RU2176499C2 - Composition for percutaneous administration of steroid medicinal agents and preparation containing thereof - Google Patents
Composition for percutaneous administration of steroid medicinal agents and preparation containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2176499C2 RU2176499C2 RU99118582/14A RU99118582A RU2176499C2 RU 2176499 C2 RU2176499 C2 RU 2176499C2 RU 99118582/14 A RU99118582/14 A RU 99118582/14A RU 99118582 A RU99118582 A RU 99118582A RU 2176499 C2 RU2176499 C2 RU 2176499C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- drug
- steroid
- layer
- diethylene glycol
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к композиции для чрескожного введения стероидных лекарственных средств, в которой используется смесь диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана в качестве промотора всасывания; и к чрескожному препарату, содержащему указанную композицию. The invention relates to a composition for transdermal administration of steroid drugs, in which a mixture of diethylene glycol ether and sorbitan ester is used as an absorption promoter; and to a transdermal preparation containing said composition.
Предпосылки к созданию изобретения
Доставка лекарственного средства через кожу обладает рядом преимуществ по сравнению с обычным пероральным введением, которое порождает такие проблемы, как непредсказуемые скорости всасывания лекарственного средства, метаболическая деградация лекарственного средства и другие побочные эффекты, например раздражение желудочно-кишечного тракта, вызванное как самим лекарственным средством, так и его метаболитами. А именно, чрескожное введение лекарственных средств ослабляет вышеуказанные проблемы и доставляет лекарственное средство с контролируемой скоростью в течение продолжительного периода назначенного времени благодаря повышению биодоступности лекарственного средства, которое разлагается в пищеварительном тракте.BACKGROUND OF THE INVENTION
The delivery of the drug through the skin has several advantages compared with conventional oral administration, which causes problems such as unpredictable absorption rates of the drug, metabolic degradation of the drug and other side effects, such as irritation of the gastrointestinal tract caused by the drug itself and its metabolites. Namely, transdermal administration of drugs weakens the above problems and delivers the drug at a controlled rate over an extended period of time due to the increased bioavailability of the drug, which decomposes in the digestive tract.
Когда лекарственное средство транспортируется через кожу, роговой слой кожи действует как барьер, препятствующий проникновению лекарственного средства в системный кровоток. Соответственно, в композициях для чрескожной доставки лекарственных средств используются различные промоторы всасывания или усилители проницаемости, которые облегчают проникновение лекарственного средства через роговой слой. Например, патенты США NN 4006218, 3551554, 4568343, 4746515, 4379454, 4906463, 4440777, 4783450 и 5212199 раскрывают в качестве таких промоторов диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид, монолаурат полиэтиленгликоля, монолаурат глицерина, этанол, монолаурат пропиленгликоля, эвкалиптол, лецитин и сложные эфиры с сорбитаном. When a drug is transported through the skin, the stratum corneum acts as a barrier preventing the drug from entering the systemic circulation. Accordingly, in the compositions for transdermal drug delivery, various absorption promoters or permeation enhancers are used that facilitate the penetration of the drug through the stratum corneum. For example, US patents NN 4006218, 3551554, 4568343, 4746515, 4379454, 4906463, 4440777, 4783450 and 5212199 disclose as such promoters dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide, polyethylene glycol monolaurate, propylene glycol nitrate, glycol glycol glycol, monolaurate, glycol glycol, ethylene glycol glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, ethanol, glycol glycol esters with sorbitan.
Диэтиленгликольмоноэтиловый эфир, который использовался в качестве солюбилизатора в препаратах напроксена, нитроглицерина, фенилбутазона и празепама, также, как сообщалось, был эффективным в качестве промотора всасывания при чрескожном введении теофиллина и простагландина E2 (Touitou et al. International Journal of Pharmaceutics, 70, 159-166 (1991) и Watkinson, A. et al., там же, 74, 229-236 (1991)). Diethylene glycol monoethyl ether, which was used as a solubilizer in the preparations of naproxen, nitroglycerin, phenylbutazone and prazepam, was also reported to be effective as a absorption promoter in the transdermal administration of theophylline and prostaglandin E2 (Touitou et al. International Journal of 15 Pharmaceuticals, 166 (1991) and Watkinson, A. et al., Ibid., 74, 229-236 (1991)).
Другие промоторы всасывания, известные ранее в данной области, включают: смесь линолевой кислоты и пропиленгликоля (Европейская патентная публикация N 261429) и смеси N-(гидроксиэтил)пирролидона и метиллаурата, этанол и монолаурат глицерина, диэтиленгликольмоноэтиловый эфир и монолаурат пропиленгликоля (патенты США NN 4537776, 4764379 и 4973468). Other absorption promoters previously known in the art include: a mixture of linoleic acid and propylene glycol (European Patent Publication No. 261429) and a mixture of N- (hydroxyethyl) pyrrolidone and methyl laurate, ethanol and glycerol monolaurate, diethylene glycol mono ethyl ether and propylene glycol monolaurate 45 U.S. Pat. , 4764379 and 4973468).
