【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水溶性薬物の放出制御が可能な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
徐放性製剤は、薬物の効力持続、副作用の軽減、生物学的半減期の短い薬物の投与回数削減、総投与量の低減等のために設計開発された製剤である。斯かる徐放性製剤における薬物の放出制御は、一般に徐放性基剤を有機溶媒等に溶解した後、薬物表面にコーティングする方法、溶解した放出制御物質基剤中に薬物を分散又は溶解させる方法、イオン交換物質に薬物を吸着させる方法、半透膜物質で薬物を覆い、浸透圧を利用する方法により行われている。
【０００３】
このうち、水溶性薬物の放出制御は、一般に薬物に疎水性基剤を被覆させること（カプセル法）や薬物を疎水性基剤に分散させること（マトリックス法）等によって薬物の拡散過程を制御することにより行われている。特にマトリックス法は、疎水性高分子の種類、組成及び量を調整し、必要に応じて水溶性の高分子や放出調整剤を配合することによって、薬物の放出（溶出）速度を容易に制御できることから有用性が高く、これまでに、油脂類を徐放性基剤とし、これにカプトプリルを配合した製剤（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ４１．２６３（１９８８））やエチルセルロース等を徐放性基剤とし、これにリン酸ジソピラミドを配合した製剤（特開平８−１３３９７５号公報）等が報告されている。
また最近、本発明者らは、疎水性のトリブチル−β−シクロデキストリンと水溶性薬物とを練合した疎水性基剤にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合することにより、水溶性薬物の溶出を制御できることを見出した（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．，６６，２７１−２８０（２０００））。
【０００４】
しかしながら、これまで見出されている徐放性製剤は、消化管内での薬物放出時間が長いため、消化管内の種々の生理的条件、例えば消化液の量、ｐＨ、消化酵素、消化管内移動速度等に影響を受け、薬物の放出速度を必ずしも精密に制御できるものではない。また、トリブチル−β−シクロデキストリンを用いる上記徐放性製剤においては、調製時にアルコール等の有機溶媒を使用して混練・分散しなければならず、錠剤化が困難であること等の問題があり、製造や取り扱いが容易な徐放性製剤の開発が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、水溶性薬物の精密な放出制御が可能であり、且つ容易に製剤化できる医薬組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、斯かる事情に鑑み、徐放性基剤や徐放調節剤について鋭意研究した結果、水溶性薬物を水溶性シクロデキストリンに包接又は付着させた複合体とし、これを疎水性高分子に分散・混合させてなる医薬組成物が、精密な薬物放出制御能を有し、且つ容易に製剤化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、水溶性薬物と水溶性シクロデキストリンの複合体及び疎水性高分子を含有する医薬組成物を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の水溶性薬物と水溶性シクロデキストリンの複合体及び疎水性高分子を含有する医薬組成物は、水溶性薬物を水溶性シクロデキストリンに包接又は付着させた複合体とし、これを疎水性高分子に分散・混合させてなるものであり、水溶性薬物を安定に保持できると共に、薬物の放出を制御することができる。以下に本発明医薬組成物の構成成分について説明する。
【０００９】
本発明の疎水性高分子は、薬物の放出を制御するためのマトリックスとなるものであり、水に不溶であり、医薬として使用できるものであれば特に限定されるものではないが、分子量が１００００以上の高分子であるものが好ましい。具体的には例えばセルロース誘導体、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。
【００１０】
ここで、セルロース誘導体としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等が挙げられ、特に平均分子量１００００〜１００００００のエチルセルロースが好適である。
【００１１】
メタクリル酸コポリマーとしては、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーとしては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体等が挙げられる。このうちアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体が特に好適である。
【００１２】
本発明の水溶性薬物は、水溶性シクロデキストリンに包接又は付着した複合体として配合される。これにより、疎水性高分子のマトリックス中における水溶性薬物の溶出を効率よく制御できる。
