JP3429507B2 - 脳水腫の治療のためのトラセミドの使用 - Google Patents
脳水腫の治療のためのトラセミドの使用Info
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- JP3429507B2 JP3429507B2 JP50848692A JP50848692A JP3429507B2 JP 3429507 B2 JP3429507 B2 JP 3429507B2 JP 50848692 A JP50848692 A JP 50848692A JP 50848692 A JP50848692 A JP 50848692A JP 3429507 B2 JP3429507 B2 JP 3429507B2
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- cerebral
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明の主題は、例えば頭骨脳外傷および転移結果と
して生じる脳水腫の場合の神経細胞と神経膠細胞の腫張
の治療用医薬の製造のためのトラセミドの使用および経
口的および非経口的に投与可能なトラセミドである。
して生じる脳水腫の場合の神経細胞と神経膠細胞の腫張
の治療用医薬の製造のためのトラセミドの使用および経
口的および非経口的に投与可能なトラセミドである。
化学名１−イソプロピル−３−［（４−ｍ−トルイジ
ノ−３−ピリジル）−スルホニル］−尿素のトラセミド
はループ利尿薬として知られ、その全身投与の場合にお
いて尿容量と電解質排出はトラスミド投与量の対数とと
もに直線的に増加する。
ノ−３−ピリジル）−スルホニル］−尿素のトラセミド
はループ利尿薬として知られ、その全身投与の場合にお
いて尿容量と電解質排出はトラスミド投与量の対数とと
もに直線的に増加する。
インビトロ試験では、トラセミドは明らかにアシドー
シスの誘導によるC6神経膠腫細胞の腫張を減少させるこ
とを示すことができた。さらに、ラットのインビボ試験
の場合では、トラセミドは、低浸透過水分過剰（hypoos
molar hyperhydration）で開始される細胞毒脳水腫にお
いて頭蓋内圧力（ICP）を低下できることが確かめられ
た。
シスの誘導によるC6神経膠腫細胞の腫張を減少させるこ
とを示すことができた。さらに、ラットのインビボ試験
の場合では、トラセミドは、低浸透過水分過剰（hypoos
molar hyperhydration）で開始される細胞毒脳水腫にお
いて頭蓋内圧力（ICP）を低下できることが確かめられ
た。
アシドーシスは、大脳局所貧血の場合、頭骨外傷の場
合、癲癇の発作の場合、ならびに他の病態生理学的条件
下において脳中に生じる。大脳局所貧血の場合、アシド
ーシスがさらに顕著でありうる高血糖症の状態におい
て、pH値は6.5〜6.0まで減少することができる。アシド
ーシスの結果とそれにかかわる減少エネルギー代謝の結
果として、Na+とCl-イオンの細胞中への全体的流入が生
じ、それにより浸透性の細胞内増加がそれに対応する水
の移動を引き起こし、従って細胞腫張を引き起こす。
合、癲癇の発作の場合、ならびに他の病態生理学的条件
下において脳中に生じる。大脳局所貧血の場合、アシド
ーシスがさらに顕著でありうる高血糖症の状態におい
て、pH値は6.5〜6.0まで減少することができる。アシド
ーシスの結果とそれにかかわる減少エネルギー代謝の結
果として、Na+とCl-イオンの細胞中への全体的流入が生
じ、それにより浸透性の細胞内増加がそれに対応する水
の移動を引き起こし、従って細胞腫張を引き起こす。
トラセミドのようにNaCl−KClの共輸送を経て腎臓で
働く例えばブメタニドおよびフロセミドなどの利尿薬に
関し、これらは実験的に高められた頭蓋内圧力に影響を
与えることができないことが示された（C.Plangger and
H.Vlkl in Zent bl Neurochir 50:142−144,1989“E
ffect of furosemide,bumetanide and mannitol on int
racranial pressure in experimental brain edema of