Обычные чрескожные препараты можно разделить на три типа: тип резервуара, тип простого матрикса и тип многослойной пластинки. Препарат типа простого матрикса, как описано в патентах США NN 4314577, 4438139 и 4839174, включает лекарственное средство, диспергированное в слое, изготовленном из чувствительного к давлению адгезивного матрикса. Такой препарат может производиться достаточно дешево с помощью простого производственного процесса. Однако он имеет недостаток, который заключается в том, что скорость высвобождения лекарственного средства в начальной стадии высока, а затем резко падает. Conventional transdermal preparations can be divided into three types: reservoir type, simple matrix type and multilayer plate type. A simple matrix type preparation as described in US Pat. Nos. 4,314,577, 4,438,139 and 4,839,174 includes a drug dispersed in a layer made of a pressure sensitive adhesive matrix. Such a preparation can be produced fairly cheaply using a simple manufacturing process. However, it has the disadvantage that the drug release rate in the initial stage is high, and then drops sharply.
Помимо этого, имеется необходимость доставки большой дозы лекарственного средства в течение длительного периода времени с помощью препарата типа простого матрикса. Для этой цели были предприняты попытки повысить содержание лекарственного средства в матриксе до уровня, лежащего за порогом растворимости этого лекарственного средства в матриксе, т.е. попытки перенасыщать матрикс лекарственным средством. Однако перенасыщение представляет из себя термодинамически нестабильное состояние, а лекарственное средство в таком препарате имеет тенденцию образовывать кристаллы. Для устранения этой проблемы использовались ингибиторы кристаллообразования, например поливинилпирролидон и сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, однако их эффективность, как оказалось, была незначительной (Ma, X. et al., там же, 142, 115- 119 (1996)). In addition, there is a need to deliver a large dose of the drug over a long period of time using a simple matrix type drug. For this purpose, attempts have been made to increase the content of the drug in the matrix to a level lying below the threshold of solubility of the drug in the matrix, i.e. attempts to oversaturate the matrix with the drug. However, a glut is a thermodynamically unstable state, and the drug in such a drug tends to form crystals. Crystal formation inhibitors, for example, polyvinylpyrrolidone and a copolymer of polyvinylpyrrolidone and vinyl acetate, were used to eliminate this problem, but their effectiveness turned out to be insignificant (Ma, X. et al., Ibid., 142, 115-119 (1996)).
Соответственно, существует необходимость в создании улучшенного препарата матриксного типа для чрескожного введения лекарственных средств, имеющего постоянную и высокую скорость высвобождения лекарственного средства в течение продолжительного периода времени, а также высокое содержание некристаллизованного лекарственного средства. Авторам настоящего изобретения удалось разработать улучшенную композицию для чрескожного введения стероидных лекарственных средств, в которой содержится новый промотор абсорбции, способный удовлетворить вышеуказанные потребности. Неожиданно было установлено, что диэтиленгликольмоноалкиловый эфир и сложный эфир сорбитана, каждый из которых в отдельности был известен как промотор абсорбции, имеющий ограниченную эффективность, при объединении создают синергический эффект, т.е. смесь диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана, как оказалось, является отличным эффективным промотором абсорбции для чрескожного введения стероидных лекарственных средств. Accordingly, there is a need for an improved matrix-type drug for transdermal administration of drugs having a constant and high release rate of the drug over an extended period of time, as well as a high content of non-crystallized drug. The authors of the present invention were able to develop an improved composition for transdermal administration of steroid drugs, which contains a new absorption promoter that can satisfy the above needs. Surprisingly, it was found that diethylene glycol monoalkyl ether and sorbitan ester, each of which was individually known as an absorption promoter having limited effectiveness, produce a synergistic effect when combined, i.e. a mixture of diethylene glycol ether and sorbitan ester has proven to be an excellent absorption promoter for transdermal administration of steroid drugs.
Краткое описание существа изобретения
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание улучшенной композиции для чрескожного введения стероидных лекарственных средств.SUMMARY OF THE INVENTION
Thus, it is an object of the present invention to provide an improved composition for transdermal administration of steroid drugs.
Другой целью настоящего изобретения является создание чрескожного препарата, включающего указанную композицию. Another objective of the present invention is to provide a transdermal preparation comprising said composition.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, предлагается композиция для чрескожного введения стероидного лекарственного средства, включающая: терапевтически эффективное количество указанного лекарственного средства; промотор абсорбции, состоящий по существу из диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана; и фармацевтически приемлемый адгезивный матрикс. In accordance with one aspect of the present invention, there is provided a composition for transdermal administration of a steroid drug, comprising: a therapeutically effective amount of said drug; an absorption promoter consisting essentially of diethylene glycol ether and sorbitan ester; and a pharmaceutically acceptable adhesive matrix.
