JP3207212B2 - Absorption promoter and external preparation containing the same - Google Patents

Absorption promoter and external preparation containing the same

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JP3207212B2
JP3207212B2 JP06112491A JP6112491A JP3207212B2 JP 3207212 B2 JP3207212 B2 JP 3207212B2 JP 06112491 A JP06112491 A JP 06112491A JP 6112491 A JP6112491 A JP 6112491A JP 3207212 B2 JP3207212 B2 JP 3207212B2
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勝 斉田
忠則 矢野
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Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は薬物の経皮又は経粘膜を
通しての透過・吸収を促進させる2成分系吸収促進剤及
び該吸収促進剤と薬効成分とを含有する外用剤に関す
る。
BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a two-component absorption enhancer for promoting permeation or absorption of a drug through a transdermal or transmucosal membrane and an external preparation containing the absorption enhancer and a pharmaceutically active ingredient.

【0002】[0002]

【従来の技術】薬物の投与方法としては従来より経口、
注射、経直腸、経皮等において通常おこなわれており、
その中でも経口及び注射における投与方法では充分な薬
効発現性を持たせるために大量投与が必要であるケース
が多く、そのため胃腸管障害、食欲不振、嘔吐、腹痛等
の副作用の発現が多く見受けられるなどの欠点があっ
た。
2. Description of the Related Art Drug administration methods have conventionally been oral,
It is usually performed in injection, transrectal, transdermal, etc.,
Of these, oral and injection administration methods often require large doses in order to have sufficient drug efficacy, so that many side effects such as gastrointestinal tract disorders, anorexia, vomiting, and abdominal pain are observed. There were drawbacks.

【0003】そこで、近年、薬物の経皮及び経粘膜にお
ける吸収治療システムが脚光をあびており、世界中の各
大学の研究機関や企業において積極的に研究開発が行わ
れている。特にこの治療システムは持続的で一定な有
効血中濃度維持、腸管・肝臓での初回通過による代謝
分解の回避、投与の調節が容易、目的部位の近くに
投与可能、薬物の皮膚透過速度のコントロールが可
能、等の利点から全身作用を目的とした薬物の投与方法
として注目されている。
Therefore, in recent years, transdermal and transmucosal drug absorption and treatment systems have been spotlighted, and research institutes and companies of universities around the world are actively conducting research and development. In particular, this treatment system maintains a sustained and constant effective blood concentration, avoids metabolic degradation by first pass through the intestinal tract and liver, easily regulates administration, can be administered near the target site, and controls the drug penetration rate through the skin. Attention has been paid to a method of administering a drug for the purpose of systemic action because of its advantages.

【0004】現在のところ、スコポラミン、ニトログリ
セリン、硝酸イソソルビド、クロニジン、フェンタニ
ル、ニコチン、エストラジオール、及び非ステロイド消
炎剤(インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロ
フェン)等の薬物が経皮吸収治療剤として製剤化されて
いる。
At present, drugs such as scopolamine, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, clonidine, fentanyl, nicotine, estradiol, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (indomethacin, ketoprofen, flurbiprofen) are formulated as transdermal therapeutic agents. Have been.

【0005】しかしながら、適用部位における皮膚又は
各粘膜は、本来外界に対するバリアーとして存在してお
り、各薬物の皮膚又は粘膜透過性は一般的に低いのが実
状である。このことが経皮及び経粘膜適用の開発に大き
な障壁となっており、これまでのところ前述した皮膚透
過性の高い薬物だけが製剤化されているにすぎない。
However, the skin or each mucous membrane at the application site originally exists as a barrier to the outside world, and the permeation of each drug into the skin or mucous membrane is generally low. This has been a major barrier to the development of transdermal and transmucosal applications, so far only the aforementioned highly permeable drugs have been formulated.

【0006】従って、皮膚透過性の低い薬物において
は、その皮膚透過性の向上が経皮及び経粘膜における治
療システム開発の重要なポイントとなっている。そこ
で、この点を改善する方法の一つとして吸収促進剤に関
する研究が積極的に行われている。例えばジメチルスル
ホキシド(DMSO)、尿素、ピロリドン誘導体、エイ
ゾン(Azone)、中鎖脂肪酸エステル、オレイン
酸、レシチン等の油脂類、界面活性剤、d−リモネン等
のテルペン類、シクロヘキサノン誘導体およびその他数
多くの吸収促進剤が報告されている。又、これらの吸収
促進剤を併用した2成分吸収促進剤等についての検討も
行われているが、未だ実用化には至っていない。
[0006] Therefore, for a drug having low skin permeability, improvement of the skin permeability is an important point in developing a therapeutic system for transdermal and transmucosal. Therefore, studies on absorption enhancers have been actively conducted as one of the methods for improving this point. For example, dimethyl sulfoxide (DMSO), urea, pyrrolidone derivatives, Azone, medium-chain fatty acid esters, oleic acid, oils and fats such as lecithin, surfactants, terpenes such as d-limonene, cyclohexanone derivatives and many other absorptions Accelerators have been reported. Also, studies have been made on two-component absorption promoters and the like using these absorption promoters in combination, but they have not yet been put to practical use.

【0007】尚、本出願人においても下記に示す物理的
な吸収促進剤、つまり、薬理活性を示さない。作用
が特異的である。持続時間を直ちに予測でき、作用が
可逆的である。化学的・理想的に安定で、製剤中のす
べての成分に適合する。臭い・色・味を示さない。
毒性・アレルギー性・刺激性がない。等の条件を満足す
る物質を見い出すべく鋭意研究した結果、新しく合成し
たアザシクロアルカン誘導体の化合物の中より、1−
〔2−(デシルチオ)エチル〕アザシクロペンタン−2
−オン(以下、HPE−101と略称)が優れた吸収促
進剤であることを見い出している(特開昭62−238
261号公報)。又、シクロデキストリン類については
溶解性又は安定性の向上、放出性の増大、毒性の軽減あ
るいは吸収促進の目的で種々検討されている。〔参考資
料:Chem. Pharm. Bull 1989. 37(4),1059-63 、Acta P
harm. Nord. 1989. 1(4), 185-94、Pharm. Res. 1990.
7(6), 612-615 、J. Pharm. Sci. 1986. 75(6), 571-2
、Int. J. Pharm. 1986. 29(1), 73-82 、DE-3,815,90
2号、EP-332,346号、EP-330,511号、EP-332,346号、DE-
3,843,059号、US-4,889,634号、US-4,877,778号、特開
平1-63,552号、US-4,727,064号、特開昭63-218,663号〕
しかしながら、特にシクロデキストリン類の吸収促進を
目的とする吸収促進作用に関しては未だ充分満足しうる
ものとは言いがたい。又、上記のHPE−101の吸収
促進剤とシクロデキストリン類との併用による吸収促進
剤についての報告は全くないのが現状である。
[0007] The present applicant also does not exhibit the following physical absorption enhancers, ie, does not exhibit pharmacological activity. The action is specific. The duration can be predicted immediately and the effect is reversible. Chemically ideally stable and compatible with all components in the formulation. Does not show odor, color or taste.
Not toxic, allergic or irritating. As a result of intensive research to find a substance satisfying such conditions, among the newly synthesized azacycloalkane derivative compounds, 1-
[2- (decylthio) ethyl] azacyclopentane-2
-On (hereinafter abbreviated as HPE-101) has been found to be an excellent absorption promoter (JP-A-62-238).
No. 261). In addition, cyclodextrins have been variously studied for the purpose of improving solubility or stability, increasing release, reducing toxicity, or promoting absorption. [Reference materials: Chem. Pharm. Bull 1989. 37 (4), 1059-63, Acta P
harm. Nord. 1989. 1 (4), 185-94, Pharm. Res. 1990.
7 (6), 612-615, J. Pharm.Sci. 1986.75 (6), 571-2
Int. J. Pharm. 1986. 29 (1), 73-82, DE-3,815,90.
No. 2, EP-332,346, EP-330,511, EP-332,346, DE-
3,843,059, US-4,889,634, US-4,877,778, JP-A-1-63,552, US-4,727,064, JP-A-63-218,663)
However, it cannot be said that the absorption promoting action for the purpose of promoting the absorption of cyclodextrins is still sufficiently satisfactory. At present, there is no report on the use of the above-mentioned absorption enhancer of HPE-101 in combination with cyclodextrins.

【0008】[0008]

【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれらの
吸収促進剤はその吸収促進効果が未だ充分とは言えず、
薬物の種類においては実用的な薬理効果を得ることがで
きない場合も多くあり、また吸収促進剤自体による皮膚
刺激性等の問題が残っており、より汎用性の高い吸収促
進剤が望まれているのが実状である。そこで、本発明の
目的は、薬物の吸収を高めるため、HPE−101と他
の吸収促進補助剤との併用による2成分系吸収促進剤を
提供するものである。
However, these absorption enhancers have not been able to say that their absorption enhancing effect is still sufficient.
In many types of drugs, practical pharmacological effects cannot be obtained in many cases, and problems such as skin irritation due to the absorption enhancer itself remain, and a more versatile absorption enhancer is desired. This is the actual situation. Therefore, an object of the present invention is to provide a two-component absorption enhancer obtained by using HPE-101 in combination with another absorption enhancer to enhance the absorption of a drug.

【0009】また、本発明の他の目的は各種薬剤と2成
分系吸収促進剤との組成による外用剤を提供することに
ある。
Another object of the present invention is to provide an external preparation having a composition of various drugs and a two-component absorption enhancer.

【0010】[0010]

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、か
かる上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、吸
収促進剤として公知のHPE−101と配合しうる吸収
促進補助剤について種々検討したところ、意外にも吸収
促進補助剤としてシクロデキストリン類との2成分組成
物にすることにより、薬物の経皮又は経粘膜に対する透
過・吸収が著しく促進されることを見い出し、本発明を
完成した。
The inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found various absorption promoting adjuvants that can be blended with the known HPE-101 as an absorption promoting agent. Upon examination, it was surprisingly found that the use of a two-component composition with cyclodextrins as an absorption-promoting adjuvant significantly accelerated the permeation and absorption of the drug to the transdermal or transmucosal, and completed the present invention. did.

【0011】本発明で用いる第1成分系の吸収促進剤
は、前述したHPE−101[1−[2−(デシルチ
オ)エチル]アザシクロペンタン−2−オン]である。
また、本発明で用いる第2成分系の吸収促進補助剤のシ
クロデキストリン類は食品分野又は医薬品分野で利用又
は応用あるいは開発中のシクロデキストリン類であって
水溶性に富むシクロデキストリン、即ち2,6−ジ−O
−メチル−(α,βまたはγ)−シクロデキストリン、
2,3,6−トリ−O−メチル−(α,βまたはγ)−
シクロデキストリン、2−ヒドロキシエチル−(α,β
またはγ)−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロ
ピル−(α,βまたはγ)−シクロデキストリン、3−
ヒドロキプロピル−(α,βまたはγ)−シクロデキス
トリン、2,3−ジヒドロキシプロピル−(α,βまた
はγ)−シクロデキストリン等の親水性シクロデキスト
リンが挙げられる。その中でも特に好ましいのは2−ヒ
ドロキシプロピル−(α,βまたはγ)−シクロデキス
トリンである。
The first component of the absorption promoter used in the present invention is the aforementioned HPE-101 [1- [2- (decylthio) ethyl] azacyclopentan-2-one].
Further, the cyclodextrins as the second component of the absorption promoting adjuvant used in the present invention are cyclodextrins which are utilized, applied or under development in the field of foods or pharmaceuticals and are cyclodextrins having high water solubility, that is, 2,6. -Di-O
-Methyl- (α, β or γ) -cyclodextrin,
2,3,6-tri-O-methyl- (α, β or γ)-
Cyclodextrin, 2-hydroxyethyl- (α, β
Or γ) -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- (α, β or γ) -cyclodextrin, 3-
Hydrophilic cyclodextrins such as hydroxypropyl- (α, β or γ) -cyclodextrin and 2,3-dihydroxypropyl- (α, β or γ) -cyclodextrin are included. Among them, particularly preferred is 2-hydroxypropyl- (α, β or γ) -cyclodextrin.

【0012】[0012]

【0013】尚、本発明における各成分の配合割合は次
の通りである。即ち、第1成分系の促進剤であるHPE
−101と第2成分系のシクロデキストリン類である促
進補助剤の配合割合は1:1〜1:50、好ましくは
1:2〜1:20、より好ましくは1:5〜1:15で
ある。また外用剤における2成分系吸収促進剤の配合割
合は全体量(100重量%) に対し0.1〜50重量%、好
ましくは1〜30重量%、より好ましくは1〜20重量
%を使用する。これらHPE−101とシクロデキスト
リン類の配合処方は製剤剤形の種類に応じて適宜行うこ
とができ、又、通常公知あるいは一般的方法に準じて調
整される。
The mixing ratio of each component in the present invention is as follows. That is, the first component-based accelerator, HPE
The compounding ratio of -101 to the auxiliary auxiliary agent, which is a cyclodextrin of the second component, is 1: 1 to 1:50, preferably 1: 2 to 1:20, and more preferably 1: 5 to 1:15. . The mixing ratio of the two-component absorption promoter in the external preparation is 0.1 to 50% by weight, preferably 1 to 30% by weight, more preferably 1 to 20% by weight based on the total amount (100% by weight). . The blending of these HPE-101 and cyclodextrins can be appropriately performed according to the type of the dosage form, and is usually adjusted according to a known method or a general method.