the rat"の論文を参照）。この点で、高められた頭蓋内
圧力のトラセミドによる低下が観察できたことは驚くべ
きことであった。
働く例えばブメタニドおよびフロセミドなどの利尿薬に
関し、これらは実験的に高められた頭蓋内圧力に影響を
与えることができないことが示された（C.Plangger and
H.Vlkl in Zent bl Neurochir 50:142−144,1989“E
ffect of furosemide,bumetanide and mannitol on int
racranial pressure in experimental brain edema of
the rat"の論文を参照）。この点で、高められた頭蓋内
圧力のトラセミドによる低下が観察できたことは驚くべ
きことであった。
神経膠細胞の腫張の低下またはICPの低下におけるト
ラセミドの効果性は以下に詳細に記載され、図で説明さ
れる研究により示される。
ラセミドの効果性は以下に詳細に記載され、図で説明さ
れる研究により示される。
図１および図２は、トラセミドと一緒のインキュベー
ト後またはverum投与を行なわないコントロール実験の
場合に、C6神経膠腫細胞のインビトロでのアシドーシス
誘導の細胞腫張の経時的な過程を示している。これらの
実験の場合のC6神経膠腫細胞の生存能力の経時的変化は
図３に示す。図４〜図６は、二つの実験系での脳水腫誘
導後のラットにおけるICP、平均の全身動脈血圧および
大脳潅流圧の経時的変化を示しているが、ここでは一つ
の実験系でトラスミドを静脈内に投与し、他方（コント
ロール）の実験系で通常の等張塩溶液を投与している。
ト後またはverum投与を行なわないコントロール実験の
場合に、C6神経膠腫細胞のインビトロでのアシドーシス
誘導の細胞腫張の経時的な過程を示している。これらの
実験の場合のC6神経膠腫細胞の生存能力の経時的変化は
図３に示す。図４〜図６は、二つの実験系での脳水腫誘
導後のラットにおけるICP、平均の全身動脈血圧および
大脳潅流圧の経時的変化を示しているが、ここでは一つ
の実験系でトラスミドを静脈内に投与し、他方（コント
ロール）の実験系で通常の等張塩溶液を投与している。
アシドーシスが誘導する細胞腫張へのトラセミドの影
響に関するインビトロ研究の場合に、神経膠特異性を有
するC6神経膠腫細胞を用いた。神経膠細胞は95％の周囲
空気、５％のCO2および37℃の温度の慣用培養条件下で
ペトリ皿中で単層として生育した。培養培地は25mMの重
炭酸塩を緩衝液としたダルベッコの最少必須培地（DME
M）であった。さらに、培地は10％ウシ胎児血清（FCS）
ならびに100IU/mlのペニシリンＧおよび50μg/mlのスト
レプトマイシンを含んでいた。実験を実施するために、
トリプシンを含んだ６培養皿から細胞を集めて、FCSを
含まない培地で２回洗浄し、次に実験チャンバーに入れ
た。実験チャンバーは個々の懸濁液の一様な安定性を数
時間にわたり確保し、ならびにpH値、酸素分圧および温
度の連続的な記録により培地のモニターを確保した。細
胞容量の決定はクールター法によりフロースルー・サイ
トメーターを用いて定量的に行なった。さらに、該装置
は測定精密度の向上のために、粒子の流体力学フォーカ
シングを用いた。このようにして、＜１％の細胞容量の
変化を確実性をもって検出することができる。細胞生存
能力はヨウ素化プロピジウムによる決定によりフロース
ルー・サイトメーターにて決定した。
響に関するインビトロ研究の場合に、神経膠特異性を有
するC6神経膠腫細胞を用いた。神経膠細胞は95％の周囲
空気、５％のCO2および37℃の温度の慣用培養条件下で
ペトリ皿中で単層として生育した。培養培地は25mMの重
炭酸塩を緩衝液としたダルベッコの最少必須培地（DME
M）であった。さらに、培地は10％ウシ胎児血清（FCS）
ならびに100IU/mlのペニシリンＧおよび50μg/mlのスト
レプトマイシンを含んでいた。実験を実施するために、
トリプシンを含んだ６培養皿から細胞を集めて、FCSを
含まない培地で２回洗浄し、次に実験チャンバーに入れ
た。実験チャンバーは個々の懸濁液の一様な安定性を数
時間にわたり確保し、ならびにpH値、酸素分圧および温