Краткое описание чертежей
Указанные и прочие цели и признаки настоящего изобретения будут более понятны благодаря следующему описанию изобретения в сочетании со следующими прилагаемыми чертежами, на которых:
фиг. 1 изображает схематическое поперечное сечение одного варианта изобретенного фармацевтического препарата для чрескожной доставки стероидного лекарственного средства;
фиг. 2 изображает изменения кумулятивного количества эстрадиола, транспортированного через кожу мыши, лишенной шерсти, в зависимости от времени и вида использованного промотора абсорбции;
фиг. 3 изображает изменения кумулятивного количества норэтистерона ацетата, транспортированного через кожу мыши, лишенной шерсти, в зависимости от времени и вида использованного промотора абсорбции;
фиг. 4 изображает изменения кумулятивного количества норэтистерона ацетата, транспортированного через кожу трупа человека, в зависимости от времени и вида использованного промотора абсорбции; и
фиг. 5 изображает изменения кумулятивного количества норэтистерона ацетата, транспортированного через кожу трупа человека, в зависимости от времени и содержания монолаурата сорбитана и диэтиленгликольмоноэтилового эфира.Brief Description of the Drawings
These and other objectives and features of the present invention will be better understood due to the following description of the invention in combination with the following accompanying drawings, in which:
FIG. 1 is a schematic cross section of one embodiment of an invented pharmaceutical preparation for transdermal delivery of a steroid drug;
FIG. 2 depicts changes in the cumulative amount of estradiol transported through the skin of a mouse devoid of hair, depending on the time and type of absorption promoter used;
FIG. 3 depicts the changes in the cumulative amount of norethisterone acetate transported through the skin of a mouse without hair, depending on the time and type of absorption promoter used;
FIG. 4 depicts changes in the cumulative amount of norethisterone acetate transported through the skin of a human corpse, depending on the time and type of absorption promoter used; and
FIG. 5 depicts changes in the cumulative amount of norethisterone acetate transported through the skin of a human corpse, depending on the time and content of sorbitan monolaurate and diethylene glycol monoethyl ether.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции для чрескожного введения стероидного лекарственного средства, включающая: стероидное лекарственное средство; смесь диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана, использующуюся в качестве промотора всасывания; и фармацевтически приемлемый адгезивный матрикс.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention relates to a composition for transdermal administration of a steroid drug, comprising: a steroid drug; a mixture of diethylene glycol ether and sorbitan ester, used as a suction promoter; and a pharmaceutically acceptable adhesive matrix.
Примеры стероидных лекарственных средств для применения в композиции по настоящему изобретению включают эстрогены, например эстрадиол, этинилэстрадиол и сложный эфир эстрадиола; прогестагены, например норэтистерон, норэтистерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат, дезогестрел, гестатен и левоноргестрел; андрогены, например тестостерон, тестостерона пропионат, тестостерона энантат, тестостерона ципионат, метилтестостерон и дегидроэпиандростерон и их смесь. Examples of steroid drugs for use in the compositions of the present invention include estrogens, for example, estradiol, ethinyl estradiol and estradiol ester; progestogens, for example, norethisterone, norethisterone acetate, medroxyprogesterone acetate, desogestrel, gestesten and levonorgestrel; androgens, for example testosterone, testosterone propionate, testosterone enanthate, testosterone cypionate, methyltestosterone and dehydroepiandrosterone, and a mixture thereof.
Общее количество стероидного лекарственного средства, которое используется в изобретенной композиции, может варьировать от 0,05 до 30%, предпочтительно от 0,1 до 10% от общего веса композиции. The total amount of steroid drug used in the invented composition may vary from 0.05 to 30%, preferably from 0.1 to 10% of the total weight of the composition.
Промотор абсорбции настоящего изобретения составлен из диэтиленгликольмоноалкилового эфира и сложного эфира сорбитана, смешанных в весовом соотношении от 1: 4 до 4:1, предпочтительно, от 1:2 до 2:1. Диэтиленгликольмоноалкиловые эфиры, которые подходят для использования в настоящем изобретении, включают диэтиленгликольмоноэтиловый эфир и диэтиленгликольмонометиловый эфир, а подходящие сложные эфиры сорбитана включают монолаурат сорбитана и моноолеат сорбитана. The absorption promoter of the present invention is composed of diethylene glycol monoalkyl ether and sorbitan ester mixed in a weight ratio of 1: 4 to 4: 1, preferably 1: 2 to 2: 1. Diethylene glycol monoalkyl ethers that are suitable for use in the present invention include diethylene glycol monoethyl ether and diethylene glycol monomethyl ether, and suitable sorbitan esters include sorbitan monolaurate and sorbitan monooleate.