ここで、包接とは６〜８個のグルコースが環状構造を形成してなるシクロデキストリンの疎水性空洞中に、薬物分子が１〜２個入り込んでいる状態をいい、付着とは薬物分子が分子単位又は結晶単位でシクロデキストリンの空洞外の部分に化学的若しくは物理的に結合している状態をいう。
【００１３】
本発明の水溶性シクロデキストリンとしては、水に可溶な天然シクロデキストリンや、該シクロデキストリンの水酸基に水溶性を向上させるための側鎖、例えばヒドロキシアルキル基、グルコシル基、マルトシル基等を１又は複数導入したいわゆるシクロデキストリン誘導体が挙げられる。斯かる水溶性シクロデキストリンは、薬物の溶出過程でゲル状となりマトリックスへの水の侵入を抑制する作用を有し、斯かる観点から水に対する溶解度が極めて高いシクロデキストリン誘導体が好ましい。尚、シクロデキストリンとは、６〜１２のグルコース分子がα−１，４−グルコシド結合で環状に連なった非還元性のマルトオリゴ糖をいい、デンプンから生成され、グルコースが６〜８個のα−、β−、γ−型が主に存在するが、β型が好適である。
【００１４】
本発明の水溶性シクロデキストリンとしては、具体的にはヒドロキシエチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等のヒドロキシアルキル化シクロデキストリン、モノメチルシクロデキストリン、ジメチルシクロデキストリン、トリメチルシクロデキストリン、スルフォブチルエーテルシクロデキストリン、グルコシルシクロデキストリン、マルトシルシクロデキストリン等が挙げられ、このうちヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン等が好ましく、特に溶解度が１００ｇ／１００ｍＬ以上であるヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが好ましい。
【００１５】
本発明における水溶性薬物としては、その種類は特に限定されるものではなく、水に３０ｍｇ／ｍＬ以上で溶解する薬物が好ましい。また２種以上の薬物を同時に含むものであってもよい。斯かる薬物としては、例えば徐放化効果が求められる鎮痛剤、解熱剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗生物質、気管支拡張剤、抗腫瘍剤、鎮咳剤、利尿剤等が挙げられ、具体的には、例えば塩酸オクスプレノール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、硫酸カナマイシン、塩酸ネチコナゾ−ル、フロモキセフナトリウム、セフメタゾ−ルナトリウム、酒石酸キタサマイシン、ミグレニン、スルピリン、塩酸アプリンジン、塩酸プロカインアミド、塩酸メトキシフェナミン、コリンテオフィリン、硫酸ビンクリスチン、ラニムスチン、クエン酸オキセラジン、塩酸ピルブテロ−ル等が挙げられる。尚、徐放化効果は水に対する溶解性が高い薬物ほど有効である。
【００１６】
水溶性薬物と水溶性シクロデキストリンの複合体における薬物と水溶性シクロデキストリンの配合比は、薬物の種類によっても異なるが、水溶性薬物１に対して水溶性シクロデキストリンを０．１〜１の割合で配合することが好ましく、水溶性シクロデキストリンの比率を上げることにより、溶出速度を低下させることができる。
【００１７】
斯かる水溶性薬物と水溶性シクロデキストリンの複合体の調製は、公知の包接化合物の調製方法、例えば混練法、溶液法、凍結乾燥法等を用いて行うことができる。例えば混練法によれば、水溶性薬物と水溶性シクロデキストリンを上記の配合比で混合し、これに水、エタノール又は含水エタノール等を加え、ペースト状とし、乾燥させることにより得ることができる。
【００１８】
本発明医薬組成物中の各成分の含有量は、投与する薬物、薬物の溶解性、必要とする薬物の放出速度、濡れ性、包接化合物形成能、疎水性高分子との混合特性を含む多くの要素で決定されるが、水溶性薬物１〜５０重量部に対し、水溶性シクロデキストリン１〜３０重量部及び疎水性高分子５０〜９０重量部の組み合わせが好ましく、水溶性薬物５〜３０重量部に対し、水溶性シクロデキストリン５〜２０重量部及び疎水性高分子６０〜９０重量部の組み合わせが特に好ましい。
【００１９】
本発明の組成物は、常法に従って、素錠、コーティング錠、糖衣錠、腸溶性錠、トローチ錠、舌下錠等の内服用固形製剤の他、軟膏剤、坐剤等の外用製剤とすることができる。
例えば、錠剤を製造する場合には、上述の水溶性薬物と水溶性シクロデキストリンの複合体と、疎水性高分子とを混合し、必要に応じて転動流動造粒法、乾式造粒法にて造粒後、打錠すればよい。尚、本発明においてはマトリックス基剤として粒子間結合によってマトリックスを形成させることができる疎水性高分子を用いることから、有機溶媒を使用して造粒することなく直接打錠することができ、効率的に徐放性の錠剤が製造できる。
【００２０】
当該製剤には、一般的に医薬製剤に使用される賦形剤、結合剤、安定剤、滑沢剤、保存料、色素、香料等の添加剤を含有せしめることができ、更に製剤にフィルム、糖衣又は腸溶性皮膜等のコーティングを施すこともできる。
【００２１】
本発明医薬組成物の使用量は、投与対象者、症状等により差異はあるが、経口投与の場合、投与量として、通常成人において１回約５０〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜３００ｍｇである。非経口的に投与する場合は、その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば坐剤の形態では通常成人において１回約１０００〜３０００ｍｇ程度である。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
酒石酸メトプロロール６０ｍｇ及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン２０ｍｇに適量の精製水を加え、ペースト状にし、約３０分間混練する。混練物を真空乾燥器に入れ、室温で完全に乾燥し、粉砕して粉末とする。この複合体粉末にエチルセルロース１２０ｍｇを加え、約２０分間混合した後、直径１０ｍｍの錠剤に成形した。この錠剤を、第１３改正日本薬局方崩壊試験法第２液を用い、溶出試験法第２法（パドル法）で溶出試験を行い、経時的に酒石酸メトプロロール溶出量を測定した。その結果を図１及び図２に示した。縦軸に溶出率（％）を示し、横軸に時間（分）を示す。
【００２３】
比較例１
酒石酸メトプロロール６０ｍｇと乳糖１４０ｍｇに適量の精製水を加え、ペースト状にし、約３０分間混練する。混練物を真空乾燥器に入れ、室温で完全に乾燥し粉砕して粉末とする。これらのみを実施例１と同様に打錠して、溶出試験を行い、経時的に酒石酸メトプロロール溶出量を測定した。その結果を図１に併せて示した。
【００２４】
比較例２
酒石酸メトプロロール６０ｍｇとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１４０ｍｇを比較例１と同様に調製し、溶出試験を行い、経時的に酒石酸メトプロロール溶出量を測定した。その結果を図１に併せて示した。
【００２５】
比較例３
酒石酸メトプロロール６０ｍｇとエチルセルロース１４０ｍｇのみを実施例１と同様に混合し、打錠した後、溶出試験を行い、経時的に酒石酸メトプロロール溶出量を測定した。その結果を図１に併せて示した。
【００２６】
実施例２
酒石酸メトプロロール６０ｍｇ及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１０ｍｇを用いて実施例１と同様に複合体粉末を得る。この複合体粉末にエチルセルロース１３０ｍｇを加え、約２０分間混合した後、直径１０ｍｍの錠剤に成形した。この錠剤を、第１３改正日本薬局方崩壊試験法第２液を用い、溶出試験法第２法（パドル法）で溶出試験を行い、経時的に酒石酸メトプロロール溶出量を測定した。その結果を図２に示した。縦軸に溶出率（％）を示し、横軸に時間（分）を示す。
【００２７】
実施例３
酒石酸メトプロロール６０ｍｇ及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン３０ｍｇを用いて実施例１と同様に複合体粉末を得る。この複合体粉末にエチルセルロース１１０ｍｇを加え、実施例１と同様に錠剤を製し、溶出試験を行った。その結果を図２に併せて示した。
【００２８】
実施例４
酒石酸メトプロロール６０ｍｇ及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン４０ｍｇを用いて実施例１と同様に複合体粉末を得る。この複合体粉末にエチルセルロース１００ｍｇを加え、実施例１と同様に錠剤を製し、溶出試験を行った。その結果を図２に併せて示した。
結果として図１に示すように、水溶性薬物である酒石酸メトプロロールにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを加え、包接化合物、又は混合物とした粉末を疎水性高分子であるエチルセルロースと混合し、打錠した製剤は、比較例に比べて高い徐放効果が認められた。
また図２に示すように、水溶性シクロデキストリンと疎水性高分子を適宜調整することにより、徐放速度が調節可能であることが判明した。
【００２９】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、組成物中に水溶性薬物を安定に保持することができ、また組成物からの薬物溶出を精密に制御することができる。従って、本発明の医薬組成物を用いた製剤は薬物の溶出が抑制され、長期に薬物の作用を発揮できる徐放性製剤として有用である。更に疎水性高分子を有機溶媒を使用して造粒することなく混合・打錠でき、簡便且つ安全に徐放性製剤を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の医薬組成物及び比較製剤における薬物放出率を示すグラフである。
【図２】本発明の医薬組成物において、異なる成分含量の薬物放出率への影響を示すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a pharmaceutical composition capable of controlling the release of a water-soluble drug.
[0002]
[Prior art]
The sustained-release preparation is a preparation designed and developed to maintain drug efficacy, reduce side effects, reduce the number of administrations of drugs with a short biological half-life, reduce the total dose, and the like. Control of drug release in such sustained-release preparations is generally performed by dissolving the sustained-release base in an organic solvent and then coating the drug surface, or dispersing or dissolving the drug in the dissolved release-control substance base. It is performed by a method, a method of adsorbing a drug on an ion exchange material, a method of covering a drug with a semipermeable membrane material and utilizing osmotic pressure.
[0003]
Among these, release control of water-soluble drugs generally controls the diffusion process of the drug by coating the drug with a hydrophobic base (capsule method) or dispersing the drug in a hydrophobic base (matrix method). Has been done. In particular, the matrix method can easily control the drug release (elution) rate by adjusting the type, composition and amount of the hydrophobic polymer and, if necessary, adding a water-soluble polymer and a release regulator. In the past, preparations (Int. J. Pharm. 41.263 (1988)) containing oils and fats as a sustained-release base and captopril added thereto, ethyl cellulose and the like are used as sustained-release bases. In addition, preparations containing disopyramide phosphate (JP-A-8-133975) and the like have been reported.
Recently, the present inventors have also disclosed elution of water-soluble drugs by blending hydroxypropyl-β-cyclodextrin with a hydrophobic base obtained by kneading hydrophobic tributyl-β-cyclodextrin and a water-soluble drug. (J. Control. Rel., 66 , 271-280 (2000)).
[0004]
However, since the sustained-release preparations found so far have a long drug release time in the digestive tract, various physiological conditions in the digestive tract, such as the amount of digestive juice, pH, digestive enzyme, rate of movement in the digestive tract It is not always possible to precisely control the drug release rate. In addition, the sustained-release preparation using tributyl-β-cyclodextrin has problems such as difficulty in tableting because it must be kneaded and dispersed using an organic solvent such as alcohol during preparation. Therefore, it has been desired to develop a sustained-release preparation that is easy to manufacture and handle.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition capable of precise release control of a water-soluble drug and easily formulated.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
In view of such circumstances, the present inventors have conducted extensive studies on sustained-release bases and sustained-release regulators. As a result, a complex in which a water-soluble drug is included or attached to a water-soluble cyclodextrin is obtained, which is hydrophobic. The present inventors have found that a pharmaceutical composition dispersed and mixed in a functional polymer has precise drug release control ability and can be easily formulated, and has completed the present invention.
[0007]
That is, the present invention provides a pharmaceutical composition containing a complex of a water-soluble drug and a water-soluble cyclodextrin and a hydrophobic polymer.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The pharmaceutical composition containing a complex of a water-soluble drug and a water-soluble cyclodextrin of the present invention and a hydrophobic polymer is a complex in which a water-soluble drug is included in or attached to a water-soluble cyclodextrin, which is hydrophobic. Dispersed and mixed in a polymer, it can stably hold a water-soluble drug and can control the release of the drug. The components of the pharmaceutical composition of the present invention will be described below.
[0009]
The hydrophobic polymer of the present invention is not particularly limited as long as it is a matrix for controlling drug release, is insoluble in water, and can be used as a pharmaceutical, but has a molecular weight of 10,000. What is the above polymer is preferable. Specific examples include cellulose derivatives, methacrylic acid copolymers, aminoalkyl methacrylate copolymers, and the like.
[0010]
Here, examples of the cellulose derivative include ethyl cellulose, cellulose acetate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and the like, and ethyl cellulose having an average molecular weight of 10,000 to 1,000,000 is particularly preferable.
[0011]
Examples of the methacrylic acid copolymer include methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, and the aminoalkyl methacrylate copolymer includes ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium methacrylate. An ethyl copolymer etc. are mentioned. Of these, ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer is particularly preferred.
[0012]
The water-soluble drug of the present invention is formulated as a complex that is included or attached to a water-soluble cyclodextrin. Thereby, the elution of the water-soluble drug in the matrix of the hydrophobic polymer can be controlled efficiently.
Here, inclusion means a state in which 1 to 2 drug molecules are contained in a hydrophobic cavity of cyclodextrin in which 6 to 8 glucose forms a cyclic structure, and adhesion means that drug molecules are It refers to a state in which a molecular unit or a crystal unit is chemically or physically bonded to a portion outside the cavity of cyclodextrin.
[0013]
As the water-soluble cyclodextrin of the present invention, a natural cyclodextrin soluble in water, or a side chain for improving water solubility in the hydroxyl group of the cyclodextrin, for example, a hydroxyalkyl group, a glucosyl group, a maltosyl group, or the like Examples include so-called cyclodextrin derivatives introduced multiple times. Such a water-soluble cyclodextrin is preferably a cyclodextrin derivative having a gel-like property during the drug elution process and suppressing water intrusion into the matrix, and extremely high solubility in water from such a viewpoint. Cyclodextrin refers to a non-reducing maltooligosaccharide in which 6 to 12 glucose molecules are linked cyclically by α-1,4-glucoside bonds, which are produced from starch and have 6 to 8 glucose α-. , Β- and γ-types are mainly present, and the β-type is preferred.
[0014]
Specific examples of the water-soluble cyclodextrin of the present invention include hydroxyalkylated cyclodextrins such as hydroxyethylcyclodextrin and hydroxypropylcyclodextrin, monomethylcyclodextrin, dimethylcyclodextrin, trimethylcyclodextrin, sulfobutylethercyclodextrin, glucosyl And cyclodextrin, maltosyl cyclodextrin, etc., among which hydroxyethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, glucosyl-β-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin and the like are preferable, and the solubility is particularly high. Hydroxyethyl-β-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrogen which are 100 g / 100 mL or more Phosphorus is preferred.
[0015]
The type of the water-soluble drug in the present invention is not particularly limited, and a drug that dissolves in water at 30 mg / mL or more is preferable. Further, two or more kinds of drugs may be included at the same time. Examples of such drugs include analgesics, antipyretics, antiarrhythmic agents, antihypertensive agents, antibiotics, bronchodilators, antitumor agents, antitussives, diuretics, etc. that require a sustained release effect. For example, oxprenol hydrochloride, metoprolol tartrate, betaxolol hydrochloride, kanamycin sulfate, neticonazole hydrochloride, flomoxef sodium, cefmetazol sodium, kitasamycin tartrate, migrenin, sulpyrine, aprindine hydrochloride, procainamide hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride , Cholinetheophylline, vincristine sulfate, ranimustine, oxerazine citrate, pyrbuterol hydrochloride and the like. In addition, the sustained release effect is more effective for a drug having higher solubility in water.
[0016]
Although the compounding ratio of the drug and the water-soluble cyclodextrin in the complex of the water-soluble drug and the water-soluble cyclodextrin varies depending on the kind of the drug, the ratio of the water-soluble cyclodextrin to the water-soluble drug 1 is 0.1 to 1. The elution rate can be lowered by increasing the ratio of the water-soluble cyclodextrin.
[0017]
Such a complex of a water-soluble drug and a water-soluble cyclodextrin can be prepared by using a known clathrate preparation method, for example, a kneading method, a solution method, a freeze-drying method, or the like. For example, according to the kneading method, a water-soluble drug and a water-soluble cyclodextrin are mixed at the above-mentioned blending ratio, and water, ethanol, hydrous ethanol, or the like is added to this to make a paste and dried.
[0018]
The content of each component in the pharmaceutical composition of the present invention includes the drug to be administered, the solubility of the drug, the required drug release rate, the wettability, the clathrate-forming ability, and the mixing characteristics with the hydrophobic polymer. As determined by many factors, a combination of 1 to 30 parts by weight of a water-soluble cyclodextrin and 50 to 90 parts by weight of a hydrophobic polymer is preferable with respect to 1 to 50 parts by weight of the water-soluble drug. A combination of 5 to 20 parts by weight of a water-soluble cyclodextrin and 60 to 90 parts by weight of a hydrophobic polymer is particularly preferable with respect to parts by weight.
[0019]
The composition of the present invention should be a solid preparation for internal use such as an uncoated tablet, a coated tablet, a sugar-coated tablet, an enteric tablet, a troche tablet, a sublingual tablet, and an external preparation such as an ointment or a suppository, according to a conventional method. Can do.
For example, when manufacturing a tablet, a complex of the above-mentioned water-soluble drug and water-soluble cyclodextrin and a hydrophobic polymer are mixed, and if necessary, tumbling fluid granulation method or dry granulation method is applied. Tableting after granulation. In the present invention, since a hydrophobic polymer capable of forming a matrix by interparticle bonding is used as the matrix base, it can be directly compressed without granulation using an organic solvent, and the efficiency Sustained release tablets can be produced.
[0020]
The preparation can contain additives such as excipients, binders, stabilizers, lubricants, preservatives, dyes, and fragrances that are generally used in pharmaceutical preparations. A coating such as sugar coating or enteric coating can also be applied.
[0021]
The use amount of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the subject of administration, symptoms and the like, but in the case of oral administration, the dose is usually about 50 to 1000 mg, preferably about 100 to 300 mg once in an adult. When administered parenterally, the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, and the like, but for example, in the form of a suppository, it is usually about 1000 to 3000 mg once in an adult.
[0022]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these.
Example 1
An appropriate amount of purified water is added to 60 mg of metoprolol tartrate and 20 mg of hydroxypropyl-β-cyclodextrin to make a paste and kneaded for about 30 minutes. The kneaded product is put in a vacuum dryer, completely dried at room temperature, and pulverized to a powder. 120 mg of ethyl cellulose was added to the composite powder, mixed for about 20 minutes, and then formed into a tablet having a diameter of 10 mm. The tablets were subjected to a dissolution test using the second solution of the 13th revised Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method (Paddle Method), and the elution amount of metoprolol tartrate was measured over time. The results are shown in FIG. 1 and FIG. The vertical axis indicates the dissolution rate (%), and the horizontal axis indicates time (minutes).
[0023]
Comparative Example 1
An appropriate amount of purified water is added to 60 mg of metoprolol tartrate and 140 mg of lactose to make a paste and kneaded for about 30 minutes. The kneaded product is put in a vacuum dryer, completely dried at room temperature and pulverized to obtain a powder. Only these were tableted in the same manner as in Example 1, a dissolution test was performed, and the elution amount of metoprolol tartrate was measured over time. The results are also shown in FIG.
[0024]
Comparative Example 2
60 mg of metoprolol tartrate and 140 mg of hydroxypropyl-β-cyclodextrin were prepared in the same manner as in Comparative Example 1, an elution test was conducted, and the elution amount of metoprolol tartrate was measured over time. The results are also shown in FIG.
[0025]
Comparative Example 3
Only 60 mg of metoprolol tartrate and 140 mg of ethylcellulose were mixed in the same manner as in Example 1 and tableted. Then, a dissolution test was performed, and the amount of metoprolol tartrate eluted was measured over time. The results are also shown in FIG.
[0026]
Example 2
A composite powder is obtained in the same manner as in Example 1 using 60 mg of metoprolol tartrate and 10 mg of hydroxypropyl-β-cyclodextrin. 130 mg of ethylcellulose was added to the composite powder, mixed for about 20 minutes, and then formed into a tablet having a diameter of 10 mm. The tablets were subjected to a dissolution test using the second solution of the 13th revised Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method (Paddle Method), and the elution amount of metoprolol tartrate was measured over time. The results are shown in FIG. The vertical axis indicates the dissolution rate (%), and the horizontal axis indicates time (minutes).
[0027]
Example 3
A composite powder is obtained in the same manner as in Example 1 using 60 mg of metoprolol tartrate and 30 mg of hydroxypropyl-β-cyclodextrin. 110 mg of ethylcellulose was added to this composite powder, and tablets were produced in the same manner as in Example 1 to conduct a dissolution test. The results are also shown in FIG.
[0028]
Example 4
A composite powder is obtained in the same manner as in Example 1 using 60 mg of metoprolol tartrate and 40 mg of hydroxypropyl-β-cyclodextrin. 100 mg of ethylcellulose was added to this composite powder, and tablets were produced in the same manner as in Example 1 to conduct a dissolution test. The results are also shown in FIG.
As a result, as shown in FIG. 1, hydroxypropyl-β-cyclodextrin is added to metoprolol tartrate, which is a water-soluble drug, and the clathrate compound or the mixture powder is mixed with ethyl cellulose, which is a hydrophobic polymer, and compressed into tablets. The obtained preparation showed a higher sustained release effect than the comparative example.
Further, as shown in FIG. 2, it was found that the sustained release rate can be adjusted by appropriately adjusting the water-soluble cyclodextrin and the hydrophobic polymer.
[0029]
【The invention's effect】
The pharmaceutical composition of the present invention can stably hold a water-soluble drug in the composition, and can precisely control drug elution from the composition. Therefore, a preparation using the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a sustained-release preparation capable of suppressing the elution of the drug and exhibiting the action of the drug for a long time. Furthermore, the hydrophobic polymer can be mixed and tableted without granulation using an organic solvent, and a sustained-release preparation can be produced simply and safely.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing drug release rates in the pharmaceutical composition of the present invention and a comparative preparation.
FIG. 2 is a graph showing the effect of different component contents on drug release rate in the pharmaceutical composition of the present invention.
