JP3221875B2 - テクネチウム放射性薬剤の新しいコア - Google Patents
テクネチウム放射性薬剤の新しいコアInfo
- Publication number
- JP3221875B2 JP3221875B2 JP51331090A JP51331090A JP3221875B2 JP 3221875 B2 JP3221875 B2 JP 3221875B2 JP 51331090 A JP51331090 A JP 51331090A JP 51331090 A JP51331090 A JP 51331090A JP 3221875 B2 JP3221875 B2 JP 3221875B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- complex
- pph
- methanol
- dppe
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
2を有する新しいテクネチウム(Tc)錯体に関する。本
発明はまた、さまざまな臨床的応用のための放射性薬剤
中にかかるテクネチウム錯体を使用することに関する。
また、テクネチウム錯体の調製法についても本明細書に
記載する。
質を利用した治療剤や診断薬として使用することができ
る。その用途は薬学的性質に基づくものばかりではな
い。この種の多くの臨床薬は、その共配位リガンドの物
理的または代謝的性質によって、静脈注射後に特定の器
官に行き着く放射性核種を組み込んだ診断薬である。得
られるイメージは器官のかたちや機能を反映することが
できる。これらのイメージは、放射性分子から放射され
る電離線の分布を検出するカメラによって得ることがで
きる。臨床診断核の薬として頻繁に用いられている主ア
イソトープは、半減期が6時間の準安定テクネチウム(
99mTc)である。
下で、ジェネレーターで調製されたNa99mTcO4溶出液を
リガンドと結合させることが必要である。このために多
くの還元剤が使用されている。例えば、金属錫、第1錫
イオン、ホウ水素化ナトリウム、アスコルビン酸第1
鉄、第1鉄イオンおよびホルムアミジンスルホン酸が挙
げられる。これら操作によって、Tc=0を有するTc錯体
(テクネチウムの酸化数+4または+5)を得ることが
できる。このような放射性薬剤錯体の形成は[TcVOX5]
2-または[TcIVX6]2-の置換本能によって行ってきた。
この合成法は有用な方法として認識されている。(Deut
sch E,Libson K,Jurisson S,Lindoy L F,Technetiumu C
hemistry and Technetium Radiopharmaceuticals,Prog.
Inorg.Chem.(1982)30 p 175)Tc「酸化状態は、強力
な還元剤および/または強力な酸または塩基の存在下で
苛酷な条件においたときのみ、形成し安定化することが
できる。新規な放射性薬剤の製造は、Tc=0の化合物へ
変化する傾向にあることが制約要因となっている。さら
に、Tc4+またはTc5+錯体の形成もまた、金属に結合しが
ちなリガンドの数および/または種類に制約を与えるこ
とになる。
応を行い得ることを利用して、放射性薬剤の合成におい
てTc=Nの中間体を合成することについて記載されてい
る。Tc=Nコアは、基本的にTcの酸化数+5に基づくも
のである。
下における反応により、Tc−NOを有する種々の錯体を合
成することができる。(Eakins,JCS(1963)6012;Radno
vichとHoard,J.Phys.Chem.88(26)(1984)6713;Armst
rongとTaube,Inorg.Chem.(1976)15(3),1904)この
文献は99Tcに関するものであり、その準安定アイソトー
プ99mTcに関するものではない。99Tcの半減期は2.1×10
5年であり、β粒子を放出しながら崩壊するため、放射
性薬剤としての興味はない。
探索機能を錯体に付与するリガンドからなるテクネチウ
ム錯体が記載されている。この錯体は過テクネチウム酸
(TcO4 -)から、ヒドロキシルアミン塩を含むさまざま
な径路で合成することができる。テクネチウムの配位化
学の研究は、新しい99mTcラベル放射性薬剤の合成と進
展に向けられている1。現在臨床的に使用されている放
射性薬剤からなるテクネチウムの大部分は、モノオキソ
またはジオキソコア(すなわち、それぞれ[TcV=0]
3+または[TcVO2]+)12からなるテクネチウム錯体を
含む物である。テクネチウム(V)オキソ化合物は、腎
臓、肝臓、脳および骨の組織のイメージングに使用され
る。
(2−)と等価である。有機イミドリガドを有する遷移
金属錯体が多数知られている3。例えば、レニウム456
(I、II)、タングステン7(III)、バナジウム8(I
V)およびモリブデン9(V)である。
あるとき、イミドリガンドはヒドラジド(2−)リガン
ドとしばしば標記される。末端ヒドラジド(2−)=N
−NR2は末端オキソ(2−)と等価であり、ヒドラジド
(2−)リガンドを有する多くの遷移金属錯体が知られ
ている10。等価の金属オキソおよび金属ヒドラジド(2
−)錯体として下記のものを挙げることができる
11 12 13 14。
(−NO)と等価であり類似構造を有する。
(2−)、ヒドラジド(2−)およびジアゼニドリガン
ドは、さまざまな置換基を金属原子に結合していない窒
素原子上に有する。したがって、テクネチウム錯体にこ
れらの3つのいずれかが存在していれば、Rを変化させ
ることによってさまざまな生物学的性質を持った新しい
放射性薬剤をつくることができる。さらに、 Tc=NR、Tc=N−NY2 または Tc−N=NY を有する錯体の合成法は、それ以外のさまざまなリガン
ドの不随的配位と両立しうるものである。かかる発見が
本発明の基礎となっている。
=NY)2を有するテクネチウム(99Tcまたは99mTc)
と、錯体上の生化学的標的を検索する性質を与えるリガ
ンドとの錯体が提供される。
アルキル、または−NR1R2である。
り、そして、R1およびR2は、水素、アリールまたは置換
または無置換の脂肪族または環式アルキルであり:これ
らは同一であっても異なっていてもよいが、両方とも水
素である場合は除かれる。
=NYまたはLnTc(−N=NY)2(ここにおいて、Lは一
価または多価のリガンドであり、nは1,2,3または4で
ある) そしてRおよびYは上記で定義したとおりである。
い)であっても環式であってもよく、例えば、酸素、窒
素、硫黄および/またはリンで置換されていてもよい。
ができると考えられるが、その中には少なくとも下記の
ものが含まれる。
アルシン(ここにおいて、BはPまたはAsであり;QはH
またはアリールまたは置換または無置換のアルキル、好
ましくはC1〜C4のアルキルまたはフェニルであり、nは
1、2、3または4であり;そして(CD2)は置換また
は無置換のメチレンである)。関連化合物が、米国特許
4481184,同4387087,同4489054,同4374821,同4451450,同
4526776,欧州特許A−0266910(アマーシャム インタ
ーナショナル;メチレン架橋したジホスフィン錯体):
同A−00311352(アマーシャム インターナショナル;
エーテルを有するホスフィン錯体)およびR3 mB−(C
H2)n−W−(CH2)n−W−(CH2)n−BR3 mで一般に
表されるリガンドを挙げることができる。
ト(EHDP) h) ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA) i) イミノジ酢酸N−(2,6−〔ジアルキル〕フェニ
ル カーバモイルメチル) アルキル=メチル(HIDA) エチル(EHIDA) イソプロピル(PIPIDA) j) カルバミド酸ジアルキル k) C=NR4で表されるイソニトリル R4=アルキル、アルコキシ、エーテル l) BAT誘導体(下記の一般式で表されるもののう
ち、とくに次のもの) i) R5=R11=H R6,7,9,10=Et R8=N−メチルスピロピペリジニル ii) R5=R11=H R6,7,9,10=Et R8=N−メチルスピロピペリジニル iii) R5=R11=H R6,7,9,10=Et R8=N−メチルスピロピペリジニル m) フェナントロリン n) ペンタン−2,4−ジオン, o) ビピリジル p) 欧州特許123504および194843に記載される一般式
のプロピレンアミンオキキムの主鎖を有する他のリガン
ド q) 下記の構造を有するビスチオセミカルバゾン ここにおいてR12として採用しうるさまざまな置換基
は、同一であっても異なっていてもよく、水素および/
またはアルキルおよび/またはアリールである。他の適
切なリガンドは表1に記載するとおりである。
も提供するものである。例えば、テクネチウムオキソ含
有化合物をヒドラジンまたはアミン(式A)、イソシア
ネート(式B)、スルフィニルアミン(式C)またはホ
スフィニミン(式D)で縮合する方法がある。
である。これらの反応は、前のオキソ機能(例えば、
水、二酸化炭素、二酸化硫黄または二酸化リン)を有す
る安定な生成物の形成が推進力となっている。オキソが
移動した後、所望のテクネチウムヒドラジド(2−)ま
たはイミド錯体を残して容易に除去することができる。
ン(脂肪族または芳香族)(式F)をテクネチウム−ハ
ロゲン結合を有する錯体と反応させる工程からなる方法
がある。
ある。
単に除去しうるハロゲン化水素が反応中に生成するとこ
ろにある。