Общее количество смеси диэтиленгликолевого эфира и сложного эфира сорбитана, использующейся в композиции согласно изобретению, может варьировать от 5 до 30%, предпочтительно от 5 до 25% от общего веса композиции, а весовое соотношение указанных двух компонентов поддерживается в вышеупомянутых пределах. The total amount of a mixture of diethylene glycol ether and sorbitan ester used in the composition according to the invention can vary from 5 to 30%, preferably from 5 to 25% of the total weight of the composition, and the weight ratio of these two components is maintained within the above ranges.
Фармацевтически приемлемый адгезивный матрикс, использующийся в настоящем изобретении, может представлять из себя любой из известных в данной области, например, адгезивы на основе полиакрилата, такие как этил-, бутил- и 2-этилгексилакрилат, полиизобутилен и силиконовый каучук. The pharmaceutically acceptable adhesive matrix used in the present invention can be any of those known in the art, for example polyacrylate adhesives such as ethyl, butyl and 2-ethylhexyl acrylate, polyisobutylene and silicone rubber.
Композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать отдушки, консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы и красители. The composition of the present invention may further include perfumes, preservatives, antioxidants, stabilizers and colorants.
Препарат для чрескожного введения стероидного лекарственного средства в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения может быть изготовлен с использованием: защитного слоя-основы, непроницаемого для стероидного лекарственного средства; слоя-резервуара лекарственного средства, содержащего вышеупомянутую композицию настоящего изобретения, одна сторона которого ламинирована на защитный слой-основу; и покровного слоя, прикрепленного к другой стороне слоя-резервуара лекарственного средства; причем указанный покровный слой способен защищать композицию от окружающей среды до тех пор, пока он не будет удален, чтобы привести слой-резервуар лекарственного средства в контакт с кожей. A preparation for transdermal administration of a steroid drug in accordance with another aspect of the present invention can be made using: a protective base layer impervious to a steroid drug; a reservoir layer of a medicament containing the aforementioned composition of the present invention, one side of which is laminated to a protective base layer; and a coating layer attached to the other side of the drug reservoir layer; wherein said coating layer is capable of protecting the composition from the environment until it is removed in order to bring the drug reservoir layer into contact with the skin.
Препарат настоящего изобретения может дополнительно включать добавочный адгезивный слой, который выбирают из известных в данной области, например, кольцевидный адгезивный слой, плотно прикрепленный по периферии слоя-резервуара лекарственного средства и защитного слоя-основы. The preparation of the present invention may further include an additional adhesive layer, which is selected from those known in the art, for example, an annular adhesive layer tightly adhered around the periphery of the drug reservoir layer and the base protective layer.
Фиг. 1 показывает схематическое поперечное сечение одного варианта препарата для чрескожной доставки стероидного лекарственного средства по настоящему изобретению, который включает покровный слой 1, слой-резервуар лекарственного средства 2, защитный слой-основу 3 и добавочный адгезивный слой 4. FIG. 1 shows a schematic cross-section of one embodiment of a percutaneous delivery preparation of a steroid drug of the present invention, which includes a coating layer 1, a
Композиция согласно изобретению для чрескожной доставки стероидного лекарственного средства имеет следующие преимущества: она представляет из себя композицию типа простого матрикса, которую можно изготавливать дешево; применение улучшенного промотора абсорбции, описанного выше, делает возможным поддержание интенсивного потока лекарственного средства в течение продолжительного периода времени, истинная скорость проникновения лекарственного средства подчиняется кинетике нулевого порядка; и образование кристаллов лекарственного средства ингибируется даже при высоком уровне содержания лекарственного средства, благодаря применению указанного улучшенного промотора абсорбции. Доза, которая вводится пациенту с использованием композиции настоящего изобретения, может контролироваться путем подбора соотношения содержания в композиции лекарственного средства и промотора абсорбции. The composition according to the invention for percutaneous delivery of a steroid drug has the following advantages: it is a simple matrix type composition which can be made cheaply; the use of the improved absorption promoter described above makes it possible to maintain an intense flow of the drug over a long period of time, the true penetration rate of the drug is subject to zero order kinetics; and the formation of drug crystals is inhibited even at a high drug content due to the use of said improved absorption promoter. The dose that is administered to the patient using the composition of the present invention can be controlled by adjusting the ratio of the content of the drug to the absorption promoter in the composition.
Следующие примеры предназначаются для дополнительного иллюстрирования настоящего изобретения без ограничения его объема. The following examples are intended to further illustrate the present invention without limiting its scope.
Определение скорости проникновения лекарственного средства через кожу
Поток, или скорость проникновения через кожу (СПК), лекарственного средства определяли на образце кожи с помощью следующей процедуры.Determination of the rate of drug penetration through the skin
The flow, or rate of penetration through the skin (SEC) of the drug was determined on a skin sample using the following procedure.