【0014】次に、薬物は局所作用あるいは全身作用を
目的とするものであれば特に限定されない。本発明にお
いて局所作用を目的とする薬物であれば経皮及び経粘膜
深部まで薬物を浸透せしめ、また全身作用を目的とする
場合は、速やかに当該薬物を血中に移行せしめるもので
ある。例えば、本発明で用いられる薬物は、生体膜浸透
性あるいは透過性が、増強剤を必要とする程度に低い薬
物であり、例えば抗生物質、化学療法剤、静菌・殺菌・
消毒剤、抗真菌剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイ
ド系抗炎症剤、制癌剤、向精神剤、局所麻酔剤、抗パー
キンソン病剤、性ホルモン剤、抗発汗剤、サンスクリー
ン剤、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、血管
拡張剤、血管補強剤、筋弛緩剤、制吐剤、乾癬治療剤、
皮膚軟化剤、皮膚緩和剤、プロスタグランジン類、脂溶
性ビタミン類、酵素類、ペプチドホルモン類、糖尿病治
療剤、鎮痛剤、防虫剤、殺虫剤、農薬などの市販薬およ
び治験中の薬物などが挙げられる。
The drug is not particularly limited as long as it has a local or systemic effect. In the present invention, a drug intended for local action allows the drug to penetrate into the percutaneous and deep portions of the transmucosal membrane, and a drug intended for systemic action allows the drug to be rapidly transferred to the blood. For example, the drug used in the present invention is a drug whose biomembrane permeability or permeability is low enough to require an enhancer, such as an antibiotic, a chemotherapeutic agent, bacteriostatic / bactericidal /
Disinfectants, antifungals, non-steroidal anti-inflammatory drugs, steroidal anti-inflammatory drugs, anticancer drugs, psychotropic drugs, local anesthetics, anti-Parkinson's disease drugs, sex hormone drugs, antiperspirants, sunscreens, antiallergic drugs , Antiarrhythmic agents, antihypertensive agents, vasodilators, vasodilators, muscle relaxants, antiemetic agents, psoriasis treatment agents,
Over-the-counter drugs such as emollients, emollients, prostaglandins, fat-soluble vitamins, enzymes, peptide hormones, antidiabetic agents, analgesics, insect repellents, insecticides, pesticides, and drugs under investigation. No.

【0015】これらの薬物の具体例は、以下の通りであ
る。 1)抗生物質 例えばペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキ
サシリン、クロキサシリン、アンピシリン、ヘタシリ
ン、シクラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、
スルベニシリン等のペニシリン型抗生物質。フセァロリ
ジン、セファロチン、セファゾリン、セファログリシ
ン、セファレキシン等のセファロスポリン型抗生物質。
ストレプトマイシン、カナマイシン、ジペカシン、ゲン
タマイシン、フラジオマイシン等のアミノグリコシド型
抗生物質。オキシテトラサイクリン、テトラサイクリ
ン、ジメチルクロルテトラサイクリン、ドキシサイクリ
ン、ミノサイクリン等のテトラサイクリン型抗生物質。
エリスロマイシン、ロイコマイシン、ジョサマイシン等
のマクロライド型抗生物質。リンコマイシン、クリンダ
マイシン等のリンコマイシン型抗生物質。クロラムフェ
ニコール、ミカマイシン、グラミシジン、グラミシジン
S、カプレオマイシン、サイクロセリン、エンビオマイ
シン、リファンピシン、ナイスタチン、トリコマイシ
ン、アムホテリシンB、グリセオフルビン、バリオチ
ン、ピロールニトリン、シッカニン、ニトロフラントイ
ン、5−ヨード−2−デオキシウリジン、セファメジ
ン、フォスフォノマイシン、N−ホルムイミドイルチェ
ナマイシン1水和物などが挙げられる。
[0015] Specific examples of these drugs are as follows. 1) Antibiotics For example, penicillin G, penicillin V, methicillin, oxacillin, cloxacillin, ampicillin, hetacillin, cyclacillin, amoxicillin, carbenicillin,
Penicillin-type antibiotics such as sulbenicillin. Cephalosporin-type antibiotics such as fusarolidine, cephalotin, cefazolin, cephaloglysin, and cephalexin.
Aminoglycoside-type antibiotics such as streptomycin, kanamycin, dipekacin, gentamicin, and fradiomycin. Tetracycline-type antibiotics such as oxytetracycline, tetracycline, dimethylchlorotetracycline, doxycycline and minocycline.
Macrolide antibiotics such as erythromycin, leucomycin and josamycin. Lincomycin-type antibiotics such as lincomycin and clindamycin. Chloramphenicol, Micamycin, Gramicidin, Gramicidin S, Capreomycin, Cycloserine, Enviomycin, Rifampicin, Nystatin, Tricomycin, Amphotericin B, Griseofulvin, Variotin, Pyrrolenitrin, Siccanin, Nitrofurantoin, 5-Iodo-2 -Deoxyuridine, cefamedin, phosphonomycin, N-formimidoylchenamycin monohydrate and the like.

【0016】2)化学療法剤 酢酸マフェニド、スルファジアジン、スルファジアジン
銀、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフィソミ
ジン、スルフィソミジンナトリウム、ナルジクス酸等の
外用サルファ剤が挙げられる。
2) Chemotherapeutic agents Sulfa drugs for external use such as mafenide acetate, sulfadiazine, silver sulfadiazine, sodium sulfamethoxazole, sulfisomidine, sodium sulfisomidine, and naldixic acid.

【0017】3)抗真菌剤 ナフチオメート、クロトリマゾール、グリセオフルビ
ン、シッカニン、トリコマイシン、ナイスタチン、ピロ
ールニトリン、エキサラミド、塩酸クロコナゾール、硝
酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナ
ゾール、硝酸スルコナゾール、ミコナゾール、チオナゾ
ール、トルシクラート、バリオテン、ハロプロジン、フ
ェルヨードウンデシノエート、ビフォナゾール、ナフテ
ィフィン、ケトコナゾール、シクロピロックス、オラミ
ン、アムホテリシンB、フルシトシン、フルコナゾー
ル、イトラコナゾールなどが挙げられる。
3) Antifungal agent naphthiomate, clotrimazole, griseofulvin, siccanin, tricomycin, nystatin, pyrrolnitrin, exalamide, croconazole hydrochloride, isoconazole nitrate, econazole nitrate, oxyconazole nitrate, sulconazole nitrate, miconazole, thionazole, Tolcyclate, varioten, haloprosin, ferruodoundecinoate, bifonazole, naphthyfin, ketoconazole, ciclopirox, olamine, amphotericin B, flucytosine, fluconazole, itraconazole and the like.

【0018】4)非ステロイド系抗炎症剤 例えばサリチル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、
アミノピリン、アンチピリン、オキシフェンブタゾン、
スルピリン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウ
ム、イブプロフェン、スリンダック、ナプロキセン、ケ
トプロフェン、エトフェナメート、サリチルアミド、ト
リエタノールアミンサリチレート、フルフェナム酸、メ
クロフェナム酸、コルヒチン、ブフェキサマック、ジフ
ルニサル、アルクロフェナック、フェニルブタゾン、メ
フェナム酸、フェノプロフェン、ベンダザック、ピロキ
シカム、フルルビプロフェン、テノキシカム、ケトロラ
ック、トルメチン、アンフェナクナトリウム、フェンブ
フェン、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、フェン
チアザク、オキサプロジン、ロキソプロフェン、ロベン
ザリット、フェルビナクエチルなどが挙げられる。
4) Non-steroidal anti-inflammatory agents For example, salicylic acid, aspirin, acetaminophen,
Aminopyrine, antipyrine, oxyphenbutazone,
Sulpyrin, indomethacin, diclofenac sodium, ibuprofen, sulindac, naproxen, ketoprofen, etofenamate, salicylamide, triethanolamine salicylate, flufenamic acid, meclofenamic acid, colchicine, bufexamac, diflunisal, alclofenac, phenylbutazone , Mefenamic acid, fenoprofen, bendazac, piroxicam, flurbiprofen, tenoxicam, ketorolac, tolmetin, ampfenac sodium, fenbufen, planoprofen, thiaprofenic acid, fentiazac, oxaprozin, loxoprofen, lobenzarit, felbinac ethyl and the like Can be

【0019】5)ステロイド系抗炎症剤 例えばアムシノイド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草
酸ジフルコルトロン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ベタメ
タゾン、酢酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタ
ゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、
ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノ
ニド、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、
フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸
クロベタゾール、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメ
タゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン
アセテート、酪酸ヒドロコルチゾンなどが挙げられる。
5) Steroidal anti-inflammatory agents For example, amcinoid, prednisolone acetate valerate, diflucortron valerate, betamethasone valerate, betamethasone acetate, dexamethasone acetate, betamethasone dipropionate, dexamethasone, triamcinolone acetonide,
Hydrocortisone, flumethasone pivalate, fluocinonide, fluocinolone acetonide, fluorometholone,
Fludroxycortide, prednisolone, clobetasol propionate, beclomethasone propionate, betamethasone, methylprednisolone, methylprednisolone acetate, hydrocortisone butyrate, and the like.

【0020】6)制癌剤 5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、メトト
レキサート、プレオマイシン、マイトマイシンC、アド
リアマイシン、カルボコン、アクチノマイシンC、ダウ
ノルビシン、ネオカルチノスタチン、クロモマイシン
A、L−アスパラキナーゼ、ピシバニール、ビンブラス
チン、ビンクリスチンなどが挙げられる。
6) Anticancer agent 5-fluorouracil, 6-mercaptopurine, methotrexate, pleomycin, mitomycin C, adriamycin, carbone, actinomycin C, daunorubicin, neocarzinostatin, chromomycin A, L-asparakinase, picibanil, vinblastine And vincristine.

【0021】7)向精神剤 クロルプロマジン、クロルジアゼポキシド、レセルピ
ン、エチゾラム、オキサゾラム、メキサゾラム、ハロキ
サゾラムなどが挙げられる。
7) Psychotropic Agents Chlorpromazine, chlordiazepoxide, reserpine, etizolam, oxazolam, mexazolam, haloxazolam and the like.

【0022】8)局所麻酔薬 ベンゾカイン、プロカイン、プロポキシカイン、ジブカ
イン、リドカイン、メピバカイン、ブピバカイン、テト
ラカインなどが挙げられる。
8) Local anesthetics Examples include benzocaine, procaine, propoxycaine, dibucaine, lidocaine, mepivacaine, bupivacaine, tetracaine and the like.

【0023】9)抗パーキンソン病剤 L−ドーパ、クロルゾキサゾンなどが挙げられる。9) Anti-Parkinson's agent L-dopa, chlorzoxazone and the like.

【0024】10)性ホルモン剤 エストロゲン、アンドロゲン、エストラジオール、テス
トステロン、プロゲステロンなどが挙げられる。
10) Sex Hormones Estrogen, androgen, estradiol, testosterone, progesterone and the like.

【0025】11)抗発汗剤 例えばプロパンテリンブロマイド、スコポラミン、第四
級アシロキシメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
11) Antiperspirants For example, propantheline bromide, scopolamine, quaternary acyloxymethyl ammonium salt and the like can be mentioned.

【0026】12)サンスクリーン剤 例えばp−アミノ安息香酸、p−ジメチルアミノ安息香
酸あるいはそれらのアルキルエステルなどが挙げられ
る。
12) Sunscreen agent For example, p-aminobenzoic acid, p-dimethylaminobenzoic acid or an alkyl ester thereof can be mentioned.

【0027】13)抗アレルギー剤 例えばクロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、オキ
サトミド、アンレキサノクス、レピリナスト、ケトチフ
ェン、アゼラスチン、メキタジンなどが挙げられる。
13) Anti-allergic agents Examples thereof include sodium cromoglycate, tranilast, oxatomide, amlexanox, repirinast, ketotifen, azelastine, mequitazine and the like.

【0028】14)抗不整脈剤 例えばアセブトロール、アルプレノロール、インデノロ
ール、カルテオロール、ブクモロール、ブフェトロー
ル、ブプラノロール、プロピラノロール、ピンドロール
などが挙げられる。
14) Antiarrhythmic agents Examples include acebutolol, alprenolol, indenolol, carteolol, bucmorol, bufetrol, bupranolol, propyranolol, pindolol and the like.

【0029】15)抗高血圧剤 例えばレセルピン、レシナミンなどのラウオルフィアア
ルカロイド類。クロニジン、プラゾシン、メシル酸ジヒ
ドロエルゴトキシン、メチクラン、メチルドーパ、グア
ネチジン、ベタニジンなどが挙げられる。
15) Antihypertensive agents Laurofia alkaloids such as reserpine and resinamine. Clonidine, prazosin, dihydroergotoxin mesylate, methicran, methyldopa, guanethidine, betanidine and the like.

【0030】16)血管拡張剤 例えばエフロキサート、エタフェノン、オキシフェドリ
ン、カルボクロメン、ジラゼプ、ジルチアゼム、トリメ
タジジン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモー
ル、硝酸イソソルビド、トラピジル、ニトログリセリ
ン、ニフェジピン、プレニラミン、モルシドミン、トロ
ールニトラート、イノシトールヘキサニコチネート、イ
ソクスプリン、ナイリドリン、ニカメタート、シクラン
デレート、シンナリジン、ニコチニックアルコール、ヘ
プロニカートなどが挙げられる。
16) Vasodilators For example, efloxate, etaphenone, oxyfedrine, carbochromene, dilazep, diltiazem, trimetazidine, pentaerythritol tetranitrate, dipyridamole, isosorbide dinitrate, trapidil, nitroglycerin, nifedipine, prenilamine, molsidomine, trolol nitrate , Inositol hexanicotinate, isoxsuprine, nylidrin, nicamethate, cyclandulate, cinnarizine, nicotinic alcohol, hepronicat and the like.

【0031】17)血管補強剤 例えばルチンなどが挙げられる。17) Vascular reinforcing agent For example, rutin and the like can be mentioned.

【0032】18)筋弛緩剤 例えば塩酸エペリゾン、チザニジンなどが挙げられる。18) Muscle relaxants For example, eperisone hydrochloride, tizanidine and the like can be mentioned.

【0033】19)制吐剤 例えばクロルプロマジンなどが挙げられる。19) Antiemetic agents For example, chlorpromazine and the like can be mentioned.

【0034】20)乾癬治療剤 例えばメトキサレートなどが挙げられる。20) A therapeutic agent for psoriasis, such as methoxalate.

【0035】21)皮膚軟化剤あるいは皮膚緩和剤 例えばヒドロキノン、尿素、ヘパリン、コンドロイチン
硫酸などが挙げられる。
21) Emollients or emollients Examples thereof include hydroquinone, urea, heparin, chondroitin sulfate and the like.