度の連続的な記録により培地のモニターを確保した。細
胞容量の決定はクールター法によりフロースルー・サイ
トメーターを用いて定量的に行なった。さらに、該装置
は測定精密度の向上のために、粒子の流体力学フォーカ
シングを用いた。このようにして、＜１％の細胞容量の
変化を確実性をもって検出することができる。細胞生存
能力はヨウ素化プロピジウムによる決定によりフロース
ルー・サイトメーターにて決定した。
実験は以下の通り行なった：最初に、細胞容量ならび
に細胞生存能力の定常過程をコントロール相（45分間）
において調べた。さらに、培地の浸透性を決定した。さ
らに、トラセミドのみの添加の場合に、細胞容量の有意
な変化が起こらず、C6神経膠腫細胞の生存能力へ影響を
示さないことを並行実験で確かめた。細胞の腫張は、コ
ントロール相の後に等張の乳酸の用いてpH値をそれぞれ
6.6または5.0に低下させて起こした。同時に実験チャン
バーのpCO2を80〜100mmHgまで高めた。実験時間はトー
タルで60分であった。それぞれの場合において、２つの
並行実験をpH6.2および5.0で実施した。それぞれの実験
の場合において、トラセミドを1mMの最終濃度で酸性化
の15分前に培地に添加した。その他の実験はコントロー
ルとして用いた。
に細胞生存能力の定常過程をコントロール相（45分間）
において調べた。さらに、培地の浸透性を決定した。さ
らに、トラセミドのみの添加の場合に、細胞容量の有意
な変化が起こらず、C6神経膠腫細胞の生存能力へ影響を
示さないことを並行実験で確かめた。細胞の腫張は、コ
ントロール相の後に等張の乳酸の用いてpH値をそれぞれ
6.6または5.0に低下させて起こした。同時に実験チャン
バーのpCO2を80〜100mmHgまで高めた。実験時間はトー
タルで60分であった。それぞれの場合において、２つの
並行実験をpH6.2および5.0で実施した。それぞれの実験
の場合において、トラセミドを1mMの最終濃度で酸性化
の15分前に培地に添加した。その他の実験はコントロー
ルとして用いた。
その結果を図１および図２に示すが、ここで細胞容積
（初期値に対する％による）を実験期時間に対してプロ
ットした。さらに、それぞれの場合に一定時間が与えら
れ、その間にpH値は6.2または5.0にそれぞれ下げた。２
つの実験間の時間も記録され、それら実験間でトラスミ
ド下に得られた実験データはコントロールから有意な差
があった（ｐ＜0.01）。曲線内にプロットされた細胞容
積値は算術平均（ｘ）±SEMである。その結果は細胞腫
張のトラセミドによる阻害を明らかに示すものである。
図３が示すように、トラセミド自体はさらにC6神経膠腫
細胞の生存能力に対してまったく影響を持たない。図３
は実験時間にわたるC6神経膠腫細胞の生存能力の変化を
示している。さらに、時間が記録され、その間にpH値は
5.0まで下げた。その曲線より、明らかにトラセミドの
添加ではなくpHの低下が生存能力に影響を持つことが分
かる。この記載の実験の結果の有意性は、分散分析およ
び集団間の比較のためのKruskal−Wallis試験を用いて
分析した。
（初期値に対する％による）を実験期時間に対してプロ
ットした。さらに、それぞれの場合に一定時間が与えら
れ、その間にpH値は6.2または5.0にそれぞれ下げた。２
つの実験間の時間も記録され、それら実験間でトラスミ
ド下に得られた実験データはコントロールから有意な差
があった（ｐ＜0.01）。曲線内にプロットされた細胞容
積値は算術平均（ｘ）±SEMである。その結果は細胞腫
張のトラセミドによる阻害を明らかに示すものである。
図３が示すように、トラセミド自体はさらにC6神経膠腫
細胞の生存能力に対してまったく影響を持たない。図３
は実験時間にわたるC6神経膠腫細胞の生存能力の変化を
示している。さらに、時間が記録され、その間にpH値は
5.0まで下げた。その曲線より、明らかにトラセミドの
添加ではなくpHの低下が生存能力に影響を持つことが分
かる。この記載の実験の結果の有意性は、分散分析およ
び集団間の比較のためのKruskal−Wallis試験を用いて
分析した。
ラット細胞毒脳水腫の薬理学的模型にて、脳水腫の場
合のトラセミドの作用をインビボで調べた。150〜240g
の体重の雄ラットの場合、全身動脈血圧の連続的な検出
のために、カテーテルを右動脈大腿中に挿入し、Gould
P10 EZ血圧トランスフォーマー、シーメンス・モニター
および二管記録計（Linseis L 650）を用いて測定し、
記録した。ICPの連続的検出のために、ウィック・カテ
ーテルを頭骨の左前側面の頭蓋開口を通して導入した。
ICPは、Helligeエレクトロマノメーターに接続した電磁
StathamトランスフォーマーP23Dbと二管記録計（Linsei
s L 650）を用いて測定し、記録した。考えられる利尿
効果の排除のために、ラットに機能的腎摘を行なった。
合のトラセミドの作用をインビボで調べた。150〜240g
の体重の雄ラットの場合、全身動脈血圧の連続的な検出
のために、カテーテルを右動脈大腿中に挿入し、Gould
P10 EZ血圧トランスフォーマー、シーメンス・モニター
および二管記録計（Linseis L 650）を用いて測定し、
記録した。ICPの連続的検出のために、ウィック・カテ
ーテルを頭骨の左前側面の頭蓋開口を通して導入した。
ICPは、Helligeエレクトロマノメーターに接続した電磁
StathamトランスフォーマーP23Dbと二管記録計（Linsei
s L 650）を用いて測定し、記録した。考えられる利尿
効果の排除のために、ラットに機能的腎摘を行なった。
実験は以下のように行なった。脳水腫を誘導するため
に、100mlの２回蒸留水／体重kgを0.5ml/分にて右頚静
脈に潅流した。その後、100mgのトラセミド／体重kgを1
0ml液体／体重kgにて注射し、並行試験では10mlの通常
の等張塩溶液（プラシーボ）／体重kgを注射した。ICP
および血圧はトラセミドまたはプラシーボ投与後の３時
間にわたって連続的に記録した。６匹のラットがトラセ
ミド注射を受けた。７匹のラットがプラシーボを受け
た。
に、100mlの２回蒸留水／体重kgを0.5ml/分にて右頚静
脈に潅流した。その後、100mgのトラセミド／体重kgを1
0ml液体／体重kgにて注射し、並行試験では10mlの通常
の等張塩溶液（プラシーボ）／体重kgを注射した。ICP
および血圧はトラセミドまたはプラシーボ投与後の３時
間にわたって連続的に記録した。６匹のラットがトラセ
ミド注射を受けた。７匹のラットがプラシーボを受け
た。
ICPおよび血圧の測定の評価結果は図４および図５に
それぞれ示す。トラセミドで処置したラットの場合のIC
Pは、どの時間点においても並行実験のプラシーボ処置
の動物の場合よりも低かったことを図４は示している。
しかし、その差は統計学的に有意ではなかった。従っ
て、その知見の立証のために、大脳潅流圧も測定した
（大脳潅流圧は全身平均動脈血圧とICPの差に等し
い）。これにより、トラセミドの投与後の90分後および
100分後の値はコントロールグループよりも有意に高い
ことが分かった（図６を参照）。このことは、主とし
て、トラセミド処置のラットのかなり低いICP値の結果
と言うことができる。図４〜図６において、算術平均値
（Ｘ）±SEMを時間に対してプロットした。トラセミド
処置およびプラシーボ処置の実験グループ間の有意差の
ための試験は、対でないデータの片側スチューデントの
ｔ検定を用いて行なった。
それぞれ示す。トラセミドで処置したラットの場合のIC
Pは、どの時間点においても並行実験のプラシーボ処置
の動物の場合よりも低かったことを図４は示している。
しかし、その差は統計学的に有意ではなかった。従っ
て、その知見の立証のために、大脳潅流圧も測定した
（大脳潅流圧は全身平均動脈血圧とICPの差に等し
い）。これにより、トラセミドの投与後の90分後および
100分後の値はコントロールグループよりも有意に高い
ことが分かった（図６を参照）。このことは、主とし
て、トラセミド処置のラットのかなり低いICP値の結果
と言うことができる。図４〜図６において、算術平均値
（Ｘ）±SEMを時間に対してプロットした。トラセミド
処置およびプラシーボ処置の実験グループ間の有意差の
ための試験は、対でないデータの片側スチューデントの
ｔ検定を用いて行なった。
要約すると、C6神経膠腫細胞によるインビトロ実験の
みならず、ラットのインビボ試験においてもトラセミド
は神経膠細胞の誘導膨張と増加ICPの場合に膨張阻害ま
