JP3417335B2 - 複合組成物 - Google Patents
複合組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は塩酸ブロムヘキシン
を含有する複合組成物に関し、更に詳しくは、塩酸ブロ
ムヘキシンを含有する製剤を包装、保存する際に製剤中
の塩酸ブロムヘキシンが包材又は容器のプラスチックに
吸着することを防止するための複合組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
塩酸ブロムヘキシンをデンプン、結晶セルロースなどの
賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ
ロリドンなどの結合剤と共に、常法により散剤、顆粒剤
または錠剤などの固形製剤とするか、又は通常医薬品の
製造に用いられる溶媒に溶解して溶液製剤としていた。 【０００３】しかしながら、本発明者らの研究の結果、
これらの製剤を包装して保存する際に、包材又は容器の
プラスチックに塩酸ブロムヘキシンが吸着し、製剤中の
塩酸ブロムヘキシン含有量が減少するということが判明
した。 【０００４】特に、顆粒剤においては、プラスチック包
材又はプラスチック積層アルミニウム包材に分包して保
存しておくのが実務上便利なので、包材にプラスチック
を用いる機会が多いこと、及びこれら包材との接触面積
が大きいことから、塩酸ブロムヘキシン含有量の減少は
著しいものである。 【０００５】塩酸ブロムヘキシンは、優れた去痰薬とし
て広く利用されている薬物であるが、その投与量は１回
に４ｍｇ程度の少量にすぎない。 【０００６】従って、保存の間に製剤中の塩酸ブロムヘ
キシが包材又は容器のプラスチックに吸着して、微量と
いえどもその含有量を減ずることは、薬効に重大な影響
を与える。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々研究
の結果、塩酸ブロムへキシンと結晶セルロ−スからなる
組成物をある特定の方法で製造した場合には、塩酸ブロ
ムヘキシンと結晶セルロースが通常とは異なる状態で存
在することを知見し、この知見をもとに本発明を完成し
た。 【０００８】すなわち、本発明は、塩酸ブロムヘキシン
と結晶セルロースからなる粉末を混合した後、塩酸ブロ
ムヘキシンが非晶質化するまで粉砕して製造することを
特徴とする複合組成物である。 【０００９】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おいて、塩酸ブロムヘキシンが非晶質化したかどうか
は、Ｘ線で確認する。ここで、塩酸ブロムヘキシンは完
全に非晶質化しているとより好ましいが、完全に非晶質
化していなくても、結晶化度がｌ０％以下であればよ
い。粉砕にはボールミル、自動乳鉢機、ハイプリダイザ
ーなどを用いることができる。塩酸ブロムヘキシンと結
晶セルロースの配合比は、塩酸ブロムヘキシン１に対し
て結晶セルロ−ス１０以上、好ましくは塩酸ブロムヘキ
シン１に対して緒晶セルロース２０以上である。 【００１０】本発明の組成物には前記必須成分の他、塩
酸ブロムヘキシンの効能に支障を来さない薬物、例え
ば、解熱鎮痛剤（イブプロフェン、エテンザミド、アセ
トアミノフェンなど）、抗ヒスタミン剤（マレイン酸カ
ルビノキサミンなど）、鎮咳剤（塩酸ノスカピン、リン
酸ジヒドロコデインなど）、その他各種ビタミン類、カ
フェインなどを塩酸ブロムヘキシンの効能に支障を来さ
ない量の範囲内で配合することができる。 【００１１】また、通常製剤に用いられる各種の添加
剤、例えば、甘味剤（サッカリンナトリウム、アスパル
テーム、キシリトール、ステビオサイド、グリチルリチ
ン酸、甘草エキス、各種糖類など）、崩壊剤（デンプ
ン、カンテン末、ゼラチン、結晶セルロ一ス、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ムなど）も製剤の効果を損なわない範囲で配合すること
ができる。 【００１２】本発明の複合組成物は常法により、各種固
形製剤（錠剤、顆粒剤、散剤など）に調製することがで
きる。このようにして調製された製剤では包材または容