【0036】22)プロスタグランジン類 例えばプロスタグランジンF2、プロスタサイクリン、プ
ロスタグランジンE1、プロスタグランジンE2、7−チア
プロスタグランジンE1、16,17,18,19,20−ペンタノル−
15−シクロヘキシル−7−チアプロスタグランジンE1
16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル−7
−チアプロスタグランジンE1、16,16 −ジメチル−7−
チアプロスタグランジンE1、17,20 −ジメチル−−7−
チアプロスタグランジンE1、16,17,18,19,20−ペンタノ
ル−15−シクロヘキシル−Δ2 −7−チアプロスタグラ
ンジンE1、16,16 −ジメチル−Δ2 プロスタグランジン
E1、7−フルオロプロスタサイクリン、5−フルオロプ
ロスタサイクリン、16,17,18, 19,20 −ペンタノル−15
−シクロヘキシルプロスタサイクリン、16,17,18,19,20
−ペンタノル−15−シクロペンチルプロスタサイクリ
ン、ソディウムdl−4−〔(IR,2R,3aS,8b
S)−1,2,3a,8b−テトラハイドロ−2−ヒド
ロキシ−1〔(8s,4RS)−3−ハイドロキシ−4
−メチル−オクト−6−エン−(E)−1−エリル〕5
−シクロペンタ〔b〕ベンゾフラニル〕−ブチレートな
どが挙げられる。
22) Prostaglandins For example, prostaglandin F 2 , prostaglandin, prostaglandin E 1 , prostaglandin E 2 , 7-thiaprostaglandin E 1 , 16,17,18,19,20- Pentanor
15-cyclohexyl-7-thia-prostaglandin E 1,
16,17,18,19,20-Pentanol-15-cyclopentyl-7
- thiaprostaglandin E 1, 16, 16 - dimethyl-7
Thiaprostaglandin E 1, 17,20 - dimethyl --7-
Thiaprostaglandin E 1, 16,17,18,19,20- Pentanoru 15-cyclohexyl - [delta 2-7-thia-prostaglandin E 1, 16, 16 - dimethyl - [delta 2 prostaglandins
E 1, 7- fluoro prostacyclin, 5-fluoro prostacyclin, 16, 17, 18, 19, 20 - Pentanoru -15
-Cyclohexyl prostacyclin, 16,17,18,19,20
-Pentanol-15-cyclopentylprostacyclin, sodium dl-4-[(IR, 2R, 3aS, 8b
S) -1,2,3a, 8b-Tetrahydro-2-hydroxy-1 [(8s, 4RS) -3-hydroxy-4
-Methyl-oct-6-ene- (E) -1-eryl] 5
-Cyclopenta [b] benzofuranyl] -butylate and the like.

【0037】23)水溶性ビタミン類及び脂溶性ビタミン
類 例えばビタミンB1 (Vitamin B1) 、ビタミンB2 (Vitami
n B2) 、ビタミンB6 (Vitamin B6) 、ニコチン酸 (Nico
tinic acid) 、ニコチンアミド (Nicotin amide)、パン
トテン酸 (Pantothenic acid) 、ビオチン (biotin) 、
ビタミンB12 (Vitamin B12) 、ビタミンC (Vitamin C)
、リポ酸 (Lipoic acid)、イノシトール(Inositol)等
の水溶性ビタミン類及びビタミンA(Vitamin A) 、ビタ
ミンD (Vitamin D) 、ビタミンD2 (Vitamin D2) 、ビタ
ミンD3 (Vitamin D3) 、ビタミンE(Vitamin E) 、ビタ
ミンK1 (Vitamin K1) 、ビタミンK2 (Vitamin K2) 、ユ
ビキノン (Ubiquinone) 、ビタミンF (Vitamin F) ある
いは1α, 25−ジヒドロキシコレカルシフェロール (1
α, 25−dihydroxy cholecalciferol)などの脂溶性ビタ
ミン類などが挙げられる。
23) Water-soluble vitamins and fat-soluble vitamins, such as vitamin B 1 (Vitamin B 1 ) and vitamin B 2 (Vitami
n B 2 ), vitamin B 6 (Vitamin B 6 ), nicotinic acid (Nico
tinic acid), nicotinamide (Nicotin amide), pantothenic acid (Pantothenic acid), biotin (biotin),
Vitamin B 12 (Vitamin B 12), vitamin C (Vitamin C)
Water-soluble vitamins such as lipoic acid, inositol, and vitamin A (Vitamin A), vitamin D (Vitamin D), vitamin D 2 (Vitamin D 2 ), vitamin D 3 (Vitamin D 3 ) , Vitamin E (Vitamin E), vitamin K 1 (Vitamin K 1 ), vitamin K 2 (Vitamin K 2 ), ubiquinone (Ubiquinone), vitamin F (Vitamin F) or 1α, 25-dihydroxycholecalciferol (1
and fat-soluble vitamins such as α, 25-dihydroxy cholecalciferol).

【0038】24)酵素製剤 例えばトリプシン、パパイン、プロテアーゼ、リゾチー
ム、ストレプトキナーゼ、プラスミン、ウロキナーゼ、
ヒアルロニダーゼ、α−キモトリプシン、セラチオペプ
チターゼ、ブロメライン、セミアルカリペプチターゼな
どが挙げられる。
24) Enzyme preparations For example, trypsin, papain, protease, lysozyme, streptokinase, plasmin, urokinase,
Examples include hyaluronidase, α-chymotrypsin, serathiopeptidase, bromelain, semi-alkali peptidase and the like.

【0039】25)ペプチドホルモン類 例えばインスリン、アンジオテンシン、バソプレシン、
ブセレリン、フェリプレシン、プロチレリン、ゴナトロ
ピンホルモン、コルチコトロピン、プロラクチン、ソマ
トロピン、サイロトロピン、黄体形成ホルモン、カルシ
トニン、カリクレイン、グルカゴン、オキシトシン、ガ
ストリン、セクレチン、性腺刺激ホルモン、成長ホルモ
ン、エンドルフィン、キヨウトルフィン、スーパーオキ
サイドディスムターゼ(SOD)、エリスロポイエチン
(EPO)、心房性ナトリウムポリペプチド(hAN
P)などが挙げられる。
25) Peptide hormones For example, insulin, angiotensin, vasopressin,
Buserelin, ferripressin, protirelin, gontropin hormone, corticotropin, prolactin, somatropin, thyrotropin, luteinizing hormone, calcitonin, kallikrein, glucagon, oxytocin, gastrin, secretin, gonadotropin, growth hormone, endorphin, chitotorphin, superoxide dismutase ( SOD), erythropoietin (EPO), atrial sodium polypeptide (hAN)
P) and the like.

【0040】26)糖尿病治療剤 例えばグリベンクラミド、グリクラジドなどが挙げられ
る。
26) Antidiabetic agent Examples include glibenclamide, gliclazide and the like.

【0041】27)多糖類 例えばヘパリン、コルドロイチン硫酸などが挙げられ
る。
27) Polysaccharides Examples include heparin, chondroitin sulfate and the like.

【0042】28)動植物抽出エキス類 例えば人胎盤水溶性エキスなどが挙げられる。28) Extracts of plant and animal extracts Water-soluble extracts of human placenta, for example.

【0043】29)鎮痛剤 モルヒネ、フェンタニール、ブトルファノール、エプタ
ゾシン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ジヒドロコ
ディン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、レボルファ
ノール、メサドン、オキシコドン、ペチジンなどが挙げ
られる。
29) Analgesics Morphine, fentanyl, butorphanol, eptazocine, pentazocine, buprenorphine, dihydrocodine, oxycodone, hydromorphone, levorphanol, methadone, oxycodone, pethidine and the like.

【0044】30)その他 例えば強心剤、鎮咳きょ痰剤、利尿薬、抗ヒスタミン
剤、ニコチン、避妊薬、肝増殖因子(HGF)、インタ
ーフェロン(α,βまたはγ)、インターロイキン類
(1αまたは1βのインターロイキン,2または6のイ
ンターロイキン)などが挙げられる。
30) Others For example, inotropic agents, antitussives, diuretics, antihistamines, nicotine, contraceptives, liver growth factor (HGF), interferons (α, β or γ), interleukins (1α or 1β Leukin, 2 or 6 interleukins) and the like.

【0045】以上、具体的に示した薬剤の中でも特に非
ステロイド系抗炎症剤、プロスタグランジン類、ペプチ
ドホルモン類及び鎮痛剤などの薬物に対する併用が好ま
しいものである。又、これらの薬物は安全かつ有効な量
として配合されるものであり、薬物の種類に応じてその
割合は処方され、20重量%以下が好ましく、より好まし
いのは10重量%以下である。
Among the above-mentioned drugs, the combination with drugs such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs, prostaglandins, peptide hormones and analgesics is particularly preferable. These drugs are compounded in a safe and effective amount, and the ratio is prescribed depending on the type of the drug, and is preferably 20% by weight or less, more preferably 10% by weight or less.

【0046】本発明の2成分系吸収促進剤は、経皮又は
経粘膜を対象として外用剤に適用されるものである。
尚、適用としては皮膚、頭皮、爪、直腸、口腔、眼、膣
及び鼻等が対象となる。またこれらの適用部位に使用す
る製剤剤形としては硬膏剤、湿布剤、軟膏剤、ゲル剤、
クリーム剤、リニメント剤、坐剤、点鼻剤、エアゾール
剤および口腔用粘着剤等が挙げられる。以下にこれらの
製剤剤形に使用する基剤について説明するが、これらの
基剤は単に一例にすぎず、製剤上使用可能な基剤であれ
ば何でもよく特に限定されるものではない。
The two-component absorption enhancer of the present invention is applied to an external preparation for transdermal or transmucosal use.
The application is to the skin, scalp, nails, rectum, oral cavity, eyes, vagina, nose and the like. The formulation dosage forms used for these application sites include plasters, poultices, ointments, gels,
Examples include creams, liniments, suppositories, nasal drops, aerosols, and oral adhesives. The bases used in these dosage forms will be described below, but these bases are merely examples, and any bases usable in the preparation are not particularly limited.

【0047】まず最初に硬膏剤について述べる。硬膏剤
用基剤は公知の高分子基剤(例:メタアクリル酸エステ
ル類,アクリルニトリル,酢酸ビニル,プロピオン酸ビ
ニル等のビニルモノマーとの共重合物であるアクリル系
組成物、シリコーン樹脂,ポリイソプレンゴム、ポリイ
ソブチレンゴム,天然ゴム,アクリルゴム,スチレン−
ブタジエン−スチレンブロック共重合体,スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体等)、油脂又は高
級脂肪酸(例:アーモンド油,オリーブ油,ツバキ油,
バーシック油,ラッカセイ油,オレイン酸,流動パラフ
ィン,ポリブテン等)、粘着付与剤(例:ロジン,ロジ
ン変性マレイン酸,水添ロジンエステル等)、かぶれ防
止剤から選択され、当該基剤にその他の添加物(例:dl
−カンフル,l−メントール,チモール,ノニル酸ワニ
リルアミド,トウガラシチンキ,ハッカ油,ペパーミン
トオイル等)を必要に応じて加え、次に薬効成分を配合
し、更に紫外線吸収剤、又は必要に応じ抗酸化剤を適宜
配合し、これを伸縮性又は非伸縮性の支持体(例:ポリ
プロピレン,ポリエステル,ポリ塩化ビニリデン,ポリ
アクリル,ポリウレタン,レーヨン,木綿,エチレン−
酢酸ビニル共重合体,不織布,不織紙等)に展延塗布し
た後、その上に剥離被覆物を貼付することにより硬膏剤
を得ることができる。
First, the plaster will be described. Bases for plasters are known polymer bases (eg, acrylic compositions which are copolymers with vinyl monomers such as methacrylates, acrylonitrile, vinyl acetate, vinyl propionate, silicone resins, Isoprene rubber, polyisobutylene rubber, natural rubber, acrylic rubber, styrene
Butadiene-styrene block copolymer, styrene-isoprene-styrene block copolymer, etc.), fats and oils or higher fatty acids (eg, almond oil, olive oil, camellia oil,
Selected from versic oil, peanut oil, oleic acid, liquid paraffin, polybutene, etc., tackifiers (eg, rosin, rosin-modified maleic acid, hydrogenated rosin ester, etc.), anti-rash agents, and other additives to the base Object (example: dl
-Camphor, l-menthol, thymol, nonylate vanillylamide, pepper tincture, peppermint oil, peppermint oil, etc.) if necessary, and then compound a medicinal ingredient, and further add an ultraviolet absorber or an antioxidant as necessary And a stretchable or non-stretchable support (eg, polypropylene, polyester, polyvinylidene chloride, polyacryl, polyurethane, rayon, cotton, ethylene-
A plaster can be obtained by spread-coating a vinyl acetate copolymer, non-woven fabric, non-woven paper, etc.) and then applying a release coating thereon.

【0048】次に、湿布剤について述べる。湿布基剤、
例えば粘着剤(例:ポリアクリル酸ソーダ,ポリアクリ
ル酸,ポバール,ポリビニルピロリドン,ポリエチレン
オキサイド,ポリビニルメタアクリレート等の合成水溶
性高分子、アラビアゴム,デンプン,ゼラチンなどの天
然物、メチルセルロース,ヒドロキシプロピルセルロー
ス,アルギン酸,アルギン酸ナトリウム,アルギン酸ア
ンモニウム,カルボキシメチルセルロースナトリウム
等)、湿潤剤(例:尿素,グリセリン,プロピレングリ
コール,ブチレングリコール,ソルビトール等)、充填
剤(例:カオリン,酸化亜鉛,タルク,チタン,ベンナ
イト,エポキシ樹脂類,有機酸(クエン酸,洒石酸,マ
レイン酸,コハク酸等),カルシウム,マグネシウム,
アルミニウム等)、水、溶解補助剤(例:炭酸プロピレ
ン,クロタミトン,ジイソプロピルアジペート等)、粘
着付与剤(例:ロジン、エステルガム、ポリブテン、ポ
リアクリル酸エステル等)、かぶれ防止剤(例:塩酸ジ
フェンヒドラミン,マレイン酸クロルフェニラミン,グ
リチルリチン酸,デキサメタゾン,ベタメタゾン,フル
オシノロンアセトニド等)、その他の添加物(例:l−
メントール,カンフル,ノニル酸ワニリルアミド,チモ
ール,トウガラシエキス,ハッカ油等)等から選択され
た各基剤に薬効成分を加え、更に紫外線吸収剤、又は必
要に応じ抗酸化剤を適宜配合することにより湿布剤を得
ることができる。
Next, the poultice will be described. Compress base,
For example, pressure-sensitive adhesives (eg, synthetic water-soluble polymers such as sodium polyacrylate, polyacrylic acid, poval, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, and polyvinyl methacrylate), natural products such as gum arabic, starch, and gelatin, methylcellulose, and hydroxypropylcellulose , Alginic acid, sodium alginate, ammonium alginate, sodium carboxymethyl cellulose), wetting agents (eg, urea, glycerin, propylene glycol, butylene glycol, sorbitol, etc.), fillers (eg, kaolin, zinc oxide, talc, titanium, benite, Epoxy resins, organic acids (citric acid, oxalic acid, maleic acid, succinic acid, etc.), calcium, magnesium,
Aluminum, etc.), water, dissolution aids (eg, propylene carbonate, crotamiton, diisopropyl adipate, etc.), tackifiers (eg, rosin, ester gum, polybutene, polyacrylic acid esters, etc.), anti-rash agents (eg, diphenhydramine hydrochloride) , Chlorpheniramine maleate, glycyrrhizinate, dexamethasone, betamethasone, fluocinolone acetonide, etc., and other additives (eg, l-
Menthol, camphor, vanillyl amide nonylate, thymol, capsicum extract, peppermint oil, etc.), adding a medicinal ingredient to each base, and further appropriately blending an ultraviolet absorber or an antioxidant as necessary. Agent can be obtained.