Образец кожи, или взятый от трупа человека или вырезанный у самки мыши, лишенной шерсти, в возрасте 6 недель устанавливали в диффузионную камеру Valia-Chien (Crown Glass, США) таким образом, чтобы роговой слой кожи был обращен наружу из камеры, а затем фиксировали на коже препарат для чрескожного введения, содержащий одно или более стероидных лекарственных средств. В камеру добавляли 3,4 мл физиологического солевого раствора, содержащего 40% полиэтиленгликоля 400 (Sigma Scientific Со.) и перемешивали в течение всего периода эксперимента. После этого периодически отбирали образцы физиологического солевого раствора объемом 100 мкл и подвергали жидкостной хроматографии высокого разрешения, чтобы определить кумулятивное количество лекарственного средства, транспортированного через кожу. Скорость проникновения через кожу (СПК) лекарственного средства рассчитывали посредством регрессионного анализа кумулятивных количеств лекарственного средства в зависимости от времени (мкг/см2/ч).A skin sample, either taken from a human corpse or cut from a female mouse, deprived of hair, at the age of 6 weeks, was placed in a Valia-Chien diffusion chamber (Crown Glass, USA) so that the stratum corneum was turned outward from the chamber and then fixed on the skin, a transdermal preparation containing one or more steroid drugs. 3.4 ml of physiological saline containing 40% polyethylene glycol 400 (Sigma Scientific Co.) was added to the chamber and mixed throughout the experiment. After this, samples of physiological saline solution with a volume of 100 μl were periodically taken and subjected to high-performance liquid chromatography to determine the cumulative amount of the drug transported through the skin. The rate of penetration through the skin (SEC) of the drug was calculated by regression analysis of cumulative quantities of the drug depending on time (μg / cm 2 / h).
Процесс, описанный выше, повторяли 3 раза и определяли среднее значение СПК лекарственного средства. The process described above was repeated 3 times and the average value of the SEC of the drug was determined.
Ссылочный пример 1. Приготовление и тестирование композиций для чрескожного введения, содержащих обычные промоторы всасывания (кожа мышей, лишенных шерсти). Reference Example 1. Preparation and testing of transdermal compositions containing conventional absorption promoters (skin of mice without hair).
0,6 вес. % эстрадиола (ЭД), 3,0 вес.% норэтистерона ацетата (НЭТА) и промотор абсорбции, представленные в таблице 1, добавляли к полиакрилатному адгезиву (Durotac 87-2074, National Starch Chem. Co.), а затем смесь перемешивали до растворения лекарственных средств в адгезиве. 0.6 weight. % estradiol (ED), 3.0 wt.% norethisterone acetate (NETA) and the absorption promoter shown in Table 1 were added to the polyacrylate adhesive (Durotac 87-2074, National Starch Chem. Co.), and then the mixture was stirred until dissolved medicines in the adhesive.
Полученную смесь наливали на непроницаемый защитный слой-основу (Scotchpak 1109, 3М Со.) до получения матриксного слоя толщиной 1000 мкм. Полученный материал, состоящий из защитного слоя-основы, покрытого матриксным слоем, высушивали в печи при постепенном подъеме температуры от 60o до 120oC. Полученный материал оставляли на открытом воздухе в течение 1 часа, а затем на него ламинировали покровный слой (Scotchpak 1012, 3М Co.). Полученный препарат для чрескожного введения лекарственного средства хранили при комнатной температуре.The resulting mixture was poured onto an impermeable protective base layer (Scotchpak 1109, 3M Co.) To obtain a matrix layer with a thickness of 1000 μm. The resulting material, consisting of a protective base layer coated with a matrix layer, was dried in an oven with a gradual increase in temperature from 60 o to 120 o C. The resulting material was left in the open air for 1 hour, and then a coating layer was laminated on it (Scotchpak 1012 , 3M Co.). The resulting preparation for transdermal administration of the drug was stored at room temperature.
Определяли скорости проникновения лекарственных средств через кожу мыши, лишенной шерсти; результаты представлены в таблице 1 и на фиг.2 и 3. The rates of drug penetration through the skin of a mouse deprived of hair were determined; the results are presented in table 1 and figure 2 and 3.
Фиг. 2 и 3 изображают изменения кумулятивного количества эстрадиола и норэтистерона ацетата, транспортированных через кожу, в зависимости от времени и вида использованного промотора абсорбции. FIG. 2 and 3 depict changes in the cumulative amount of estradiol and norethisterone acetate transported through the skin, depending on the time and type of absorption promoter used.
Как видно из таблицы 1 и фиг. 2 и 3, композиции, содержащие монолаурат сорбитана (ссылочный пример 1-4) и сквален (ссылочный пример 1-5) в качестве промотора абсорбции, демонстрировали высокие скорости проникновения. Однако в каждом из вышеописанных ссылочных примеров наблюдалось образование кристаллов лекарственных средств. As can be seen from table 1 and FIG. 2 and 3, compositions containing sorbitan monolaurate (reference example 1-4) and squalene (reference example 1-5) as an absorption promoter, showed high penetration rates. However, in each of the above reference examples, the formation of drug crystals was observed.