たは圧低下を示すと言うことができる。従って、C6神経
膠腫細胞による実験により確かめられたように（上記を
参照）、トラセミドは有益でもあり、またトラセミドは
神経膠細胞の生存能力を損なわない。これは同じ実験操
作で例えばアミロライドにより低下させられている。ト
ラセミドでは観察されるが、例えばフロセミドおよびブ
メタニドでは観察されない薬理学的作用の考えられる原
因は、トラセミドの高い親油性である（オクタノール/H
2O係数:3.71）。
みならず、ラットのインビボ試験においてもトラセミド
は神経膠細胞の誘導膨張と増加ICPの場合に膨張阻害ま
たは圧低下を示すと言うことができる。従って、C6神経
膠腫細胞による実験により確かめられたように（上記を
参照）、トラセミドは有益でもあり、またトラセミドは
神経膠細胞の生存能力を損なわない。これは同じ実験操
作で例えばアミロライドにより低下させられている。ト
ラセミドでは観察されるが、例えばフロセミドおよびブ
メタニドでは観察されない薬理学的作用の考えられる原
因は、トラセミドの高い親油性である（オクタノール/H
2O係数:3.71）。
トラセミドの調製は、特許明細書DE 25 16 025 C2に
記載の方法に従って行なう。
記載の方法に従って行なう。
その高い生物学的利用能に基づいて、トラセミドは同
等な投与量を経口のみならず、非経口によっても多様な
起源の脳水腫治療に用いることができる。
等な投与量を経口のみならず、非経口によっても多様な
起源の脳水腫治療に用いることができる。
経口的に投与される医薬の調製のために、トラセミド
はそれ自体公知の方法で適当な医薬品担体物質、アロー
マ、香料および着色剤と混合し、例えば錠剤または糖剤
状、または適当な補助薬の添加により形成し、水または
油、例えばオリーブオイルなどに懸濁するか溶解する。
はそれ自体公知の方法で適当な医薬品担体物質、アロー
マ、香料および着色剤と混合し、例えば錠剤または糖剤
状、または適当な補助薬の添加により形成し、水または
油、例えばオリーブオイルなどに懸濁するか溶解する。
非経口的に投与される医薬調製品の製造のために、ト
ラセミドをできれば薬理学的に許容される塩の形で、適
当な補助薬、例えば乳化剤などを添加して、それ自体公
知の方法で水に懸濁するか溶解する。
ラセミドをできれば薬理学的に許容される塩の形で、適
当な補助薬、例えば乳化剤などを添加して、それ自体公
知の方法で水に懸濁するか溶解する。
トラセミドは、一日５〜40ミリグラムの量で投与す
る。
る。
10ミリグラムの活性物質を有する錠剤の典型的な配合
は以下の通り構成される： トラセミド 10.0mg ラクトース・1H2O 116.0mg トウモロコシデンプン 32.0mg コロイド性二酸化珪素 1.2mg ステアリン酸マグネシウム 0.4−1.0mg 錠剤の重量 159.6−160.2mg 10mgの活性物質とともに非経口的に投与される医学調
製品の典型的な配合は以下の通り構成される： トラセミドナトリウム 10.631mg 水酸化ナトリウム 0.05 mg トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシルメチル
−1,3−プロパンジオール） 0.25 mg マクロゴール（ポリエチレングリコール） 225.00 mg 水 1804.069mg 窒素 十分量
は以下の通り構成される： トラセミド 10.0mg ラクトース・1H2O 116.0mg トウモロコシデンプン 32.0mg コロイド性二酸化珪素 1.2mg ステアリン酸マグネシウム 0.4−1.0mg 錠剤の重量 159.6−160.2mg 10mgの活性物質とともに非経口的に投与される医学調
製品の典型的な配合は以下の通り構成される： トラセミドナトリウム 10.631mg 水酸化ナトリウム 0.05 mg トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシルメチル
−1,3−プロパンジオール） 0.25 mg マクロゴール（ポリエチレングリコール） 225.00 mg 水 1804.069mg 窒素 十分量
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フロントページの続き
(72)発明者 ケニク，レインハルト
ドイツ連邦共和国 Ｄ−6718 グリュン
スタッド ホッホゲヴァーン 83
(56)参考文献 特開 平４−211659（ＪＰ，Ａ)
特表 平２−502635（ＪＰ，Ａ)
Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ.
４，Ｎｏ．１，ｐ．48−52（1979)
Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．24,
ｐ．642−648（1974)
Ｄｒｕｇｓ，Ｖｏｌ．41，Ｎｏ．１,
ｐ．81−103（1991)
Claims (3)
- 【請求項１】１−イソプロピル−３−［（４−ｍ−トル
イジノ−３−ピリジル）−スルホニル］−尿素またはそ
の薬理学的に許容される塩の、脳水腫治療用医薬の製造
のための使用方法であって、該脳水腫治療用医薬が、神
経膠細胞の膨張を阻害し、かつ頭蓋内圧力を低下させる
ものである、前記使用方法。 - 【請求項２】激しい頭骨脳外傷、脳局所貧血、発作、転
移または癲癇性発作の結果として生じる脳水腫治療用医
薬の製造のための、請求項１記載の使用方法。 - 【請求項３】低浸透過水分過剰により開始される細胞毒
脳水腫治療用医薬の製造のための、請求項１記載の使用
方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4113820A DE4113820A1 (de) | 1991-04-27 | 1991-04-27 | Verwendung von torasemid zur behandlung von hirnoedemen |
| DE4113820.1 | 1991-04-27 | ||
| PCT/EP1992/000884 WO1992019245A1 (de) | 1991-04-27 | 1992-04-22 | Verwendung von torasemid zur behandlung von hirnödemen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06506677A JPH06506677A (ja) | 1994-07-28 |
| JP3429507B2 true JP3429507B2 (ja) | 2003-07-22 |
Family
ID=6430498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50848692A Expired - Lifetime JP3429507B2 (ja) | 1991-04-27 | 1992-04-22 | 脳水腫の治療のためのトラセミドの使用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0583280B1 (ja) |
| JP (1) | JP3429507B2 (ja) |
| AT (1) | ATE141053T1 (ja) |
| AU (1) | AU1669092A (ja) |
| CA (1) | CA2108794C (ja) |
| DE (2) | DE4113820A1 (ja) |
| ES (1) | ES2093257T3 (ja) |
| WO (1) | WO1992019245A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102008000737A1 (de) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Robert Bosch Gmbh | Handwerkzeugmaschine, insbesondere handgeführte Schleifmaschine |
| US9867837B2 (en) | 2011-03-01 | 2018-01-16 | Pharnext | Compositions for treating neurological disorders |
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