【0049】まず、軟膏剤として成形される場合には、
軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものの中よ
り選択されるが、例えば、高級脂肪酸又はそれらのエス
テル類(例:アジピン酸,ミリスチン酸,パルミチン
酸,ステアリン酸,オレイン酸,アジピン酸エステル,
ミリスチン酸エステル,パルミチン酸エステル,セバシ
ン酸ジエチル,ラウリン酸ヘキシル,イソオクタン酸セ
チル等),ロウ類(例:鯨ロウ,ミツロウ,セレシン
等),界面活性剤(例:ポリオキシエチレンアルキルエ
ーテルリン酸エステル等),高級アルコール(例:セタ
ノール,ステアリルアルコール,セトステアリルアルコ
ール等),シリコン油(例:ジメチルポリシクロキサ
ン,メチルフェニルポリシロキサン,グリコールメチル
ポリシロキサン,シリコーングリコールコポリマー
等),炭化水素類(例:親水ワセリン,白色ワセリン,
精製ラノリン,流動パラフィン等),水,保湿剤(例:
グリセリン,プロピレングリコール,ブチレングリコー
ル,ソルビトール等)、かぶれ防止剤、その他の添加物
(例:l−メントール、カンフル、ハッカ油等)から選
択されることが好ましい。これらの基剤を適宜配合処方
することにより、経皮、口腔粘膜および直腸粘膜用の製
剤にすることができる。
First, when molded as an ointment,
The ointment base is selected from known or commonly used ones. Examples thereof include higher fatty acids and esters thereof (eg, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester,
Myristate, palmitate, diethyl sebacate, hexyl laurate, cetyl isooctanoate, etc., waxes (eg, spermaceti, beeswax, ceresin, etc.), surfactants (eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphate) Etc.), higher alcohols (eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oils (eg, dimethyl polycycloxane, methyl phenyl polysiloxane, glycol methyl polysiloxane, silicone glycol copolymer, etc.), hydrocarbons (eg, : Hydrophilic petrolatum, white petrolatum,
Purified lanolin, liquid paraffin, etc., water, humectants (eg:
It is preferably selected from glycerin, propylene glycol, butylene glycol, sorbitol, etc., rash preventives, and other additives (eg, l-menthol, camphor, peppermint oil, etc.). By appropriately compounding these bases, preparations for transdermal, oral mucosa and rectal mucosa can be obtained.

【0050】次にゲル剤について述べる。ゲル基剤は公
知あるいは通常使用される各種基剤から選択されるが、
例えば、低級アルコール(例:エタノール,イソプロピ
ルアルコール等)、水、ゲル化剤(例:カルボキシビニ
ル重合体,ヒドロキシエチルセルロース,エチルセルロ
ース,カルボキシメチルセルロース,アルギン酸プロピ
レングリコールエステル等)、中和剤(例:トリエタノ
ールアミン,ジイソプロパノールアミン,水酸化ナトリ
ウム等)、界面活性剤(例:セスキオレイン酸ソルビタ
ン,トリオレイン酸ソルビタン,モノオレイン酸ソルビ
タン,モノステアリン酸ソルビタン,モノラウリン酸ソ
ルビタン,モノステアリン酸ポリエチレングリコール,
ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル,ポリオキ
シエチレンラウリルエーテル等)、かぶれ防止剤、その
他の添加物(例:l−メントール,カンフル,ハッカ油
等)が挙げれる。これらの基剤を適宜配合処方すること
により経皮、口腔粘膜および直腸粘膜用の製剤にするこ
とができる。
Next, the gel agent will be described. The gel base is selected from various known or commonly used bases,
For example, lower alcohols (eg, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water, gelling agents (eg, carboxyvinyl polymer, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, propylene glycol alginate), neutralizing agents (eg, triethanol) Amine, diisopropanolamine, sodium hydroxide, etc.), surfactants (eg, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, sorbitan monolaurate, polyethylene glycol monostearate,
Polyoxyethylene nonyl phenyl ether, polyoxyethylene lauryl ether, etc.), rash inhibitors, and other additives (eg, l-menthol, camphor, peppermint oil, etc.). A formulation for transdermal, oral mucosa and rectal mucosa can be prepared by appropriately blending and formulating these bases.

【0051】次に、クリーム剤について述べる。クリー
ム基剤は公知あるいは通常使用される各種基剤から選択
されるが、例えば高級脂肪酸エステル類(例:ミリスチ
ン酸エステル,パルミチン酸エステル,セバシン酸ジエ
チル,ラウリン酸ヘキシル,イソオクタン酸セチル
等)、低級アルコール(例:エタノール,イソプロパノ
ール等)、炭水化物(例:流動パラフィン,スクワラン
等)、多価アルコール(例:プロピレングリコール,1,
3−ブチレングリコール等)、高級アルコール(例:2
−ヘキシルデカノール,セタノール,2−オクチルドデ
カノール等)、乳化剤(例:ポリオキシエチレンアルキ
ルエーテル類,脂肪酸エステル類,ポリエチレングリコ
ール脂肪酸エステル等)、防腐剤(例:パラオキシ安息
香酸エステル)、かぶれ防止剤、その他の添加物(例:
l−メントール,カンフル,ハッカ油等)が挙げられ
る。以上の各基剤に薬効成分を加え、更に紫外線吸収
剤、又は必要に応じ抗酸化剤を適宜配合することにより
本願発明のクリーム剤を得ることができる。又、クリー
ム剤とゲル剤の中間の性質を有するゲル状クリーム剤に
ゲル化剤(例:カルボキシビニル重合体,ヒドロキシエ
チルセルロース,ヒドロキシプロピルセルロース,エチ
ルセルロース,カルボキシメチルセルロース等)、及び
中和剤(例:ジイソプロパノールアミン,トリエタノー
ルアミン,水酸化ナトリウム等)を加え、pH値4〜8、
好ましくは5〜6.5 に調整することによりゲル状クリー
ム剤を得ることができる。尚、クリーム剤又はゲル状ク
リーム製剤における基剤を適宜配合処方することにより
経皮、口腔粘膜および直腸粘膜用の製剤にすることがで
きる。
Next, the cream will be described. The cream base is selected from various known or commonly used bases. Examples thereof include higher fatty acid esters (eg, myristic ester, palmitic ester, diethyl sebacate, hexyl laurate, cetyl isooctanoate), Alcohols (eg, ethanol, isopropanol, etc.), carbohydrates (eg, liquid paraffin, squalane, etc.), polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,
3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg: 2
Hexyldecanol, cetanol, 2-octyldodecanol, etc.), emulsifiers (eg, polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, etc.), preservatives (eg, paraoxybenzoic acid ester), anti-rash agents, Other additives (eg:
l-menthol, camphor, peppermint oil and the like). The cream of the present invention can be obtained by adding a medicinal ingredient to each of the above bases, and further appropriately blending an ultraviolet absorber or an antioxidant as required. In addition, gelling agents (eg, carboxyvinyl polymer, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, etc.) and neutralizing agents (eg, Diisopropanolamine, triethanolamine, sodium hydroxide, etc.)
A gel cream can be obtained by adjusting the pH to preferably 5 to 6.5. In addition, a formulation for transdermal, oral mucosa and rectal mucosa can be obtained by appropriately blending and formulating the base in a cream or gel cream formulation.

【0052】次に、リニメント剤について述べる。本願
発明のリニメント剤はアルコール類(例:エタノール,
プロパノール,イソプロパノール等の1価のアルコー
ル、ポリエチレングリコール,プロピレングリコール,
ブチレングリコール等の多価アルコール等)、水、脂肪
酸エステル(例:アジピン酸,セバシン酸,ミリスチン
酸の各種エステル等)、界面活性剤(例:ポリオキシエ
チレンアルキルエーテル)に薬効成分を加え、更に紫外
線吸収剤、必要に応じて抗酸化剤を配合することにより
リニメント剤を得ることができる。尚、本願発明のリニ
メント剤において必要に応じpH調整の為の中和剤あるい
はメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒド
ロキシプロピルセルロース等の粘性付与剤、かぶれ防止
剤、又はその他の添加物(例:l−メントール,カンフ
ル,ハッカ油,トウガラシエキス,ノニル酸ワニリルア
ミド,チモール,クロタミトン,炭酸プロピレン,ジイ
ソプロピルアジペート等)を配合することもできる。
Next, the liniment will be described. The liniment of the present invention is an alcohol (eg, ethanol,
Monohydric alcohols such as propanol and isopropanol, polyethylene glycol, propylene glycol,
Add medicinal ingredients to polyhydric alcohols such as butylene glycol, etc., water, fatty acid esters (eg, various esters of adipic acid, sebacic acid, myristic acid, etc.) and surfactants (eg, polyoxyethylene alkyl ether). A liniment can be obtained by blending an ultraviolet absorber and, if necessary, an antioxidant. In the liniment of the present invention, if necessary, a neutralizing agent for adjusting pH, a viscosity imparting agent such as methylcellulose, carboxyvinyl polymer, hydroxypropylcellulose, a rash inhibitor, or other additives (eg, l-menthol) , Camphor, mint oil, pepper extract, vanillyl amide nonylate, thymol, crotamiton, propylene carbonate, diisopropyl adipate, etc.).

【0053】次に、坐剤について述べる。坐薬用基剤と
しては例えば、カカオ脂,水素添加ラッカセイ油,水素
添加ヤシ油等の合成油脂性基剤、ポリエチレングリコー
ル類,モノレン,ツウイン,プルロニック等の水溶性基
剤から選択される。
Next, suppositories will be described. Suppository bases are selected from synthetic oil bases such as cocoa butter, hydrogenated peanut oil and hydrogenated coconut oil, and water-soluble bases such as polyethylene glycols, monolen, twine and pluronic.

【0054】次に、点鼻剤について述べる。水性液剤に
おいては、薬物および本願発明の2成分系吸収促進剤を
水、緩衝液(例えば、ゼーレンゼン (Sorensen) 緩衝液
〔Ergeb. physiol. 12, 393 (1912)〕、クラークルブス
(Clark-Lubs) 緩衝液〔J.Bact. 2, (1), 109, 191 (19
17〕、マクルベイン (Macll-vaine)緩衝液〔J. Biol,Ch
em. 49, 183 (1921)〕、ミカエリス (Michaelis)緩衝液
〔Die Wasserstoffionen Komzentration, P.186 (191
4)〕、コルソフ (Kolthoff) 緩衝液〔Bio-Chem.Z. 179,
410 (1926)〕等)及び含水溶液に溶解、懸濁あるいは
乳化することにより処方される。また油性懸濁剤は薬物
および本願発明の2成分系吸収促進剤を油性基剤(例え
ば、ゴマ油,リーブ油,トウモロコシ油,大豆油,綿実
油,ラッカセイ油,ラノリン,ワセリン,パラフィン,
アイソパー,シリコン油,さらには中鎖脂肪酸あるいは
それらのグリセリンまたはアルコールのエステル体等)
に懸濁あるいは乳化することにより処方される。
Next, nasal drops will be described. In the aqueous solution, the drug and the two-component absorption enhancer of the present invention may be combined with water, a buffer (for example, a Sorensen buffer [Ergeb. Physiol. 12, 393 (1912)]), Clarkrubbs
(Clark-Lubs) buffer (J. Bact. 2, (1), 109, 191 (19
17), Macl-vaine buffer [J. Biol, Ch.
em. 49, 183 (1921)), Michaelis buffer (Die Wasserstoffionen Komzentration, P. 186 (191)
4)), Kolthoff buffer (Bio-Chem.Z. 179,
410 (1926)]) and dissolved, suspended or emulsified in an aqueous solution. The oily suspension may be a drug and the two-component absorption enhancer of the present invention using an oily base (eg, sesame oil, leaven oil, corn oil, soybean oil, cottonseed oil, peanut oil, lanolin, petrolatum, paraffin,
Isopar, silicon oil, medium-chain fatty acids or their glycerin or alcohol esters)
It is formulated by suspending or emulsifying in water.

【0055】又、半固状製剤(軟膏,ゲル剤,クリーム
剤)は上記の軟膏,ゲルおよびクリーム基剤を使用する
ことにより処方される。尚、液状製剤の場合においては
特に点鼻剤容器、スプレー容器およびこのような液剤を
鼻腔内に適用するのに適した同様な容器に入れ、鼻腔内
に滴下あるいは噴霧投与することが望ましい。
Semisolid preparations (ointments, gels, creams) are formulated by using the above-mentioned ointments, gels and cream bases. In the case of a liquid preparation, it is particularly preferable to put the liquid preparation in a nasal drop container, a spray container or the like suitable for intranasal application, and to drip or spray into the nasal cavity.

【0056】次に、エアゾール剤としては、噴射剤とし
て液化天然ガス、ジメチルエーテル、炭酸ガス、フロン
ガス類等の基剤成分及び賦形剤をもちいることにより処
方される。
Next, the aerosol is formulated by using a base component such as liquefied natural gas, dimethyl ether, carbon dioxide, and CFC as a propellant and an excipient.

【0057】最後に、口腔用粘着剤としては、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アクリル酸共重合体、カルボキ
シビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ポリエチレングリコール、アルギン酸また
はその塩、無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重
合体、キトサン、キトサン誘導体、酢酸ビニル共重合
体、寒天、グルテン、ゼラチン等の親水性ポリマー、抗
菌剤、軟化剤、界面活性剤、架橋剤、中和・緩衝剤、増
量剤、香料、着色料、着味料及びその他の賦形剤等の基
剤成分を適宜配合処方することにより粘着錠剤あるいは
フィルム状の粘着貼付剤となすことができる。
Finally, examples of the oral adhesive include hydroxypropylcellulose, acrylic acid copolymer, carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, alginic acid or a salt thereof, and maleic anhydride-methyl vinyl ether copolymer. , Chitosan, chitosan derivatives, vinyl acetate copolymer, agar, gluten, hydrophilic polymers such as gelatin, antibacterial agents, softeners, surfactants, crosslinking agents, neutralizing / buffering agents, extenders, flavors, coloring agents, An adhesive tablet or a film-shaped adhesive patch can be formed by appropriately mixing and formulating base components such as a flavoring agent and other excipients.

【0058】これらの製剤用の基剤等からなる本発明の
2成分系吸収促進剤含有の外用剤は、通常行われている
公知の方法によって製造することができる。〔例えば、
新製剤開発システム総合技術−基剤・添加物編、発行
日:昭和60年7月12日、発行所:R&Dプランニング、
今日の皮膚外用剤、発行日1981年5月15日(第1版)
発行所:南山堂、第十一改正 日本薬局方解説書、発
行日:昭和61年7月18日、発行所:廣川書店、薬剤学
I・II−調剤学・製剤学、発行日:1988年、発行所:日
本工業技術連盟及びその他の関連文献・雑誌等〕
The external preparation containing the two-component absorption enhancer of the present invention, which comprises these preparation bases and the like, can be produced by a commonly known method. [For example,
New Formulation Development System Comprehensive Technology-Base and Additives, Publication Date: July 12, 1985, Publisher: R & D Planning,
Today's skin external preparation, published on May 15, 1981 (first edition)
Issued by: Nanzando, 11th Revised Japanese Pharmacopoeia Manual, Issued on July 18, 1986, Issued by: Hirokawa Shoten, Pharmaceuticals I and II-Dispensing and Pharmaceutical Sciences, Published: 1988 , Issuer: Japan Federation of Industrial Technology and other related documents and magazines]

【0059】[0059]

【実施例】以下に製剤処方例及び実験例を示すことによ
り本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによっ
て何ら限定されるものではない。 実施例1 次の配合処方でもって軟膏剤が調製される。(全体量 100重量%) ケトプロフェン 3.0 重量% プロピレングリコール 3.5 重量% ミリスチン酸イソプロピル 2.5 重量% 白色ワセリン 85.0 重量% HPE−101 1.0 重量% 2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 5.0 重量% (以下、2HP−β−CyDと略称) ※ 尚、上記の薬効成分ケトプロフェンは 0.1〜10.0重
量%の範囲内で処方される。
EXAMPLES The present invention will be described in detail with reference to formulation examples and experimental examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 An ointment is prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Ketoprofen 3.0% by weight Propylene glycol 3.5% by weight Isopropyl myristate 2.5% by weight White petrolatum 85.0% by weight HPE-101 1.0% by weight 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 5.0% by weight (hereinafter referred to as 2HP- (abbreviated as β-CyD) * The above-mentioned medicinal ingredient ketoprofen is prescribed within the range of 0.1 to 10.0% by weight.

【0060】実施例2 次の配合処方でもって溶液剤が調製される。(全体量 100重量%) ケトプロフェン 1.0 重量% エタノール 33.0 重量% 2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン 0.5 重量% プロピレングリコール 12.0 重量% メチルセルロース 0.8 重量% セバシン酸エチル 2.0 重量% 精製水 適量 水酸化ナトリウム 0.07 重量% HPE−101 1.0 重量% 3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 10.0 重量% ※ 尚、上記の薬効成分ケトプロフェンは 0.1〜10.0重
量%の範囲内で処方される。
Example 2 A solution is prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Ketoprofen 1.0% by weight Ethanol 33.0% by weight 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone 0.5% by weight Propylene glycol 12.0% by weight Methylcellulose 0.8% by weight Ethyl sebacate 2.0% by weight Purified water Appropriate amount 0.07% by weight of sodium hydroxide HPE-101 1.0% by weight 3-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 10.0% by weight * The above-mentioned medicinal component ketoprofen is prescribed within the range of 0.1 to 10.0% by weight.

【0061】実施例3 次の配合処方でもって噴霧スプレー剤が調製される。(全体量 100重量%) ケトプロフェン 1.0 重量% イソプロピルミリステート 1.0 重量% エタノール 15.0 重量% 噴射ガス 適量 HPE−101 1.0 重量% 2HP−β−CyD 5.0 重量% ※ 尚、上記の薬効成分ケトプロフェンは 0.1〜10.0重
量%の範囲内で処方される。
Example 3 A spray agent is prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Ketoprofen 1.0% by weight Isopropyl myristate 1.0% by weight Ethanol 15.0% by weight Propellant gas HPE-101 1.0% by weight 2HP-β-CyD 5.0% by weight * The above-mentioned medicinal component ketoprofen is 0.1 to 10.0. It is formulated in the range of weight%.

【0062】実施例4 次の配合処方でもって軟膏剤が調製される。(全体量 100重量%) インドメタシン 1.0 重量% 白色ワセリン 65.0 重量% ミリスチン酸イソプロピル 10.0 重量% 鯨ロウ 4.0 重量% ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム 2.0 重量% HPE−101 3.0 重量% 2HP−β−CyD 15.0 重量% ※ 尚、上記の薬効成分インドメタシンは 0.1〜10.0重
量%の範囲内で処方される。
Example 4 An ointment was prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Indomethacin 1.0% by weight White petrolatum 65.0% by weight Isopropyl myristate 10.0% by weight Whale wax 4.0% by weight Polyoxyethylene lauryl ether sodium phosphate 2.0% by weight HPE-101 3.0% by weight 2HP-β-CyD 15.0 % By weight * The above-mentioned medicinal ingredient indomethacin is prescribed in the range of 0.1 to 10.0% by weight.

【0063】実施例5 次の配合処方でもってゲル剤が調製される。(全体量 100重量%) ピロキシカム 3.0 重量% ジイソプロピルアジペート 2.0 重量% エタノール 36.5 重量% カルボキシビニルポリマー 2.0 重量% 精製水 適量 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0 重量% プロピレングリコール 15.0 重量% ジイソプロパノールアミン 2.5 重量% HPE−101 1.0 重量% 2HP−β−CyD 5.0 重量% ※ 尚、上記の薬効成分ピロキシカムは 0.1〜10.0重量
%の範囲内で処方される。
Example 5 A gel was prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Piroxicam 3.0% by weight Diisopropyl adipate 2.0% by weight Ethanol 36.5% by weight Carboxyvinyl polymer 2.0% by weight Purified water Proper amount Hydroxypropyl cellulose 2.0% by weight Propylene glycol 15.0% by weight Diisopropanolamine 2.5% by weight HPE-101 1.0 % By weight 2HP-β-CyD 5.0% by weight * The above-mentioned medicinal ingredient piroxicam is prescribed within the range of 0.1 to 10.0% by weight.

【0064】実施例6 次の配合処方でもってゲル状クリーム剤が調製される。(全体量 100重量%) ロキソプロフェンナトリウム 1.0 重量% イソプロピルミリステート 10.0 重量% エタノール 5.0 重量% カルボキシビニルポリマー 1.5 重量% 精製水 適量 ポリオキシエチレン(55)モノステアレート 1.0 重量% ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド 3.0 重量% HPE−101 1.0 重量% 2HP−β−CyD 5.0 重量% ※ 尚、上記の薬効成分ロキソプロフェンナトリウムは
0.1〜10.0重量%の範囲内で処方される。
Example 6 A gel cream was prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Loxoprofen sodium 1.0% by weight Isopropyl myristate 10.0% by weight Ethanol 5.0% by weight Carboxyvinyl polymer 1.5% by weight Purified water Appropriate amount Polyoxyethylene (55) monostearate 1.0% by weight Coconut oil fatty acid diethanolamide 3.0% by weight % HPE-101 1.0% by weight 2HP-β-CyD 5.0% by weight * The above-mentioned medicinal ingredient loxoprofen sodium is
It is formulated in the range of 0.1 to 10.0% by weight.

【0065】実施例7 次の配合処方でもって坐剤が調製される。(全体量 100重量%) ジクロフェナクナトリウム 3.0 重量% ポリエチレングリコール 5.0 重量% さらしミツロウ 8.0 重量% ソルビタンセスキオレエート 3.49重量% 中鎖脂肪酸トリグリセリド 74.5 重量% ジブチルヒドロキシトルエン 0.01重量% HPE−101 1.0 重量% 2,6−ジ−O−メチル−β−シクロデキストリン 5.0 重量% ※ 尚、上記の薬効成分ジクロフェナクナトリウムは
0.1〜10.0重量%の範囲内で処方される。
Example 7 A suppository is prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Diclofenac sodium 3.0% by weight Polyethylene glycol 5.0% by weight Bleached beeswax 8.0% by weight Sorbitan sesquioleate 3.49% by weight Medium-chain fatty acid triglyceride 74.5% by weight Dibutylhydroxytoluene 0 0.01% by weight HPE-101 1.0% by weight 2,6-di-O-methyl-β-cyclodextrin 5.0% by weight * The above-mentioned medicinal component diclofenac sodium is 0.1 to 10.0% by weight. Is prescribed within the range.

【0066】実施例8 次の配合処方でもって湿布剤が調製される。(全体量 100重量%) ケトプロフェン 3.0 重量% ゼラチン 8.0 重量% ケイ酸アルミニウム 10.0 重量% ポリビニルアルコール 3.5 重量% 精製水 適量 グリセリン 25.0 重量% カルボキシメチルセルロース 3.0 重量% HPE−101 1.0 重量% 2HP−β−CyD 5.0 重量% ※ 尚、上記の薬効成分ケトプロフェンは 0.1〜10.0重
量%の範囲内で処方される。
Example 8 A poultice is prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Ketoprofen 3.0% by weight Gelatin 8.0% by weight Aluminum silicate 10.0% by weight Polyvinyl alcohol 3.5% by weight Purified water suitable amount Glycerin 25.0% by weight Carboxymethylcellulose 3.0% by weight HPE-101 1.0% by weight 2HP-β-CyD 5.0 % By weight * The above-mentioned medicinal ingredient ketoprofen is prescribed in the range of 0.1 to 10.0% by weight.

【0067】実施例9 次の配合処方でもって硬膏剤が調製される。(全体量 100重量%) ケトプロフェン 3.0 重量% スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 22.5 重量% (カリフレックス TR 1107,シェル化学社製) 流動パラフィン 40.5 重量% 水添ロジンエステル 28.0 重量% HPE−101 1.0 重量% 2HP−β−CyD 5.0 重量% ※ 尚、上記の薬効成分ケトプロフェンは 0.1〜10.0重
量%の範囲内で処方される。
Example 9 A plaster was prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Ketoprofen 3.0% by weight Styrene-isoprene-styrene block copolymer 22.5% by weight (Califlex TR 1107, manufactured by Shell Chemical Company) Liquid paraffin 40.5% by weight Hydrogenated rosin ester 28.0% by weight HPE-101 1.0 % By weight 2HP-β-CyD 5.0% by weight * The above-mentioned medicinal ingredient ketoprofen is prescribed within the range of 0.1 to 10.0% by weight.

【0068】実施例10 次の配合処方でもって液剤が調製される。(全体量約 100ml) サケカルシトニン(5000 I.U./mg) 8 mg ヒドロキシプロピルセルロース 1000 mg 等張リン酸緩衝液 適量 HPE−101 1.0 g 2HP−β−CyD 10.0 g ※ 尚、上記の薬効成分サケカルシトニンは 0.1〜100
mgの範囲内で処方される。
Example 10 A liquid preparation is prepared according to the following formulation. (Total volume about 100ml) Salmon calcitonin (5000 IU / mg) 8 mg Hydroxypropylcellulose 1000 mg Isotonic phosphate buffer suitable amount HPE-101 1.0 g 2HP-β-CyD 10.0 g * 0.1-100
It is prescribed in the range of mg.

【0069】実施例11 次の配合処方でもって点鼻用スプレー剤が調製される。(全体量 100重量%) カルシトニン 0.20 重量% HPE−101 1.0 重量% 2HP−β−CyD 10.0 重量% クエン酸ナトリウム 1.20 重量% クエン酸 0.60 重量% 精製水 適量 ※ 尚、上記の薬効成分カルシトニンは0.01〜10重量%
の範囲内で処方される。
Example 11 A nasal spray was prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Calcitonin 0.20% by weight HPE-101 1.0% by weight 2HP-β-CyD 10.0% by weight Sodium citrate 1.20% by weight Citric acid 0.60% by weight Purified water Appropriate amount * The above-mentioned medicinal ingredient calcitonin is 0.01 to 10% by weight
Is prescribed within the range.

【0070】参考例 次の配合処方でもって点鼻用スプレー剤が調製される。(全体量100重量%) カルシトニン 0.5 重量% HPE−101 1.0 重量% β−シクロデキストリン 10.0 重量% クエン酸ナトリウム 2.30 重量% クエン酸 0.40 重量% 精製水 適量 ※ 尚、上記の薬効成分カルシトニンは0.01〜10重量%
の範囲内で処方される。
Reference Example A nasal spray was prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Calcitonin 0.5% by weight HPE-101 1.0% by weight β-cyclodextrin 10.0% by weight Sodium citrate 2.30% by weight Citric acid 0.40% by weight Purified water Appropriate amount ※ In addition, the above active ingredient calcitonin is 0.01 to 10 weight%
Is prescribed within the range.

【0071】実施例13 次の配合処方でもって点鼻用スプレー剤が調製される。(全体量約 100ml) ヒトインスリン 5000U 2 I.U. 等張リン酸緩衝液(pH 7.4) 8 ml HPE−101 1.0 g 2HP−β−CyD 10.0 g クロロブタノール 18 mg 生理食塩水 適量 ※ 尚、上記の薬効成分ヒトインスリンは0.1 I.U.〜50
0 I.U.の範囲内で処方される。
Example 13 A nasal spray was prepared according to the following formulation. (Total volume: approx. 100 ml) Human insulin 5000 U 2 IU Isotonic phosphate buffer (pH 7.4) 8 ml HPE-101 1.0 g 2HP-β-CyD 10.0 g Chlorobutanol 18 mg Physiological saline Appropriate amount ※ The above active ingredients Human insulin is 0.1 IU to 50
It is prescribed within the range of 0 IU.

【0072】実施例14 次の配合処方でもってクリーム剤が調製される。(全体量 100重量%) フルオシノロンアセトニド 0.1 重量% セチルアルコール 9.2 重量% ステアリルアルコール 1.5 重量% グリセロールモノステアレート 4.0 重量% 1,3−ブチレングリコール 10.0 重量% HPE−101 2.5 重量% 2HP−β−CyD 12.5 重量% 精製水 適量 ※ 尚、上記の薬効成分フルオシノロンアセトニドは
0.001〜5.0 重量%の範囲内で処方される。
Example 14 A cream is prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Fluocinolone acetonide 0.1% by weight Cetyl alcohol 9.2% by weight Stearyl alcohol 1.5% by weight Glycerol monostearate 4.0% by weight 1,3-butylene glycol 10.0% by weight HPE-101 2.5% by weight 2HP-β -CyD 12.5% by weight Purified water qs * The above-mentioned medicinal ingredient fluocinolone acetonide is
It is formulated in the range of 0.001 to 5.0% by weight.

【0073】実施例15 次の配合処方でもって溶液が調製される。(全体量 100重量%) 5−フルオロウラシル(5-FU) 1.0 重量% カルボキシメチルセルロース 0.1 重量% pH調整剤 (pH 5.0〜7.5) 適量 ポリエチレングリコール 5.0 重量% HPE−101 1.0 重量% 2HP−β−CyD 6.0 重量% 精製水 適量 ※ 尚、上記の薬効成分5-FUは 0.1〜10重量%の範囲内
で処方される。
Example 15 A solution is prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) 5-Fluorouracil (5-FU) 1.0% by weight Carboxymethylcellulose 0.1% by weight pH adjuster (pH 5.0 to 7.5) Suitable amount Polyethylene glycol 5.0% by weight HPE-101 1.0% by weight 2HP-β-CyD 6.0 % By weight Purified water qs * The above-mentioned medicinal ingredient 5-FU is prescribed within the range of 0.1 to 10% by weight.

【0074】実施例16 次の配合処方でもって坐剤が調製される。(全体量 100重量%) 塩酸モルヒネ 0.5 重量% ポリエチレングリコール 400 10.0 重量% ポリエチレングリコール 1,000 28.0 重量% ポリエチレングリコール 6,000 42.0 重量% HPE−101 1.0 重量% 2HP−β−CyD 5.0 重量% プロピレングリコール 適量 ※ 尚、上記の薬効成分塩酸モルヒネは 0.001〜5.0 重
量%の範囲内で処方される。
Example 16 A suppository is prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Morphine hydrochloride 0.5% by weight Polyethylene glycol 400 10.0% by weight Polyethylene glycol 1,000 28.0% by weight Polyethylene glycol 6,000 42.0% by weight HPE-101 1.0% by weight 2HP-β-CyD 5.0% by weight Propylene glycol Appropriate amount * The above active ingredient morphine hydrochloride is prescribed in the range of 0.001 to 5.0% by weight.

【0075】実施例17 次の配合処方でもって硬膏剤が調製される。(全体量 100重量%) エストラジオール 3.0 重量% スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 30.0 重量% (商品名:カリフレックス TR-1107) ブチルヒドロキシトルエン 2.0 重量% 吸水高分子(サンウエット IM-300MPS) 5.0 重量% 流動パラフィン 適量 HPE−101 3.0 重量% 2HP−β−CyD 10.0 重量% ※ 尚、上記の薬効成分エストラジオールは0.1〜1
0重量%の範囲内で処方される。
Example 17 A plaster was prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Estradiol 3.0% by weight Styrene-isoprene-styrene block copolymer 30.0% by weight (trade name: Califrex TR-1107) Butyl hydroxytoluene 2.0% by weight Water-absorbing polymer (SAN) Wet IM-300MPS) 5.0% by weight Liquid paraffin Appropriate amount HPE-101 3.0% by weight 2HP-β-CyD 10.0% by weight * The above-mentioned medicinal component estradiol is 0.1 to 1
It is formulated in the range of 0% by weight.

【0076】実施例18 次の配合処方でもって噴霧用ゲル剤が調製される。(全体量 100重量%) ロキソプロフェンナトリウム 2.0 重量% 濃グリセリン 1.0 重量% カルボキシビニルポリマー(4%水溶液) 17.5 重量% 水酸化ナトリウム(2%水溶液) 14.0 重量% エデト酸二ナトリウム(1%水溶液) 10.0 重量% 塩化ナトリウム(10%水溶液) 2.0 重量% HPE−101 1.0〜10.0 重量% シクロデキストリン類(例:2HP−β−CyD) 1.0〜30.0 重量% 精製水 適量 ※ 尚、上記処方におけるHPE−101とシクロデキ
ストリン類における配合割合は1:1〜1:50の範囲内
で処方される。
Example 18 A spray gel was prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Loxoprofen sodium 2.0% by weight Condensed glycerin 1.0% by weight Carboxyvinyl polymer (4% aqueous solution) 17.5% by weight Sodium hydroxide (2% aqueous solution) 14.0% by weight Disodium edetate (1% aqueous solution) 10.0% by weight % Sodium chloride (10% aqueous solution) 2.0% by weight HPE-101 1.0 to 10.0% by weight Cyclodextrins (eg, 2HP-β-CyD) 1.0 to 30.0% by weight Purified water suitable amount The compounding ratio in dextrins is prescribed in the range of 1: 1 to 1:50.

【0077】実施例19 次の配合処方でもって噴霧用ゲル剤が調製される。(全体量 100重量%) クロモグリク酸ナトリウム 2.0 重量% ポリソルベート 80 1.0 重量% カルボキシビニルポリマー(4%水溶液) 18.0 重量% 水酸化ナトリウム(2%水溶液) 14.0 重量% エデト酸二ナトリウム(1%水溶液) 10.0 重量% 塩化ナトリウム(10%水溶液) 1.5 重量% HPE−101 0.1〜10.0 重量% シクロデキストリン類(例:2HP−β−CyD) 0.1〜40.0 重量% 精製水 適量 ※ 尚、上記処方におけるHPE−101とシクロデキ
ストリン類における配合割合は1:1〜1:50の範囲内
で処方される。
Example 19 A spray gel was prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Sodium cromoglycate 2.0% by weight Polysorbate 80 1.0% by weight Carboxyvinyl polymer (4% aqueous solution) 18.0% by weight Sodium hydroxide (2% aqueous solution) 14.0% by weight Disodium edetate (1% aqueous solution) 10.0 % By weight Sodium chloride (10% aqueous solution) 1.5% by weight HPE-101 0.1 to 10.0% by weight Cyclodextrins (eg: 2HP-β-CyD) 0.1 to 40.0% by weight Purified water suitable amount The compounding ratio in cyclodextrins is prescribed in the range of 1: 1 to 1:50.

【0078】実施例20 次の配合処方でもって噴霧用ゲル剤が調製される。(全体量 100重量%) インスリン 0.19 重量% (ヒト、ウシ、ブタあるいは半合成インスリンを含む) カルボキシビニルポリマー(4%水溶液) 5.0 重量% L−アルギニン(4%水溶液) 10.0 重量% 塩化ナトリウム(10%水溶液) 0.6 重量% HPE−101 0.8 重量% シクロデキストリン類(例:2HP−β−CyD) 10.0 重量% 精製水 適量 ※ 尚、上記処方におけるHPE−101及びシクロデ
キストリン類における配合割合は (全体量 100重量%に
対する) は 0.1〜50重量%の範囲内であればよく、また
これらの配合割合において1:1〜1:50であることが
のぞましい。よってHPE−101は0.05〜25重量%、
シクロデキストリン類は0.05〜49重量%の範囲内で上記
の配合割合に準じた形で適宜処方され、またその他の基
剤においても当然それに準じた配合処方がなされるもの
である。また薬効成分のインスリンについてはヒト、ウ
シ、ブタあるいは半合成のものがあり、それらは適宜選
択され使用される。
Example 20 A spray gel was prepared according to the following formulation. (Total amount 100% by weight) Insulin 0.19% by weight (including human, bovine, porcine or semi-synthetic insulin) Carboxyvinyl polymer (4% aqueous solution) 5.0% by weight L-arginine (4% aqueous solution) 10.0% by weight Sodium chloride (10%) % Aqueous solution) 0.6% by weight HPE-101 0.8% by weight Cyclodextrins (Example: 2HP-β-CyD) 10.0% by weight Purified water suitable amount * In addition, the blending ratio of HPE-101 and cyclodextrins in the above formulation is (total amount) (With respect to 100% by weight) may be within the range of 0.1 to 50% by weight, and it is preferable that the mixing ratio thereof is 1: 1 to 1:50. Thus, HPE-101 is 0.05-25% by weight,
The cyclodextrins are appropriately formulated in the range of 0.05 to 49% by weight in accordance with the above-mentioned blending ratio, and other bases are naturally formulated in the same manner. Insulin as a medicinal component includes human, bovine, porcine and semi-synthetic insulins, which are appropriately selected and used.

【0079】以上の実施例1〜20の配合処方の詳細につ
いては、周知又は公知の通常の方法に準じて調製される
ものである。尚、薬効成分を変更することにより各症状
に応じた各種製剤を処方することができ、しかも各基剤
の配合又は配合割合についても状況に応じた処方でもっ
て対処できるものであり、実施例に限定されるものでは
ない。またこれらの実施例の製剤はいずれも顕著な吸収
作用を示し、薬効あるいは刺激性(特に赤血球膜安定
化)の点においても好ましいものである。
The details of the formulations in Examples 1 to 20 are prepared according to well-known or known ordinary methods. It should be noted that various formulations can be prescribed according to each symptom by changing the medicinal component, and the formulation or blending ratio of each base can also be dealt with by the formulation according to the situation. It is not limited. In addition, all of the preparations of these examples show a remarkable absorption effect, and are preferable in terms of drug efficacy or irritation (especially stabilization of erythrocyte membrane).

【0080】実験例1 イヌリンの経鼻吸収に対するH
PE−101と2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン(以下、2HP−β−CyDと略称)の併用
試験 (目的)吸収促進剤を含有する処方において、溶媒や基
剤の選択いかんによりその吸収促進作用の発現に大きな
影響を与えることが知られている。そこで本実験では脂
溶性吸収促進剤HPE−101の処方中での熱力学的活
動度を高める目的として、水溶性シクロデキストリンの
吸収促進補助剤としての有用性を検討した。
Experimental Example 1 H for Intranasal Absorption of Inulin
Combination test of PE-101 and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (hereinafter abbreviated as 2HP-β-CyD) (Purpose) In a formulation containing an absorption enhancer, its absorption is enhanced by selecting a solvent or a base. It is known that it exerts a great influence on the onset of action. Therefore, in this experiment, the usefulness of a water-soluble cyclodextrin as an absorption-promoting aid was examined for the purpose of increasing the thermodynamic activity in the formulation of the fat-soluble absorption promoter HPE-101.

【0081】実験A イヌリンのラット経鼻粘膜吸収試
験(2HP−β−CyDの濃度の影響) 本発明システムの効力を確認するために、薬物モデルと
して難吸収性ペプチド多糖類であるイヌリンを選び本シ
ステム中に配合しラットの鼻腔内に投与し、経時的に血
清中イヌリン濃度の変化を測定した。試験例1,2,
3,4,5及び比較例1,2,3,4,5,6で得られ
た組成物を、Hussain ら〔Journal of Pharmaceutical
Sciences, Vol.69, No.12, p.1411 (1980) 〕の方法に
従い鼻腔を閉塞後気道を確保したウイスター系ラットの
鼻腔内に25μl (イヌリンとして 81.25μg )投与し
た。投与後3時間まで経時的に採血し、放射能を液体シ
ンチレーションカウンターにて測定することにより血清
中イヌリン濃度を測定した。得られた血清イヌリン濃度
をモーメント解析し、各薬物動態パラメータを求めた。
Experiment A Intranasal Mucosal Absorption Test of Inulin in Rats (Effect of 2HP-β-CyD Concentration) In order to confirm the efficacy of the system of the present invention, inulin, a poorly-absorbable peptide polysaccharide, was selected as a drug model. It was formulated in the system and administered intranasally to rats, and the change in serum inulin concentration over time was measured. Test Examples 1, 2,
The compositions obtained in 3,4,5 and Comparative Examples 1,2,3,4,5,6 were prepared according to Hussain et al. [Journal of Pharmaceutical
According to the method of Sciences, Vol. 69, No. 12, p. 1411 (1980)], 25 μl (81.25 μg as inulin) was administered intranasally to Wistar rats in which the nasal cavity was obstructed and the airway was secured. Blood was collected over time up to 3 hours after administration, and radioactivity was measured with a liquid scintillation counter to measure the serum inulin concentration. The obtained serum inulin concentration was subjected to moment analysis to determine each pharmacokinetic parameter.

【0082】試験例1 2HP−β−CyD 50mg (1 W/V %) とHPE−101
50mg (1 W/V %) を秤量し、等張リン酸緩衝液(pH 7.
4)4mlを加え充分に振盪した後、イヌリン16.25mg
を加え、等張リン酸緩衝液で5mlに調整し軽く振盪す
る。
Test Example 1 50 mg (1 W / V%) of 2HP-β-CyD and HPE-101
50 mg (1 W / V%) is weighed, and isotonic phosphate buffer (pH 7.
4) After adding 4 ml and shaking sufficiently, inulin 16.25 mg
And adjust the volume to 5 ml with an isotonic phosphate buffer, and shake gently.

【0083】試験例2 2HP−β−CyD 250mg (5 W/V %)とHPE−101
50mg (1 W/V %) を秤量し、等張リン酸緩衝液(pH 7.
4)4mlを加え充分に振盪した後、イヌリン16.25mg
を加え、等張リン酸緩衝液で5mlに調整し軽く振盪す
る。
Test Example 2 250 mg (5 W / V%) of 2HP-β-CyD and HPE-101
50 mg (1 W / V%) is weighed, and isotonic phosphate buffer (pH 7.
4) After adding 4 ml and shaking sufficiently, inulin 16.25 mg
And adjust the volume to 5 ml with an isotonic phosphate buffer, and shake gently.

【0084】試験例3 2HP−β−CyD 500mg (10 W/V %)とHPE−10
1 50mg (1 W/V %) を秤量し、等張リン酸緩衝液(pH
7.4)4mlを加え充分に振盪した後、イヌリン16.25mg
を加え、等張リン酸緩衝液で5mlに調整し軽く振盪
する。
Test Example 3 500 mg (10 W / V%) of 2HP-β-CyD and HPE-10
Weigh 150 mg (1 W / V%) and add isotonic phosphate buffer (pH
7.4) After adding 4 ml and shaking well, inulin 16.25 mg
And adjust the volume to 5 ml with an isotonic phosphate buffer, and shake gently.

【0085】試験例4 2HP−β−CyD 1000mg (20 W/V %)とHPE−10
1 50mg (1 W/V %) を秤量し、等張リン酸緩衝液(pH7.
4)4mlを加え充分に振盪した後、イヌリン16.25mg
を加え、等張リン酸緩衝液で5mlに調整し軽く振盪す
る。
Test Example 4 1000 mg (20 W / V%) of 2HP-β-CyD and HPE-10
Weigh 150 mg (1 W / V%) and add isotonic phosphate buffer (pH 7.
4) After adding 4 ml and shaking sufficiently, inulin 16.25 mg
And adjust the volume to 5 ml with an isotonic phosphate buffer, and shake gently.

【0086】試験例5 2HP−β−CyD 1500mg (30 W/V %)とHPE−10
1 50mg (1 W/V %) を秤量し、等張リン酸緩衝液(pH7.
4)4mlを加え充分に振盪した後、イヌリン16.25mg
を加え、等張リン酸緩衝液で5mlに調整し軽く振盪す
る。
Test Example 5 1500 mg (30 W / V%) of 2HP-β-CyD and HPE-10
Weigh 150 mg (1 W / V%) and add isotonic phosphate buffer (pH 7.
4) After adding 4 ml and shaking sufficiently, inulin 16.25 mg
And adjust the volume to 5 ml with an isotonic phosphate buffer, and shake gently.

【0087】比較例1 イヌリン 16.25mgを秤量し、等張リン酸緩衝液(pH 7.
4)4mlを加え充分に振盪した後、等張リン酸緩衝液
で5mlに調整し軽く振盪する。
COMPARATIVE EXAMPLE 1 16.25 mg of inulin was weighed out and mixed with an isotonic phosphate buffer (pH 7.
4) Add 4 ml, shake well, adjust to 5 ml with isotonic phosphate buffer, and shake gently.

【0088】比較例2 2HP−β−CyD 50mg (1 W/V %)を秤量し、等張リ
ン酸緩衝液(pH 7.4)4mlを加え充分に振盪した後、
イヌリン 16.25mgを加え、等張リン酸緩衝液で5mlに
調整し軽く振盪する。
Comparative Example 2 50 mg (1 W / V%) of 2HP-β-CyD was weighed, 4 ml of isotonic phosphate buffer (pH 7.4) was added, and the mixture was shaken sufficiently.
Add 16.25 mg of inulin, adjust to 5 ml with isotonic phosphate buffer, and shake gently.

【0089】比較例3 2HP−β−CyD 250mg(5 W/V %)を秤量
し、等張リン酸緩衝液(pH7.4)4mlを加え充分
に振盪した後、イヌリン16.25mgを加え、等張リ
ン酸緩衝液で5mlに調整し軽く振盪する。
Comparative Example 3 250 mg (5 W / V%) of 2HP-β-CyD was weighed, 4 ml of an isotonic phosphate buffer (pH 7.4) was added, the mixture was shaken sufficiently, and 16.25 mg of inulin was added. Adjust to 5 ml with isotonic phosphate buffer and shake gently.

【0090】比較例4 2HP−β−CyD 500mg (10 W/V %) を秤量し、等張
リン酸緩衝液(pH 7.4) 4mlを加え充分に振盪した
後、イヌリン 16.25mgを加え、等張リン酸緩衝液で5m
lに調整し軽く振盪する。
Comparative Example 4 500 mg (10 W / V%) of 2HP-β-CyD was weighed, 4 ml of isotonic phosphate buffer solution (pH 7.4) was added, and the mixture was shaken sufficiently. 5m with phosphate buffer
Adjust to 1 and shake gently.

【0091】比較例5 2HP−β−CyD 1000mg (20 W/V %)を秤量し、等張
リン酸緩衝液(pH 7.4) 4mlを加え充分に振盪した
後、イヌリン 16.25mgを加え、等張リン酸緩衝液で5m
lに調整し軽く振盪する。
Comparative Example 5 1000 mg (20 W / V%) of 2HP-β-CyD was weighed, 4 ml of an isotonic phosphate buffer solution (pH 7.4) was added, and the mixture was shaken sufficiently. 5m with phosphate buffer
Adjust to 1 and shake gently.

【0092】比較例6 HPE−101 50mg を秤量し、等張リン酸緩衝液(pH
7.4)4mlを加え充分に振盪した後、イヌリン 16.25
mgを加え、等張リン酸緩衝液で5mlに調整し軽く振盪
する。以下に試験結果を表1に示す。
Comparative Example 6 50 mg of HPE-101 was weighed, and the solution was adjusted to an isotonic phosphate buffer (pH
7.4) After adding 4 ml and shaking well, inulin 16.25
Add mg, adjust to 5 ml with isotonic phosphate buffer, and shake gently. The test results are shown in Table 1 below.

【0093】[0093]

【表1】 [Table 1]

【0094】実験B イヌリンのラット経鼻粘膜吸収試
験(HPE−101の濃度の影響) 2HP−β−CyD (10 W/V %) に対するHPE−10
1の至適濃度を検討するためにラットを用いた実験(実
験の方法と同じ)にて血清中イヌリン濃度を測定した。
また得られた血清中イヌリン濃度をモーメント解析し、
各薬物動態パラメータを求めた。尚、試験例A〜Fおよ
び比較例〜の試験薬は実験Aの処方に準じて調整し
た。以下に試験結果を表2に示す。
Experiment B Nasal mucosal absorption test of inulin in rats (effect of HPE-101 concentration) HPE-10 against 2HP-β-CyD (10 W / V%)
In order to examine the optimal concentration of No. 1, the serum inulin concentration was measured in an experiment using rats (same as the experimental method).
In addition, moment analysis of the obtained serum inulin concentration,
Each pharmacokinetic parameter was determined. The test drugs of Test Examples A to F and Comparative Examples were adjusted according to the prescription of Experiment A. The test results are shown in Table 2 below.

【0095】[0095]

【表2】 [Table 2]

【0096】実験例2 ラット血清中インスンおよびグ
ルコース濃度試験 本発明システムの効力を確認するために、薬物モデルと
して難吸収性ペプチドであるインスリンを選び本システ
ム中に配合しラットの鼻腔内に投与し、経時的に血清中
インスンおよびグルコース濃度の変化を測定した。下記
に示す実施例1及び比較例1,2,3,4で得られた組
成物を Hussainら〔Journal of Pharmaceutical Scienc
es, Vol69, No. 12, p.1411 (1980)〕の方法に従い鼻腔
を閉塞後気道を確保したウイスター系ラットの鼻腔内に
25μl ( インスリンとして2U) 投与した。投与後2時
間まで経時的に採血し、エンザイムイムノアッセイ法
(グラザイム Insulin-EIA TEST)にて血清中インスリン
濃度を、またムタローゼ・GOD法(グルコースCテス
トワコー)により血清中グルコース濃度を測定した。血
清中インスリン濃度は時間的推移を、血清中グルコース
濃度は各組成物の投与前及び投与後の濃度の比(% of i
nitial) を求めた。結果を図1および図2に示す。
Experimental Example 2 Insulin and Glucose Concentration Test in Rat Serum In order to confirm the efficacy of the system of the present invention, insulin, which is a poorly absorbable peptide, was selected as a drug model, blended into the system, and administered intranasally to rats. The changes in serum concentrations of insulin and glucose over time were measured. The compositions obtained in Example 1 and Comparative Examples 1, 2, 3, and 4 shown below were prepared using Hussain et al. [Journal of Pharmaceutical Scienc
es, Vol 69, No. 12, p. 1411 (1980)).
25 μl (2 U as insulin) was administered. Blood was collected over time up to 2 hours after administration, and the serum insulin concentration was measured by enzyme immunoassay (Glazyme Insulin-EIA TEST), and the serum glucose concentration was measured by mutarose-GOD method (Glucose C Test Wako). The serum insulin concentration changes over time, and the serum glucose concentration is the ratio (% of i) of the concentration before and after administration of each composition.
nitial). The results are shown in FIG. 1 and FIG.

【0097】試験例1 2HP−β−CyD 500mgとHPE−101 50mg を秤
量し、等張リン酸緩衝液(pH 7.4)4mlを加え充分に
振盪した後、牛インスリン (25.7 U/mg)を15.56 mg加
え、1.0N塩酸を加え酸性としインスリンを溶解させたの
ちに、1.0N NaOH水溶液にてpHを 7.4とし、等張リン酸
緩衝液で5mlに調整し軽く振盪する。
Test Example 1 500 mg of 2HP-β-CyD and 50 mg of HPE-101 were weighed, 4 ml of isotonic phosphate buffer (pH 7.4) was added, and the mixture was shaken sufficiently. Then, bovine insulin (25.7 U / mg) was added to 15.56. After adding 1.0 mg of hydrochloric acid to make the mixture acidic and dissolving the insulin, adjust the pH to 7.4 with a 1.0N NaOH aqueous solution, adjust to 5 ml with an isotonic phosphate buffer, and shake gently.

【0098】比較例1 等張リン酸緩衝液(pH 7.4)を5ml調整する。Comparative Example 1 5 ml of an isotonic phosphate buffer (pH 7.4) was prepared.

【0099】比較例2 牛インスリン (25.7 U/mg)を 15.56mg秤量し、等張リン
酸緩衝液を4ml加え、1.0N塩酸を加え酸性としインスリ
ンを溶解させたのちに、1.0N NaOH 水溶液にてpHを 7.4
とし、等張リン酸緩衝液で5mlに調整し軽く振盪する。
COMPARATIVE EXAMPLE 2 15.56 mg of bovine insulin (25.7 U / mg) was weighed, 4 ml of isotonic phosphate buffer was added, acidified with 1.0 N hydrochloric acid to dissolve the insulin, and then dissolved in a 1.0 N NaOH aqueous solution. PH 7.4
Adjust to 5 ml with an isotonic phosphate buffer and shake gently.

【0100】比較例3 2HP−β−CyD 500mgを秤量し、等張リン酸緩衝液
(pH 7.4)4mlを加え充分に振盪した後、牛インスリン
(25.7 U/mg)を 15.56mg加え、1.0N塩酸を加え酸性とし
インスリンを溶解させたのちに、1.0N NaOH 水溶液にて
pHを7.4とし、等張リン酸緩衝液で5mlに調整し軽く振
盪する。
Comparative Example 3 500 mg of 2HP-β-CyD was weighed, and 4 ml of an isotonic phosphate buffer (pH 7.4) was added.
(25.7 U / mg) was added, and the mixture was acidified with 1.0N hydrochloric acid to dissolve insulin, and then dissolved in 1.0N NaOH aqueous solution.
Adjust the pH to 7.4, adjust to 5 ml with isotonic phosphate buffer, and shake gently.

【0101】比較例4 HPE−101 50mg を秤量し、等張リン酸緩衝液(pH
7.4)4mlを加え充分に振盪した後、牛インスリン (2
5.7 U/mg)を 15.56mg加え、1.0N塩酸を加え酸性としイ
ンスリンを溶解させたのちに、1.0N NaOH 水溶液にてpH
を 7.4とし、等張リン酸緩衝液で5mlに調整し軽く振盪
する。
Comparative Example 4 HPE-101 (50 mg) was weighed, and an isotonic phosphate buffer solution (pH
7.4) After adding 4 ml and shaking well, beef insulin (2
5.7 U / mg), add 1.0N hydrochloric acid to make it acidic and dissolve the insulin, and then add 1.0N NaOH aqueous solution to pH.
Adjust to 7.4, adjust to 5 ml with isotonic phosphate buffer, and shake gently.

【0102】実験例3 ヒト赤血球溶血試験 シクロデキストリンおよびHPE−101混合物の安全
性を検討するためにヒト赤血球をもちいて、膜安定性を
測定した。 (実験方法)ヒト新鮮血液(抗凝固剤としてクエン酸 3
Naを使用)を等張リン酸緩衝液(pH7.4) で3回洗浄し
て、白血球や血小板等を除去した後、等張緩衝液に再懸
濁させて実験に供した。β−CyD,2HP−α−Cy
D,2HP−β−CyDを1mMの濃度に溶解した等張リ
ン酸緩衝液でHPE−101を5〜500 μM の濃度に調
製した試験液およびHPE−101を5〜500 μM の濃
度に調製した等張リン酸緩衝液4mlに、上記の赤血球浮
遊液 0.4mlを加え、37℃、5分間インキュベートし、遠
心分離後上清のオキシヘモグロビン量を 543nmにおける
吸光度により測定した。試験結果を図3に示す。
Experimental Example 3 Human Red Blood Cell Hemolysis Test In order to examine the safety of a mixture of cyclodextrin and HPE-101, membrane stability was measured using human red blood cells. (Experimental method) Human fresh blood (citrate 3 as anticoagulant
Na was used) was washed three times with an isotonic phosphate buffer (pH 7.4) to remove leukocytes and platelets, and then resuspended in an isotonic buffer for the experiment. β-CyD, 2HP-α-Cy
D, 2HP-β-CyD was dissolved at a concentration of 1 mM, HPE-101 was prepared at a concentration of 5-500 μM with an isotonic phosphate buffer, and HPE-101 was prepared at a concentration of 5-500 μM. 0.4 ml of the above red blood cell suspension was added to 4 ml of isotonic phosphate buffer, incubated at 37 ° C. for 5 minutes, and after centrifugation, the amount of oxyhemoglobin in the supernatant was measured by absorbance at 543 nm. The test results are shown in FIG.

【0103】実験例4 インスリン凝集試験 シクロデキストリンおよびHPE−101混合物のイン
スリンの凝集性に及ぼす影響を検討した。 (実験方法)実験例2より得られた試験例1および比較
例2,4の試料をポリプロピレン製のチューブに密封
し、5℃、暗所にて15日間保存した。試験開始前および
15日間保存した試料を濾過し (DISMIC13CP045AN)、HP
LCにてインスリンを測定した。試料の試験前および試
験後の測定値の比を求めた。結果を表3に示す。
Experimental Example 4 Insulin Aggregation Test The effect of a mixture of cyclodextrin and HPE-101 on the aggregation of insulin was examined. (Experimental Method) The samples of Test Example 1 and Comparative Examples 2 and 4 obtained from Experimental Example 2 were sealed in a polypropylene tube and stored at 5 ° C. in a dark place for 15 days. Before the start of the test and
The sample stored for 15 days is filtered (DISMIC13CP045AN) and HP
Insulin was measured by LC. The ratio of the measured values before and after the test of the sample was determined. Table 3 shows the results.

【0104】[0104]

【表3】 インスリンの凝集率 ────────────────── 凝集率(%) ────────────────── 試験例1 0 比較例2 76.69 比較例4 20.58 ──────────────────[Table 3] Aggregation rate of insulin ────────────────── Aggregation rate (%) ────────────────── Test Example 1 0 Comparative Example 2 76.69 Comparative Example 4 20.58 ──────────────────

【0105】[0105]

【作用】上述した表1および表2に示す試験結果におい
て難吸収性ペプチド多糖体であるイヌリンの経鼻吸収は
イヌリンおよび2HP−β−CyD単独では吸収促進作
用はほとんど見られなかった。またHPE−101(1
W/V %)単独で約3倍の吸収促進作用を示すものの、本願
発明のHPE−101および2HP−β−CyD併用の
2成分系吸収促進剤はイヌリン単独に対し、最高血中濃
度で約3〜9倍の作用を、HPE101単独に対し最高
血中濃度で約2〜3倍の作用を有する。また最高濃度到
達時間においてもきわめて短時間に最高血中濃度に達
し、速効性に優れることが判明した。また3時間以内に
おける吸収率においても顕著な吸収率の促進が示され吸
収促進作用が著しいことが証明された。また、2HP−
β−CyD(10 W/V %) に対するこれらの作用は特に顕
著であることが判明した。また2HP−β−CyD(10
W/V %) に対するHPE−101の至適濃度は0.6 W/V
% 〜1.5 W/V % の範囲が最も好ましく、イヌリン単独お
よびHPE−101単独よりも顕著な最高血中濃度、最
高濃度到達時間および吸収率を示すことが明らかとな
り、特異的な吸収促進作用を有することが判明した。
In the test results shown in Tables 1 and 2 above, nasal absorption of inulin, which is a poorly-absorbable peptide polysaccharide, showed almost no absorption promoting effect with inulin and 2HP-β-CyD alone. HPE-101 (1
(W / V%) alone exhibits an approximately three-fold absorption-enhancing effect, but the two-component absorption enhancer in combination with HPE-101 and 2HP-β-CyD of the present invention has a maximum blood concentration of about 90% relative to inulin alone. It has a 3- to 9-fold effect, and an approximately 2- to 3-fold effect at the highest blood concentration with respect to HPE101 alone. In addition, the maximum blood concentration reached the maximum blood concentration in a very short time, which proved to be excellent in rapid efficacy. Also, the absorption rate within 3 hours was markedly enhanced, and it was proved that the absorption promoting action was remarkable. Also, 2HP-
These effects on β-CyD (10 W / V%) were found to be particularly significant. In addition, 2HP-β-CyD (10
(W / V%), the optimal concentration of HPE-101 is 0.6 W / V
% To 1.5 W / V% is most preferable, and shows a remarkable maximum blood concentration, a time to reach the maximum concentration and an absorption rate which are more remarkable than inulin alone and HPE-101 alone. Was found to have.

【0106】また図1及び図2に示す試験結果より、本
願発明のインスリンを含有したHPE−101と2HP
−β−CyDの2成分系吸収促進剤の試験例1は各比較
例よりも明らかに血清インスリン濃度は高く、またその
吸収も速やかであることが認められる。またインスリン
の薬理効果である血清中グルコース濃度に対する顕著な
降下作用及びその作用の持続効果が認められる。これは
明らかにインスリンの鼻腔粘膜からの顕著な吸収作用を
示唆するものである。また図3に示す試験結果より、シ
クロデキストリン類をHPE−101と混合することに
より、赤血球膜安定性において著しい向上が認められ、
また赤血球の溶血を顕著に抑制することが判明した。さ
らに表3に示す試験結果より、この2成分系吸収促進剤
はインスリンの凝集作用も抑制することが判明した。ま
たラットにおける鼻腔粘膜に対する損傷又は刺激等につ
いては全く観察されず、これは角質層表面または粘膜表
面あるいは内部の脂質成分に対する2HP−β−CyD
の保護作用によるものと思われる。又、この2成分系吸
収促進剤は薬物に対する溶解性が著しく増大され溶解作
用の点でも優れている。
From the test results shown in FIGS. 1 and 2, it can be seen that the insulin-containing HPE-101 and 2HP containing the insulin of the present invention were used.
In Test Example 1 of the two-component absorption enhancer of -β-CyD, the serum insulin concentration was clearly higher than in each of the comparative examples, and the absorption was quicker. In addition, a remarkable lowering effect on serum glucose concentration, which is a pharmacological effect of insulin, and a sustained effect of the effect are observed. This clearly indicates a significant absorption of insulin from the nasal mucosa. In addition, from the test results shown in FIG. 3, a significant improvement in erythrocyte membrane stability was observed by mixing cyclodextrins with HPE-101,
It was also found that the hemolysis of red blood cells was significantly suppressed. Further, from the test results shown in Table 3, it was found that the two-component absorption enhancer also suppressed the aggregation action of insulin. In addition, no damage or irritation to the nasal mucosa in rats was observed. This was due to 2HP-β-CyD against lipid components on the surface of stratum corneum or mucosal surface or inside.
It seems to be due to the protective action of In addition, the two-component absorption enhancer has a remarkably increased solubility in drugs and is excellent in dissolution.

【0107】以上述べたようにHPE−101とシクロ
デキストリン類である2HP−β−CyDの併用による
組成物は顕著な吸収促進作用、刺激に対する緩和作用及
び薬物溶解作用等を有することが判明した。これらは本
発明者らにおいて鋭意研究の結果、初めて見い出された
新しい知見である。又、この2成分系吸収促進剤は他の
薬物との併用においても顕著な吸収促進作用が確認され
広く応用できることが判明した。
As described above, it was found that the composition obtained by using the combination of HPE-101 and 2HP-β-CyD, which is a cyclodextrin, has a remarkable absorption-promoting action, a relieving action against irritation, a drug-dissolving action, and the like. These are new findings discovered for the first time by the present inventors as a result of earnest studies. In addition, this two-component absorption enhancer was confirmed to have a remarkable absorption-enhancing effect even when used in combination with other drugs, and was found to be widely applicable.

【0108】[0108]

【発明の効果】本発明は吸収促進剤のHPE−101と
吸収促進補助剤であるシクロデキストリン類との併用に
よる新規組成物からなるものであり、これらの2成分系
組成物は本発明者らの薬物を用いた実験において顕著な
吸収促進作用を有することを見い出した。この2成分系
吸収促進剤は難吸収性の薬物モデル化合物に対する吸収
促進作用は著しいものがあり、他の薬物との併用におい
ても同様、経皮又は経粘膜に対する吸収が著しく促進、
かつ刺激に対する緩和作用を有するものである。従っ
て、本発明は医薬として使用可能な薬物を添加し、各種
の外用製剤となすことにより、従来の経口剤又は注射剤
に取ってかわり薬物が速やかにかつ持続的に血中に吸収
される副作用の少ない外用製剤による投与が可能であ
る。
The present invention comprises a novel composition obtained by using the absorption enhancer HPE-101 in combination with a cyclodextrin as an absorption enhancer, and these two-component compositions are prepared by the present inventors. It has been found that the compound has a remarkable absorption promoting effect in an experiment using this drug. This two-component absorption enhancer has a remarkable absorption-promoting effect on a poorly-absorbable drug model compound, and also in combination with other drugs, remarkably promotes absorption into the transdermal or transmucosal,
In addition, it has a relaxing effect on stimulation. Therefore, the present invention provides a variety of external preparations by adding a drug that can be used as a medicament, thereby replacing conventional oral preparations or injections, and quickly and continuously absorbing the drug in the blood. It is possible to administer with an external preparation with a small amount.

【0109】[0109]

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図1】ラット血清中におけるインスリン濃度試験を示
す。横軸は鼻腔内投与後の経過時間を示す。縦軸は血清
中インスリン濃度を示す。
FIG. 1 shows an insulin concentration test in rat serum. The horizontal axis indicates the elapsed time after intranasal administration. The vertical axis shows the serum insulin concentration.

【符号の説明】[Explanation of symbols]

*:コントロール(比較例1) ●:インスリン(比較例2) □:2HP−β−CyD(比較例3) △:HPE−101(比較例4) ○:2HP−β−CyDとHPE−101の2成分系
(試験例1)
*: Control (Comparative Example 1) ●: Insulin (Comparative Example 2) □: 2HP-β-CyD (Comparative Example 3) Δ: HPE-101 (Comparative Example 4) ○: of 2HP-β-CyD and HPE-101 Two-component system (Test Example 1)

【図2】ラット血清中におけるグルコース濃度試験を示
す。横軸は鼻腔内投与後の経過時間を示す。縦軸は投与
前と投与後の血清中グルコース濃度の比を示す。
FIG. 2 shows a glucose concentration test in rat serum. The horizontal axis indicates the elapsed time after intranasal administration. The vertical axis shows the ratio of the serum glucose concentration before administration and after administration.

【符号の説明】[Explanation of symbols]

*:コントロール(比較例1) ●:インスリン(比較例2) □:2HP−β−CyD(比較例3) △:HPE−101(比較例4) ○:2HP−β−CyDとHPE−101の2成分系
(試験例1)
*: Control (Comparative Example 1) ●: Insulin (Comparative Example 2) □: 2HP-β-CyD (Comparative Example 3) Δ: HPE-101 (Comparative Example 4) ○: of 2HP-β-CyD and HPE-101 Two-component system (Test Example 1)

【図3】図3はHPE−101およびシクロデキストリ
ン類との混合物によるヒト赤血球溶血作用に及ぼす影響
を示す。 横軸はHPE−101濃度(μM)対数表示 縦軸は溶血率(%)
FIG. 3 shows the effect of a mixture of HPE-101 and cyclodextrins on the hemolytic action of human erythrocytes. The horizontal axis represents the logarithm of the HPE-101 concentration (μM), and the vertical axis represents the hemolysis rate (%).

【符号の説明】[Explanation of symbols]

●:CyDを含有せずHPE−101単独 △:β−CyD(1mM)およびHPE−101 □:2HP−α−CyD(1mM)およびHPE−101 ○:2HP−β−CyD(1mM)およびHPE−101 ●: HPE-101 alone without CyD △: β-CyD (1 mM) and HPE-101 □: 2HP-α-CyD (1 mM) and HPE-101 ○: 2HP-β-CyD (1 mM) and HPE-101 101

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61K 47/40 A61K 47/40 (56)参考文献 特開 昭62−238261(JP,A) 特開 昭62−39572(JP,A) 特開 昭61−109738(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 CA(STN) REGISTRY(STN) MEDLINE(STN)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI A61K 47/40 A61K 47/40 (56) References JP-A-62-238261 (JP, A) JP-A-62-39572 (JP) , A) JP-A-61-109738 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) A61K 9/00-9/72 A61K 47/00-47/48 CA (STN) REGISTRY (STN) MEDLINE (STN)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項1】2,6−ジ−O−メチル−(α,βまたは
γ)−シクロデキストリン、2,3,6−トリ−O−メ
チル−(α,βまたはγ)−シクロデキストリン、2−
ヒドロキシエチル−(α,βまたはγ)−シクロデキス
トリン、2−ヒドロキシプロピル−(α,βまたはγ)
−シクロデキストリン、3−ヒドロキプロピル−(α,
βまたはγ)−シクロデキストリン、2,3−ジヒドロ
キシプロピル−(α,βまたはγ)−シクロデキストリ
ンからなる群より選ばれた1種以上の水溶性に富むシク
ロデキストリン類と1−[2−(デシルチオ)エチル]
アザシクロペンタン−2−オンを含む組成物からなる吸
収促進剤。
(1) 2,6-di-O-methyl- (α, β or γ) -cyclodextrin, 2,3,6-tri-O-methyl- (α, β or γ) -cyclodextrin, −
Hydroxyethyl- (α, β or γ) -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- (α, β or γ)
-Cyclodextrin, 3-hydroxypropyl- (α,
β- or γ) -cyclodextrin, and one or more water-soluble cyclodextrins selected from the group consisting of 2,3-dihydroxypropyl- (α, β or γ) -cyclodextrin and 1- [2- ( Decylthio) ethyl]
An absorption enhancer comprising a composition containing azacyclopentan-2-one.
【請求項2】 水溶性に富むシクロデキストリン類が
2−ヒドロキシプロピル−(α、βまたはγ)−シクロ
デキストリンである請求項1に記載の吸収促進剤
2. The absorption enhancer according to claim 1, wherein the water-soluble cyclodextrin is 2-hydroxypropyl- (α, β or γ) -cyclodextrin.
【請求項3】 水溶性に富むシクロデキストリン類が
2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであ
る請求項1に記載の吸収促進剤。
3. The absorption enhancer according to claim 1, wherein the water-soluble cyclodextrin is 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
【請求項4】2,6−ジ−O−メチル−(α,βまたは
γ)−シクロデキストリン、2,3,6−トリ−O−メ
チル−(α,βまたはγ)−シクロデキストリン、2−
ヒドロキシエチル−(α,βまたはγ)−シクロデキス
トリン、2−ヒドロキシプロピル−(α,βまたはγ)
−シクロデキストリン、3−ヒドロキプロピル−(α,
βまたはγ)−シクロデキストリン、2,3−ジヒドロ
キシプロピル−(α,βまたはγ)−シクロデキストリ
ンからなる群より選ばれた1種以上の水溶性に富むシク
ロデキストリン類と1−[2−(デシルチオ)エチル]
アザシクロペンタン−2−オンおよび薬効成分を含有す
る外用剤。
4. A 2,6-di-O-methyl- (α, β or γ) -cyclodextrin, 2,3,6-tri-O-methyl- (α, β or γ) -cyclodextrin, −
Hydroxyethyl- (α, β or γ) -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- (α, β or γ)
-Cyclodextrin, 3-hydroxypropyl- (α,
β- or γ) -cyclodextrin, and one or more water-soluble cyclodextrins selected from the group consisting of 2,3-dihydroxypropyl- (α, β or γ) -cyclodextrin and 1- [2- ( Decylthio) ethyl]
An external preparation containing azacyclopentan-2-one and a pharmaceutically active ingredient.
【請求項5】水溶性に富むシクロデキストリン類が2−
ヒドロキシプロピル−(α,βまたはγ)−シクロデキ
ストリンである請求項4に記載の外用剤。
5. The method according to claim 1, wherein the cyclodextrin having high water solubility is 2-
The external preparation according to claim 4, which is hydroxypropyl- (α, β or γ) -cyclodextrin.
【請求項6】水溶性に富むシクロデキストリン類が2−
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請
求項4に記載の外用剤。
6. A cyclodextrin having a high water solubility is 2-
The external preparation according to claim 4, which is hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
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