JP3281954B2 - 新規なステロイド系有機物質結晶化方法およびそれによって得られる組成物 - Google Patents

新規なステロイド系有機物質結晶化方法およびそれによって得られる組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤技術の分野に関し、さらに詳しくは結晶
化方法によって決められた結晶寸法を有する医薬用途の
活性成分を得る方法に関する。
薬剤活性成分の結晶寸法は、乾燥または流動製剤を実
現する時製剤の再現性ある製造従ってコンスタントな吸
収を確実にするために重要な役割を果たすことが知られ
ている。
この事実は、溶解動力学の変動は結晶構造の変化によ
るか、または作用する表面積の大きさの修飾によるもの
として文献にしばしば引用されている。G.Gillard,Lab
o.Pbarm.Probl.and Tech.309（1981）,359−369. 限られた溶解度を示す薬剤活性成分の溶解動力学を改
善するため、粒子寸法の減少がしばしば採用される。
この課題は通常摩砕またはマイクロ化（空気ジェット
によって微粉砕）のような機械的処理によって解決され
る。
Mattenrauchらによる種々の黄体ホルモンについて行
われた研究（STP Pharma ５（10）,1989,642−646）
は、溶解速度に対する結晶寸法の果たす役割は有機物質
の溶解度に密接に関連すること示した。
多数の治療用途の分子について、これらの処理によっ
て生ずる活性成分の粒子寸法および物理化学的性質は、
溶解速度の変化によってそれらを含む製剤のバイオアベ
イラビリティを決定することがしばしば開示されてい
る。FDAペーパーガイドライン、Manuf.Control Form
AND'S（1985）参照。しかしながらこれら微粉砕方法は
すべての活性成分を粉砕するのに適切ではなく、あるも
のは低い融点を有しそしてペースト状またはゴム状にな
る。他の活性成分はそれらの物理的性質のめたマイクロ
化（80％＜10μｍ）することができず、そして微粉砕機
を数回通してもそうである。中川ら（Chem.Pharm.Bull,
30（1982）243）は、比表面積および結晶化度は粉砕さ
れた化合物の固相における化学的安定性に大きい影響を
有することを記載している。
溶解速度はまた化合物の結晶化度に依存する。B.A.He
ndrickenはInt.J.of Pharn.,60,243−252（1990）にお
いてそれを報告している。他の研究者は、粉砕のような
機械的処理の治療目的の医薬製剤に含まれる種々の活性
成分の物理化学的性質に対する影響を研究している。こ
れら研究者は、活性成分はこれら処理のため物理化学的
性質のいくらかの変化を示すことを認めた。
それらのうち、 −結晶化度の低下（Ｘ線解析によって確かめられた）、 −２倍または３倍に達し得る比表面の変化、 −分解温度の示差熱分析によって決定される化学的安定
性の低下（いくつかの活性成分については融点が10ない
し15℃低下したことが認められた）、 −粉末の混合を困難にする表面性質の変化、前に引用し
てGillardの報告では形態学的、電気的およびレオロジ
ー性質が均一なすなわち良好な流動性を有する混合物を
得るために非常に重要であることをさらに詳しく記載し
た。
種々の活性物質の物理学的特徴におけるすべてのこれ
らの変化は大塚および金宮によりInt,J.of Pharmaceut
ics,62,65−73（1990）およびこの論文に引用されてい
る文献に非常に詳細に記載されている。さらに、粉砕に
よってつくられた粒子寸法の減少のこれら化合物から得
られた錠剤の硬度に対する影響も忘れることができな
い。佐川、J.Powder Techrol.Jap.,20,737−743（198
3）参照。
これはTawashi（STP Pharma.６（５）,299−302（19
90））からの実験結果が粒子寸法の減少と得られた断片
の形態学的特徴の間に存在する関係の例証を提供した理
由である。断片の測定に用いた手段による寸法の減少の
メカニズムの結果は、実質上粒子表面の不規則性の証明
および該表面と製剤製造の間の粉末の行動の間に存在す
る関係に関する。表面の見掛けそして製品の流動性に対
するその影響は、そのような医薬製剤を得るために粉末
混合物の品質に対する影響を有する重要な要因の一つを
構成する。寸法減少のメカニズムの効果も活性物質の溶
解度に重要な役割を果たす。
他の研究は、活性物質の結晶形は圧縮の間に転移（結
晶化）または変形（プラスチックのような）をなお受け
ることが示されている。C.Fuhrer,STP Pharma.６
（５）294−298（1990）参照。
磨砕はまた、結晶を活性成分の溶解度も溶解速度も改
善しないより小さい結晶に相当する塊に置き換え得る。
ナイフのついたクラッシャーの場合のように機械的粉
砕は製品に金属粒子または油のほこりを導入し得る。
そのため本発明は、医薬品工業において使用すること
ができ、準コンスタントなパーセントの決められた寸法
の粒子大きさ測定法の範囲の結晶を得るために粉砕に比
べてより満足な、そして種々の既に述べた発表および本
発明者自身経験した活性成分について述べることができ
るような粒子寸法減少のための損傷的方法の使用を避け
る解決策を見出すことを課題とする。
結晶化に関する物理的問題の解決法へ到達すること、
および粉砕または篩分を利用することなく、そして出発
物質の結晶系を変更することなく均質な粒子大きさ測定
級の結晶を得ることは可能であると思われた。
そのため本発明者は、粉砕操作の使用を避けるため、
結晶化現象を支配する種々のパラメータに影響を加える
こと、すなわち結晶すべき物質の構成成分を修飾するこ
とを検討した。これらの操作は、目標として物質移動お
よび熱移動のような決定的パラメータに影響を加えるこ
とである。物質移動は液体質から結晶表面への分子の拡
散現象によること、および熱移動は結晶表面から液体質
へ結晶化熱（結晶形成の間放出される結合エネルギー）
の拡散によって引きおこれれることが知られている。両
方の移動の過賦課の充分な制御は結晶成長に影響を与
え、濃厚溶液におけるそれらの形成の間の結晶の近接度
の要因を避けることを許容する。この後者のパラメータ
は結晶の規則的成長を妨害のため介入し、集塊の形成を
生ぜしめる。
本発明の対象は、結晶化パラメーターに対するこの影
響を通じ、機械的操作なしで、均質な粒子寸法測定法範
囲を得るための結晶化方法であり、この方法によれば、
結晶化すべき製品はあらかじめ親油性溶媒と、親水性溶
媒と、界面活性剤よりなる三元混合物中に溶媒混合物の
沸点近くの温度において混合され、そして生成した溶液
は結晶化が開始する温度へ冷却される。このように生成
した結晶はそれらが溶媒混合物に溶解される以前と同じ
結晶系のものであるが、しかし所望寸法のものである。
二元混合物であることを除いて同様な方法は、例えば
Chianeseら、Process Technol.Proc.,89−Vol6（ind.c
ryst.87）266−264に過ホウ酸ナトリウムのような鉱酸
塩の再結晶について既に記載されている。該論文におい
て著者に前記塩の再結晶のため水中の界面活性剤を使用
しており、またBlazzczak J.ら、Przem.Krajrwe Sym
p.Mater Konf.3rd（56WYAM）89,95−101は水和フッ化
アルミニウムについて行っている。
文献において、よく発達した結晶系の活性成分を得る
ための結晶化を研究する多数の発表が見られる。例えば
G.A.J.M.TSasらは両性系に結晶化した活性成分を得るた
め沈澱による方法を使用し（ヨーロッパ特許出願389,03
5）、またはテルフェナジンのような多形（二つの結晶
形）を分割する。T.G.Fawcettら米国特許4,742,175参
照。他の科学者は“反溶媒”中の沈澱による微結晶を製
造し、Schmitt W.は活性成分を水溶性溶媒に溶解し、
水溶液を液化二酸化炭素中へ注入し、微結晶を得る微結
晶化方法を達成している（PCT WO90/03782−CA（199
0）113,178284k）。
本発明方法においては、親水性溶媒は均質な溶液を得
るため、親油性溶媒中に混和または可溶であるような態
様で選ばれる。好ましくは、親水性溶媒は溶媒の水混合
物、特に極性溶媒および／または低級アルキルエステル
へ添加した水である。
数多くの研究の後、アルカノール類（すなわちメタノ
ール，エタノール，ブタノール，イソプロパノール）、
ケトン（アセトン，メチルエチルケトンおよびメチルイ
ソブチルケトン）、特に酢酸エチル、酢酸イソブチルお
よび水から選ぶのが有利であり、二元混合物中のそのパ
ーセントは０から12％の間の範囲である。
界面活性剤は好ましくは非イオン界面活性剤であり、
ポリオキシエチレンソルビタンの炭素数少なくとも８個
の脂肪酸エステル、炭素数少なくとも８個の脂肪アルコ
ールのポリオキシエチンエーテル、およびステアリン酸
ポリオキシエチレンエステルから選ばれる。
非イオン界面活性剤は両親媒性を有するもの、しかし
TWEEN20〜40のようなポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、BBIJ56,58,78,96,97,98および99,G3816
およびG3820,G3910および3920,またはETHYLAND D254〜
257,RENEX,CREMOPHORおよびPLURONIC（F68）のようなポ
リオキシエチレン脂肪アルコールエーテルのようなHLB
＞12以上を有する優勢な親油性を有するものの中から選
ばれる。
MYRTS49,51,52,53および59のようなステアリン酸のポ
リオキシエチレンエステルも、それらは活性成分の溶解
をさらに改善し、結晶化の間非常に濃厚な溶液を得るこ
とを許容し、媒体の過飽和を得るための再結晶温度の低
下を許容するために適している。
使用すべき活性成分のシリーズの関数として、水１な
いし12％，界面活性剤0.01ないし10％最も好ましくは0.
05ないし５％を含有する前記した溶媒よりなる三元混合
物を利用するのが有利である。
この三元混合物は一度に、または最初活性成分を溶媒
の一つに溶解し、場合により界面活性剤を加え、次に他
の溶媒で完全な混合物とするいくつかの連続ステップに
よって調製することができる。再結晶のため使用すべき
三元混合物の容積および種類は、研究した製剤形に求め
られる粒子径クラスの関数として、そして期待された収
率の関数として選択されるであろう。
特定の活性成分について、使用すべき混合物の三元図
を規定し、そしてこの混合物を構成する溶媒の割合を規
定することが必要であろう。
三元混合物の容積はこの混合物中の還流温度における
活性成分の溶解度に依存する。比較的高濃度を得るため
には媒体中良好な溶解度が必要である。何故ならばこれ
は冷却過程において結晶成長に影響する要因であるから
である。
一部の界面活性剤にとっては、液体媒体中のこれら成
分の良好な再分配を確実にするため、そしてそのネット
ワークへの取り込みを促進するため、再結晶の過程にお
いて液体および固体質の形成および液体／固体界面張力
に影響を与えるため、水の存在が必要である。結晶化の
過程における近接効果は結晶の規則的成長を妨害し、そ
して特定の明瞭な形を持っていないグループへ導く。そ
れはそれを構成する粒子の空間内の単に秩序良い配列で
あり、これが粒子配列が無秩序である無定形物質から結
晶を区別する。
三元混合物の加熱温度は重要な役割を果たす。結晶化
すべき活性成分を含んでいる三元混合物は、結晶化すべ
き物質の高濃度を得るため、そして前記物質の再結晶温
度をできるだけ下げられるため、前記混合物の沸点へで
きるだけ近い温度へもたらされる。
このようにして得られる結晶寸法もこの温度と親油性
溶媒／親水性溶媒の比率の関数として変化する。親水性
溶媒の量は、例えば黄体ホルモン誘導体については、35
ないし70μｍの間にある粒径の結晶を得るためにはメチ
ルエチルケトンのようなケトン形溶媒の存在２ないし５
％，そして好ましくは35ないし55μｍの粒形に制限する
ためには約５％の存在のような最低値がある。
以前に使用した溶媒7.5％では、結晶径は70ないし100
μｍへ上昇する。この親油性溶媒含量の増加は大きい寸
法の結果をもたらす。さらにもっと多くまたは少なく希
釈された溶媒中で作業する時、結晶はより大きくまたは
小さく寸法が拡大され、そして用いられた比率の関数で
ある。１種類の溶媒のみを含有する結晶化媒体中におい
て活性成分の濃度が一層重要であるならば一層小さい結
晶が得られるとの一般的ルールはこの結晶化方法では必
ずしも証明されないように見える。
冷却速度、再結晶開始温度、三元混合物の性状および
活性成分の温度は決められた粒度の選定に必要なパラメ
ーターである。冷却速度および媒体の攪拌は研究毎にあ
らかじめ規定して置くべきであろう。濾過による活性成
分の分離は−45℃ないし−10℃において実施することが
できる。
特定化合物のこの方法の工業的スケールアップは粒度
クラスにいくらかの変動を生じた。例えば、1kgレベル
のプロメストリエンについては、約50μｍの結晶が得ら
れたが、60kgバッチでは同じ実験条件で約150μｍ粒度
の結晶を供給した。従ってこの方法を工業的生産に適用
する時は調整が必要である。
結晶化すべき活性成分は、好ましくはステロイド構造
を有する化合物、特にエラストラン、アンドロスタン、
プレグナン、19−ノルプレグナンおよびコレスタンの誘
導体である。
エストラン誘導体のうち、エストラジオール、エスト
ロン、エストリオール、19−ノルテストステロン、およ
びそれらのエステルおよび／またはエーテルを挙げるこ
とができる。エストラン誘導体のさらに詳しい例は、エ
ストラジオールの17−メチルエステルの３−プロピルエ
ーテル（プロメストリエン）または19−ノルテストステ
ロンウンデカネートである。
アンドロスタン誘導体のうち、テストステロン、17位
におけるそのエステルおよびエーテル、例えば４−クロ
ロテストステロン、６−メチルテストステロン、７−メ
チルテストステロンのような4,6,7または16位における
置換したテストステロン、テストステロンシクロペンチ
ルアセテートまたはシクロヘキシルプロピオネートのよ
うなテストステロンの脂肪酸エステル,17β−アセトキ
シ−17α−エチニル−５α−アンドロスタ−２−エンの
ような17位において置換したアンドロスタ−２−エンの
誘導体を挙げることができる。
プレグナン誘導体のうち、プロゲステロン、そのエノ
ールエーテル、環状または線状エナミン、その17α−ヒ
ドロキシ誘導体、17α−ヒドロキシプロゲステロンのエ
ステル、１位,6位,7位または16位において置換されたプ
ロゲステロンを挙げることができる。
21−ヒドロキシプレグネン誘導体のうち、コルチゾ
ン、コルチゾール、プレドニソン、メドロール、デキサ
メサゾン、β−メサゾンまたはトリアムシノロンを挙げ
ることができる。
19−ノルプロゲステロン誘導体のうち、17α−ヒドロ
キシ−19−ノルプロゲステロン、17位におけるそのエー
テル、17位におけるそのエステル、それに６−メチル−
17α−ヒドロキシ−19−ノルプロゲステロン、17位にお
けるそのエーテル、17位におけるそのエステル、それに
６−メチル−3,20−ジオキソ−17α−ヒドロキシ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエンおよびそのエステルのよう
な置換19−ノルプロゲステロンを挙げることができる。
コレスタン誘導体のうち、胆汁酸、コレステロールお
よびそのエステル、エルゴステロール、スチグマステロ
ールおよびカルチフェロールを挙げることができる。
本発明方法によって得られる微結晶性化合物は裸錠、
徐放錠、軟ゼラチンカプセル、顆粒のような乾燥医薬組
成物、または飲用懸濁液または筋肉内または動脈内投与
用の注射用懸濁液のような液体医薬組成物、懸濁液、バ
イオ接着剤ゲル、座薬または膣座薬のような膣製剤の活
性成分として有用である。
以下の実施例は本発明を限定することなしに例証す
る。これらは慣用の粉砕と比較してこの方法の利益を示
している。
実施例１ ヒドロコルチゾンの微結晶 ヒドロコルチゾン10gを還流温度において以下の溶媒
混合物10倍容に溶解する。
メチルエチルケトン 95.8％ 水 ４％ Tween20 0.2％ これをかきまぜながら５〜10分間還流し、もはや懸濁
した粒子が残っていないことを確実にしなければならな
い。かきまぜながら−10℃へこれを冷却し、該温度に１
時間保持し、得られる結晶を乾燥する。結晶を水洗し、
約50〜60℃の温度で減圧下乾燥する。このようにして得
た結晶は最大25×30μｍから最小５×10μｍのものであ
る。
MPk＝221.5−222℃ 〔α〕Ｄ（メタノール）＝＋156±２゜ 実施例２ 酢酸デキサメサゾンの微結晶 酢酸デキサメサゾン10gを還流温度において以下の溶
媒混合物４倍容に溶解する。
メチルエチルケトン 89.0％ 水 10.5％ MIRJ 51 0.5％ 還流は30分間保つ。不溶性粒子を濾過し、濾液を−15
℃へ冷却し、この温度を１時間保ち、得られる結晶を乾
燥する。結晶を水洗し、減圧下60℃で乾燥する。このよ
うにして生成した結晶の寸法は最大80×50μｍから最小
８×10μｍに広がる。
MPk＝226−227℃ 〔α〕Ｄ（メタノール）＝＋84±２゜ 実施例３ 酢酸デキサメタゾンの微結晶 酢酸デキサメタゾン10Gを還流温度において以下の溶
媒４容に溶解する。
アセトン 87.6％ 水 12.0％ TWEEN 20 0.4％ 前の実施霊に記載したように単離を実施し、そして最
大200×75μｍから最小160×50μｍまで分布する範囲の
結晶が得られる。
MPk＝228℃ 〔α〕Ｄ（メタノール）＝＋86±２゜ 実施例４ プレドニゾンの微結晶 プレドニゾン10gを以下の溶媒混合物５容に溶解す
る。
メチルエチルケトン 94.8％ 水 5.0％ TWEEN 20 0.2％ 単離は前の実施例に記載のように実施する（−10℃へ
冷却）。最大寸法約55×40μｍおよび最小寸法35×24μ
ｍの結晶が得られる。
MPk＝240℃±１℃ 〔α〕Ｄ（メタノール）＝＋167±４゜ 実施例５ 酢酸ノメゲストロールの微結晶 酢酸ノメゲストロール10gを還流温度において以下の
溶媒混合物６容中に溶解する。
メタノール 94.9％ 水 5.0％ TWEEN 20 0.1％ 温度は−５℃への外部冷却を使用してかきまぜながら
非常にゆっくり戻し、この温度を15分間保つ。結晶を分
離し、乾燥し、水洗し、減圧下再び乾燥する。このよう
にして生成した結晶は最大50×25μｍから最小10×10μ
ｍの範囲である。
実施例６ 酢酸ノメゲストロールの微結晶 実施例１の操作を実施したがしかし以下の三元溶媒混
合物２容を使用する。
メチルエチルケトン 92.4％ 水 7.5％ TWEEN 20 0.1％ 微結晶が回収され、その寸法は最大100×100μｍから
最小65×35μｍの範囲である。
実施例７ 酢酸ノメゲストロールの微結晶 実施例１と同じ操作が使用されるがしかし以下の３元
溶媒混合物２容を使用する。
メチルエチルケトン 94.9％ 水 5.0％ TWEEN 20 0.1％ 微結晶が回収され、その寸法は最大55×40μｍから最
小35×25μｍの範囲である。
実施例８ 酢酸ノメゲストロールの微結晶 実施例１と同じ操作が使用されるが、しかし以下の三
元溶媒混合物２容が使用される。
メチルエチルケトン 87.9％ 水 12.0％ TWEEN 20 0.1％ 微結晶が回収され、その寸法は最大150×65μｍから
最小90×50μｍの範囲である。
実施例９ 酢酸ノメゲストロールの微結晶 実施例１と同じ操作が使用されるが、しかし以下の三
元溶媒混合物1.5容が使用される。
メチルエチルケトン 94.9％ 水 5.0％ WEEN 20％ 0.1％ 微結晶が回収され、その寸法は最大120×40μｍから
最小75×50μｍの範囲である。
実施例10 プロメストリエンの微結晶 実施例１と同じ操作が使用されるが、しかし以下の三
元溶媒混合物が使用される。
100％メタノール 94.9％ 水 5.0％ TWEEN 20 0.1％ 結晶が回収され、その寸法は最大300×100μｍから最
小100×５μｍの範囲である。
実施例11 プロメストリエンの微結晶 プロメストリエン30kgを以下の三元溶媒混合物に溶解
するのに前の実施例と同じ操作が使用される。
メチルエチルケトン 94.8％（85.320L） 水 5.0％（4.500L） TWEEN 20 0.1％（0.180L） 混合物を−10℃へ冷却し、この温度において15分後こ
うして生成した結晶を濾過する。これを水洗し、オーブ
ン中減圧下約35℃で乾燥する。回収した結晶は最大125
×100μｍから最小80×50μｍの範囲の寸法を有する。
この研究に用いた化合物（原料化合物，粉砕した化合
物および微結晶化合物）は示差熱分析によって制御され
た。
原料化合物と粉砕した化合物（C.114とC.114B）、二
つの粉砕した化合物（C.108BとC.114B）、および原料化
合物と微結晶化合物（C.109とC.109M）を比較する別々
の研究は以下の結果を与えた。
バッチC.108B,C.114B,およびC.114からの試験した製
品間では、同様な実験条件およびフィールド温度12ない
し142℃において、これら３種の化合物は温度を走査す
る示差熱分析において同様な挙動（第2,3,4,5および６
図を見よ）を示す。
これら化合物の融点も類似しており、64℃近くの温度
にあり、そして溶融エンタルピーは72ないし74ジュール
/gの範囲である。
微結晶化製品は64.57℃の融点と、73.2ジュール/gの
溶融エンタルピーを有し、このため他の化合物のものに
非常に近い。
実施例12 酢酸ノメゲストロールの微結晶 本発明の操作に沿って酢酸ノメゲストロール30kgから
出発して二つの結晶化アッセイが実施された。
出発物質は以下の三元溶媒４容中に溶解される。
メタノール 94.9％ 水 5.0％ TWEEN 20 0.1％ 得られた結晶性生成物を回収し、以下の粒度範囲（レ
ーザーグラニュメーターCoulter LS 130により測定）
を示す。
アッセイ1:バッチ037 MC ２ アッセイ2:バッチ037 MC ３ （第７図参照） これら二つのアッセイについては、結果は一定した粒
度範囲について満足に似ており、その粒子のすべては40
0μｍ未満である。
反対に種々の工業上バッチを粉砕する時、粒度クラス
の範囲に大きい不規則性が見られた（第17ないし20図中
のバッチ23,27,33および35の曲線を参照）。
実施例13 実施例12に開示した操作に従って、それぞれ酢酸ノメ
ゲストロール40,60および90kgの大きなバッチについて
アッセイが実施された。結果は以前のものと同様に良好
であった。90kgについてのアッセイ（S4−バッチ３）で
さえも以下の粒度分析を与えた（第16図を見よ）。
実施例14 プロゲステロンの微結晶 この研究は、出発物質を還流温度において以下の溶媒
６容に溶解することによって前の実施例のように実施さ
れた。
エタノール 93.4％ 水 6.0％ TWEEN 40 0.6％ このようにして得られた結晶は冷時分離され、水洗
し、次に乾燥された。このようにして製造された結晶は
最大150×80μｍから最小10×20μｍの範囲である。
MPk＝125℃±２℃ 〔α〕Ｄ（ジオキサン）＝＋170±４゜ 実施例15 17β−アセトキシ−17α−エチニル−５α−Δ２−アン
ドロステンの微結晶 前の実施例に記載したように、この製品は還流温度に
おいて以下の混合物に溶解することによって処理され
た。
酢酸エチル 96.0％ 水 3.2％ TWEEN 20 0.8％ 結晶を前の実施例に記載したように回収する。生成し
た結晶40ないし60μｍの平均粒度を有する。
MPk＝125〜129℃ 実施例16 アンドロスタノロン（４−ジヒドロテストステロン）の
微結晶 この製品は、還流温度において以下の溶媒7.5容中に
溶解することによって前の実施のように処理される。
メタノール 91.8％ 水 8.0％ TWEEN 20 0.2％ 生成した結晶を冷時分離し、水洗し、乾燥する。結晶
は平均粒度120μｍを示す。
MPk＝182℃±２℃ 〔α〕Ｄ（エタノール）＝＋30±２゜ 粉砕前、粉砕後および微結晶化後の酢酸ノメゲストロ
ールの工業的バッチについて示差熱分析が実施された。
サンプルＡおよびＢ−粉砕前の酢酸ノメゲストロール
（第８図） サンプルＣおよびＤ−粉砕後の酢酸ノメゲストロール
（第９図） サンプルＥおよびＦ−微結晶化後の酢酸ノメゲストロ
ール 本発明による微結晶化は、粉砕前の原料について実施
された。
結果 アッセイ温度範囲は290〜525゜Kである。固体／固体
転移は見られなかった。固体／液体転移はサンプルによ
り178.1℃から179.1℃に見られた。
転移エンタルピーは約6.8ジュール/gである。固体／
液体転移温度の間隔は本発明方法による微結晶化化合物
から得たサンプルＥおよびＦが最大であることが見出さ
れた（第１図）。
出発原料サンプルＢについて熱重量分析が実施され
た。この製品は25℃から700℃までの範囲のアッセイ温
度において、質量損失は400℃において約全部である
（第10図）。
微結晶化方法から得られる粒度クラスの研究は、論理
VIDSIVを備えたイメージスキャナーによって可能であ
る。
実施例12の方法による工業的に再結晶した製品（バッ
チ037MC ２）について、この種の研究が実施された。
得られた結果は寸法（パラメーターおよび長さ）につい
てはμｍで、表面についてはμm2で表わされる。
この種の分析はレーザーグラニユノメトリによって得
られた結果の明白な確認を許容する。小さい粒子の分野
では、レーザーグラニユノメトリによって観察されたの
と似た値である、９ないし16μｍの粒子であることが確
認された。
大粒子の分析は、レーザーグラニユロメトリでも得ら
れた値である、70μｍに近い寸法を提供した。
HPLCによるクロマトグラフィー分析は、粉砕の有毒な
影響を示す。酢酸ノメゲストロールについては、損害は
約0.2％と評価し得る。
工業的バッチのいくつかの例はこの現象を証明する。
粉砕前のバッチ（028および031）（第13図を見よ）。
粉砕後のバッチ（028Bおよび031B）（第13図を見
よ）。
HPLCによる分析は、３ケトΔ４−プレグネンタイプの
不純物の３−ケトΔ4,6−プレグナジエンタイプの不純
物からの良好な分離を得るため二つの別々の波長（（24
5および290nm）において実施された。
この損害を克服するためいくつかの方法が考えられ
た。
一つは装置を冷却しながら粉砕する。
他は本発明に従った結晶化方法を使用する。
比較のためそして本発明方法の有効性を証明するた
め、両方の技術が活性成分の同じバッチについて実施さ
れた。
研究の概要 037−MC1ないし３と指定したバッチは、グラニユロメ
トリー級に関し、開示した方法の有効性を確認するため
に工業的バッチ（30kg）について再結晶の三つのアッセ
イである（第7,11および12図）。
そのように製造した化合物についてのHPLC分析は以前
記載のと同じ条件で実施された。これらの試験は以下の
ことを完全に示す。
−粉砕はたとえ冷却下実施しても、化合物が分解するの
を防止できない（第14図参照）。
−本発明による再結晶化は、良い品質のそして粉砕法に
頼ることなく所望のグラニユノメトリークラスの活性成
分を得ることを可能にする。
この化学変化現象は、与えられた活性成分により程度
の大小の差はあれ他のステロイド化合物についてもいえ
る。
処方例に関する以下の実施例は、本発明の微結晶化合
物、特にプレグナン誘導体の使用を例証する。
開示したグラニユメトリー級は言及した化合物の最多
代表値（すなわち＞80％）である。
実施例17 徐放錠 種々の投与量のための単位製剤 微結晶酢酸ノメゲストロール 1.25〜10.00mg （200〜300μｍ） エアロジル 0.37〜0.50mg プレシロールATO5 1.85〜2.25mg メトセルE.4 55.00〜70.00mg アビセルPH101 10.00〜20.00mg 乳糖１錠185.00〜200.00mgとするのに充分な量 実施例18 速放錠 種々の投与量のための単位製剤 微結晶酢酸ノメゲストロール 1.25e10.00mg （＜50μｍ） エアロジル200 0.37〜0.50mg プレシロールATO5 1.85〜2.00mg アビセルPH102 50.00〜70.00mg エクスプロタブまたは ポリプラスドンXL 5.00〜25.00mg １錠当り185〜225.00mgとするに充分な乳糖 実施例19 酢酸ノメゲストロールの錠剤 種々の投与量のための単位製剤 微結晶酢酸ノメゲストロール 1.25〜10.00mg （200〜300μｍ） エアロジル200 0.37〜0.50mg プレシロールATO5 1.85〜2.25mg アビセルPH101 55.00〜70.00mg １錠当り185〜225.00mgとするに充分な乳糖 Weibullの分布の関数による結果の解析（D.Gibassier
ら、STP DHRMA,1（10），（1985）967−973）は、これ
ら三つの処方の間の有意な差を証明する。
溶解曲線の形状は、この関数のパラメーターβによっ
て示されるように、速放製剤については0.148を、正常
放出製剤については1.015を、そして徐放製剤について
1.914を与える（第12図参照）。
本発明は、得ようとする製剤の要求に適した活性成分
の粒度級を得ることを許容する。
工業的原料から得られたこれら二つの医薬組成物は均
等なバイオアベイラビリティーを有することが確かめさ
れた。
実施例20 酢酸エステルの形とのメドロキシプロゲステロンまた
はノメゲストロールに基づく注射用デポ製剤。
１アンプル5mlの単位製剤： 微結晶酢酸メドロキシプロゲステ 500.00mg ロンまたは酢酸ノメゲストロール ポリエチレングリコール 200.00mg 保存剤 0.006mg 塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム 0.15mg 注射用蒸留水 5.00mg 実施例21 膣または婦人科用カプセル ａ）カプセル用単位製剤 微結晶プロゲステロン 50〜500.00mg ワセリン（局方） 200.00mg ソルビトールセスキオレート 200.00mg 合成ペルヒドロスクアレン 1.85g ドライコーティング:2.55g重量の軟カプセルのための
ゼラン、グリセロール、保存剤 ｂ）膣座剤 酢酸／メゲストロール微結晶 200.00mg 座剤2.8gのための充分なVithepsol H35またはH37 実施例22 皮膚または婦人科用バイオ接着ゲル 100gあたり： 微結晶プロゲステロン 2.0〜3.0g ポリエチレングリコール 4.0〜6.0g カルボキシポリビニルポリマー 0.5〜1.0g 保存剤 0.3mg pH6.5のための充分なトリエタノールアミン 精製水 100.0g 実施例23 50gのデイスペンサー（2.5ml）のためのバイオ接着婦人
科用フォーム製剤 微結晶プロゲステロン 2.0〜5.0g カルボキシビニルポリマー 0.5％ イソブタン 5.5％ 賦形剤F25/1 適量 計 50.0g 使用前懸濁液をよく振とうせよ。
分配投与量100〜250mg 実施例24 インプラント 押出すべき材料100gの処方 酢酸ノメゲストロール 5.0g ポリ（オルソカーボネート） 適当 計 100.0g 実施例25 貯槽つき子宮内器具 長さ2.5〜3.5cm,厚さ0.4〜0.8mmおよび直径2mmのシラ
ンチック貯槽を備えた器具 製剤は以下の懸濁液として処方される。
懸濁液100gあたり、 微結晶プロゲステロン（80〜250μｍ）0.600〜1.0g
を、 懸濁剤 0.5g 合成ペルヒドロスクアレン 100.0g 中に懸濁する。
実施例26 パッチ 貯槽の中味、製剤100g用 微結晶酢酸ノメゲストロール 0.5g （80〜250μｍ） カルボキシビニルポリマー 0.2g コロイド状シリカ 0.2g シリコーンオイル 適量 計 100.0g エストラン誘導体の製剤例 実施例27 錠剤 単位製剤 微結晶エストラジオール（10〜50μｍ） 1.0〜2.0mg コリドン25 10.0〜20.0mg コリドン90 5.0/10.0mg アビセルpH102 25.0〜50.0mg PEG6000 1.0〜2.0mg プレシロールATO5 1.5〜3.0mg ポリプラスドンXL 2.5〜5.0mg 乳糖 適量 実施例28 エストラジオールまたはプロメストリエンのバイオ接着
ゲル ゲル100gのための処方 微結晶エストラジオールまたは 1.0〜2.0g プロメストリエン プロピレングリコール 5.0〜10.0g カルボキシビニルホリマー 0.5〜1.0g 保存剤 0.3mg トリエタノールアミン pH6.0〜6.5 精製水 適量 計 100.0g 実施例29 膣カプセル １カプセルのための処方 微結晶エストラジオール 1.0mg ラブラフィル Ｍ 1944CS 0.5g ペルヒドロスクアレン 1.3g ドライコーティング:2.1gの軟ゼラチンカプセルのた
めゼラチン、グリセロール、保存剤 実施例30 パッチ 貯槽の中味、100gのための処方 微結晶エストラジオール 0.5〜1.0g （80〜100μｍ） エアロジル 0.5g 合成ペルヒドロスクアレン 適量 計 100g アンドロスタン誘導体のための製剤例 実施例31 錠剤の処方、380mg錠剤のための処方 微結晶17β−アセトキシ−17α− 20.0mg エチニル−５α−アンドロステン−２ アビセルPH101 91.20mg エアロジル 0.45mg プレシロールATO5 7.60mg エキスプロタブ 4.30mg 乳糖 256.45mg この処方は以前文献に開示されたものよりも良好なバ
イオアベイラビリティーを示す。
実施例32 婦人科用ゲル 100gのための処方 微結晶アンドロスタノロン 2.50g （ジヒドロテストステロン） プロピレングリコール 2.50g トランスキユトール 5.00g 保存剤 0.08g 粘度剤（TEAのような） 0.25g カルボキシビニルポリマー 1.50g 精製水 適量 計 100.00g 実施例33 経口カプセル 微結晶テストステロンヘプチレート 50.00mg オレイン酸 適量 計 250.00mg コーティング：ゼラチン、グリセロール 21−ヒドロキシプレグネン誘導体の製剤例 実施例34 １錠あたり 微結晶プレドニゾン（80〜150μｍ） 2.50mg アビセルPH102 50.00mg エアロジル 1.80mg プレシロールATO5 2.00mg 乳糖 適量 計 128.70mg 実施例35 経口投与錠剤 １錠あたり 微結晶プレドニゾン（80〜150μｍ） 0.50mg アビセルPH102 50.00mg エアロジル 1.70mg プレシロールATO5 2.00mg 乳糖 適量 計 130mg 実施例36 皮膚塗布用ゲル 100gのための処方 微結晶酢酸デキサメサゾン 0.05〜0.10g ポリエチレングリコール 5.00g カルボキシビニルポリマー 1.00g トリエタノールアミンでpH6.5に調整 水 適量 計 100.0g 実施例37 注射用懸濁液 2mlアンプルのための単位処方 微結晶デキサメサゾン（＞80μｍ） 10.0mg 懸濁溶液： ポリソルベート80 0.015g カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.010g 塩化ナトリウム 0.010g 精製水 適量 計 2.00ml 第１図 DEE C108B 初期温度:285.2K 最終温度:379.3K 走査速度:2.00C/min 増幅範囲:1.000mV サンプル質量:37.200mg サンプリング速度:2.08s 記憶:1357点 第２図 ガラス転移温度測定： Tg測定の温度範囲： 開始温度:61.79℃ 終了温度:66.63℃ ３ガラス転移温度:64.0℃ 64.79℃ 65.38℃ Cp変動:6.64Cal/g℃ 線状ベースラインの積分 ピークスタート:62.06℃ ピークエンド:74.23℃ 開始温度:64.89℃ エンタルピー：−0.27672E＋004mJまたは−0.66202E/00
3mcal−0.74389E＋0.002J/gまたは−0.17796E＋002cal/
g 吸熱ピーク： ピーク温度のトップ:66.56℃ 第３図 01/08/90 DEE C114B 初期温度:285.2K 最終温度:525.0K 走査速度:2.00C/min 増幅範囲:1.000mV サンプル質量:25.400mg サンプリング速度:3.68s 記憶:1955点 ガラス転移測定 Tg測定温度範囲： 開始温度:62.29℃ 終了温度:66.56℃ ３ガラス転移温度:64.10℃ 64.55℃ 64.98℃ Cp変動:4.56Cal/g℃ 線状ベースラインの積分 ピークスタート:62.16℃ ピークエンド:75.38℃ 開始温度:64.62℃ エンタルピー：−18837E＋004mJまたは−0.45064E/003m
cal−0.74161E＋002J/gまたは−0.17742E＋002cal/g 吸熱ピーク： ピーク温度のトップ:66.44℃ 第４図 07/08/90 DEE C109 初期温度:285.2K 最終温度:415.2K 走査速度:2.00C/min 増幅範囲:1.000mV サンプル質量:42.200mg サンプリング速度:2.08s 記憶:1875点 最終記憶：ファイル４中1875点 ピークスタート:61.16℃ ピークエンド:73.61℃ 開始温度:64.75℃ エンタルピー：−0.30705E＋004mJまたは−0.73458E/00
3mcal−0.72762E＋002J/gまたは−0.17407E＋002cal/g 吸熱ピーク： ピーク温度のトップ:66.69℃ ガラス転移測定 Tg測定温度範囲 開始温度:61.16℃ 終了温度:66.68℃ ３ガラス転移温度:63.70℃ 64.22℃ 65.24℃ 第５図 DEE C114 初期温度:285.2K 最終温度:415.2K 走査速度:2.00C/min 増幅範囲:1.000mV サンプル質量:61.600mg サンプリング速度:2.08s 記憶:1875点 ガラス転移測定 Tg測定温度範囲 開始温度:57.84℃ 終了温度:67.04℃ ３ガラス転移温度:63.60℃ 64.31℃ 65.52℃ Cp変動:5.24Cal/g℃ 線状ベースラインの積分 ピークスタート:77.00℃ ピークエンド:64.78℃ エンタルピー：−0.45478E＋004mJまたは−0.10879E/00
4mcal−0.73828E＋002J/gまたは−0.17662E＋002cal/g 吸熱ピーク ピーク温度のトップ:66.90℃ 第６図 07/08/90 DEE 109MC 初期温度:285.2K 最終温度:415.2K 走査速度:2.00C/min 増幅範囲:1.000mV サンプル質量:35.800mg サンプリング速度:2.08s 記憶:1875点 最終記憶：ファイル５中1875点 線状ベースラインの積分 ピークスタート:61.65℃ ピークエンド:73.26℃ 開始温度:64.65℃ エンタルピー：−0.26206E＋004mJまたは−0.62695E/00
3mcal−0.73203E＋002J/gまたは−0.17512E＋002cal/g 吸熱ピーク ピーク温度のトップ:66.90℃ ガラス転移測定 Tg測定温度範囲 開始温度:61.65℃ 終了温度:67.04℃ ３ガラス転移温度:64.40℃ 64.57℃ 65.59℃ Cp変動:7.48Cal/g℃ 第７図 COULTER LS 粒子寸法分析 A0890.S18 ファイル名:A0890.S18 グループID:AO−890 サンプルID:TX 066ロット037MC2 ランNo:6 オペレーター:A.D.C.SIMM 注：分散：グリセロール超音波 XOULRTRONICS FRANCE スタート時間:10:42 1990年８月25日 運転時間:90秒 オブスキュレーション:6％ PIDオブスキュレーション:30％ オプチカルモデル：フラウンホッファーPID内蔵 PC:バージョン1.10 13:07 1990年３月２日（金）体積
統計（算術）10890.S18 計算0.10μｍから834.40μｍまで 体積 100.0％ 平均 22.49μｍ信頼限界:19−42−25−56μｍ 中間 19.72μｍ標準偏差:15−67μｍ 平均／中間比 1.341 バリアンス:245.5μm2 モード 29.60μｍ 変動係数:69.66％ スキューネス:7.016e−001 右スキュード キュルトア：−1.088e−001 プラチキュルチック ％ 10.00 25.00 50.00 75.00 90.00 寸法 45.20 32.64 19.72 10.10 3.771 第８図 曲線STDREDのデータ処理：走査モード： 積分，結晶化度およびガラス転移測定 11/04/90 テラメックスＡ 初期温度:290.2K 最終温度:525.2K 走査速度:2.00C/min 増幅範囲:10.00mV サンプル質量:51.300mg サンプリング速度:1.92s 記憶:3671点 ガラス転移測定 Tg測定温度範囲 開始温度:172.9℃ 終了温度:181.5℃ ３ガラス転移温度:176.9℃ 178.7℃ 179.9℃ Pente＝−13.2346027168 ベースラインの積分 ピークスタート:173.9℃ K1 2490 Ｓ（K1）＝−3.1655 ピークエンド:191.1℃ K2 2760 Ｓ（K2）＝−3.1354 エンタルピー：−3.487E＋003mJまたは−1.626E/001mca
lまたは−6.797E＋001J/g 吸熱ピーク Tp＝181.881617 ピーク温度トップ:180.1℃ 11/04/90 テラメックスＢ 初期温度:290.2K 最終温度:525.2K 走査速度:5.00C/min 増幅範囲:2.500mV サンプル質量:15.600mg サンプリング速度:0.80s 記憶:3524点 ベースラインの積分 ピークスタート:169.6℃ K1 2356 Ｓ（K1）＝−2.3444 ピークエンド:191.5℃ K2 2806 Ｓ（K2）＝−1.8524 エンタルピー：−1052E＋003mJまたは−1.618E/001mcal
または−6.748E＋001J/g 吸熱ピーク Tp＝181.919107A6 ピーク温度トップ:180.2℃ ガラス転移測定 Tg測定温度範囲 開始温度:169.5℃ 終了温度:181.5℃ ３ガラス転移温度:176.4℃ 178.1℃ 179.5℃ Pente＝−6.4818199304 第９図 11/04/90 テラメックスＣ 初期温度:290.2K 最終温度:525.2K 走査速度:5.00C/min 増幅範囲:2.300mV サンプル質量:10.500mg サンプリング速度:0.80s 記憶:3524点 ベースラインの積分 ピークスタート:175.5℃ K1 2417 Ｓ（K1）＝−1.7128 ピークエンド:199.5℃ K2 2807 Ｓ（K2）＝−1.4299 エンタルピー：−7.215E＋002mJまたは−1.644E/001mca
lまたは−6.872E＋001J/g Tp＝180.985774333 ピーク温度トップ:179.2℃ ３ガラス転移温度:177.2℃ 178.9℃ 179.4℃ Pente＝−11.8392024107 テラメックスＤ 初期温度:290.2K 最終温度:525.2K 走査速度:5.00C/min 増幅範囲:2.500mV サンプル質量:15.900mg サンプリング速度:0.80s 記憶:3524点 ベースラインの積分 ピークスタート:175.5℃ K1 2446 Ｓ（K1）＝−2.4676 ピークエンド:194.5℃ K2 2731 Ｓ（K2）＝−2.3127 エンタルピー：−1.114E＋003mJまたは−1.677E/001mca
lまたは−7.011E＋001J/g 吸熱ピーク Tp＝181.252441 ピーク温度トップ:179.0℃ ガラス転移測定 Tg測定温度範囲 開始温度:173.5℃ 終了温度:181.0℃ ３ガラス転移温度:178.0℃ 179.1℃ 179.7℃ Pente＝−21.4280794192 第11図 Ref.9007032 COULER LS 粒子寸法分析 AO889.SO1 ファイル名:AO889.SO1 グループID:AO−889 サンプルID:TX066ロット037MC1 ランNo.:1 オペレータ:A.P.C.SIMM 注：分散:NONIDET超音波 COULTER FRANCE スタート時間:11:55 1990年８月24日 運転時間:91秒 オブスキュレーション:5％ PIDSオブスキュレーション:23％ オプチカルモデル：フラウンホッファーPIDS内蔵 PC:バージョン1.10 13:07 1990年３月２日（金）体積
統計（算術）10889.SO1 計算 0.10μｍから834.40μｍまで 体積 100.0％ 平均 32.93μｍ 95％信頼限界29−02−26−84μｍ 中間 31.12μｍ 標準偏差:18−96μｍ 平均／中間比 1.058 バリアンス:396.4μm2 モード 44.70μｍ 変動係数 60.61％ スキューネス:3.640e−001 右スキュード キュルトア：−5.857e−001 プラチキュルチック ％ 10.00 25.00 50.00 75.00 90.00 寸法μｍ 65.21 47.02 31.12 17.07 7.810 第12図 オペレーター:FP サンプル:MC2 1991年10月16日 16:03 フィールド面積:30543.81 較正:0.2717mcm/ピクセル 第13図 N.M.A 028−028B 031−031B 028001.DT3 05−30−1991 13:50:40 Ｙスケール 008AU/FS サンプル名 tx（１−100−
１） サンプル時間 21msec4 ペーパー速度4mm/min センス 正常 解像 3nm;カラムウルトロスフェアDDS4,6mm ID 250mm 時間範囲2.4−25min;充填材料 C18 インターバル 1sec;移動相アセトニトリル360 ベースライン オフ；流速 MeOH240,1.3ml/min スムーシング５点；圧力2,300psi ドリフト 0.002AU/min スロープ H2O,400,0.0001AU/min 幅 0.001min;高さ 0.0002AU タイムダブル 30min;最小面積 0.0002AU/min マイナスピーク オフ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｊ 11/00 Ｃ０７Ｊ 11/00 (56)参考文献 特開 平１−228502（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−279696（ＪＰ，Ａ) 特公 昭45−16326（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3836628（ＵＳ，Ａ) Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｓｃｈ Ｗｅｅ ｋｂｌａｄ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｅ ｄｉｔｉｏｎ，４（１），５− Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，29（２）, Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 109：73759 Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，35 （４），351−60，1980 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 1/00 A61K 31/56 C07J 5/00 C07J 7/00 C07J 11/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】比較的均一な粒度分布を有するステロイド
    構造の医薬活性成分の微結晶を製造する方法であって、 親油性溶媒と、該親油性溶媒に混和もしくは溶解して均
    質な溶媒混合物を与える量の水溶媒との混合物へ0.01な
    いし10体積％の非イオン界面活性剤を添加して三元混合
    物とし、 これへ結晶化しようとするステロイド構造の医薬活性成
    分を溶解して溶液とし、 該溶液を結晶化が始まる温度へ冷却し、 析出した結晶を採取する ことを特徴とする前記方法。
  2. 【請求項２】医薬活性成分はエストラン誘導体である請
    求項１の方法。
  3. 【請求項３】医薬活性成分はアンドロスタン誘導体であ
    る請求項１の方法。
  4. 【請求項４】医薬活性成分はプレグナン誘導体である請
    求項１の方法。
  5. 【請求項５】医薬活性成分は19−ノルプレグナン誘導体
    である請求項１の方法。
  6. 【請求項６】医薬活性化合物はコレスタン誘導体である
    請求項１の方法。
  7. 【請求項７】医薬活性化合物は21−ヒドロキシ−Δ４−
    プレグナン誘導体である請求項１の方法。
  8. 【請求項８】親油性溶媒は、アルカノール、ケトン、ア
    ルキルエステルおよび環状エステルよりなる群から選ば
    れ、その中に水溶媒が12％まで混和もしくは溶解し得る
    ものである請求項１の方法。
  9. 【請求項９】非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレ
    ンゾルビタンの少なくとも炭素原子８個を有する脂肪酸
    のエステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステ
    ル、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドの共
    重合体から選ばれる請求項１の方法。
  10. 【請求項１０】非イオン界面活性剤は、親油性溶媒また
    は水溶媒に可溶であり、そして必ず両溶媒の混合物に可
    溶である請求項１の方法。
  11. 【請求項１１】親油性溶媒、水溶媒および非イオン界面
    活性剤の三元混合物は一工程または数工程でつくられる
    請求項１の方法。
  12. 【請求項１２】三元混合物中の非イオン界面活性剤の濃
    度は0.05ないし５体積％の範囲にある請求項１の方法。
  13. 【請求項１３】結晶化すべき医薬活性成分の溶液は、該
    成分のできるだけ高濃度を得るため、そして該成分の結
    晶化温度への冷却をできるだけ減らすため沸点へできる
    だけ近い温度へ加熱される請求項１の方法。
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