として機能することができると考えられている。ヒドラ
ジド(2−)リガンドは、イミドリガンド=NRにおいて
NR1R2の場合に相当する。また、ジアゼニドリガンドはR
1が水素の場合に相当する。この場合、中間ヒドラジド
(2−)錯体は、塩基によって脱プロトン化して同時に
金属中心を還元した金属ジアゼニド錯体を与える。
過剰に添加する。
[TcOX4]−(X=ClまたはBr)におけるオキソをアリ
ールイソシアネート(反応式B)を用いて置換すること
で検討した。この反応は、Tc=NRの錯体の確立された合
成法をさらに進めることによって簡便な方法にすること
ができる。この方法は、中性遷移金属オキソ化合物を出
発物質として中性イミドを合成するときに用いられてき
たものであるしたがって、本明細書に記載する方法は、
アニオン性遷移金属イミド錯体の合成とテクネチウム化
学に応用した最初の例である。
素雰囲気下で還流することによって、目的とするTcV−
イミド生成物を高収率で得ることができる。後処理は、
反応混合物から直接得られる残渣をエーテルに混合する
ことによって固体を単離させることによって得られる
(式G) この方法はかなり純粋な固体を高収率で得ることがで
きるが、その反応は決して平凡なものではない。出発物
質のイソシアネートは湿気や水分に敏感であるため反応
は厳格な窒素雰囲気下で行わなくてはならない。1およ
び2は暗青色固体であり、これらも外来の湿気に極めて
敏感であるが乾燥窒素下では安定である。生成物が湿気
にかなり敏感であるということは、無水エーテルの代わ
りに試薬級ジエチルエーテル中で後処理の粉砕を行った
ときに、生成物が茶色の不溶性高分子化合物となってし
まうことからも伺える。また、生成物はクロマトグラフ
ィー(HPLC)にもなじまない。
3+からなり、このコアはよく知られている[Tc=O]3+
と形の上では同類である。[Tc(NR)X4]−は、イミド
リガンドが4電子供与体として働く6電子化合物であ
る。テクネチウムと窒素との結合は短くて直線多重[Tc
=NR]結合であると考えられる。PPh4 +塩として[Tc(N
tol)Cl4]−のX線結晶回折を行ったが、環境に敏感な
化合物であるためにうまくいかなかった。生成物1およ
び2は多くのTc=NR錯体の合成に大変適した出発物質で
ある。
みて、もっとずっと安定なTc−イミド錯体の研究が行わ
れた。[TcOCl4]−と芳香族アミンとの直接メタセシス
反応をホスフィンリガンドの存在下で行うことができ
る。この種の反応は、かなりさまざまな置換芳香族アミ
ンが市販されていることを考えれば99mTc化学における
応用がかなり広いものと言うことができる。
2とをメタノール中で還流させることによって反応させ
れば、[Tc(NR)Cl3(PPh3)2]と同定される緑茶色
中性TcVイミド錯体が得られる(式H) これらの生成物をクロマトグラフィーによって(HPL
C、ベータ検知)によって分析したところ、99Tc含有化
合物のみが観測された。これらの中性TcV錯体は、新し
い[TcV=NR]3+コアを有しており、反磁性を示す。ま
た、空気中で安定であり、塩化メチレン、クロロホルム
にかなりよく溶解し、アルコールにおだやかに溶解し、
エーテルおよびガソリンには不溶性である。この生成物
の31P NMRスペクトルにはシングレットピーク(約30pp
m)が現れ、同一の環境内に2つのトランスPPh3が存在
していることが示唆された。X線による3の構造解析に
よると、錯体分子は図1の棒と玉で示すような構造を有
していることが判明した。この図1は、線状のトリルイ
ミドと2つのPPh3がトランスの関係にあることを示して
いる。3の[Tc=Ntol]は線状の4電子供与イミドリガ
ンドとして帰属され、錯体は18電子系である。
けたものである。
安定であるため[Tc(NR)X4]−よりも出発物質として
優れている。
過剰のアミンとdppeとを反応させることによって、カチ
オン性Tc−イミド錯体[TcIV[NC6H4Z)Cl−(dpp
e)2]+をそのBPh4塩として高収率で単離することか
できる(式I)。
チオン性TcIVイミド錯体である。クロマトグラフィーに
よる分析(HPLC、ベータ解析)では単一のTc含有化合物
のみが確認された。これらの錯体は、塩化メチレンに極
めてよく溶解するが、エーテル、ガソリンおよびアルコ
ールには溶解しない。また、塩化メチレン/メタノール
から簡便に再結晶することができる。
分析による化学量論は[Tc(NR)Cl(dppe)2](BP
h4)を示している。νTc=Nは帰属することができない
が、赤外線吸収スペクトルではνNHは確認されなかっ
た。この化合物の室温におけるNMRスペクトル(1H、
31P)はきわめてブロードであり、容易には帰属できな
かった。これらの化合物は反磁性のTcIVイミド錯体であ
り、TcIIIアミド(TcNHR)錯体ではないものと考えられ
る。
在を示している。この根拠は、[TcIVNNR2]2+コア18を
有する[TcIVヒドラジド(2−)ビス(deep)Cl]+カ
チオンの構造決定にある。ヒドラジド(2−)およびイ
ミド(2−)はかたちの上では同類である。また、別の
根拠は、TcIVオキソシッフ塩基錯体19の電気化学的還元
から同類の[TcIV=0]2+コアが比較的安定に存在する
ということにある。
ラジド(2−)およびイミド錯体3 10の合成反応とし
て広く知られている。しかし、これらの反応は本明細書
に記載し、特許を請求している種類のテクネチウム錯体
の合成には応用されたことがない。ただし、ヒドラジン
ヒドロクロリドを有する窒化テクネチウム錯体そのもの
の合成はすでに報告されている15 16。
OCl4]との反応を検討し、中間体を1価または2価のリ
ガンドでさらに修飾した。とくに、テクネチウムオキソ
部分[Tc=O]を有する錯体と1置換ヒドラジンまたは
1,1−置換ヒドラジンとの反応によりテクネチウムジア
ゼニドまたはテクネチウムヒドラジド(2−)が生成す
る。
よびPPh3を還流することによって、[TcOCl(NNPh)2
(PPh3)2を簡便に合成することができることが明らか
になっている25。しかし、この錯体はやや溶解性が低い
ため、再結晶を満足に行うことができない。この無置換
フェニルジアゼニド錯体は高分子であり、塩素による橋
渡しが存在している可能性がある。したがって、この錯
体は置換反応の出発物質としては適当でないと考えられ
る。
HCl(X=Cl、CH3)を使用することによって、同類のビ
スジアゼニド錯体[TcCl(NNC6H4X)2(PPh3)2]
(X=Cl,9;C=CH3,10)を合成することができる。これ
らの錯体は、空気中で安定な橙色結晶はかなり溶解性の
高い化合物であり、出発物質として極めて優れた性質を
備えている。とくに錯体9(X=Cl)は、適切なリガン
ドとの反応によって比較的きれいな生成物を与えること
ができ、テクネチウムビスジアゼニド錯体の置換反応の
系統的な研究に最も適したものである。
アゼニド錯体[TcCl(NNR)2(PPh3)2]は[TcO4]
−から直接合成することもできることにある。[NH4]
[TcO4]とClC6H4NHNH2・HClとを乾燥メタノール中で還
流させることによって良好な収率(60〜70%)で[TcCl
(NNC6H4Cl)2(PPh3)2]9を得ることができる。こ
の反応についてはさまざまな条件にて検討を行ったが、
最も良かったのはここに記載した条件である。この結果
は、テクネチウムジアゼニド錯体はすべて、[TcO4]−
から直接合成しうることを示唆している。
ことができるかということを検討するために、ジアゼニ
ド(およびイミド)コアをさまざまな錯体に組み入れる
ことができることを示されたことは極めて意義深いこと
である。ジアゼニドコアの場合は、9の系統的置換によ
って主として検討されている。
ことによって、純粋な[TcCL(NNC6H4Cl)(dppe)2]
+,12をBPh4 -またはPF6の塩(橙色結晶)として良好な収
率で単離することができる。この種の錯体は[NH4][T
cO4]から直接合成することができる。
て、窒素を含有しない淡桃色のカチオン性固体(HPLC保
持時間10分:単一ピーク)が単離された。この化合物は
純粋な形では単離できなかったが、実験的に[TcI(dmp
e)3][BPh4]とされた。室温において反応推進力を
弱くして同様の反応を行ったところ、所望のカチオン
[TcCl(NNC6H4Cl)(dmpe)2]+がPF6 -塩として単離
された(HPLC保持時間9.6分、単一ピーク)。
線医薬製品の新しいコアとしての価値を検討するため
に、−N2Arユニットの他のリガンドとの反応における信
頼性を検討することが必要である。9(保持時間9.4
分)を出発物質とするカチオン12(保持時間14分)の合
成反応においてビスジアゼニド中間体が生成しているか
否かを確認するために、詳細なHPLCによる実験(ベータ
解析)を行った。HPLCによる検討の結果、室温で15分間
攪拌しただけでカチオンが形成されていることが判明し
た。しかも、他にTcを含有するTc中間体は検出されなか
った。このことは、1つの−N2Arは大変信頼性が高く、
しかも適切なリガンドの存在によって室温で容易に除去
されモノジアゼニド生成物を与えることを示している。
h2)との反応によって単一化合物が生成する(HPLC分析
による)。しかし、明らかにカチオン性のこれらの生成
物は溶解性が高いためにさらに後処理することができな
い。[Bu4N][TcOCL4],XC6H4NHNH2・HCl(X=Cl,C
H3)と適切なリン化合物との反応により、これらの溶液
を分離することができる(HPLC)。
4N][TcOCL4]およびPPh3をメタノール中において反応
させることによって、ライムグリーンのTc(II)モノジ
アゼニド錯体[TcCl2(NNC6H4NO2)(PPh3)2],11を
良好な収率で形成することができる。このニトロ置換フ
ェニルヒドラジンの反応ではビスジアゼニド錯体は得ら
れないことは明らかである。この錯体11は2つの容易に
置換される塩素を有しているため、さまざまなモノジア
ゼニド錯体合成の出発物質として有用である。dppeの存
在下で錯体11をメタノール/トルエン中で還流すること
によって、良好な収率でBPh4 -塩として[TcCl(NNC6H4N
O2)(dppe)2]+を単離することができる。[TcCl
(NNC6H4NO2)(dmpe)2][PF6](保持時間10分、単
一ピーク)は、[TcOCl4]−、ヒドラジンおよびdmpeを
メタノール/トルエン中で還流することによって直接合
成することができる。
エタノール中で還流させることによって、新規な橙色Tc
(III)ジアゼニド錯体[Tc(NNC6H4Cl)(S2CNMe2)2
(PPh3)],14をかなりの収率(66%)で得ることがで
きる。錯体14は固体状態でも溶液状態でも空気中で安定
である。塩化メチレン/ジエチルエーテルから再結晶す
ることによってX線級の橙色結晶を得ることができる。
元素分析とスペクトル分析の結果、化合物の構造式の正
しいことが裏付けられた。室温における14の1H NMRスペ
クトルは立体的な配向について示唆している。14の4つ
のメチルは4つのシングレットピークとして現れた。こ
の共鳴パターンは、2つのジチオカルバメートリガンド
が非等価であり、シス型をとっていることを示してい
る。このことはX線回折によっても確認された。カルバ
メートリガンドがトランスであり4つのメチルが等価で
あるならば、1H NMRスペクトルは温度によって変化しな
い単一の共鳴パターンを示すばずである。
ことができる。生成物はHPLCで単一ピークであり、[Tc
Cl(NNC6H4Cl)(マルトール)(PPh3)2],15と同定
された。この新規なTc(III)ジアゼニド錯体は、構造
決定されている[ReCl](NNCOPh)(マルトール)(PP
h3)2]26とかたちの上では同類である。この錯体はマ
ルトールリガンドを有するTc錯体として最初に報告され
たものである。
ール/トルエン中においてトリエチルアミンの存在下で
還流することによって、中性の暗緑色Tc(III)ジアゼ
ニド錯体[Tc(NNC6H4Cl)(salen)(PPh3)],16が良
好な収率で得られる。9と強制的に平面構造をとってい
る4価のN2O2(2−)リガンドsalenH2とを同様に反応
させてもはっきりした生成物は得られない。このこと
は、−N2ArおよびPPh3はシス型が好ましいことを示して
いる。この事実は、さらに14のスペクトルデータからも
伺え、さらにX線による構造分析で確認されている。
リエチルアミンの存在下で反応させることによって暗茶
色固体が得られる。この生成物は極めて水に溶解しにく
いため、NMR分析を満足に行うことができないが、反磁
性であることが伺えた。反応混合物から直接分離した生
成物を元素分析したところ、ジアゼニド錯体[Tc(NNC6
H4Cl)2-(SCH(Me)CONHCH2CH2NHCOCH(Me)
S)]X′17であることが伺えた。
討に多大な努力を払ってきた。[TcO4]−の水性メタノ
ール溶液と芳香族アミンとPPh3とを濃塩酸の存在下で反
応させることによって、低収率ながら目的とするTc
(V)イミド錯体[TcCl3(NAr)(PPh3)2]が得られ
る。この錯体は従来[Bu4N][TcOCl4]から合成されて
いたものである25。[TcO4]−を出発物質とする反応の
特性は塩酸の濃度に大きく依存するようである。過剰の
塩酸を使用すると、[TcCl4(PPh3)2]が生成する。
に反応系に添加する検討もある程度詳細に行った。[Tc
O4]−はArNH3ClおよびPPh3と水性メタノール中で20分
間室温で攪拌することによって淡青色の中性生成物を高
収率で生成する。この生成物は使用した芳香族アミンヒ
ドロクロリドに依存しないように観察された。この青色
化合物は反磁性(NMR)であり、PPh3が配位しているこ
とが示された。しかし、窒素はまったく含有していなか
った。この化合物を分析したところ、公知のRe−Re多重
結合化合物の同族化合物である[Tc2Cl4(PPh3)4]を
示していた。脂肪族アミンヒドロクロリド(RNH3Cl)を
使用した場合は、素早く黒色の不溶性化合物“TcO2・xH
2O"に変化する。
CC6H4NH3Cl)とを同様の条件下で反応させれば、ライム
グリーンの沈殿物が生成する。この化合物は[TcCl2(N
C6H4CO2)(PPh3)2],18と分析され、曲がったTcNC骨
格を有する新規な構造を有していることが伺えた。この
曲がったキレート化イミドヘンゾエート(3−)リガン
ドはテクネチウムの新しいコアである。錯体18は[Tc
O4]−から低収率で合成することもできる。アントラニ
ル酸は[ReOCl3(PPh3)2]とエタノール中で反応して
キレート化イミドベンゾエート(3−)錯体[ReCl(OE
t)(NC6H4CO2)(PPh3)2]・27を形成する。
とができるということが示唆されたことは極めて大きな
進歩である。キレート効果は、このイミドリガンドの形
成をなんらかのかたちで安定化しなくてはならない。M
=N,C=CおよびC=O結合を通しての共役系を確保す
ることは、イミドリガンドの形成の推進力になると考え
られる。[TcO4]−とアントラニル酸ヒドロクロリドと
をさまざまな非リン系リガンドの存在下で反応させるこ
とも考えられる。
O4]−からTcイミドリガンドを直接合成することと、NA
rリガンド源としてその塩酸塩を合成することに多大な
努力が払われて来た。対称型置換ヒドラジンRNHNHR(R
=Me,Et,PhCO,Ph)を使用することも考えられる。[TcO
4]−と[TcOCl4]−に関する初期の研究によると、さ
まざまな生成物の混合物が得られる(HPLC)。
=NNR2)とジアゼニド(すなわち−NNR)を有する2つ
の新しいテクネチウム錯体をキャリアー添加(99Tc)と
無添加(99mTc)の場合で合成する結果になった。中性
誘導体とカチオン性誘導体は、それぞれの場合で合成し
た。これらの錯体は放射線医薬の分野に有用であり、か
かる試薬の応用範囲を新たに広げるものである。
する新しい錯体を合成した。99 Tc:キャリア添加 [TcV(NNMePh)Cl3(PPh3)2] [TcV(NNMePh)Cl2(PMe2Ph)3][PF6] [TcV(NNMePh)Cl(Et2NCS2)2] [Tc(N2)Cl(dppe)2] [TcIV(NNMe2)Cl(dppe)2][PF6] [TcVO(NH)dppe][PF6] [TcIII(NNPh)2Cl(PPh3)2] [TcIII(NNPh)2Cl(dppe)2][PF6] [Tc(NNC6H4Cl)Cl(dppe)2][PF6] [Bu4N][Tc(NC6H4CH3)Br4],[Bu4N][Tc(NC6
H4CH3)Cl4],Tc(NC6H4Z)Cl3(PPh3)2 (ここにおいて、Z=CH3,Br,Cl) [Tc(NC6H4Z)Cl(dppe)2][BPh4],(ここにお
いてZは上記のとおり)99m Tc:キャリア未添加 [TcIII(NNPh)Cl(L)2]+ L=dmpe,dppe,P46,P53,P56,P68,PL28,PL31,PL34,PL3
7,PL38,PL40,PL42,PL43,PL46,PL49,PL50. [TcIII(NNC6H4NO2)Cl(L)2]+ L=dmpe TcIV(NNMePh)Cl(L)2]+ L=dmpe,P34,P46,P53,P65,P68,PL28,PL38 * リガンドLの構造は表1に示すとおりである。
て検討し、その結果を表2、3および4に示した。
乾燥蒸留溶媒を使用して行った。[NBu4][TcOCl]は
文献記載の方法によって調製した20。その他のすべての
試薬は、製品として市販されているものを使用した。
[NH4][TcO4]の水溶液はアマーシャムインターナシ
ョナルplcから入手したものを使用した。
使用して同定した。本明細書には分析データのみを記載
したが、スペクトルに関する情報は提供することができ
る。上記の錯体の物理的同定に加えて、下記の化合物に
ついては単結晶のX線による構造解析も行った。
ネートとの反応 i) テトラブチルアンモニウム(1+)テトラクロロ
(p−トリルイミド)テクネテート(V)(1−)、
(Bl4N)[Tc(Ntol)Cl4]1 (Bu4N)[TcOCl4](0.194g,0.39mmol)を、脱気し
た乾燥トルエン(10ml)内に懸濁し、MePhNCO(0.25m
l、1.98mmol、5当量)を添加した。できた混合物を激
しく攪拌しながら窒素雰囲気下で45分間還流した。室温
に冷却した後、トルエンを傾斜法によって除去し、黒色
の残留物を乾燥ジエチルエーテル(10ml)中で粉砕し
た。その後、濾過することによって青黒色固体1を収集
した。ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を減圧下で
乾燥した(収量0.229g、0.39mmol、100%)。1の合成
を同様にしてくり返し行ったところ、収率は95%を下回
ることはなく、本質的に定量的に反応が進行していると
考えられた。
Cl4:C,47.03;H,7.37;N,4.77%);1H NMR(d6−DMSO)0.
9[12H,br,unresolved t,(CH3(CH2)3)4N];1.4(2
4H,br m,(CH3(CH2)3)4N];2.2[3H,s,CH3C6H4N−T
c];7.0−7.4[4H,m,CH3C6H4NTc];Vmax.(ヌジョール
添加,KBrプレート)1170m br cm-1(Tc=N,仮帰属). ii) テトラブチルアンモニウム(1+)テトラブロモ
(p−トリルイミド)テクネテート(V)(1−),
(Bl4N)[Tc(Ntol)Br4]2 (Bu4N)[TcOBr4](0.268g,0.396mmol)およびMePh
NCO(0.25ml,1.98mmol,5当量)を乾燥トルエン(15ml)
中で還流することによって、1の合成と同様にして青黒
色生成物2を合成した(収量0.224g、0.29mmol、74
%)。HPLCの保持時間は9.6分であり、ピークは単一で
あった。
r4;C,36.10;H,5.66;N,3.66%);1 H NMR(CDCl3)1.0[12H,br,unresolved t(CH3(C
H2)4)3N];1.5(24H,br m(CH3(CH2)3)4N];2.2
7[3H,s,CH3C6H4NTc];6.9−7.5[4H,m,CH3C6H4NTc];
νmax(ヌジョール添加。KBrプレート)1175cm-1(Tc=
N,仮帰属). 実施例2 トリフェニルホスフィンPPh3存在下における(Bu4N)
[TcOCl4]と芳香族アミン(4−ZC6H4NH2,Z=CH3,Br,C
l)との反応 i)トリクロロ(p−トリルイミド)ビス(トリフェニ
ルホスフィン)テクネチウム(V)、Tc(NC6H4Z)Cl3
(PPh3)2Z=CH3,3 (Bu4N)[TcOCl4](0.216g,0.43mmol)、CH3C6H4NH
2(0.07g,0.65mmol,1.5当量)およびPP3(0.34g,1.3mmo
l,3当量)を乾燥メタノール(10ml)中で窒素雰囲気下
で40分間還流した。室温に冷却した後、茶緑色の混合物
を蒸留して5mlとし、ジエチルエーテル(15ml)を添加
して3の沈殿を促進した。茶緑色の生成物を濾過するこ
とによって収集した。全体をエーテルで洗浄して乾燥し
た。生成物を塩化メチレン/ヘキサン混合物で再結晶し
た。
単一ピーク (実測値;C,59.01;H,4.35;N,1.76;Cl,12.80.計算値 Tc
C43H37NCl3P2:C,61.84;H,4.46;N,1.68;Cl,12.74%);1H
NMR(CDCl3)2.2(3H,s,CH3C6H4NTc];6.5−6.8[4H,
m,CH3C6H4NTc];7.0−8.0[30H,m,フェニルH]. NHのピークはなかった。31P−[1H]NHR(CDCl3)30.02
s ppm; νmax(ヌジョール添加、KBrプレート)1165cm1-(Tc=
N,仮帰属). νNHの吸収はなかった。
リフェニルホスフィン)テクネチウム(V)、Tc(NC6H
4Z)Cl3(PPh3)2 Z=Br,4 (Bu4N)[TcOCl4](0.210g,0.42mmol),BrC6H4NH2
(0.11g,0.64mmol,1.5当量)およびPPh3(0.331g,1.26m
mol,3当量)を乾燥メタノール(10ml)中還流した後処
理した。生成物を塩化メチレン/ヘキサン混合物で再結
晶することにより、低収率で茶色固体4をえた。
一ピーク; (実測値:C,54.38;H,4.00;N,1.53;Cl,10.56.計算値 Tc
C42H34NP2Cl3Br:C,56.05;H,3.81;N,1.56;Cl,11.82.計算
値 TcC42H34NP2Cl3Br.1/2CH2Cl2:C,54.45;H,3.72;N,1.
48;Cl,14.95%);1H NMR(CDCl3)5.25[s,CH2Cl2];6.
8[4H,m,BrC6H4NTc];7.0−8.0[30H,m,フェニルH];
31P−{1H}NMR(CDCl3)29.93 s ppm;νmax(ヌジョー
ル添加,KBrプレート)1165cm-1(Tc=N,仮帰属). iii)トリクロロ(p−クロロフェニルイミド)ビス
(トリフェニルホスフィン)テクネチウム(V)、Tc
(NC6H4Z)Cl3(PPh3)2 Z=Cl,5 (Bu4N)[TcOCl4](0.272g,0.545mmol)、ClC6H4NH
2(0.104g,0.82mmol,1.5当量)およびPPh3(0.43g,1.64
mmol,3当量)を乾燥メタノール(10ml)中還流し、低収
率で茶色固体5を得た。
単一ピーク; (実測値:C,55.85;H,3.86;N,1.63.計算値 TcC42H34NP2
Cl4;C,58.96;H,4.00;N,1.64%);1H NMR(CDCl3)6.5−
6.7[4H,m,ClC6H4NTc];7.0−8.0[30H,m,フェニル
H];31P−{1H}NMR(CDCl3)29.87 s ppm;νmax(ヌ
ジョール添加,KBrプレート)1170cm-1(Tc=N,仮帰属) 実施例3 ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)存在下に
おける(Bu4N)[TcOCl4]と芳香族アミン(4−ZC6H4N
H2,Z=CH3,Br,Cl)との反応 i)[Tc(NC6H4Z)Cl(dppe)2](BPh4)Z=CH3,6 (Bu4N)[TcOCl4](0.333g,0.67mmol),CH3C6H4NH2
(0.36g,3.33mmol,5当量)およびdppe(0.80g,2.0mmol,
3当量)を脱気した乾燥メタノール(20ml)中で1時間
還流した。室温に冷却した後、できた紫色の混合物をき
れいなフラスコに向けて濾過して赤色の不溶物を除去し
た。メタノール(5ml)中のテトラフェニルホウ酸ナト
リウム(0.23g,0.67mmol)を攪拌しながら添加して紫色
の固体6と同量を直ちに沈殿させた。濾過することによ
って生成物を収集して、全体をまずメタノール、次いで
エーテルで洗浄した。生成物を塩化メチレン/メタノー
ルまたは塩化メタノール/ヘキサン混合物から再結晶し
た。
きなピークが1つ; (実測値:C,74.09;H,7.09;N,1.70;Cl,3.22.計算値TcC83
H75NClP4B:C,73.54;H,5.58;N,1.03;Cl,2.62%). NHに相当する赤外線吸収は確認されなかった。VTc=
Nは明確には帰属できなかった。生成物の1H NMRスペク
トルはブロードで常磁性Tc(IV)と帰属された。31P NM
Rスペクトルもまたブロードであった。
にメタノールから再結晶したところ[TcIIICl2(dppe)
2]Clと考えられる赤色沈殿物が収率約50%で得られ
た。
(0.31g,1.79mmol,5当量)およびdppe(0.429g,1.08mmo
l,3当量)を乾燥メタノール(10ml,1hr)中で還流し
た。メタノール(5ml)中のNaBPh4(0.122g,0.36mmol)
を冷却し濾過した反応混合物に攪拌しながら添加して、
生成物を濾過することによってえび茶色固体7を得た
(収量0.325g,0.23mmol,64%)。HPLC保持時間7.6分、
単一ピーク; 粗生成物の分析結果:(実測値:C,73.19;H,5.91;N,0.8
9;Cl,3.19.計算値:TcC82H72NBrClP4B:C,69.33;H,5.11;
N,0.99;Cl,2.50%) 分析データよりBPh4 -またはCl-による汚染が示唆され
た。生成物は塩化メチレン/メタノールから再結晶する
ことができる。
2(0.358g,2.8mmol,5当量)およびdppe(0.67g,1.68mmo
l,3当量)を乾燥メタノール(15ml,75分)中で還流し
た。メタノール(5ml)中のNaBPh4(0.19g,0.56mmol)
を冷却し濾過した反応混合物に攪拌しながら添加して、
生成物を濾過することによってえび茶色固体8を得た
(収量0.497g,0.36mmol,64%)。HPLC保持時間8分、大
きなピークが1つ;粗生成物の分析結果:(実測値:C,7
3.56;H,5.94;N,1.72;Cl,3.26.計算値TcC82H72NCl2P4B:
C,71.57;H,5.27;N,1.02;Cl,5.15%) 分析データよりBPh4 -による汚染が示唆された。生成物
は塩化メチレン/メタノールから再結晶することができ
る。
l)および70mg[NBu4][TcOCl4](0.14mmol)と磁気
攪拌棒を入れた反応フラスコに添加した。不溶性のPPh3
を有する橙色のサスペンジョンとなった。5分後にPhNH
NH2(6.1mmol)を0.60cm3添加して、反応混合物を加熱
して1時間還流した。溶液を一晩かけて室温に冷却し
て、できた黄金色の沈殿を収集した。メタノール(5c
m3)とエタノール(10cm3)で洗浄した。テクネチウム
を基準にして減圧乾燥後のTc(NNPh)2Cl(PPh3)2の
収量は94mg(0.11mmol、80%)であった。この生成物は
部分的にハロゲン化溶媒に溶解するが、アルコールには
不溶性であった。したがって、錯体の精製は部分的にし
かうまく行かなかった。
N.実測値:64.23% C;4.28% H;4.87% N. 実施例5 [Tc(NNPh)Cl(dppe)2][PF6]の合成 方法1 52μのPhNHNH2(0.53mmol)を攪拌しながら、80mg
[NBu4][TcOCl4](0.16mmol)のメタノール溶液(5c
m3)に添加した。5分後、反応混合物に攪拌しながらdp
pe 253mg(0.64mmol)を固体として添加した。その後、
加熱して1時間還流した。溶液を室温に冷却して、濾過
し、過剰量の3mlの水中のNH4PF6(1g)を添加し橙色の
沈殿物を得た。この沈殿物を収集して、メタノール(15
cm3)とエタノール(30cm3)で洗浄した。空気乾燥する
ことによって、精製物95g(0.08mmol,50%)を得た。錯
体を塩化メチレン/エタノールから再結晶することがで
きる。
値:58.92% C;4.68% H;2.70% N. 方法2 0.50cm3の0.29M[NH4][TcO4](0.15mmol)水溶液
を3.0cm3の反応級メタノールに添加することによって
[NH4][TcO4]のメタノール溶液を得た。フェニルヒ
ドラジン(50μ,0.51mmol)をこの溶液に攪拌しなが
ら添加した。5分後に反応混合物に0.1cm3の塩酸を添加
するまでは、反応は起こらなかった。その後、すぐに24
1mgのdppe(0.81mmol)を固体のまま添加した。反応混
合物は1時間還流して室温に冷却した。過剰量の未反応
dppeを濾過することによって除去した。過剰の[NH4]
[PF6]を反応混合物に固体として添加し、できたサス
ペンションを室温で一晩攪拌した。生成した橙色の沈殿
物を収集して、イソプロパノールとエチルエーテルで洗
浄し、減圧乾燥したところ108mgの[Tc(NNPh)2(dpp
e)Cl[PF6](0.09mmol、60%)が得られた。この生成
物のIRおよび1H NMRスペクトルを純物質のスペクトルと
比較することによって同定した。
NH2・HCl(1.07mmol),0.1cm3の濃塩酸および561mgのdp
pe(1.41mmol)から上記方法2に従って、表題の錯体を
合成した。収量[Tc(NNC6H4Cl)(dppe)2Cl][P
F6]:298mg,0.24mmol,84%. C58H52Cl2F6N2P5Tc.1/2CH2Cl2:55.99% C;4.25% H;2.2
3% N.実測値:55.73% C;4.37% H;1.93% N. 実施例7 [NBu4][TcOCl4]とベンゾイルヒドラジンとPPh3との
反応 Tc(NNPh)2Cl(PPh3)2の合成を示す上記の方法1
に従って、77mg[NBu4][TcOCl4],70mg PhC[O]NHN
H2(0.51mmol)および135mg PPh3(0.51mmol)を用いて
反応を行った。反応溶液を加熱して1時間還流し、室温
に冷却した後、明橙色の沈殿物を収集した。メタノール
(15cm3)とエチルエーテル(30cm3)で洗浄して、空気
乾燥した。化合物のIRおよびNMRスペクトルを標品8の
スペクトルと比較することによって、TcNCl2と同定し
た。収量は97mg(0.14mmol,88%). 計算値C36H30Cl2NP2Tc:61.12% C;4.27% H;1.98% N.
実測値:60.66% C;4.35% H;2.32% N. 実施例8 [NBu4][TcOCl4]とベンゾヒドラジンとdppeとの反応 119mg[NBu4][TcOCl4](0.24mmol)、91mg PhC
[O]NHNH2(0.67mmol)および323mg dppe(0.81mmo
l)を用いて、上記方法1にしたがって反応させた。冷
却した反応溶液を濾過して、過剰の[NH4][PF6]を攪
拌しながら添加した。橙色の錯体は、標品21のスペクト
ルと比較することによって[TcN(dppe)2Cl][PF6]
と同定された。収量196mg(0.18mmol,75%).計算値C
52H48ClF6NP5Tc:57.28% C;4.44% H;1.28% N.実測値:
56.72% C;4.84% H;0.87% N. 実施例9 [NBu4][TcOCl4],H2NNH2およびdppeの反応 124mg[NBu4][TcOCl4](0.25mmol),15μ H2NNH
2(アルドリッチ、無水物、0.47mmol)および412mg dpp
e(1.06mmol)を用いて、上記方法1にしたがって反応
させた。反応溶液を加熱して30分間還流した後、冷却し
濾過した濾液に過剰の[NH4][PF6]を攪拌しながら添
加した。橙茶色の化合物を濾過することによって収集し
た。収量は144g(0.20mmol,80%)であった。この生成
物は[TcN(dppe)2Cl][PF6]と同定された。
燥メタノールと52μのMePhNNH2(0.44mmol)の混合物
に攪拌しながら添加した。この溶液は薄緑色から赤橙色
に直ちに変化した。211mgのPPh3(0.80mmol)を反応溶
液に添加して、できたサスペンジョンを加熱して1時間
還流した。サスペンジョンを室温に冷却して、黄褐色の
沈殿物を収集し、メタノール(15cm3)とエチルエーテ
ル(30cm3)で洗浄し、減圧下で乾燥した。収量は108mg
で、生成物は[Tc(NHPhMe)Cl3(PPh3)2](0.13mmo
l、59%)と同定された。
% Cl.実測値:60.01% C;4.17% H;3.53% N;12.20% C
l. 実施例11 [Tc(NNPhMe)Cl2(PMe2ph)3][PF6]の合成 0.10cm3のMePhNNH2(0.85mmol)を、メタノール(4.0
cm3)中の1.47mg[NBu4][TcOCl4](0.30mmol)に撹
拌しながら添加した。PMe2Ph(0.20cm3)を反応混合物
に添加した後、加熱して45分間還流した。できた透明橙
色溶液を約2cm3に濃縮して94mgの[NH4][PF6]を固体
として攪拌しながら反応混合物に添加した。生成した沈
殿物を収集して、エタノール−イソプロパノールの混合
溶媒〔7;1(v/v)〕で洗浄した。濾液はさらに濃縮して
金茶色の微結晶質からなる第2クロープとして回収し
た。
6mmol,54%)を得た。
N.実測値:44.53% C;5.22% H;3.10% N. 実施例12 [TcV(NNPhMe)Cl(Et2NCS2)2]の合成 メタノール(3ml)中の138mg[NBu4][TcOCl4](0.
28mmol)と80μ MePhNNH2(0.68mmol)を用いて上記
の方法により赤橙色溶液を調製した。室温でこの溶液を
5分間攪拌した後、200mgのNaS2CNEt2・3H2O(0.89mmo
l)のメタノール(0.89mmol)溶液を添加した。できた
暗赤溶液を加熱して30分間還流し、室温に冷却した、溶
媒を減圧下で除去し、赤色のオイル状残渣を得た。この
残渣をイソプロパノール(5cm3)で後処理して、このサ
スペンジョンを濾過することによって淡茶色粉末を得
た。これをさらにジエチルエーテルで洗浄して、濾液を
約1〜2cm3に濃縮してエチルエーテルを添加し、生成し
た沈殿物を収集した。生成物は最初の単離物質と同一で
あった。全段階の錯体収量は、[Tc(NNMePh)Cl(Et2N
CS2)2]として111mg(0.02mmol,71%)であった。こ
の錯体は、塩化メチレン/ジエチルエーテルから再結晶
することができる。計算値 C17H27ClN4S4Tc:37.12%
C;4.95% H;10.19% N;6.44% Cl.実測値:38% C;5%
H;11% N;9.4% Cl. 実施例13 [NBu4][TcOCl4],MePhNNH2とdppeとの反応 メタノール(4cm3)中の100mg[NBu4][TcOCl4]
(0.20mmol)と45μ MePhNNH2(0.38mmol)から、上
記の方法によって橙色溶液を調製した。この溶液に攪拌
しながら、550mgのdppe(1.38mmol)を固体として添加
した。できたサスペンジョンを加熱して1時間還流した
後、室温に冷却し、未反応のdppeを濾過することによっ
て除去した。濾液に過剰の[NH4][PF6]を固体として
添加して黄褐色の沈殿物を得た。この沈殿物をメタノー
ル(20cm3)とジエチルエーテル(10cm3)で洗浄した。
収量:[Tc(NH)O(dppe)2][PF6](0.11mmol、5
5%)121mg 計算値C52H49F6NOP5Tc:58.27% C;4.61%
H;1.31% N.実測値:56.90% C;4.70% H;1.61% N. 実施例14 [NBu4][TcOCl4],Me2NNH2とdppeとの反応 方法1 メタノール(5ml)中の211mg[NBu4][TcOCl4](0.
42mmol)、35μ Me2NNH2(0.46mmol)から、上記の方
法によって橙赤色溶液を調製した。この溶液に攪拌しな
がら、366mgのdppe(1.40mmol)を固体として添加し
た。反応混合物を加熱して1時間還流した後、室温に冷
却し、黄色の沈殿物[Tc(N2)(dppe)2Cl]72mg(0.0
7mmol,17%)を収集した。過剰の[NH4][PF6]を固体
として添加して金茶色の沈殿物(137mg)を得た。[Tc
(NNMe2)Cl(dppe)2][PF6](0.12mmol、29%). [Tc(N2)(dppe)2Cl] 計算値 C52H48ClN2P4Tc:65.17% C;5.05% H;2.92%
N. 実測値:64.70% C;5.32% H;2.07% N. [Tc(NNMe2)Cl(dppe)2][PF6] 計算値 C54H52ClF6P5Tc:57.33% C;4.63% H;2.48%
N. 実測値:51.6% C;4.4% H;1.8% N. 方法2 メタノール(5cm3)中の95mg[NBu4][TcOCl4](0.
19mmol),27μ Me2NNH2(0.36mmol)と333mg dppe
(0.84mmol)から、上記の方法1によって反応溶液を調
製した。この反応混合物を室温で70時間攪拌した。この
溶液を濾過して、その濾液に固体としてdppe(黄色沈殿
物なし)とNH4PF6 65mg(0.40mmol)を添加して、減圧
下に濃縮した。残渣を塩化メチレン(5cm3)中で後処理
した。この溶液を濾過して不溶性非有機塩を除去した。
濾過後、濾液にイソプロパノール(25cm3)を添加し
て、135mgの黄茶色固体を生成させた。これを収集し洗
浄した後、乾燥した。この生成物のIRを方法1で調製し
た[Tc(NNMe2)Cl(dppe)2][PF6]のスペクトルと
比較することによって目的物であることを確認した。
(0.12mmol、63%). 実施例15 [NBu4][TcOBr4]、ME2NNH2とdppeとの反応 [NBu4][TcOCl4]についての上記方法1に従い、メ
タノール(5cm3)中の130mg[NBu4][TcOBr4](0.20m
mol)、20μ Me2NNH2(0.26mmol)、247mg dppe(0.6
2mmol)を用いて反応させた。その結果、黄色固体とし
てTc(N2)Br(dppe)2 55mg(0.06mmol,30%)を得
た。過剰のNH4PF6を添加しても濾液からは単離されなか
った。
N. 実測値 58.48% C;4.71% H;2.03% N.99m Tc 錯体 一般的事項:99mTcジアゼニドとヒドラジン(2−)錯体
を、適当なヒドラジン99mTcO4 -と適切なリガンドから簡
単な方法で調製した。錯体組成物は、かなり高い放射性
純度(表2〜4参照)を有している所望のカチオン性生
成物を与えることが判明した。この錯体組成物と文献22
記載の方法により調製したTcIII化合物標品のHPLCとTLC
分析結果を比較することによって、錯体組成物の主たる
不純物は、[TcIIICl2(L)2]+であることが判明し
た。MePhNNH2でラベルした化合物については、形成され
た錯体が[TcIV(NNMePh)Cl(L)2]+と[TcV(N
H)O(L)2]+のいずれかであるかが問題である。
ラベリング(L=P65)して得られた組成物に関する最
近のICES研究によると、得られた錯体の酸化状態は+4
23であることがわかった。このことは、MePhNNH2組成物
に存在する化合物が目的とするヒドラジド(2−)であ
ることを示している。
べての使用試薬は標準品として市販されているものであ
る。[99mTcO4 -]は、Amertec IIジェネレーターから生
理食塩水溶液として得られた。反応生成物は、本明細書
に記載される24ようにHPLC、TLCおよびゲル電気泳動に
よって分析した。調製操作はすべて窒素雰囲気下で行っ
た。
し、できた溶液に99mTcO4 -(0.2〜3.0GBq)とリガンド
(10mg)を添加した。この混合物を120゜に加熱して30
〜60分後に、室温に冷却して分析した。生体内分布を検
討するために、無菌生理食塩水を添加して組成物の全量
を5cm3未満とした。
エーテルで軽く麻酔して0.1cm3の組成物を尾静脈から注
射した。1/2は注射後適切な時間に頸を脱きゅうさせる
ことによって殺し切開した。器官を秤量してその活性を
電離箱内で測定した。計算の便宜上、血液は全体重の5.
8%、筋肉は43%:肺は1%と仮定とした。
乾燥蒸留した溶媒を用いて実施した。[Bu4N][TcOC
l4]を文献記載の方法28にしたがって調製した。
6H4NHNH2・HCl(0.120g,0.67mmol,2.5equivalents),Et
3N(0.09ml、0.67mmol)、およびPPh3(0.211g、0.804m
mol、3当量を乾燥メタノール(5cm3)中で室温におい
て2時間攪拌した。カーキ色の固体を濾過によって収集
し、メタノールとエーテルで洗浄して乾燥した(収量0.
134g、53%)。生成物は塩化メチレン/メタノールから
再結晶して橙色の結晶とすることができる。実測値:C,6
1.23;H,3.98;N,6.05;Cl,11.74,計算値:TcC48H38N4P2Cl3
C,61.45;H,4.08;N,5.97;Cl,11.34%. HPLC保持時間9.4分、単一ピーク。
-1(NN).31P NMR(CDCl3)30.27ppm s. 方法2.[NH4][TcO4]からの合成 水性[NH4][TcO4](0.5ml,0.181mmol)を減圧蒸留
して乾燥した。ClC6H4NHNH2・HCl(0.142g,0.793mmol)
を乾燥メタノール(2.5ml)中に溶解して、攪拌しなが
ら添加することによって10分後に橙色溶液を得た。固体
PPh3(0.204g,0.778mmol)を添加して混合物を加熱して
1.5時間還流した。室温に冷却した合成、カーキ色の固
体を濾過することによって収集しエーテルで洗浄した
(収集0.113g、67%)。この生成物は塩化メチレン/メ
タノールから再結晶して橙色の結晶とすることができ
る。生成物のスペクトルは、[TcOCl4]−から調製した
9の標品のIRスペクトルと同一であった。
HNH2・HCl(0.282g,1.78mmol,5当量)、Et3N(0.25ml,
1.78mmol)、およびPPh3(0.280g,1.07mmol、3当量)
を乾燥メタノール(5ml)中で一晩攪拌してカーキ色の
サスペンジョンを得た。生成物を濾過することによって
収集して、エーテルで洗浄して乾燥した(収量0.122g,4
0%)。HPLC保持時間は10.4分で、大きなピークは1つ
であった。粗生成物の分析結果は以下のとおりであっ
た。(実測値 C,64.1;H,4.6;N,5.9;Cl,3.53.計算値TcC
50H44N4P2Cl C,66.93;H,4.94;N,6.24;Cl,3.95%).1H N
MR(CDCl3)2.29[6H,s,2 x CH3]、6.5−8.0[38H,m,
フェニルH].31P NMR(CDCl3)28.6ppm s.νmax 1620,
1570,1535cm-1(NN). この生成物は塩化メチレン/メタノールから再結晶して
もよい。
HNH2(0.116g,0.76mmol,2.5当量)、およびPPh3(0.239
g,0.912mmol,3当量)を乾燥メタノール(5ml)中で一晩
攪拌して淡橙色の固体を得た。生成物を濾過することに
よって収集した(収量0.223g,77%)。この生成物は塩
化メチレン/メタノールから再結晶して、ライムグリー
ンの固体(0.151g,52%)を得た。
H].31P NMR(CDCl3)30.0ppm s.HPLC保持時間10.4
分。(実測値:C,57.65;H,4.18;N,4.94;Cl,8.60.実測値:
C,57.42;H,4.24;N,4.95;Cl,7.95.計算値 TcC43H38N3Cl
2O3P2 C,58.92;H,4.37;N,4.79;Cl,8.09%). 実施例18 テクネチウムジアゼニドを出発物質とする置換反応 a) [TcCl(NNC6H4Cl)(dppe)2][BPh4] 12 9(0.098g,0.104mmol)とdppe(0.104g,0.26mmol,25
当量)をメタノール−トルエン(1:1、4ml)中で加熱し
て3時間還流し、暗橙色の固体を得た。固体NaBPh4(0.
035g,1当量)を攪拌しながら添加して橙色固体を沈殿さ
せた。この生成物を濾過することによって収集した(収
量0.117g,77%).粗生成物は塩化メチレン/エーテル
から再結晶することができる。(実測値 C,70.55;H,5.
34;N,2.17;Cl,4.72.計算値 TcC80H72N2BP4Cl2 C,70.3
4;H,5.31;N,2.05;Cl,5.19%)、HPLC保持時間14分。ν
max 1575,1665cm-1(NN).1H NMR(CDCl3)2.68[8H,br
m,2 x −CH2CH2−]、6.5−7.5[64H,br(帰属不能)
m,フェニルH]. b) [TcCl(NHC6H6Cl)(dppe)2][PF6] 12a 9(0.101g,0.107mmol)およびdppe(p.107g,0.269mm
ol)をメタノール/トルエン(1:1 4ml)中で1時間還
流して12のときと同様にして合成した。[NH4][PF6]
(0.018g,0.110mmol)を攪拌しながら濾過した反応混合
物に添加して12a(収量0.059g,43%)を得た。この生成
物は塩化メチレン/メタノールから再結晶することがで
きる。(実測値 C,55.44;H,4.27;N,2.48;Cl,6.35. 計算値 TcC58H44N2P5Cl2F6 C,57.68;H,3.67;N,2.32;C
l,5.87%). c) [TcCl(NNC6H4NO2)(dppe)2][BPh4] 13 11(0.051g,0.06mmol)and dppe(0.060g,0.151mmol,
2.5当量)モノメタノール/トルエン(1:1,3ml)をメタ
ノール−トルエン中で加熱して1時間還流し、橙赤色の
溶液を得た。室温に冷却後、固体NaBPh4(0.02g、1当
量)を攪拌しながら添加して橙色固体を沈殿させた。こ
の生成物を濾過することによって収集し、メタノールと
ジエチルエーテルで洗浄した(収量0.06g,72%)。生成
物は塩化メチレン/ジエチルエーテルから再結晶して、
橙色結晶を得た(0.042g、50%)。νmax 1645s,1600w
(NN),1570(NO2),1340(NO2)cm-1.HPLC保持時間14.
2分、単一ピーク.(実測値:C,67.65;H,5.12;N,2.93;C
l,4.14. 計算値TcC82H72N3O2Cl−P4B.1/2CH2Cl2 C,68.66;H,5.1
0;N,2.91;Cl.4.91%) d) [Tc(NNC6H4Cl)(S2CNMe2)2(PPh3)] 14 9(0.139g,0.148mmol)とNaS2CNMe2(0.08g,0.444mm
ol,3当量)を無水エタノール(2ml)中で加熱して1.5時
間還流した。冷却後濾過することによって橙色固体を収
集し(収量0.072g)、これを塩化メチレンに溶解しフロ
リジルカラムに通した。展開液として塩化メチレンを用
い、橙色のバンドを収集した。展開液を蒸留して乾燥す
ることによって得た残渣を塩化メチレン/ジエチルエー
テルから再結晶することによって暗橙色結晶(収量0.07
2g,66%)を得た。HPLC保持時間は13.6分であり、単一
ピークであった。
99;H,4.04;N,6.77.計算値TcC30H31N4ClS4P.1/2CH2Cl2
C,46.74;H,4.11;N,7.15;Cl,9.05.計算値TcC30H31N4ClS4
P.1/4CH2Cl2 C,47.65;H,4.16;N,7.35;Cl,6.97%).1H N
MR(CDCl3)2.92[3H,s,CH3]、3.06[3H,s,CH3]、3.3
1[3H,s,CH3]、3.39[3H,s,CH3]、5.27[CH2Cl2]、
6.8−7.7[19H,m,フェニルH].31P NMR(CDCl3)では
室温で全くシグナルが観測されなかった。
mmol,3当量)を無水エタノール(2ml)中で加熱して2
時間還流した。室温に冷却後濾過することによって橙色
固体を収集し、エタノールで洗浄した。生成物は塩化メ
チレン/エーテルから再結晶して、暗橙色の結晶を得た
(収率0.03g,21%)。(実測値C,59.68;H,4.11;N,3.03;
Cl,7.73.計算値TcC48H39N2Cl2O3P2 C,62.41;H,4.23;N,
3.03;Cl,7.68%).νmax 1615s,1560cm-1.1H NMR(CDC
l3)2.21[3H,s,CH3],5.63[1H,d,J3 HH=4Hz,C=C
H]、6.92[1H,d,J3 HH=4Hz,C=CH]、7.0−8.0[34H,
m,フェニルH].31P NMR(CDCl3)30.0ppm s.HPLC保持
時間10分。
l,1.1当量)、およびEt3N(0.40ml,0.259mmol,2.2当
量)を乾燥メタノール/トルエン(1:1、3ml)中で加熱
して2時間還流した。冷却後、エーテルを添加すること
によってカーキグリーン色の固体を得た。この固体を濾
過することによって収集して、エーテルで洗浄して乾燥
した(収量0.052g、63%)。生成物は塩化メチレン/ヘ
プタンから再結晶して、かなり暗緑色の結晶を得た(実
測値 C,61.77;H,4.41;N,7.17;Cl,4.77.計算値TcC40H33
N4PO2Cl C,62.63;H,4.34;N,7.30;Cl,4.62%).νmax 1
600,1610,1620(NN),1540(C=N)cm-1.1H NMR(CDC
l3)4.0[4H,br m,−CH2CH2−],6.0−7.6[27H,br m,
フェニルH]、8.14[2H,s,N=CH].31P NMR(CDCl3)
では、室温でシグナルは観測されなかった。HPLC保持時
間11.6分。
1当量)およびEt3N(0.05ml,0.34mmol,4当量)を乾燥メ
タノール(2ml)中で加熱して1時間還流して、暗茶緑
色の溶液を得た。この溶液を減圧蒸留して得られた茶色
のオイルをイソプロパノール中に入れ暗茶色固体を得た
(収量0.011g)。生成物は再結晶やNMR分析することが
できないほど溶解性が低かった。また、反磁性であるよ
うに観察された。HPLC保持時間は12.2分であった。(実
測値 C,40.36;H,4.40;N,9.19;Cl,11.97.計算値TcC20H
24N4Cl2S2O2 C,40.96;H,4.12;N,9.55;Cl,12.09%). 実施例19 テクネチウムイミド錯体 [TcCl2(NC6H4CO2)(PPh3)2] 18 方法1.[NH4][TcO4]からの合成 無水[NH4][TcO4](1ml,0.343mmol)、2−HO2CC6
H4NH3Cl(2−カルボキシアニリンヒドロクロリド)
(0.298g,1.715mmol、5当量)、およびPPh3(0.360g1.
372mmol,4当量)を試薬級メタノール(10ml)中で一晩
攪拌して明緑色の沈殿物を得た。この生成物を濾過する
ことによって収集した。メタノールとエーテルで洗浄し
て、減圧下で乾燥した(収量0.139g、50%)。(実測値
C,63.30;H,4.44;N,1.77.計算値 TcC43H34NO2P2Cl2
C,62.33;H,4.14;N,1.67%).生成物はDMFやCH2Cl2に溶
解した。
ニル酸(0.72g,5.25mmol 10当量)、およびPPh3(0.48
g,1.84mmol,3.5当量)を無水エタノール(20ml)中で加
熱して2時間還流した。この暖かい溶液を濾過(空気)
して、減圧乾燥した。残渣をエーテル中に入れて、緑色
固体を濾過することによって単離し、エタノール/ヘキ
サンから再結晶した(収量0.114g 26%)。31P NMR(DM
SO)31.2ppm(s) 文 献 1.E.Deutsch,K.Libson,S.Jurisson,およびL.F.Lindoy,P
robr.Inorg.Chem.,(1983),30,75. 2.Clark,M.J.;Podbielski,L.Coord.Chem.rev.,1987,78,
253. 3.I.Rothwell in ‘Comprehensive Coordination Chemi
stry' Vol 2(eds.G.Wilkinson,R.D.Gillard,およびJ.
A.McCleverty)Pergamon Press(987). 4.D.BrightおよびJ.A.Ibers,Inorg.Chem.,(1968),
7,1099. 5.D.BrightおよびJ.A.Ibers,Inorg.Chem.,(1969),
8,703. 6.G.V.GoedenおよびB.L.Haymore,Inorg.Chem.,(198
3),22,157. 7.D.C.Bradley,M.B.Hursthouse,K.M.A.Malik,A.J.Niels
on,およびR.L.short,J.Chem.Soc.,Dalton Trans.,(198
3),2651. 8.E.A.Maatta,Inorg.Chem.,(1984),23,1560. 9.C.Y.Chou,J.C.Huffman.,およびE.A.Maatta,J.Chem.So
c.,Chem.Commun.,(1984),1184. 10.a.Johnson,B.F.G.;Haymore,B.L.;Dilworth J.R.“Co
mprehensive Goord.Chem.",Wilkinson,G.;Gillard,R.
D.;McCleverty,J.A.,eds.;Pergamon Rress;Oxford.198
8. b.Nugent,W.A.;Haymore,B.L.Coord.Chem.Rev.,1980,31,
123−175. c.Hsieh,T.−C.;Shaikh,S.N.;Zubieta,J.Inorg.Chem.,1
987,26,4079. 11.Golton,R.;Tomkins,I.B.;Wilson,P.W.Aust.J.Chem.,
1964,17,496−7. 12.Dilworth,J.R.,Morton,S.Transition Met.Chem.,198
7,12,41. 13.Moore,F.W.;Larson,M.L.Inorg.Chem.,1967,6,998. 14.Chatt,J.;Crichton,B.A.L.;Dilworth,J.R.;Dahlstro
m,P.;Gutkoska,R.;Zubieta,J.Inorg,Chem.,1982,21,238
3. 15.Kaden,L.;Lorenz,B.;Schmidt,K.;Sprinz,H.;Wahren,
M.Isotopenpraxis,1981,17,174. 16.Abram,S.;Abram,U.;Spies,H.;Munze,R.;J.Radioana
l.Nucl.Chem.,1986,102,309−370. 17.I.S.kolomnikov,Yu.D.koreshkov,T.S.Lobeeva,およ
びM.E.Volpin,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,(1979),143
2. 18.C.M.Archer and J.R.Dilworth,Unpublished Result
s. 19.F.Refosco,U.Mazzi,E.Deutsch,J.R.Kirchoff,W.R.He
ineman,およびR.Seeber,Inorg.Cehm.,(1988),27,412
1. 20.Davison,A.;Trop,H.S.;De Pamphilis,B.V.;Jones,A.
G.Inorg.Synth.,1982,21,160. 21.Dilworth,J.R.;Archer,C.M.,unpublished results. 22.Neirinckx,R.D.;U S Patent 4,419,339,Dec.6,1983
(Chem.Abs.100:P73987v). 23.Burke,J.F.;Archer,C.M.;Chiu,K.W.;Latham.I.A;Edg
ell,R.G.,(未出版) 24.Chiu,K.W.;Kelly,J.D.;Latham,I.A.;Griffiths,D.
V.;Edwards,P.G.欧州特許出願0311352 A1号 25.C.M.Archer,J.R.Dilworth,P.Jobanputra,R.M.Thomps
on,M.McPartlin,D.C8.Povey,G.W.Smith,およびJ.D.kell
y,Polyhedron,1990,9,1497. 26.J.R.DilworthおよびP.Jobanputra,(未出版) 27.O.D.SloanおよびP.Thornton,Polyhedron,1988,7,32
9. 28.A.Davison,C.Orvig,H.S.Trop,M.Sohn,B.V.DePamphil
is,およびA.G.Jones,Inorg.Chem.,1988,19,1980.
Claims (2)
- 【請求項1】テクネチウムオキソ含有種を、ヒドラジ
ン、アミン、イソシアネート、スルフィニルアミンまた
はホスフィニミンとの縮合によって誘導体とすることか
ら成る、99mTc錯体の製造方法であって、 該錯体が、式 LnTc=NR、LnTc−N=NYまたはLnTc(−
N=NY)2 (式中、各Lは独立して、錯体に生物学的標的探索能を
与える一価または多価のリガンドであり、 nは1、2、3または4であり、 Yはアリール基、または置換若しくは無置換のアルキル
基であり、 RはYまたは−NR1R2基であり、 R若しくはYは1以上のLと結合していてもよく、 R1およびR2は水素、置換若しくは無置換のアリール基、
または置換若しくは無置換の脂肪族アルキル基または環
状アルキル基であり、これらは同一でも異なっていても
よいが、ともに水素である場合を除く)を有する、前記
の製造方法。 - 【請求項2】錯体の生物学的標的探索能が、存在する該
リガンドの性質並びに置換基RおよびYの性質によって
決定される、請求項1に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898919488A GB8919488D0 (en) | 1989-08-29 | 1989-08-29 | New cores for technetium radiopharmaceuticals |
GB8919488.0 | 1989-08-29 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001197466A Division JP3341001B2 (ja) | 1989-08-29 | 2001-05-25 | テクネチウム放射性薬剤の新しいコア |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04506810A JPH04506810A (ja) | 1992-11-26 |
JP3221875B2 true JP3221875B2 (ja) | 2001-10-22 |
Family
ID=10662202
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51331090A Expired - Lifetime JP3221875B2 (ja) | 1989-08-29 | 1990-08-28 | テクネチウム放射性薬剤の新しいコア |
JP2001197466A Expired - Lifetime JP3341001B2 (ja) | 1989-08-29 | 2001-05-25 | テクネチウム放射性薬剤の新しいコア |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001197466A Expired - Lifetime JP3341001B2 (ja) | 1989-08-29 | 2001-05-25 | テクネチウム放射性薬剤の新しいコア |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0441953B1 (ja) |
JP (2) | JP3221875B2 (ja) |
AT (1) | ATE131072T1 (ja) |
CA (1) | CA2039732A1 (ja) |
DE (1) | DE69024038T2 (ja) |
GB (1) | GB8919488D0 (ja) |
WO (1) | WO1991003262A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2122726A1 (en) * | 1991-11-08 | 1993-05-13 | Kattesh V. Katti | Multifunctional ligands for potential use in the design of therapeutic or diagnostic radiopharmaceutical imaging agents |
US5744120A (en) * | 1993-03-30 | 1998-04-28 | The Dupont Merick Pharmaceutical Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
US5879657A (en) * | 1993-03-30 | 1999-03-09 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders |
US5750088A (en) * | 1993-03-30 | 1998-05-12 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stable hydrazones linked to a peptide moiety as reagents for the preparation of radiopharmaceuticals |
US5541289A (en) * | 1994-03-30 | 1996-07-30 | Washington University | Phosphine containing amino acids and peptides and methods of preparing and using same |
IT1286879B1 (it) * | 1996-11-21 | 1998-07-17 | Consiglio Nazionale Ricerche | Leganti 1,3-difosfinopropanici e complessi da essi formati con metalli di transizione,loro preparazione e uso |
US6403054B1 (en) * | 1997-05-28 | 2002-06-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
US6251364B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-06-26 | Dupont Pharmaceuticals Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
US6534038B2 (en) | 2000-04-07 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
US6517814B2 (en) | 2001-01-09 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants useful for metallopharmaceuticals |
US6776977B2 (en) | 2001-01-09 | 2004-08-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals |
US6794553B2 (en) * | 2001-11-09 | 2004-09-21 | Shell Oil Company | Process for the telomerization of a conjugated diene, catalyst and bidentate ligand useful therein |
EP1417977A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-12 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Radioactive transition metal-imido hetero-diphosphine complexes, their preparation and radiopharmaceutical compositions thereof |
-
1989
- 1989-08-29 GB GB898919488A patent/GB8919488D0/en active Pending
-
1990
- 1990-08-28 AT AT90914225T patent/ATE131072T1/de active
- 1990-08-28 CA CA002039732A patent/CA2039732A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-28 EP EP90914225A patent/EP0441953B1/en not_active Revoked
- 1990-08-28 WO PCT/GB1990/001330 patent/WO1991003262A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-08-28 JP JP51331090A patent/JP3221875B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-28 DE DE69024038T patent/DE69024038T2/de not_active Revoked
-
2001
- 2001-05-25 JP JP2001197466A patent/JP3341001B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Inorganic Chemistry 28巻 20号 p3813−1819(1989) |
Jourmal of Radioana lytical and Nuclear Chemistry 102巻 2号 p309−320(1986) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH04506810A (ja) | 1992-11-26 |
EP0441953A1 (en) | 1991-08-21 |
DE69024038T2 (de) | 1996-04-25 |
ATE131072T1 (de) | 1995-12-15 |
GB8919488D0 (en) | 1989-10-11 |
CA2039732A1 (en) | 1991-03-01 |
WO1991003262A1 (en) | 1991-03-21 |
DE69024038D1 (de) | 1996-01-18 |
JP3341001B2 (ja) | 2002-11-05 |
JP2002060397A (ja) | 2002-02-26 |
EP0441953B1 (en) | 1995-12-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Struthers et al. | Metal chelating systems synthesized using the copper (I) catalyzed azide-alkyne cycloaddition | |
He et al. | Re (CO) 3 Complexes Synthesized via an Improved Preparation of Aqueous f ac-[Re (CO) 3 (H2O) 3]+ as an Aid in Assessing 99mTc Imaging Agents. Structural Characterization and Solution Behavior of Complexes with Thioether-Bearing Amino Acids as Tridentate Ligands | |
Spradau et al. | Preparation of cyclopentadienyltricarbonylrhenium complexes using a double ligand-transfer reaction | |
JP3221875B2 (ja) | テクネチウム放射性薬剤の新しいコア | |
US5300278A (en) | Process for the preparation of 99m Tc, 186 Re or 188 Re nitride complexes usable as radiopharmaceutical products | |
Benoist et al. | A Click procedure with heterogeneous copper to tether technetium-99m chelating agents and rhenium complexes. Evaluation of the chelating properties and biodistribution of the new radiolabelled glucose conjugates | |
Pietzsch et al. | Mixed-ligand technetium (III) complexes with tetradendate/monodendate NS3/isocyanide coordination: a new nonpolar technetium chelate system for the design of neutral and lipophilic complexes stable in vivo | |
EP3958916A1 (en) | Prostate-specific membrane antigen (psma) inhibitors as diagnostic and radionuclide therapeutic agents | |
Sulieman et al. | Cyclopentadienyl-based amino acids (Cp-aa) as phenylalanine analogues for tumor targeting: syntheses and biological properties of [(Cp-aa) M (CO) 3](M= Mn, Re, 99mTc) | |
Yeh et al. | Decomposition rates of radiopharmaceutical indium chelates in serum | |
Greifenstein et al. | Synthesis, Labeling and Preclinical Evaluation of a Squaric Acid Containing PSMA Inhibitor Labeled with 68Ga: A Comparison with PSMA‐11 and PSMA‐617 | |
DE3728600A1 (de) | Verfahren zur markierung von substanzen mit technetium oder rhenium | |
Mundwiler et al. | Picolylamine-methylphosphonic acid esters as tridentate ligands for the labeling of alcohols with the fac-[M (CO) 3]+ core (M= 99mTc, Re): synthesis and biodistribution of model compounds and of a 99mTc-labeled cobinamide | |
Abhayawardhana et al. | Complexes possessing rare “tertiary” sulfonamide nitrogen-to-metal bonds of normal length: fac-[Re (CO) 3 (N (SO2R) dien)] PF6 complexes with hydrophilic sulfonamide ligands | |
Smith et al. | Synthesis, gallium-68 radiolabelling and biological evaluation of a series of triarylphosphonium-functionalized DO3A chelators | |
Adriaenssens et al. | Novel heterobimetallic radiotheranostic: Preparation, activity, and biodistribution | |
US5589576A (en) | Cores for technetium radiopharmaceuticals | |
WO2013060793A1 (en) | Bifunctional ligands for radiometals | |
Kurti et al. | Synthesis and characterization of novel 99gTc (V) and Re (V) complexes with water-soluble tetraaza diamido dipyridino ligands: Single-crystal X-ray structural investigations of mono-and dinuclear complexes | |
US8961924B2 (en) | Metal complexes | |
EP0291281B1 (en) | Preparation of tc-99m radiopharmaceuticals | |
US6001979A (en) | Cores for technetium radiopharmaceuticals | |
Kim et al. | Synthesis, characterization and X-ray crystal structure of [Re (L4)(CO) 3] Br· 2CH3OH (L4= N, N-bis [(2-diphenylphosphino) ethyl] methoxyethylamine): A model compound for novel cationic 99mTc (I)-tricarbonyl radiotracers useful for heart imaging | |
Zhang et al. | Synthesis, thermodynamics stability constant and relaxation properties of neutral Gd (III) complex with derivative from diethylene triamine pentaacetic acid and p-hydroxybenzoyl hydrazine | |
WO2012150302A1 (en) | Tetraaza-cycloalkanes based ligands and their use in nuclear medicine and molecular imaging |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080817 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090817 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100817 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110817 Year of fee payment: 10 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110817 Year of fee payment: 10 |