器のプラスチックに塩酸ブロムヘキシンが吸着されな
い。 【００１３】本発明でいう包材とは、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリエステルなどからなるプラスチック
包材、プラスチック積層アルミニウム包材、あるいは包
材の一部分に前記プラスチックを用いたものなどであ
る。また、容器とは、前記プラスチック製の容器、容器
の内側を前記プラスチックで覆ったものなど、容器の一
部分に前記プラスチックを用いたものなどである。本発
明の複合組成物を用いて製造した製剤はこれらの包材又
は容器で包装しても製剤中の塩酸ブロムヘキシンが前記
プラスチックに吸着されることがない。なお、本発明の
塩酸ブロムヘキシンの吸着防止効果は、容器の蓋、パッ
キンなどに前記プラスチックを用いている場合でも有効
である。 【００１４】 【発明の効果】本発明の組成物は、後記試験例からも明
らかなように、これを包装して保存する際に、包材又は
容器のプラスチックに塩酸ブロムヘキシンがほとんど吸
着されない。 【００１５】 【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明を
更に詳細に説明する。 【００１６】実施例１ 塩酸ブロムヘキシン４ｇとアビセルPH101（結晶セルロ
ースの商品名，旭化成社製）700ｇを混合した粉末に、
乳鉢中でメタノール600ｍｌを添加して塩酸ブロムヘキ
シンを完全に溶かし、これを常法により混練、乾燥して
粉末を得た。 【００１７】実施例２ 実施例１において、メタノール600ｍｌのかわりにメタ
ノール200ｍｌを用いた他は実施例１と同様にして粉末
を得た。 【００１８】実施例３ 実施例１において、メタノール600ｍｌのかわりにメタ
ノール100ｍｌを用いた他は実施例１と同様にして粉末
を得た。 【００１９】実施例４ 実施例１においてメタノール600ｍｌのかわりにエタノ
ール900ｍｌを用いた他は実施例１と同様にして粉末を
得た。 【００２０】実施例５ 乳鉢中にアビセルPH101 700ｇをとり、これに塩酸ブロ
ムヘキシン４ｇをメタノール600ｍｌに溶解した溶液を
加えて、これを常法により混練、乾燥して粉末を得た。 【００２１】実施例６ 実施例５において、メタノール600ｍｌのかわりにメタ
ノール200ｍｌを用いた他は実施例５と同様にして粉末
を得た。 【００２２】実施例７ 実施例５において、メタノール600ｍｌのかわりにメタ
ノール100ｍｌを用いた他は実施例５と同様にして粉末
を得た。 【００２３】実施例８ 塩酸ブロムヘキシン0.1ｇとアビセルPH101 3.9ｇを混合
した粉末を、自動乳鉢機で20時問粉砕し、結晶化度０％
の粉末を得た。 【００２４】実施例９ 実施例８において自動乳鉢機で20時問粉砕するかわりに
10時問粉砕した他は実施例８と同様にして結晶化度６％
の粉末を得た。 【００２５】対照例１ 塩酸ブロムヘキシン４ｇとアビセルPH101 700ｇを混合
して粉末を得た。 【００２６】対照例２ 実施例１において、メタノール600ｍｌのかわりにメタ
ノール50ｍｌを用いた他は実施例１と同様にして粉末を
得た。 【００２７】対照例３ 実施例５において、メタノール600ｍｌのかわりにメタ
ノール50ｍｌを用いた他は実施例１と同様にして粉末を
得た。 【００２８】対照例４ 実施例８において自動乳鉢機で20時問粉砕するかわりに
５時問粉砕した他は実施例８と同様にして粉末を得た。 【００２９】注）塩酸ブロムヘキシン４ｇはメタノール
105ｍｌに溶解する。 【００３０】試験例 実施例１〜８及び対照例１〜４で得た粉末を、塩酸ブロ
ムヘキシンとして４ｍｇ相当量となるようにとり、それ
ぞれ内側にポリエチレンを積層したアルミニウム包材に
包装して加温条件下（60℃）で保存し、５日後、10日後
及び15日後における包材中の塩酸ブロムヘキシン含有量
を、下記の条件により、高速液体クロマトグラフ法を用
いて定量した。包材中の塩酸ブロムヘキシンについて
は、包材をクロロホルムで60℃、30分間還流した抽出液
について定量した。 【００３１】定量条件 (1)ポンプ；HITACHI 655A-12［（株）日立製作所製］ (2)検出器；HITACHI 655A (3)操作条件； 検出器 紫外吸光光度計 測定波長 210nm 検出器感度 0.04AUFS カラム 内径４ｍｍ，長さ150ｍｍのステンレス
管に、充填剤としてオクタデシルシリル化した５μｍの
シリカゲルを充填する。 【００３２】 カラム温度 50℃付近の一定温度 移動層 アセトニトリルと、ラウリル硫酸ナトリ
ウムの１／15Ｍリン酸二水素カリウム溶液の混液（混合
比520：480） 流量 毎分約１ｍｌの一定流量 (4)往入量；塩酸ブロムヘキシン濃度20μｇ／ｍｌ程度
のものを10μｌ往入 この結果を、組成物製造直後の組成物中の塩酸ブロムヘ
キシン含有量を100％として、百分率で表した（第１
表）。 【００３３】 【表１】
を含有する複合組成物に関し、更に詳しくは、塩酸ブロ
ムヘキシンを含有する製剤を包装、保存する際に製剤中
の塩酸ブロムヘキシンが包材又は容器のプラスチックに
吸着することを防止するための複合組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
塩酸ブロムヘキシンをデンプン、結晶セルロースなどの
賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ
ロリドンなどの結合剤と共に、常法により散剤、顆粒剤
または錠剤などの固形製剤とするか、又は通常医薬品の
製造に用いられる溶媒に溶解して溶液製剤としていた。 【０００３】しかしながら、本発明者らの研究の結果、
これらの製剤を包装して保存する際に、包材又は容器の
プラスチックに塩酸ブロムヘキシンが吸着し、製剤中の
塩酸ブロムヘキシン含有量が減少するということが判明
した。 【０００４】特に、顆粒剤においては、プラスチック包
材又はプラスチック積層アルミニウム包材に分包して保
存しておくのが実務上便利なので、包材にプラスチック
を用いる機会が多いこと、及びこれら包材との接触面積
が大きいことから、塩酸ブロムヘキシン含有量の減少は
著しいものである。 【０００５】塩酸ブロムヘキシンは、優れた去痰薬とし
て広く利用されている薬物であるが、その投与量は１回
に４ｍｇ程度の少量にすぎない。 【０００６】従って、保存の間に製剤中の塩酸ブロムヘ
キシが包材又は容器のプラスチックに吸着して、微量と
いえどもその含有量を減ずることは、薬効に重大な影響
を与える。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々研究
の結果、塩酸ブロムへキシンと結晶セルロ−スからなる
組成物をある特定の方法で製造した場合には、塩酸ブロ
ムヘキシンと結晶セルロースが通常とは異なる状態で存
在することを知見し、この知見をもとに本発明を完成し
た。 【０００８】すなわち、本発明は、塩酸ブロムヘキシン
と結晶セルロースからなる粉末を混合した後、塩酸ブロ
ムヘキシンが非晶質化するまで粉砕して製造することを
特徴とする複合組成物である。 【０００９】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おいて、塩酸ブロムヘキシンが非晶質化したかどうか
は、Ｘ線で確認する。ここで、塩酸ブロムヘキシンは完
全に非晶質化しているとより好ましいが、完全に非晶質
化していなくても、結晶化度がｌ０％以下であればよ
い。粉砕にはボールミル、自動乳鉢機、ハイプリダイザ
ーなどを用いることができる。塩酸ブロムヘキシンと結
晶セルロースの配合比は、塩酸ブロムヘキシン１に対し
て結晶セルロ−ス１０以上、好ましくは塩酸ブロムヘキ
シン１に対して緒晶セルロース２０以上である。 【００１０】本発明の組成物には前記必須成分の他、塩
酸ブロムヘキシンの効能に支障を来さない薬物、例え
ば、解熱鎮痛剤（イブプロフェン、エテンザミド、アセ
トアミノフェンなど）、抗ヒスタミン剤（マレイン酸カ
ルビノキサミンなど）、鎮咳剤（塩酸ノスカピン、リン
酸ジヒドロコデインなど）、その他各種ビタミン類、カ
フェインなどを塩酸ブロムヘキシンの効能に支障を来さ
ない量の範囲内で配合することができる。 【００１１】また、通常製剤に用いられる各種の添加
剤、例えば、甘味剤（サッカリンナトリウム、アスパル
テーム、キシリトール、ステビオサイド、グリチルリチ
ン酸、甘草エキス、各種糖類など）、崩壊剤（デンプ
ン、カンテン末、ゼラチン、結晶セルロ一ス、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ムなど）も製剤の効果を損なわない範囲で配合すること
ができる。 【００１２】本発明の複合組成物は常法により、各種固
形製剤（錠剤、顆粒剤、散剤など）に調製することがで
きる。このようにして調製された製剤では包材または容
器のプラスチックに塩酸ブロムヘキシンが吸着されな
い。 【００１３】本発明でいう包材とは、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリエステルなどからなるプラスチック
包材、プラスチック積層アルミニウム包材、あるいは包
材の一部分に前記プラスチックを用いたものなどであ
る。また、容器とは、前記プラスチック製の容器、容器
の内側を前記プラスチックで覆ったものなど、容器の一
部分に前記プラスチックを用いたものなどである。本発
明の複合組成物を用いて製造した製剤はこれらの包材又
は容器で包装しても製剤中の塩酸ブロムヘキシンが前記
プラスチックに吸着されることがない。なお、本発明の
塩酸ブロムヘキシンの吸着防止効果は、容器の蓋、パッ
キンなどに前記プラスチックを用いている場合でも有効
である。 【００１４】 【発明の効果】本発明の組成物は、後記試験例からも明
らかなように、これを包装して保存する際に、包材又は
容器のプラスチックに塩酸ブロムヘキシンがほとんど吸
着されない。 【００１５】 【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明を
更に詳細に説明する。 【００１６】実施例１ 塩酸ブロムヘキシン４ｇとアビセルPH101（結晶セルロ
ースの商品名，旭化成社製）700ｇを混合した粉末に、
乳鉢中でメタノール600ｍｌを添加して塩酸ブロムヘキ
シンを完全に溶かし、これを常法により混練、乾燥して
粉末を得た。 【００１７】実施例２ 実施例１において、メタノール600ｍｌのかわりにメタ
ノール200ｍｌを用いた他は実施例１と同様にして粉末
を得た。 【００１８】実施例３ 実施例１において、メタノール600ｍｌのかわりにメタ
ノール100ｍｌを用いた他は実施例１と同様にして粉末
を得た。 【００１９】実施例４ 実施例１においてメタノール600ｍｌのかわりにエタノ
ール900ｍｌを用いた他は実施例１と同様にして粉末を
得た。 【００２０】実施例５ 乳鉢中にアビセルPH101 700ｇをとり、これに塩酸ブロ
ムヘキシン４ｇをメタノール600ｍｌに溶解した溶液を
加えて、これを常法により混練、乾燥して粉末を得た。 【００２１】実施例６ 実施例５において、メタノール600ｍｌのかわりにメタ
ノール200ｍｌを用いた他は実施例５と同様にして粉末
を得た。 【００２２】実施例７ 実施例５において、メタノール600ｍｌのかわりにメタ
ノール100ｍｌを用いた他は実施例５と同様にして粉末
を得た。 【００２３】実施例８ 塩酸ブロムヘキシン0.1ｇとアビセルPH101 3.9ｇを混合
した粉末を、自動乳鉢機で20時問粉砕し、結晶化度０％
の粉末を得た。 【００２４】実施例９ 実施例８において自動乳鉢機で20時問粉砕するかわりに
10時問粉砕した他は実施例８と同様にして結晶化度６％
の粉末を得た。 【００２５】対照例１ 塩酸ブロムヘキシン４ｇとアビセルPH101 700ｇを混合
して粉末を得た。 【００２６】対照例２ 実施例１において、メタノール600ｍｌのかわりにメタ
ノール50ｍｌを用いた他は実施例１と同様にして粉末を
得た。 【００２７】対照例３ 実施例５において、メタノール600ｍｌのかわりにメタ
ノール50ｍｌを用いた他は実施例１と同様にして粉末を
得た。 【００２８】対照例４ 実施例８において自動乳鉢機で20時問粉砕するかわりに
５時問粉砕した他は実施例８と同様にして粉末を得た。 【００２９】注）塩酸ブロムヘキシン４ｇはメタノール
105ｍｌに溶解する。 【００３０】試験例 実施例１〜８及び対照例１〜４で得た粉末を、塩酸ブロ
ムヘキシンとして４ｍｇ相当量となるようにとり、それ
ぞれ内側にポリエチレンを積層したアルミニウム包材に
包装して加温条件下（60℃）で保存し、５日後、10日後
及び15日後における包材中の塩酸ブロムヘキシン含有量
を、下記の条件により、高速液体クロマトグラフ法を用
いて定量した。包材中の塩酸ブロムヘキシンについて
は、包材をクロロホルムで60℃、30分間還流した抽出液
について定量した。 【００３１】定量条件 (1)ポンプ；HITACHI 655A-12［（株）日立製作所製］ (2)検出器；HITACHI 655A (3)操作条件； 検出器 紫外吸光光度計 測定波長 210nm 検出器感度 0.04AUFS カラム 内径４ｍｍ，長さ150ｍｍのステンレス
管に、充填剤としてオクタデシルシリル化した５μｍの
シリカゲルを充填する。 【００３２】 カラム温度 50℃付近の一定温度 移動層 アセトニトリルと、ラウリル硫酸ナトリ
ウムの１／15Ｍリン酸二水素カリウム溶液の混液（混合
比520：480） 流量 毎分約１ｍｌの一定流量 (4)往入量；塩酸ブロムヘキシン濃度20μｇ／ｍｌ程度
のものを10μｌ往入 この結果を、組成物製造直後の組成物中の塩酸ブロムヘ
キシン含有量を100％として、百分率で表した（第１
表）。 【００３３】 【表１】
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フロントページの続き
(72)発明者 根本 正美
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/135
A61K 31/00
A61K 47/38
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 塩酸ブロムヘキシンと結晶セルロースか
らなる粉末を混合した後、塩酸ブロムヘキシンが非晶質
化するまで粉砕して製造することを特徴とする複合組成
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07874999A JP3417335B2 (ja) | 1999-03-24 | 1999-03-24 | 複合組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07874999A JP3417335B2 (ja) | 1999-03-24 | 1999-03-24 | 複合組成物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2150205A Division JP2949784B2 (ja) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | 複合組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11335276A JPH11335276A (ja) | 1999-12-07 |
| JP3417335B2 true JP3417335B2 (ja) | 2003-06-16 |
Family
ID=13670552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07874999A Expired - Fee Related JP3417335B2 (ja) | 1999-03-24 | 1999-03-24 | 複合組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3417335B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003342168A (ja) * | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法 |
-
1999
- 1999-03-24 JP JP07874999A patent/JP3417335B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11335276A (ja) | 1999-12-07 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |