JPH10512888A - 光学活性脂肪族カルボン酸の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ある種の脂肪族カルボン酸又はそのエステルのラセミ混合物の分離のための方法が開示されている。その方法は、（ｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆直鎖状もしくは分枝鎖状脂肪族カルボン酸の該ラセミ混合物、及びラセミ混合物のエナンチオマーの１つと反応するのに十分な量のＮ−アルキル−Ｄ−グルカミンを含む反応により、ジアステレオマー塩を生成せしめ；（ｉｉ）段階（ｉ）で生成された反応溶液からジアステレオマー塩を沈澱させ；（ｉｉｉ）該沈澱したジアステレオマー塩を分離し；（ｉｖ）塩をそのエナンチオマー成分及びその有機塩基成分に分解し；（ｖ）該分解された塩から実質的に純粋なエナンチオマーを単離することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 光学活性脂肪族カルボン酸の製造 本発明は光学活性カルボン酸及びそのエステルの製造に関する。さらに特定的 に本発明は、最初に脂肪族カルボン酸及びそのエステルのジアステレオマー塩を 生成せしめ、次いでジアステレオマー塩を分離することによる脂肪族カルボン酸 及びその塩の製造に関する。 ラセミアリール−置換脂肪族カルボン酸の分割は文献に記載されている。Ｋａ ｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．２， ２６９−２７３（１９７６年２月）は、Ｓ（＋）−イブプロフェンのＳ（−）α −メチルベンジルアミン塩を生成せしめ、濾過により反応混合物からそれを取り 出し、それをイソプロパノールから及び次いでメタノールから再結晶した。３Ｎ 硫酸水溶液で酸性化し、エーテルで抽出した後、Ｓ（＋）−イブプロフェン、融 点５０〜５２℃、［α］_D＋５７が、ＧＬＣ分析により決定される９５％の光学 的純度で得られた。Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ ｈｅｒ．，Ｖｏｌ．２３２，Ｎｏ．３，６３６−６４３（１９８５年３月）はＫ ａｉｓｅｒ ｅｔ ａｌの方法を用い、９９％Ｓ異性体及び１％Ｒ異性体（ｗ／ ｗ）であるＳ（＋）−イブプロフェン調製物を得ることができた。 米国特許第４，２４６，１６４号は、ラセミ混合物をＮ−メチル−Ｄ−グルカ ミンと反応させて対応するジアステレオマーのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩パ ン（ｐａｎ）を生成せしめることにより、（±）−６ −メトキシ−α−メチル−２−ナフチル酢酸をそのエナンチオマーに分割する方 法を記載している。これらの塩パン（ｓａｌｔ ｐａｎｓ）の非常に異なる溶解 性のために、分離は容易になる。 ラセミ体のエナンチオマーの分離の他の方法は、アルカロイド又は類似の分割 剤、例えばシンコニジンとの酸の塩を製造し、次いで右旋性異性体の塩が最も不 溶性である溶媒からの分別結晶化により生成物を分離することにより行うことが できる。次いで（＋）−塩を酸切断し、純粋なエナンチオマーを得ることができ る。例えば１９８０年６月２４日発行の米国特許第４，２０９，６３８号及び、 ナプロキセン及び関連化合物の分割に関する１９７２年１月２５日発行のＡｌｖ ａｒｅｚの米国特許第３，６３７，７６７号を参照されたい。 本発明に従えば、Ｃ₁〜Ｃ₆直鎖状もしくは分枝鎖状脂肪族カルボン酸又はその エステルのラセミ混合物から得られる所望のエナンチオマーの量を増加させるた めの方法が提供される。その方法は最初に、ラセミ混合物のエナンチオマーの１ つと優先的に結合するのに十分であるが、他方と結合しない量のＮ−アルキル− Ｄ−グルカミンとラセミ混合物の溶液を反応させることにより、Ｃ₁〜Ｃ₆直鎖状 もしくは分枝鎖状脂肪族カルボン酸又はそのエステルのラセミ混合物のエナンチ オマーの１つのジアステレオマー塩を生成せしめ；溶液からジアステレオマー塩 を沈澱させ、続いて塩を分離することを含む。分離された塩を次いでその成分に 、すなわち（ａ）Ｃ₁〜Ｃ₆直鎖状もしくは分枝鎖状脂肪族カルボン酸又はそのエ ステルのエナンチオマー、ならびに（ｂ）Ｎ−アルキル−Ｄ−グルカミンに分解 する。エナンチオマーは実質的に純粋な結晶性生成物として得られる（単離され る）。ジアステレオマー塩の分離の後に残る母 液は溶媒及び他方の未反応エナンチオマーを含む。それは溶媒から分離され、実 質的に純粋な形態で単離されることができる。 本発明の方法で有用なＣ₁〜Ｃ₂直鎖状もしくは分枝鎖状脂肪族カルボン酸及び エステルは式 を有し、式中、Ｒ₁は水素又はＣ₁〜Ｃ₆直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであり 、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は異なり、水素あるいはＣ₁〜Ｃ₆直鎖状もしくは分枝鎖状ア ルキル、例えばメチル又はエチル；アラルキル、例えばベンジル；シクロアルキ ル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル； アルキル−置換シクロアルキル、例えばメチルシクロヘキシル；Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリ ール、例えば非置換の、又は例えばメチル、ジメチル、ブチル、特にイソブチル で置換されたフェニル、あるいはＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ベンゾイル、シアノ又はハロ、例えばフルオロもしくはクロロで置換されたフェ ニル；Ｃ₁〜Ｃ₆直鎖状もしくは分枝鎖状アリールオキシ、例えばフェノキシ、あ るいは例えばメチル、ジメチル、ブチル又はイソブチルで置換されたフェノキシ 、あるいはＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、シアノ又はハロで置換 されたフェノキシ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、例えばメチルチオ；Ｃ₂〜Ｃ₈シクロ アルケニル、例えばシクロヘキセニル；トリフルオロメチル；ハロ、例えばフル オロ又はクロロ；Ｃ₄〜Ｃ₅ヘテロアリール、例えばフリル、ピロリル、チエニル ；あるいはＣ₁₀〜Ｃ₁₄アリール、例えばナフチル、又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、例え ばメチル で置換されたナフチル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシ、ハ ロ；あるいは非置換の、又はメチルもしくはハロ、特にフルオロで置換されたビ フェニルである。 式Ｉの好ましい化合物は式 であり、式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前に定義された通りであり、Ｒ₅及びＲ₆はＣ₁ 〜Ｃ₄直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄直鎖状もしくは分枝鎖状アル コキシ又はハロである。 本発明の方法は、特に２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、６−メ トキシ−α−メチル−２−ナフチル酢酸及び２−（４−イソブチルフェニル）プ ロピオン酸に、ならびに特にこれらの化合物のＳ（＋）異性体を優先的に得るの に適用することができる。 本発明は、ラセミ混合物（（＋）及び（−）の、又は右旋性及び左旋性の形態 の両方の混合物）、あるいはこれらのカルボン酸のエナンチオマーの１つを優先 的に含有する混合物を用いることにより行われる。ラセミ混合物の使用が好まし い。しかしこの段階で、該方法それ自体は立体異性体の１つの形態を他の形態に 転化せず、そのような形態を分離するのみであることが理解されねばならない。 さらに異性体の分離は、１ つのエナンチオマーを大部分含有する可溶性生成物及び他方のエナンチオマーを エナンチオマー塩として大部分含有する不溶性生成物を生ずるので、高純度の材 料が得られ、それが例外的に高い光学純度で生成物を得るために必要な再結晶の 回数を最低とする（通常２回以下）。 本発明の方法から得られる沈澱塩はさらに処理され、いずれかの従来の手段を 用いることによりその遊離の脂肪族カルボン酸を与える。例えば希無機酸を用い て塩を加水分解し、適した有機溶媒を用いて抽出すると精製された脂肪族カルボ ン酸を与える。適した溶媒を用いてさらに抽出及び再結晶をすると、純度をさら に高度に上げることができる。 本発明で用いられるラセミ混合物の分離のための反応順序の第１段階は、脂肪 族カルボン酸とキラル有機塩基との塩溶液の生成である。 有機塩基は脂肪族、芳香族又は混合脂肪族及び芳香族アミンであるのが好まし い。好ましいキラル有機塩基は３置換されたＣ₁〜Ｃ₆直鎖状もしくは分枝鎖状ア ルキルアミン類、及び３置換された混合Ｃ₁〜Ｃ₆直鎖状しもくは分枝鎖状アルキ ルＣ₆〜Ｃ₁₀アリールアミン類、例えばメチルベンジルアミンなどである。しか し最も好ましいキラル有機塩基は、アルキルがＣ₁〜Ｃ₁₂直鎖状もしくは分枝鎖 状アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル 、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル又はｎ −ドデシルであるＮ−アルキル−Ｄ−グルカミンであるものである。特に好まし い有機塩基はＮ−メチル−Ｄ−グルカミンである。この第１段階でそのようなキ ラル有機塩基が用いられる場合、塩溶液の生成に用いられる溶媒は液体、不活性 有機溶媒が好ましい。そのような溶媒には最も好ましくはケトン溶媒又は脂肪族 炭化水素溶媒、すなわちＣ₄〜Ｃ₁₄炭化水素が 含まれる。そのような溶媒として特に好ましいのはアセトン、ヘキサン又はオク タンである。 ラセミ溶液に加えられるキラル有機塩基の量は、本発明の方法の成功のために 重要である。これらの有機塩基はラセミ混合物のエナンチオマーの１つと、他を 越えて優先的に反応することが見いだされた。従って本発明の方法により分割さ れるべきラセミ混合物が実際に（＋）及び（−）エナンチオマー形態の５０：５ ０の混合物であると仮定すると、その形態の１つと反応するのに十分な塩基のみ が加えられるべきであり、すなわち１モルの５０：５０ラセミ混合物の場合、０ ．５モルの有機塩基が溶液に加えられるべきである。塩基は１つのエナンチオマ ーと複合化し（ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）、塩を生成する。他のエナンチオマーはほ とんど反応しない。好ましい塩基の量はラセミ混合物の１モルに基づいて０．２ ５モルである。もっと少量、すなわちラセミ混合物の１モルに基づいて０．１モ ルを用いることができるが、経済的利点は生じない。 この分離は、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特 許第５，２３５，０９５号に記載されているようなキラル無機又は有機塩基の存 在下で行うことができることに注意しなければならない。反応順序のこの時点で （有機塩基及び脂肪族カルボン酸又はエステルの混合の間に）、塩溶液を例えば ２５℃〜１２５℃好ましくは７５℃〜１２０℃の温度に加熱することができ、あ るいは塩溶液が生成された後でさらなる分離が行われる前に加熱を行うことがで きる。加熱は典型的に１〜１６時間、好ましくは２〜８時間行われる。 上記の通り、ラセミ混合物に有機アミンを添加すると、有機アミンと反応性エ ナンチオマーから生成される塩、未反応エナンチオマー及び溶 媒を含む反応塊を生ずる。本発明の最も好ましい実施態様の場合、この塩はＳ（ ＋）−６−メトキシ−α−メチルナフチル酢酸又は２−（４’−イソブチルフェ ニル）プロピオン酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩である。塩は好ましい溶媒 中で結晶性固体であり、溶液から容易に沈澱する。その後従来の方法、例えば遠 心分離又は濾過により塩を容易に分離する。 本発明の方法はラセミ混合物のジアステレオマーＳ−（＋）−塩への、及び次 いで結局、遊離のエナンチオマーへの経済的な転化に特に適応させられているこ とに注意されねばならない。（もちろん、Ｒ−塩が最も反応性の塩であることが でき、その場合、以下の議論は逆に適用されねばならない。） 本発明の方法は 本質的に、Ｓ−エナンチオマー塩が濃縮された固体沈澱及びＲ−又は（−）−エ ナンチオマーが濃縮された濾液を与える。沈澱塩からの所望のＳ−エナンチオマ ーの遊離は、例えば塩を、例えば希無機酸又はこの性質の塩を加水分解すること が従来既知の他のいずれかの無機もしくは有機酸を用いて酸性化することにより 容易に行われる。この方法は濾液を非所望の副生成物として放置しているが、そ れをさらに酸又は塩基で処理し、Ｒ−濃縮濾液をラセミ混合物に転化することが できる。この混合物を次いで、上記の転化段階から回収される有機塩基を用い、 本発明の方法で再利用することができる。かくして本発明の方法は、容易にリサ イクル型の方法となる。 以下の実施例により本発明を例示する。実施例１ ナプロキセン（ＤＬ） １０グラム Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン ２．１２グラム トリエチルアミン ３．３グラム アセトン １２５ｍｌ アセトン中でナプロキセン（ＤＬ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリエチ ルアミンの混合物を７２時間撹拌した。スラリを濾過し、アセトンで洗浄し、真 空下で乾燥した。得られる固体（ナプロキセン−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩 ）を秤量し、Ｓ（＋）−ナプロキセン含有率に関して分析した。 乾燥試料の合計重量 ３．７グラム 塩の理論的重量 ４．４８グラム ％回収 ８２．６ 光学純度 ９７．４％Ｓ；２．６％Ｒ実施例２ ナプロキセン（ＤＬ） １０グラム Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン ２．１２グラム トリエチルアミン ０．０グラム アセトン １２５ｍｌ アセトン中でナプロキセン（ＤＬ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの混合物を ７２時間撹拌した。スラリを濾過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥した。得 られる固体（ナプロキセン−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩）を秤量し、Ｓ（＋ ）−ナプロキセン含有率に関して分析した。 乾燥試料の合計重量 ４．３６グラム 塩の理論的重量 ４．４８グラム ％回収 ９７．３ 光学純度 ９７．４％Ｓ；２．６％Ｒ実施例３ ナプロキセン（ＤＬ） １０グラム Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン ２．１２グラム トリエチルアミン ０．０グラム アセトン １２５ｍｌ アセトン中でナプロキセン（ＤＬ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの混合物を １１７時間撹拌した。スラリを濾過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥した。 得られる固体（ナプロキセン−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩）を秤量し、Ｓ（ ＋）−ナプロキセン含有率に関して分析した。 乾燥試料の合計重量 ４．５７グラム 塩の理論的重量 ４．４８グラム ％回収 ＞１００ 光学純度 ９７．７％Ｓ；２．３％Ｒ ナプロキセン塩の試料を５０ｍｌの水に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨ〜２に中 和し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥し、蒸発させ、２．２４ グラムのナプロキセンを得た。 光学純度＝ ９７．８％Ｓ；２．２％Ｒ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆直鎖状もしくは分枝鎖状アリール−置換脂肪族カルボン酸又 はそのエステルのラセミ混合物の溶液を、エナンチオマーの１つと優先的に結合 するのに十分であり、他方のエナンチオマーと結合しない量のＮ−アルキル−Ｄ −グルカミンと反応させることにより、脂肪族カルボン酸の該ラセミ混合物のエ ナンチオマーの１つのジアステレオマー塩を生成せしめ； ｉｉ）該溶液から該ジアステレオマー塩を沈澱させ； ｉｉｉ）該塩を段階ｉ）で生成された溶液から分離し； ｉｖ）該分離された塩をＮ−アルキル−Ｄ−グルカミン及び該ラセミ混合 物のエナンチオマーの該１つに分解し； ｖ）Ｃ₁〜Ｃ₆直鎖状もしくは分枝鎖状アリール−置換脂肪族カルボン酸又 はそのエステルの実質的に純粋なエナンチオマーを単離する（段階ｉｖ）から） ことを含むＣ₁〜Ｃ₆直鎖状もしくは分枝鎖状アリール−置換脂肪族カルボン酸又 はそのエステルのラセミ混合物のエナンチオマーを分離するための方法。 ２．該脂肪族カルボン酸が２−アリールプロピオン酸である請求の範囲第１項 に記載の方法。 ３．該脂肪族カルボン酸が２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸 、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸又は２−（２−フルオロ−４− ビフェニル）プロピオン酸である請求の範囲第２項に記載の方法。 ４．該脂肪族カルボン酸が２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ ン酸である請求の範囲第３項に記載の方法。 ５．該塩基がＮ−アルキル−Ｄ−グルカミンである請求の範囲第１〜４項のい ずれかの方法。 ６．該塩基がＮ−メチル−Ｄ−グルカミンである請求の範囲第５項に記載の方 法。 ７．段階ｉ）で生成される該塩溶液のための溶媒が液体不活性有機溶媒である 請求の範囲第１〜４項のいずれかの方法。 ８．脂肪族カルボン酸対Ｎ−アルキル−Ｄ−グルカミンのモル比が１／０．１ 〜０．１／１である請求の範囲第１項の方法。 ９．該分離された塩が加水分解され且つ光学活性の２−（４−イソブチルフェ ニル）プロピオン酸又は６−メトキシ−α−メチル−ナフチル酢酸及びＮ−メチ ル−Ｄ−グルカミンが得られる請求の範囲第１〜８項のいずれかの方法。