Ссылочный пример 2. Приготовление и тестирование композиций для чрескожного введения, содержащих обычные промоторы абсорбции (кожа трупа человека). Reference Example 2. Preparation and testing of compositions for transdermal administration containing conventional absorption promoters (human corpse skin).
Было изготовлено и протестировано четыре композиции для чрескожной доставки лекарственных средств, как описано в ссылочном примере 1, за исключением того, что вместо кожи мыши использовали кожу трупа человека и применяли 4 вес.% норэтистерона ацетата (НЭТА) вместе с промоторами всасывания, представленными в таблице 2. Результаты представлены в таблице 2 и на фиг. 4. Four compositions for transdermal drug delivery were made and tested as described in Reference Example 1, except that instead of mouse skin, human corpse skin was used and 4% by weight of norethisterone acetate (NETA) was used together with the absorption promoters shown in the table 2. The results are presented in table 2 and in FIG. 4.
Как видно из таблицы 2 и фиг. 4, композиции, содержащие монолаурат сорбитана (ссылочный пример 2-2), сквален (ссылочный пример 2-3) и диэтиленгликольмоноэтиловый эфир (ссылочный пример 2-4) в качестве промотора абсорбции, повышали скорость проникновения НЭТА через кожу трупа человека в значительно меньшей степени, чем при использовании кожи мыши, лишенной шерсти. Помимо этого, во всех вышеописанных ссылочных примерах наблюдалось образование кристаллов лекарственных средств, кроме примера 2-4, в котором в качестве промотора абсорбции применялся диэтиленгликольмоноэтиловый эфир. As can be seen from table 2 and FIG. 4, compositions containing sorbitan monolaurate (reference example 2-2), squalene (reference example 2-3) and diethylene glycol monoethyl ether (reference example 2-4) as an absorption promoter, increased the rate of penetration of NETA through the skin of a human corpse to a much lesser extent than when using mouse skin without hair. In addition, in all the above reference examples, the formation of drug crystals was observed, except for example 2-4, in which diethylene glycol monoethyl ether was used as an absorption promoter.
Примеры 1-3 и сравнительные примеры 1-6. Examples 1-3 and comparative examples 1-6.
Было изготовлено и протестировано девять композиций для чрескожной доставки лекарственных средств, как описано в ссылочном примере 1, за исключением того, что кожу трупа человека и 0,4 вес.% эстрадиола и 2,7 вес.% норэтистерона ацетата (НЭТА) применяли вместе с промоторами всасывания, представленными в таблице 3. Nine compositions for transdermal drug delivery were prepared and tested as described in Reference Example 1, except that human corpse skin and 0.4 wt.% Estradiol and 2.7 wt.% Norethisterone acetate (NETA) were used with suction promoters shown in table 3.
В качестве положительного контроля в сравнительном примере 6 использовали коммерческий препарат резервуарного типа, т.е. Estragest® (EG, CibaGaigy, Швейцария). Результаты представлены в таблице 3 и на фиг. 5.As a positive control in comparative example 6, a commercial reservoir type preparation was used, i.e. Estragest ® (EG, CibaGaigy, Switzerland). The results are presented in table 3 and in FIG. 5.
Как видно из таблицы 3 и фиг. 5, композиции по настоящему изобретению, содержащие смесь диэтиленгликольмоноэтилового эфира (ДЭГМЭЭ) и монолаурата сорбитана (МЛС) в соотношении ДЭГМЭЭ к МЛС в пределах от 0,5 до 2 (примеры 1, 2 и 3) в качестве промотора абсорбции, демонстрировали выраженное повышение скоростей проникновения лекарственных средств через кожу трупа человека по сравнению с таковыми в сравнительных примерах 1-6. Скорость проникновения лекарственного средства отчетливо подчиняется кинетике нулевого порядка. Помимо этого, в примерах 1, 2 и 3 не наблюдалось образования кристаллов лекарственного средства. As can be seen from table 3 and FIG. 5, the compositions of the present invention containing a mixture of diethylene glycol monoethyl ether (DEGMEE) and sorbitan monolaurate (MLS) in the ratio of DEGMEE to MLS ranging from 0.5 to 2 (Examples 1, 2 and 3) as an absorption promoter, showed a marked increase in rates penetration of drugs through the skin of a human corpse compared with those in comparative examples 1-6. The penetration rate of the drug is clearly subordinate to the kinetics of zero order. In addition, in examples 1, 2, and 3, no formation of drug crystals was observed.
Пример 4 и сравнительные примеры 7-10. Example 4 and comparative examples 7-10.
Было изготовлено и протестировано пять композиций для чрескожной доставки лекарственных средств, как описано в ссылочном примере 1, за исключением того, что кожу трупа человека и 3,5 вес.% тестостерона применяли вместе с промоторами абсорбции, представленными в таблице 4. Five compositions for transdermal drug delivery were prepared and tested as described in Reference Example 1, except that human corpse skin and 3.5% by weight testosterone were used together with the absorption promoters shown in Table 4.
Как видно из таблицы 4, композиции по настоящему изобретению, содержащие смесь диэтиленгликольмоноэтилового эфира (ДЭГМЭЭ) и монолаурата сорбитана (МЛС) (пример 4) в качестве промотора всасывания, демонстрировали выраженное повышение скоростей проникновения лекарственных средств по сравнению с таковыми при использовании ДЭГМЭЭ или МЛС по отдельности (сравнительные примеры 8 и 9). As can be seen from table 4, the compositions of the present invention containing a mixture of diethylene glycol monoethyl ether (DEGMEE) and sorbitan monolaurate (MLS) (example 4) as an absorption promoter, showed a pronounced increase in drug penetration rates compared to those when using DEGMEE or MLS according to separately (comparative examples 8 and 9).
Примеры 5-7 и сравнительные примеры 11-12. Examples 5-7 and comparative examples 11-12.
Было изготовлено и протестировано пять композиций для чрескожной доставки лекарственных средств, как описано в ссылочном примере 1, за исключением того, что кожу трупа человека и 0,8 вес.% эстрадиола применяли вместе с промоторами всасывания, представленными в таблице 5. Five compositions for transdermal drug delivery were prepared and tested as described in Reference Example 1, except that human corpse skin and 0.8% by weight of estradiol were used together with the absorption promoters shown in Table 5.
Как видно из таблицы 5, композиции по настоящему изобретению, содержащие смесь диэтиленгликольмоноэтилового эфира (ДЭГМЭЭ) и монолаурата сорбитана (МЛС) в весовом соотношении ДЭГМЭЭ и МЛС от 1 до 4 (примеры 5, 6 и 7), демонстрировали повышение скоростей проникновения эстрадиола через кожу трупа человека. As can be seen from table 5, the compositions of the present invention containing a mixture of diethylene glycol monoethyl ether (DEGMEE) and sorbitan monolaurate (MLS) in a weight ratio of DEGMEE and MLS from 1 to 4 (examples 5, 6 and 7) showed an increase in the rate of penetration of estradiol through the skin human corpse.
Claims (13)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1997/2233 | 1997-01-27 | ||
KR1019970002233A KR100215027B1 (en) | 1997-01-27 | 1997-01-27 | Composition for transdermal administration of steroid drugs and formulation containing same |
FR1997/2233 | 1997-01-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU99118582A RU99118582A (en) | 2001-06-10 |
RU2176499C2 true RU2176499C2 (en) | 2001-12-10 |
Family
ID=19495561
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99118582/14A RU2176499C2 (en) | 1997-01-27 | 1998-01-23 | Composition for percutaneous administration of steroid medicinal agents and preparation containing thereof |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1001812A1 (en) |
JP (1) | JP2000508349A (en) |
KR (1) | KR100215027B1 (en) |
CN (1) | CN1244806A (en) |
AR (1) | AR011577A1 (en) |
AU (1) | AU727811B2 (en) |
BR (1) | BR9807009A (en) |
CA (1) | CA2277970A1 (en) |
ID (1) | ID19755A (en) |
RU (1) | RU2176499C2 (en) |
TW (1) | TW537899B (en) |
WO (1) | WO1998032465A1 (en) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100294084B1 (en) * | 1998-06-02 | 2001-09-22 | 성재갑 | Composition for transdermal administration of non-steroid drugs and formulation containing same |
AU2223600A (en) * | 1999-01-06 | 2000-07-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Hormone replacement for breast cancer patients |
KR100403051B1 (en) * | 2000-07-25 | 2003-10-23 | 일양약품주식회사 | Composition of matrix type patch for transdermal testosterone delivery and process for preparing the same |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
DE10107663B4 (en) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosterone-containing transdermal therapeutic system, process for its preparation and its use |
WO2004054544A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-07-01 | Besins International Belgique | Pharmaceutical composition for transdermal or transmucous administration comprising a progestin or an estrogen, method for preparing same and uses thereof |
FR2848112B1 (en) * | 2002-12-10 | 2007-02-16 | Besins Int Belgique | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TRANSDERMAL OR TRANSMUCTIVE DELIVERY COMPRISING AT LEAST ONE PROGESTATIVE AND / OR AT LEAST ONE OESTROGEN, PREPARATION METHOD AND USES THEREOF |
FR2851470B1 (en) | 2003-02-20 | 2007-11-16 | Besins Int Belgique | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TRANSDERMAL OR TRANSMUCTIVE DELIVERY |
JP4422430B2 (en) * | 2003-05-14 | 2010-02-24 | 帝國製薬株式会社 | External patch containing estrogen and / or progestogen |
GB0409498D0 (en) * | 2004-04-28 | 2004-06-02 | Hunter Fleming Ltd | Transdermal steroid formulation |
CN1313084C (en) * | 2004-11-05 | 2007-05-02 | 郑会义 | Percutaneous contraceptive drugs delivery system and method |
DE102004059880A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-14 | Grünenthal GmbH | Stable, hormone-containing (intermediate) product |
JP2007045808A (en) * | 2005-01-07 | 2007-02-22 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | Skin care preparation |
JP4969050B2 (en) * | 2005-01-07 | 2012-07-04 | ロート製薬株式会社 | Topical skin preparation |
US10080760B2 (en) | 2009-10-27 | 2018-09-25 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents |
WO2013054809A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | 大正製薬株式会社 | External preparation for skin |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
HUE055562T2 (en) | 2011-11-23 | 2021-11-29 | Therapeuticsmd Inc | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
JP5521025B2 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-11 | 日本精化株式会社 | Penetration enhancer |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
EP3145489A1 (en) | 2014-05-22 | 2017-03-29 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
BR112018070199A2 (en) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Therapeuticsmd Inc | pharmaceutical composition of steroid hormone |
KR101968873B1 (en) * | 2018-09-21 | 2019-04-29 | 아이큐어 주식회사 | Cosmetic composition comprising peptide derived from Botulinum toxin having improved cell penetrating ability |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4291015A (en) * | 1979-08-14 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
JPH0744940B2 (en) * | 1986-12-24 | 1995-05-17 | ライオン株式会社 | Base material for oral application |
CH674618A5 (en) * | 1987-04-02 | 1990-06-29 | Ciba Geigy Ag | |
CA1333114C (en) * | 1987-11-25 | 1994-11-15 | Daniel C. Duan | Pressure-sensitive adhesives and bioelectrodes constructed with the adhesive |
US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
WO1990004397A1 (en) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Preparation for transdermal application containing gestodene |
US4973468A (en) * | 1989-03-22 | 1990-11-27 | Cygnus Research Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
ATE107517T1 (en) * | 1989-05-25 | 1994-07-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | TRANSDERMAL THERAPEUTIC AGENT. |
US5314685A (en) * | 1992-05-11 | 1994-05-24 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Anhydrous formulations for administering lipophilic agents |
-
1997
- 1997-01-27 KR KR1019970002233A patent/KR100215027B1/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-23 WO PCT/KR1998/000013 patent/WO1998032465A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-23 BR BR9807009-6A patent/BR9807009A/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-23 JP JP10531848A patent/JP2000508349A/en active Pending
- 1998-01-23 EP EP98902269A patent/EP1001812A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-23 RU RU99118582/14A patent/RU2176499C2/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 CN CN98802010A patent/CN1244806A/en active Pending
- 1998-01-23 AU AU58820/98A patent/AU727811B2/en not_active Ceased
- 1998-01-23 CA CA002277970A patent/CA2277970A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-26 TW TW087101089A patent/TW537899B/en active
- 1998-01-27 ID IDP980113A patent/ID19755A/en unknown
- 1998-01-27 AR ARP980100352A patent/AR011577A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR9807009A (en) | 2000-03-14 |
AU5882098A (en) | 1998-08-18 |
WO1998032465A1 (en) | 1998-07-30 |
TW537899B (en) | 2003-06-21 |
KR100215027B1 (en) | 1999-08-16 |
KR19980066583A (en) | 1998-10-15 |
AU727811B2 (en) | 2000-12-21 |
JP2000508349A (en) | 2000-07-04 |
AR011577A1 (en) | 2000-08-30 |
ID19755A (en) | 1998-07-30 |
EP1001812A1 (en) | 2000-05-24 |
CN1244806A (en) | 2000-02-16 |
CA2277970A1 (en) | 1998-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2176499C2 (en) | Composition for percutaneous administration of steroid medicinal agents and preparation containing thereof | |
KR100392435B1 (en) | Transdermal Therapy System Containing Sex Steroids | |
US20010023261A1 (en) | Novel composition for the transdermal administration of drugs | |
AU657502B2 (en) | Transdermal contraceptive formulations, methods and devices | |
JP2655983B2 (en) | Method for improving the stability of a drug having tyrosinase inhibitory activity, and a skin whitening patch | |
US20140109916A1 (en) | Transdermal Delivery of Hormones without the Need of Penetration Enhancers | |
JPH09501398A (en) | Active ingredient patch | |
JP2014051507A (en) | Percutaneous therapeutic system comprising norelgestromin for contraception and hormone supplementation | |
IL176112A (en) | Composition for transdermal delivery containing gestodene and a carrier, a transdermal therapeutic system comprising gestodene and a kit | |
EP1541137B1 (en) | Transdermal delivery system of gestodene | |
WO1999062557A1 (en) | Composition for the transdermal administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
NZ279226A (en) | Desogestrel-containing transdermal application | |
JP2005528432A (en) | Norethindrone sustained-release formulation and related methods | |
CA2410336A1 (en) | Transdermal therapeutical system with a reduced tendency of the active substance to crystallize | |
MXPA99006959A (en) | Composition for the transdermal administration of steroid drugs | |
JPH08104621A (en) | Gum type sustained release pharmaceutical preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040124 |