすることによって容易に達成され
る。
Ｓ−もしくは（＋）−成分への経済的変換に適合してい
ることを特記する。（勿論、Ｒ成分が所望される成分で
ある可能性があり、この場合、下記の考案を逆転させて
適用すべきである）。本発明の方法は、本質的に、Ｓ−
エナンチオマーが豊富な固体状沈澱物を与えるものであ
る。この沈澱した塩からの所望カルボン酸であるＳ−エ
ナンチオマーの遊離は、例えば希鉱酸を用いるか或はこ
のような性質を示す塩の加水分解を生じさせることが通
常に知られている他の何らかの無機もしくは有機酸を用
いて、上記塩を酸性にすることによって容易に達成され
る。
実施例
以下の実施例は本発明を説明する目的で示すものであ
り、本発明を制限するものとして意図したものでない。
り、本発明を制限するものとして意図したものでない。
一般：
キラルAGP（α−糖蛋白質）カラムが用いられているH
PLCにより、イブプロフェンの光学純度測定を行った。
ジエチルエーテル、ヘキサンまたは石油エーテルの中に
入っているイブプロフェン溶液を該アミン溶液で処理し
た後、その沈澱物を濾過で単離することにより、塩の製
造を行った。
PLCにより、イブプロフェンの光学純度測定を行った。
ジエチルエーテル、ヘキサンまたは石油エーテルの中に
入っているイブプロフェン溶液を該アミン溶液で処理し
た後、その沈澱物を濾過で単離することにより、塩の製
造を行った。
実施例１
オクチルアミン塩の分離
Ｓの光学純度が58％からイブプロフェン（12g、58ミ
リモル）を、50−60℃のヘキサン250mLの中に溶解させ
た。ｎ−オクチルアミン（7.5g、58ミリモル）を加えた
後、蒸発させることによって溶媒を約100mL除去した。
この溶液を30℃にまで冷却し、光学的に純粋なＳ（＋）
−イブプロフェン塩の数mgを種晶として加えた後、撹拌
した。その沈澱物を濾過し、石油エーテルで洗浄するこ
とにより、85％Ｓ−イブプロフェン−オクチルアミン塩
が4.4g得られた。この塩の再結晶化を25mLのヘキサン中
で行い、再び純粋なＳ−イブプロフェン塩の種晶を加え
ることで、Ｓのエナンチオマー純度が97％であるイブプ
ロフェン塩を1.4g回収した。
リモル）を、50−60℃のヘキサン250mLの中に溶解させ
た。ｎ−オクチルアミン（7.5g、58ミリモル）を加えた
後、蒸発させることによって溶媒を約100mL除去した。
この溶液を30℃にまで冷却し、光学的に純粋なＳ（＋）
−イブプロフェン塩の数mgを種晶として加えた後、撹拌
した。その沈澱物を濾過し、石油エーテルで洗浄するこ
とにより、85％Ｓ−イブプロフェン−オクチルアミン塩
が4.4g得られた。この塩の再結晶化を25mLのヘキサン中
で行い、再び純粋なＳ−イブプロフェン塩の種晶を加え
ることで、Ｓのエナンチオマー純度が97％であるイブプ
ロフェン塩を1.4g回収した。
実施例２
イソプロピルアミン塩の分離
62％Ｓ−イブプロフェンのイソプロピルアミン塩（6.
8g）を、約50℃のイソプロパノール100mLの中に溶解さ
せた。この溶液を38℃にまで冷却し、純粋なＳ−イブプ
ロフェン塩の5mgを種晶として加えた後、45分間撹拌し
た。その沈澱した固体を濾過で単離することにより、90
％Ｓ−イブプロフェンの塩が得られた；収量＝2.6g。
8g）を、約50℃のイソプロパノール100mLの中に溶解さ
せた。この溶液を38℃にまで冷却し、純粋なＳ−イブプ
ロフェン塩の5mgを種晶として加えた後、45分間撹拌し
た。その沈澱した固体を濾過で単離することにより、90
％Ｓ−イブプロフェンの塩が得られた；収量＝2.6g。
実施例３
ｎ−アミルアミン塩の分離
59％Ｓ−イブプロフェンのｎ−アミルアミン塩の1g
を、約50℃のヘキサン20mLの中に溶解させた後、０−５
℃にまで冷却した。この溶液に、純粋なＳ−イブプロフ
ェン塩の数mgを種晶として加えた後、30分間撹拌した。
その沈澱した固体を濾過で単離することにより、88％Ｓ
−イブプロフェン塩が0.3g得られた。
を、約50℃のヘキサン20mLの中に溶解させた後、０−５
℃にまで冷却した。この溶液に、純粋なＳ−イブプロフ
ェン塩の数mgを種晶として加えた後、30分間撹拌した。
その沈澱した固体を濾過で単離することにより、88％Ｓ
−イブプロフェン塩が0.3g得られた。
実施例４
ｎ−プロピルアミン塩の分離
ａ）65％Ｓ−イブプロフェンのｎ−プロピルアミン塩の
1gを、55℃のヘキサン50mLの中に溶解させた。この溶液
を35℃にまで冷却し、純粋なＳ−イブプロフェン−プロ
ピルアミン塩の5mgを種晶として加えた後、30分間放置
して結晶化させた。その沈澱物を濾過することにより、
80％Ｓ−イブプロフェン塩が0.38g回収された。
1gを、55℃のヘキサン50mLの中に溶解させた。この溶液
を35℃にまで冷却し、純粋なＳ−イブプロフェン−プロ
ピルアミン塩の5mgを種晶として加えた後、30分間放置
して結晶化させた。その沈澱物を濾過することにより、
80％Ｓ−イブプロフェン塩が0.38g回収された。
ｂ）63％Ｓ−イブプロフェンから得られるｎ−プロピル
アミンのアミン塩（3.4g）を、60℃のヘキサンの中に溶
解させた。この溶液を45−50℃にまで冷却し、純粋なＳ
−イブプロフェン塩の9mgを種晶として加えた後、35℃
で撹拌した。その結晶化した塩を濾過することにより、
87％Ｓ−イブプロフェン塩を1.4g単離した。
アミンのアミン塩（3.4g）を、60℃のヘキサンの中に溶
解させた。この溶液を45−50℃にまで冷却し、純粋なＳ
−イブプロフェン塩の9mgを種晶として加えた後、35℃
で撹拌した。その結晶化した塩を濾過することにより、
87％Ｓ−イブプロフェン塩を1.4g単離した。
実施例５
ｔ−ブチルアミン塩の分離
63％Ｓ−イブプロフェンのｔ−ブチルアミン塩（370m
g）を、50℃で、35mLのイソプロパノールと10mLのメタ
ノールの中に溶解させた。この溶液を25℃にまで冷却
し、純粋なＳ−イブプロフェン塩の3mgを種晶として加
えた後、撹拌し、濾過した。94％Ｓ−イブプロフェン塩
を20mg回収した。
g）を、50℃で、35mLのイソプロパノールと10mLのメタ
ノールの中に溶解させた。この溶液を25℃にまで冷却
し、純粋なＳ−イブプロフェン塩の3mgを種晶として加
えた後、撹拌し、濾過した。94％Ｓ−イブプロフェン塩
を20mg回収した。
実施例６
ラセミα−メチルベンジルアミン塩の分離
70℃のイソプロパノール60mLの中にラセミイブプロフ
ェンのR,S−α−メチルベンジルアミン塩を4.5gそして
Ｓ−イブプロフェン塩を0.5g溶解させた後、この溶液を
40℃に冷却することによって、過飽和溶液が得られた。
この溶液に、純粋なＳ−イブプロフェン塩の16mgを種晶
として加えた後、30℃で撹拌した。その沈澱物を濾過し
た後、10mLのアセトンおよび30mLのエーテルで洗浄する
ことにより、62％Ｓ−イブプロフェン塩を2.6g回収し
た。この塩のサンプル2.2gを30mLの熱イソプロパノール
に溶解させた後、室温にまで冷却することによって、こ
れの再結晶化を行った。74％Ｓ−イブプロフェンを1.3g
単離した。
ェンのR,S−α−メチルベンジルアミン塩を4.5gそして
Ｓ−イブプロフェン塩を0.5g溶解させた後、この溶液を
40℃に冷却することによって、過飽和溶液が得られた。
この溶液に、純粋なＳ−イブプロフェン塩の16mgを種晶
として加えた後、30℃で撹拌した。その沈澱物を濾過し
た後、10mLのアセトンおよび30mLのエーテルで洗浄する
ことにより、62％Ｓ−イブプロフェン塩を2.6g回収し
た。この塩のサンプル2.2gを30mLの熱イソプロパノール
に溶解させた後、室温にまで冷却することによって、こ
れの再結晶化を行った。74％Ｓ−イブプロフェンを1.3g
単離した。
その再結晶化させた塩のアミン部分を遊離させた結
果、驚くべきことに、旋光分析により、これは光学活性
を示すことが確認された（68％Ｓ）。興味の持たれるこ
とには、イブプロフェンの分離を行う結果として、ラセ
ミα−メチルベンジルアミンの分離が一緒に生じた。
果、驚くべきことに、旋光分析により、これは光学活性
を示すことが確認された（68％Ｓ）。興味の持たれるこ
とには、イブプロフェンの分離を行う結果として、ラセ
ミα−メチルベンジルアミンの分離が一緒に生じた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 51/487
C07C 57/30
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】ラセミ混合物から２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸のエナンチオマー類を分離する方
法であって、式RmNHn（ここで、ｍは整数１であり、ｎ
は整数２であり、そしてＲがC1−C12アルキル、フェニ
ル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C5−C8シク
ロアルキル、C5−C7ヘテロアリール、C1−C6アルコキシ
アルキル、C1−C6アルキルチオアルキルまたはα−メチ
ルベンジルである）を有するアキラルまたはラセミアミ
ンと反応させることによって前記ラセミ混合物の集塊第
一アミン塩の過飽和溶液を生じさせた後、所望のエナン
チオマーのアミン塩を種晶として加えることにより前記
過飽和溶液からエナンチオマー第一アミン塩の一方を沈
殿させること、を含んで成り、ここで、前記集塊塩は複
数のエナンチオマー塩の混合物であり、かつ、 ｉ）個々のエナンチオマー塩の各々が示す赤外スペクト
ルと集塊塩が示す赤外スペクトルとが重複性を示す； ii）個々のエナンチオマー塩の各々が示す融点が、その
集塊塩が示す融点よりも高い；そして iii）個々のエナンチオマー塩の各々が示す溶解度が、
その同じ溶媒内でその集塊塩が示す溶解度よりも低い特
性を有するものである、ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】前記溶液の溶媒が脂肪族炭化水素溶媒であ
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】前記脂肪族炭化水素溶媒がヘキサンであ
る、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】Ｒがプロピル、オクチルまたはブチルであ
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】Ｒがｎ−オクチルである、請求項１記載の
方法。 - 【請求項６】Ｒがイソプロピルである、請求項１記載の
方法。 - 【請求項７】Ｒがｎ−アミルである、請求項１記載の方
法。 - 【請求項８】Ｒがｎ−プロピルである、請求項１記載の
方法。 - 【請求項９】Ｒがｔ−ブチルである、請求項１記載の方
法。 - 【請求項１０】Ｒがα−メチルベンジルである、請求項
１記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US823,367 | 1992-01-21 | ||
| US07/823,367 US5302751A (en) | 1992-01-21 | 1992-01-21 | Profen resolution |
| PCT/US1992/010579 WO1993014056A1 (en) | 1992-01-21 | 1992-12-08 | Profen resolution |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07507049A JPH07507049A (ja) | 1995-08-03 |
| JP3435651B2 true JP3435651B2 (ja) | 2003-08-11 |
Family
ID=25238553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51244093A Expired - Fee Related JP3435651B2 (ja) | 1992-01-21 | 1992-12-08 | プロフェン分離 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5302751A (ja) |
| EP (1) | EP0623104B1 (ja) |
| JP (1) | JP3435651B2 (ja) |
| CA (1) | CA2128525A1 (ja) |
| DE (1) | DE69221893T2 (ja) |
| WO (1) | WO1993014056A1 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9133099B2 (en) | 2005-07-22 | 2015-09-15 | Nogra Pharma Limited | Compounds and their salts specific to the PPAR receptors and the EGF receptors and their use in the medical field |
| US9511041B2 (en) | 2009-02-16 | 2016-12-06 | Nogra Pharma Limited | Alkylamido compounds and uses thereof |
| US9682050B2 (en) | 2012-04-18 | 2017-06-20 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating lactose intolerance |
| US9682923B2 (en) | 2012-02-09 | 2017-06-20 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating fibrosis |
| US11905232B2 (en) | 2019-02-08 | 2024-02-20 | Nogra Pharma Limited | Process of making 3-(4′-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2145219C1 (ru) * | 1991-05-13 | 2000-02-10 | Дзе Бутс Компани ПЛС | Фармацевтическая композиция, содержащая s(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, способ получения натриевой соли энантиомера 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты, s(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия дигидрат |
| US5278337A (en) * | 1992-10-14 | 1994-01-11 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution of aryl-substituted aliphatic carboxylic acids |
| US5599969A (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-04 | The Boots Company Plc | Process of resolving phenylpropionic acids using α-methylbenzylamine |
| US5412112A (en) * | 1994-06-14 | 1995-05-02 | Industrial Technology Research Institute | Derivatives and preparation of 2,2-dimethyl-5-substituted phenoxy-pentanoic acids |
| US5621140A (en) * | 1994-12-22 | 1997-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Resolution of ibuprofen |
| EP1587798A4 (en) | 2003-01-14 | 2007-06-27 | Merck & Co Inc | NSAID DERIVATIVES WITH GEMINAL DISUBSTITUTION AS ABETA REDUCING AGENTS 42 |
| US7501514B1 (en) | 2003-10-15 | 2009-03-10 | Shire Biochem, Inc. | Enantiomeric resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes nucleosides |
| EP1741697B1 (en) * | 2004-04-28 | 2012-12-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal comprising (2r)-2-propyloctanoic acid and dibenzylamine |
| ITRM20050390A1 (it) * | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57145830A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-09 | Hiroyuki Nohira | Optical resolution of 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoic acid |
| US4723033A (en) * | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
| US4709082A (en) * | 1984-10-25 | 1987-11-24 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof |
| IT1222013B (it) * | 1987-07-10 | 1990-08-31 | Chimica Profarmaco Spa Ind | Processo di risoluzione ottica di acido 2 (6 metossi 2 naftil) propionico |
| DE3824353A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Paz Arzneimittelentwicklung | Verfahren zur trennung von gemischen enantiomerer arylpropionsaeuren |
| US4994604A (en) * | 1990-01-10 | 1991-02-19 | Merck & Co., Inc. | Formation and resolution of ibuprofen lysinate |
| US5015764A (en) * | 1990-06-18 | 1991-05-14 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
-
1992
- 1992-01-21 US US07/823,367 patent/US5302751A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-08 WO PCT/US1992/010579 patent/WO1993014056A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-08 CA CA002128525A patent/CA2128525A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-08 JP JP51244093A patent/JP3435651B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-08 DE DE69221893T patent/DE69221893T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-08 EP EP93900972A patent/EP0623104B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9133099B2 (en) | 2005-07-22 | 2015-09-15 | Nogra Pharma Limited | Compounds and their salts specific to the PPAR receptors and the EGF receptors and their use in the medical field |
| US9345680B2 (en) | 2005-07-22 | 2016-05-24 | Nogra Pharma Limited | Compounds and their salts specific to the PPAR receptors and the EGF receptors and their use in the medical field |
| US10016381B2 (en) | 2005-07-22 | 2018-07-10 | Nogra Pharma Limited | Compounds and their salts specific to the PPAR receptors and the EGF receptors and their use in the medical field |
| US9561202B2 (en) | 2005-07-22 | 2017-02-07 | Nogra Pharma Limited | Compounds and their salts specific to the PPAR receptors and the EGF receptors and their use in the medical field |
| US9901557B2 (en) | 2009-02-16 | 2018-02-27 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating hair related conditions |
| US9511041B2 (en) | 2009-02-16 | 2016-12-06 | Nogra Pharma Limited | Alkylamido compounds and uses thereof |
| US10398667B2 (en) | 2009-02-16 | 2019-09-03 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating hair related conditions |
| US10959970B2 (en) | 2009-02-16 | 2021-03-30 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating hair related conditions |
| US9682923B2 (en) | 2012-02-09 | 2017-06-20 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating fibrosis |
| US11046641B2 (en) | 2012-02-09 | 2021-06-29 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating fibrosis |
| US11753365B2 (en) | 2012-02-09 | 2023-09-12 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating fibrosis |
| US9682050B2 (en) | 2012-04-18 | 2017-06-20 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating lactose intolerance |
| US11905232B2 (en) | 2019-02-08 | 2024-02-20 | Nogra Pharma Limited | Process of making 3-(4′-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0623104B1 (en) | 1997-08-27 |
| WO1993014056A1 (en) | 1993-07-22 |
| EP0623104A1 (en) | 1994-11-09 |
| US5302751A (en) | 1994-04-12 |
| DE69221893D1 (de) | 1997-10-02 |
| DE69221893T2 (de) | 1998-01-02 |
| JPH07507049A (ja) | 1995-08-03 |
| CA2128525A1 (en) | 1993-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3435651B2 (ja) | プロフェン分離 | |
| JP3255996B2 (ja) | α−リポ酸の純粋な鏡像体の塩、その製造およびその単離方法 | |
| JP3299747B2 (ja) | 光学的に活性な脂肪族カルボン酸の調製 | |
| US5248813A (en) | Enantiomeric resolution | |
| EP3653607B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| EP0664782B2 (en) | Enantiomeric resolution | |
| US5235095A (en) | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids | |
| JP4257573B2 (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| EP0623107B1 (en) | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids | |
| EP0664781B1 (en) | Enantiomeric resolution | |
| US4906757A (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolecarboxylic acid | |
| US5256816A (en) | Enantiomeric resolution | |
| US5235101A (en) | Preparation by flotation of optically active aliphatic carboxylic acids | |
| JPH10512888A (ja) | 光学活性脂肪族カルボン酸の製造 | |
| JPH04266864A (ja) | Ｌ−ドーパの製造法 | |
| JPH06107604A (ja) | 光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）エチルアミンの製造法 | |
| IT8003492A1 (it) | Nuovo procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico | |
| JPS5925356A (ja) | （ｄ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、その医薬上許容し得る塩及びこれらの新規中間体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |