JP3401295B2 - ハロゲン化脂肪族カルボニル化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬や農薬等の中間体
として有用なハロゲン化脂肪族カルボニル化合物の製造
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】α−ア
シルラクトンとハロゲン化水素とからハロゲン化脂肪族
カルボニル化合物に導く方法として、例えば、塩酸及び
α−アセチル−γ−ブチロラクトンを仕込み、徐々に加
熱して脱炭酸を行い、素早く水との共沸蒸留により留出
させて、５−クロロー２−ペンタノンを得る方法が知ら
れている（Org. Synth. Coll. Vol. 4, 597(1963）)。
しかし、この方法では、加熱中急激に反応が起こり、大
量の炭酸ガスが発生し、反応制御が困難になる。また、
反応生成物のタール化を防止するためには、短時間に蒸
留する必要があり、蒸留時間が長くなると、収率が更に
低下する。

【０００３】また、ルーマニア特許（ＲＯ−）６３１２
８号には、溶媒としてクロロホルムを用いる方法が開示
されている。しかし、この方法でも、タール化の抑制が
未だ不十分であるのに加えて、有機溶媒を用いるため
に、溶媒の回収が必要となり、工程が繁雑になる。ま
た、このような有機溶媒は、環境保護の点からも使用を
避けることが望まれる。

【０００４】このように従来の方法では、反応を制御し
つつ、副反応であるタール化を十分抑制することができ
ず、高純度のハロゲン化脂肪族カルボニル化合物を高収
率で得ることができない。

【０００５】従って、本発明の目的は、副反応を抑制し
つつ、簡便な操作により、α−アシルラクトンから対応
するハロゲン化脂肪族カルボニル化合物を高純度かつ高
い収率で製造できる方法を提供することにある。

【０００６】また、本発明の他の目的は、反応の制御が
容易なハロゲン化脂肪族カルボニル化合物の製造方法を
提供することにある。

【０００７】

【発明の構成】本発明者らは、前記目的を達成するため
種々検討した結果、反応系のハロゲン化水素酸にα−ア
シルラクトンを逐次添加しつつ、反応系から生成する目
的化合物を、水蒸気蒸留により、共沸水とともに留出さ
せることによって、副反応を抑制し、高純度かつ高収率
でハロゲン化脂肪族カルボニル化合物を得られることを
見いだし、本発明を完成した。

【０００８】即ち、本発明は、下記式（Ｉ）

【化３】 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、シク
ロアルキル基又はアラルキル基を示し、ｎは１以上の整
数を示す）で表されるα−アシルラクトンとハロゲン化
水素との反応により、下記式（ＩＩ）

【化４】 （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ、ｎは前記に同じ）で表
されるハロゲン化脂肪族カルボニル化合物を製造する方
法であって、反応系のハロゲン化水素酸に水蒸気蒸留の
可能な温度で前記α−アシルラクトンを逐次添加すると
共に、反応系から反応生成物を共沸水と共に留出させ、
反応系にハロゲン化水素酸を補充するハロゲン化脂肪族
カルボニル化合物の製造方法を提供する。反応系のハロ
ゲン化水素酸にα−アシルラクトンを連続的に添加しつ
つ、水蒸気蒸留により、反応系から反応生成物を共沸水
と共に留出させてもよい。反応系にハロゲン化水素酸を
連続的に補充してもよい。Ｒがメチル基、ｎが１〜３の
整数であるα−アシルラクトンを用いてもよい。

【０００９】前記式（Ｉ）においてＲで表されるアルキ
ル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル基等の炭素数
１〜８のアルキル基が例示される。

【００１０】アリール基としては、例えば、フェニル、
ナフチル基などが例示される。シクロアルキル基として
は、例えば、シクロヘキシル基などが例示され、アラル
キル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル基など
が挙げられる。

【００１１】好ましい置換基Ｒは、水素原子及び炭素数
１〜８のアルキル基である。中でも、水素原子又は炭素
数が１〜３のアルキル基が特に好ましい。尚、置換基Ｒ
は、ハロゲン原子、低級アルキル基等の置換基を有して
いてもよい。

【００１２】前記式（Ｉ）で表されるα−アシルラクト
ンにおいて、ｎは１以上の整数であり、通常、１〜１
６、好ましくは１〜１０、更に好ましくは１〜５、とり
わけ１〜３程度である。

【００１３】α−アシルラクトンとしては、例えば、α
−ホルミル−β−プロピオラクトン、α−アセチル−β
−プロピオラクトン、α−プロピオニル−β−プロピオ
ラクトン、α−ブチリル−β−プロピオラクトン、α−
ホルミル−γ−ブチロラクトン、α−アセチル−γ−ブ
チロラクトン、α−プロピオニル−γ−ブチロラクト
ン、α−ブチリル−γ−ブチロラクトン、α−ホルミル
−δ−バレロラクトン、α−アセチル−δ−バレロラク
トン、α−プロピオニル−δ−バレロラクトン、α−ブ
チリル−δ−バレロラクトン、α−ホルミル−ε−カプ
ロラクトン、α−アセチル−ε−カプロラクトン、α−
プロピオニル−ε−カプロラクトン、α−ブチリル−−
ε−カプロラクトン等が例示される。好ましいα−アシ
ルラクトンには、置換基Ｒが、メチル基であり、ｎが１
〜３の整数であるα−アシルラクトン、即ち、α−アセ
チル−β−プロピオニルラクトン、α−アセチル−γ−
ブチロラクトン、α−アセチル−δ−バレロラクトン等
が含まれる。このようなα−アシルラクトン、例えば、
α−アセチル−γ−ブチロラクトンを用いた場合、医薬
品や農薬等の中間原料として有用なハロゲン化脂肪族カ
ルボニル化合物、例えば５−ハロゲノ−２−ペンタノン
等を得ることができる。

【００１４】ハロゲン化水素としては、フッ化水素、塩
化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられ、中でも塩化
水素又は臭化水素、特に塩化水素が好ましい。

【００１５】ハロゲン化水素の使用量は、α−アシルラ
クトンに対して等モル以上であればよい。好ましくは、
反応系外への留出を考慮して、やや過剰モル用いる。ハ
ロゲン化水素の使用量は、例えば、α−アシルラクトン
１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１．２〜
３モル、より好ましくは１．６〜２モル程度である。

【００１６】ハロゲン化水素は、通常濃度５〜３５重量
％、好ましくは、１０〜２５重量％、更に好ましくは１
５〜２２％重量程度の水溶液として使用される。

【００１７】水の使用量は、反応操作を円滑に行うこと
のできる範囲で任意に選択できるが、α−アシルラクト
ン１重量部に対して、通常０．８〜２０重量部、好まし
くは１〜１０重量部、より好ましくは１．２〜５重量部
程度である。

【００１８】本発明の特色は、反応系のハロゲン化水素
酸（即ち、ハロゲン化水素の水溶液）に式（Ｉ）で表さ
れるα−アシルラクトンを逐次添加しつつ、生成物であ
る式（ＩＩ）で表されるハロゲン化脂肪族カルボニル化
合物を共沸水とともに反応系から留出することにりよ
り、反応成分と反応生成物との接触時間を短くして反応
する点にある。このような方法により、所定の温度を維
持しつつ、急激な反応を抑制でき、反応により大量の炭
酸ガスが一時に発生することがない。また、副反応によ
るタール化が著しく抑制される。しかも、有機溶媒を用
いることなく、水系で反応させながら、反応生成物を留
出させるといる簡便な操作で効率よく反応できる。従っ
て、本発明の方法では、反応の制御が容易であり、且つ
副反応を抑制でき、目的化合物を効率よく得ることがで
きる。

【００１９】尚、前記のように、反応成分と反応生成物
との接触時間を短縮する方法としては、前記とは逆に、
反応系のα−アシルラクトンにハロゲン化水素酸を逐次
添加する方法や、α−アシルラクトンとハロゲン化水素
酸とを同時に逐次添加する方法等が考えられるが、これ
らの方法では、いずれも反応の開始が遅く、効率的でな
い。

【００２０】本発明の製造方法において、α−アシルラ
クトンの逐次添加は、連続的であってもよく、間欠的で
あってもよいが、反応温度を水蒸気蒸留が可能な温度に
設定し、α−アシルラクトンを滴下などにより連続的に
添加する方法が推奨される。

【００２１】反応は、水とハロゲン化脂肪族カルボニル
化合物が留出する温度であれば、常圧、減圧、加圧のい
ずれの条件でも行うことができる。反応圧力は、特に限
定されないが、常圧または減圧下、特に常圧下行うこと
が好ましい。反応温度は、反応圧力によって異なるが、
通常、６０〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃、よ
り好ましくは１００〜１１０℃程度である。温度が低す
ぎると、反応速度が遅く、短時間内に高い収率で目的化
合物を得るのが困難であり、温度が高すぎると、副反応
が生じ易く、収率が低下する。

【００２２】α−アシルラクトンの添加時間は、共沸水
と共に留出するハロゲン化脂肪族カルボニル化合物の留
出速度に応じて適宜選択されるが、通常、０．５〜２４
時間、好ましくは２〜２０時間程度である。

【００２３】このように、留出温度で、反応系のハロゲ
ン化水素酸にα−アシルラクトンを連続的に添加し、反
応生成物を共沸水と共に系外に効率的に留去することに
よって、均一に反応できるとともに、反応成分と反応生
成物との接触時間を更に短縮できる。このため、副反応
であるタール化をほぼ完全に抑制することができる。

【００２４】また、本発明の製造方法においては、水蒸
気蒸留により留出するハロゲン化水素酸を反応系に補充
するのが好ましい。ハロゲン化水素酸の補充によって、
反応系のハロゲン化水素の濃度が一定の範囲に維持でき
るので、均一且つ効率的に反応できる。

【００２５】ハロゲン化水素酸の補充は、連続的でも間
欠的でもよく、補充の時期も特に制限されない。ハロゲ
ン化水素酸は、好ましくは、滴下などにより連続的に補
充される。補充されるハロゲン化水素酸の濃度は、反応
系のハロゲン化水素の濃度や共沸水の留出速度等に応じ
て適宜設定されるが、通常、５〜３０重量％、好ましく
は１０〜２５重量％、より好ましくは１５〜２３重量％
程度である。濃度が低すぎると、反応系のハロゲン化水
素の濃度が低下し、収率が低下し易い。一方、濃度が高
すぎると、反応生成物の水蒸気蒸留による留出が不十分
となる場合がある。尚、補充するハロゲン化水素酸とし
ては、留出液から回収したハロゲン化水素酸を用いても
よい。補充速度及び量は、水などの留出速度等に応じて
適宜選択すればよいが、好ましくは、水の留出量及び発
生する炭酸ガス量に対応して、反応器内の液量をほぼ一
定に保つように、連続的に添加する。また、副生したタ
ール分を反応系から除去しつつ反応すると、タール分の
蓄積を抑制しつつ、効率的に反応できる。

【００２６】反応終了後、留出混合物を慣用の分離手
段、例えば、分液、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグ
ラフィー等に供することより、容易に目的化合物である
ハロゲン化脂肪族カルボニル化合物を、高い収率で得る
ことができる。例えば、留出液の水相から有機層（油状
層など）を分液すると共に、水相を溶媒で抽出すること
により、例えば９０％以上の高い収率でハロゲン化脂肪
族カルボニル化合物を得ることができる。

【００２７】抽出溶媒としては、ハロゲン化脂肪族カル
ボニル化合物にたいする良溶媒であれば特に制限され
ず、例えば、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素
類；シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲ
ン化炭化水素類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル
などのエーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は一
種または二種以上混合して用いることができる。これら
の溶媒のうち、ジメチルエーテル、ジエチルエーテルな
どのエーテル類や、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類が好ましい。抽出溶媒の使用量は、
通常、生成したハロゲン化脂肪族カルボニル化合物１重
量部に対して、０．１〜１００重量部、好ましくは１〜
１０重量部程度である。

【００２８】尚、反応は、バッチ式、セミバッチ式、連
続式のいずれの方法でも行うことができる。

【００２９】

【発明の効果】本発明の方法によれば、α−アシルラク
トン及び反応生成物とハロゲン化水素との接触時間を短
縮できるので、副反応を抑制しつつ、高純度のハロゲン
化脂肪族カルボニル化合物を高い収率で製造することが
できる。また、急激な反応を抑制でき、反応の制御が容
易である。

【００３０】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明は、これらの実施例により限定さ
れるものではない。

【００３１】実施例１ 留出口を備えた１リットルガラス製反応器に、３５重量
％の濃塩酸２６２．２ｇ（塩化水素として２．５８モ
ル）と水２６０ｇを仕込み、水の留出温度まで加熱し
た。水の留出が開始した時点から、α−アセチル−γ−
ブチロラクトン１９２ｇ（１．５モル）を３時間かけて
滴下した。α−アセチル−γ−ブチロラクトンの滴下開
始とほぼ同時に、炭酸ガスが発生すると共に、油状の５
−クロロ−２−ペンタノンが水と共に留出し始めた。
尚、炭酸ガスの発生は少量でかつ持続的であった。尚、
α−アセチル−γ−ブチロラクトンの滴下量及び速度
は、油状物の留出量及び速度と略同じにした。

【００３２】α−アセチル−γ−ブチロラクトンの添加
終了後、約３０分で油状物の留出は終了したが、留出操
作を更に３０分継続し、反応を終了した。フラスコに
は、非水溶性タール分を７ｇ含む水溶液が残留した。留
出液５００ｇを分液することによって、粗５−クロロ−
２−ペンタノンの油状物１６４ｇ（純度９７％、α−ア
セチル−γ−ブチロラクトンに対する収率８８％）を得
た。また、分液水層を、ジエチルエーテル１００ｍｌで
２回抽出し、抽出液を濃縮することによって、５−クロ
ロ−２−ペンタノンの油状物７ｇを得た。粗５−クロロ
−２−ペンタノンの油状物の総量は１７１ｇになり、収
率９２％であった。尚、生成した５−クロロ−２−ペン
タノンに対し４重量％のタール分が副生していた。

【００３３】更に精製するため、前記油状物１７１ｇを
減圧下共沸脱水により水分を除去し、更に減蒸留するこ
とによって、５−クロロ−２−ペンタノン１６４．４ｇ
（純度９９．７％、水分含量０．２重量％）を得た。α
−アセチル−γ−ブチロラクトンからの総収率は９０．
６％であった。

【００３４】実施例２ 留出口を備えた５リットルガラス製反応器を用いて、原
料及び水を実施例１の５倍量用い、α−アセチル−γ−
ブチロラクトンの滴下時間を６時間とした以外は実施例
１と同様に反応を行ったところ、粗５−クロロ−２−ペ
ンタノンの油状物（８５０ｇ、α−アセチル−γ−ブチ
ロラクトン基準の収率９２％）を得た。

【００３５】実施例３ α−アセチル−γ−ブチロラクトン１９２ｇ（１．５モ
ル）の滴下を終了する時点までは、実施例１と同様に操
作した後、フラスコの底部に沈降した非水溶性タール分
４ｇを抜き取った。次いで、留出する水の量とほぼ同様
な速度で、且つフラスコ内の液量が一定になるように、
２０重量％の塩酸の滴下を開始すると共に、同時に、同
様な速度でα−アセチル−γ−ブチロラクトンの滴下を
開始した。７時間かけて２０重量％の塩酸とα−アセチ
ル−γ−ブチロラクトンとを滴下しつつ、留出させた
後、更に１時間留出操作を継続し、反応を終了した。こ
の時点での２０重量％の塩酸の全仕込み量は、１３３
９．２ｇ（塩化水素として８．４８モル）であり、α−
アセチル−γ−ブチロラクトンの全仕込み量は６４０ｇ
（５モル）であった。留出液を分液することによって、
粗５−クロロ−２−ペンタノンの油状物５４０ｇ（純度
９７％、収率８７％）を得た。分液水層から抽出回収し
た粗５−クロロ−２−ペンタノンの油状物と合わせる
と、５−クロロ−２−ペンタノンの収率は９１％であっ
た。

【００３６】比較例１ α−アセチル−γ−ブチロラクトンと水を仕込み、３５
％の塩酸を滴下した以外は、実施例１と同様に反応を行
った。得られた粗５−クロロ−２−ペンタノンの油状物
の総量は１５１ｇ（純度９６％、収率８０％）であっ
た。また、生成した５−クロロ−２−ペンタノンに対
し、１５重量％の非水溶性タール分が生成していた。

【００３７】比較例２ α−アセチル−γ−ブチロラクトンを、塩酸の留出温度
未満の温度（４０℃）で滴下し、滴下終了後昇温して水
蒸気蒸留を行った以外は、実施例１と同様に反応を行っ
たところ、粗５−クロロ−２−ペンタノンの油状物１４
１ｇ（純度９６％、収率７５％）を得た。副生した非水
溶性タール分の量は、生成した５−クロロ−２−ペンタ
ノンに対し、２０重量％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平７−109244（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−199742（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−9480（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−144654（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−25709（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−12172（ＪＰ，Ａ) Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ ｓ，1963年，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ, 597−600 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 49/00 C07C 45/00

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基、シク
   ロアルキル基又はアラルキル基を示し、ｎは１以上の整
   数を示す）で表されるα−アシルラクトンとハロゲン化
   水素との反応により、下記式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ及びｎは前記に同じ）で
   表されるハロゲン化脂肪族カルボニル化合物を製造する
   方法であって、反応系のハロゲン化水素酸に水蒸気蒸留
   の可能な温度で前記α−アシルラクトンを逐次添加する
   と共に、反応系から反応生成物を共沸水と共に留出さ
   せ、反応系にハロゲン化水素酸を補充するハロゲン化脂
   肪族カルボニル化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 水蒸気蒸留の可能な温度でα−アシルラ
   クトンを連続的に添加しつつ、水蒸気蒸留により、反応
   系から反応生成物を共沸水と共に留出させる請求項１記
   載のハロゲン化脂肪族カルボニル化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 反応系にハロゲン化水素酸を連続的に補
   充する請求項１記載のハロゲン化脂肪族カルボニル化合
   物の製造方法。
4. 【請求項４】 Ｒがメチル基、ｎが１〜３の整数である
   α−アシルラクトンを用いる請求項１記載のハロゲン化
   脂肪族カルボニル化合物の製造方法。