JP3172188B2 - 肺および気管支疾患におけるウロジラチン(urodilatin)の使用 - Google Patents
肺および気管支疾患におけるウロジラチン(urodilatin)の使用Info
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Description
肺および/または気管支疾患の治療のための使用に関す
るものである。
ての使用は、医薬の分野で知られている(DE37 06 731.
1;DE37 17 329.4;PCT/EP88/00144)。
痙攣、気管支粘膜の腫脹および気管支分泌物の増加を特
徴としている。特に、それらには気管支喘息、慢性閉塞
性気道疾患(COLD)、そして心臓喘息が含まれる。閉塞
性気道疾患の治療法として、β2−交感神経興奮薬(た
とえばフェノテロール(fenoterol)、サルブタモール
(salbutamol)、テルブタリン(terbutalin)の投与が
知られている。β2−交感神経興奮薬は、気管支平滑筋
の緊張を弱め、その上、肥満細胞からの伝達物質の放出
を阻害し、粘膜の浄化(clarifying)機能を高める。し
かし、β2−交感神経興奮薬の長期間および/または高
投与量での使用の結果、β2−アドレノセプター(adre
noceptor)類の不感受性化と、それによる治療効果の著
しい減退が生じ得る。
iuretic)ペプチド(ANP)の気管支拡張活性はよく知ら
れている(Hulkset al.,Br.Med.J.299(1989),1081−1
982)。
閉塞性気道疾患のための、従来の治療薬の代わりに、ま
たはそれらと組み合わせて使用することができる新しい
治療薬を提供することである。
して任意に通常の医薬用の希釈剤、賦形剤、充填剤(fi
ller)または補助剤(adjuvant)とを含む、肺および/
または気管支疾患の治療用医薬組成物を提供することに
よって達成される。
である。
(例えば静脈注射(ボーラス)または静脈注入)、また
は吸入で投与され、その際の好ましい投与量は、体重1k
gあたりウロジラチン5ngから1000μgで、体重1kgあた
りウロジラチン10ngから100μgが特に好ましい。
起する気管支収縮に対して、ウロジラチンの非経口投与
が、特に努力呼気改善の点において明らかにわかる、明
白な防護をもたらすことが示された。
排泄増加ペプチド(ANP)の投与に比較して、ウロジラ
チンの効果が2倍以上大きいことが見いだされた。
Pの場合に見られる降圧作用を伴わずに、糸球体濾過
値、水、ナトリウムおよび塩素の排泄を増大させる。し
たがって、特に不安定循環を有する被験者に対し、ウロ
ジラチンは副作用が少ない。ウロジラチンの高投与量の
場合においてのみ、血管平滑筋の弛緩の結果、降圧作用
が生じる。
気管支収縮の治療法においても、ANPに比較して、有利
になると考えられる。特に、気管支喘息の治療におけ
る、たとえばテオフィリン(theophyllin)調剤など他
の降圧薬との相互作用の危険が減少する。
に説明する。
・ボリューム(fuow−volume)曲線を示す;●=対照動
物、n=7;○=グループB:ウロジラチン40ng/kg/min(1
1.4pmol/kg/min)、n=6(平均値±SEM)。
・ボリューム曲線を示す;●=対照動物、n=7;○=グ
ループC:ウロジラチン80ng/kg/min(22.8pmol/kg/mi
n)、n=6(平均値±SEM)。
・ボリューム曲線を示す;●=対照動物、n=7;○=グ
ループD:ANP70.3ng/kg/min(22.8pmol/kg/min)、n=
6(平均値±SEM)。
患者グループの呼気1秒率(FEV1.0)曲線を示す。
肺活量(VCmax)曲線を示す。
ピーク呼気フロー(PEF)曲線を示す。
ープの肺活量の75、50および25%(MEF75、MEF50、MEF
25)におけるフロー曲線を示す。
収縮期血圧(BP)曲線をmmHgで示す。
弛緩期血圧(BP)曲線をmmHgで示す。
心拍数(HR)曲線を拍数/minで示す。
star)ラットを試験動物として供した。研究は単純盲検
法の形態をとった。実験期間の各日に、対照グループお
よびベルム(verum)グループの動物について測定し
た。
て、麻酔して挿管した自発呼吸ラットの呼吸量(VT)、
呼吸数(f)、1分呼吸量(MV)、肺抵抗(RL)、動コ
ンプライアンス(Cdyn)、呼吸フロー(F)、および経
肺圧(transpulmonary pressure)(PTP)の連続測定を
実施した。循環のモニターをEKG記録と心拍数(HR)の
評価によって行なった。
はベルム(NaCl溶液中のウロジラチンまたはANP)投与
用の静脈内導入口(蝶形物)をつけた。定常状態が得ら
れてから、自発呼吸の初期値をまず測定した。その後、
プラシーボ、ウロジラチンおよびANPの無作為注入を開
始した。それぞれについて、注入開始後5分、アセチル
コリン(ACh)吸入刺激を行なう前に、自発パラメータ
ーの連続測定評価を実施した(ACh刺激前の基準値)。
かけて、溶液0.5mlを連続注入した。グループAの対照
動物にはNaCl溶液0.5ml、グループBのラットはNaCl溶
液中のウロジラチン40ng/kg/min=11.409pmol/kg/min、
1動物あたり120ng相当量、グループCはウロジラチン8
0ng/kg/min=22.819pmol/kg/min、1動物あたり240ng相
当量、グループDはANP 70.305ng/kg/min=22.819pmol/
kg/min、1動物あたり210.915ng相当量を投与した。こ
こで、グループCおよびDにおいては当モル量のウロジ
ラチンおよびANPが投与された。ウロジラチン400ng/kg/
minを1ml量注入した予備実験において、被検動物の心拍
数に何ら変化は見られなかった。
入による刺激を与えた。総吸入量600mlとした後、各動
物について、自発呼吸パラメーターの評価を実施した
(ACh刺激終了時の値)。
吸による努力呼気を行なわせた。フロー・ボリュームお
よびフロー−時間の関係を記録した(スパイログラフィ
ー(spirography))。フロー・ボリューム曲線によっ
て、ピーク呼気フロー(=PEF)、最大中間呼気フロー
(=MMEF)、そして努力肺活量の75、50、25、および10
%におけるフロー(たとえばFEF 75)の評価を行なうこ
とができる。ラットのスパイログラフィーにより、最初
に努力肺活量(FVC)が得られ、それから0.05、0.10、
0.20および0.40秒後の呼気量が絶対値ml(たとえばFEV
0.05)またはFVCのパーセント(たとえばFEV 0.05%)
で得られる。
初期値の測定によると、グループA−D間に何ら有意な
差は見られなかった。
min)は初期値に比較して、PTPとRLの有意な微量の増加
とCdynの有意な小量の減少を示した。グループC(ウロ
ジラチン80ng/kg/min)においては、初期値に比較し
て、呼吸数の有意な微量の減少が見られた。すべてのグ
ループのグループ間比較(アノバ(Anova))および対
照グループAとの個別の比較(t−テスト)すべてにお
いて、ACh刺激前の基準値およびそれらの初期値を基準
とした注入5分後の変化パーセント(Delta%)に関
し、グループA−D間に何ら有意な差が出なかった。
の基準値に対し、PTP、RL、f、およびMVに有意な増大
とVTおよびCdynに有意な減少を示した。グループDを除
いて、すべての他のグループがFの有意な減少を示し
た。総量ACh 600mlの吸入後、グループ間(アノバ(Ano
va))またはグループB−Dのそれぞれと対照グループ
A間(t−テスト)すべてにおける、ACh刺激前の基準
値に対する測定値およびそれらの絶対変化および相対変
化のすべての比較は、何ら有意な変化を示さなかった。
たので、グループA−D間の統計的比較のみが可能であ
る。
ループAに対する各グループB−Dの対にしたt−テス
トの多分散分析において、グループB(ウロジラチン40
ng/kg/min)におけるFEV 0.1%についてのみ、FVCを基
準として、0.05、0.1、0.2、および0.4秒後(FEV 0.5%
その他)の呼気量値の有意な向上が示された。グループ
A−Dのその他のFEVおよびFEV%には有意な差がなかっ
た。
の比較によると、グループB(ウロジラチン40ng/kg/mi
n)およびC(ウロジラチン80ng/kg/min)について、PE
F、MNEF、FEF75、FEF50、およびFEF25の明らかな向上が
示された。グループDにおける、グループC(ウロジラ
チン80ng/kg/min)と当モル量のANPの投与(70.305ng/k
g/min)の結果、PEFおよびFEF75のみに有意な増加が示
された(図1〜図3)。
n)、C(ウロジラチン80ng/kg/min)、およびD(ANP
70.3ng/kg/min)についての、アセチルコリン刺激終了
時の努力呼気フロー・ボリューム曲線を示す。これらの
図により、ウロジラチン(グループBおよびC)が心房
ナトリウム排泄増加ペプチド(グループD)よりも効果
的であり、より長期間にわたって作用することがわか
る。図1と図3の比較により、40ng/kg/minのウロジラ
チンが、(モル基準として)2倍投与量のANPよりも明
らかに効果があることがわかる。
準値)、およびACh刺激終了時の心拍数の差は、グルー
プA−D間で有意ではなかった。
P、RLおよびCdynの初期値に対するわずかな変化は、グ
ループ間の統計的比較において何らの有意性を示さず、
これはおそらく、特に敏感な動物の場合に、注入によっ
て引き起こされるボリュームストレスが肺の硬直化と気
管支粘膜の膨張による気道抵抗の増大をもたらす結果と
考えられる。
注入の自発呼吸パラメーターに及ぼす有意な影響は観察
されなかったが、ACh刺激の結果、肺拡張力の減少を伴
う明らかな肺収縮を起こした。
は、大きな中心部気道と小さな末梢気道における機能の
変化の測定に関しては、感度の良い測定方法であること
を考慮しなければならない。FEV、FEV%およびPEFは、
中心部気道の機能状態を自発呼吸下に測定した抵抗より
もよりよく反映し、一方、努力肺活量(FVC)の75、5
0、25および10%でのフロー測定は、肺容積が小さくな
るほど末梢気管支の管径により強く影響される。したが
って、測定自発呼吸値の対応値はないけれども、AChが
もたらす努力呼気のパラメーターの変化に対する、プラ
シーボ注入の対照グループAの場合に観察される変化に
比較した、ウロジラチン40ng/kg/minおよび80ng/kg/min
注入の明らかな保護作用は、有意な薬剤効果と考えるこ
とができる。ウロジラチン80ng/kg/minと当モル量であ
るANP 70.305ng/kg/minの投与効果は、あまり明らかで
はなかった。ウロジラチン40ng/kg/minでも、モル基準
で2倍高い投与量のANP投与よりもよりはっきりした保
護作用があった。末梢気道の方に優勢に局在しうるウロ
ジラチンの効果は、静脈内注入という投与形態から生じ
るものであろう。
的増加を伴う血管拡張の結果としての心拍数の有意な増
加は、この投与量では検出されなかった。したがって、
ウロジラチンまたはANPによるACh刺激に対する保護は、
薬品の効果と解釈すべきである。
over)の気管支喘息診療科の外来患者の中、女性2人と
男性16人の、20才から61才(33.7±14.8(平均値±ST
D))の18人について試験した。全員が混合型気管支喘
息で、4人の患者はさらに不安定高血圧症を持ってい
た。既往症によれば、最近8週間に、この病気の悪化の
症状はなかった。どの患者にもニコチンの悪習はなかっ
た。補足する包含規準として、気管支鎮痙剤の投与前の
最大肺活量(VCmax)の40から70%の呼気1秒率(FEV
1.0)、FEV1.0へのβ2−交感神経興奮薬の15%以上の
影響、抗閉塞性維持の処置の継続、そしてこの研究開始
前4週間の経口コルチコイドの不投与が定められた。こ
の実験開始前の8時間以内には、新たなβ2−交感神経
興奮薬の吸入投与は行なわないこととした。
ため、すべての測定を、午前9時から13時の間に実施し
た。まず、基礎肺機能の測定を通して、包含規準を満た
していることを記録した。ボリューム・時間の関係の測
定から、FEV1.0およびVCmaxの実測値、フロー・ボリュ
ーム関係、ピーク呼気フロー(PEF)および肺活量の7
5、50、および25%時のフロー(MEF75、MEF50、MEF25=
最大呼気フロー)が得られた。身体測定には循環パラメ
ーター、血圧および心拍数の計測が含まれた。ウロジラ
チンの利尿作用から生じ得る体液の損失を避けるため、
すべての患者に、30分間にわたり、前腕の静脈内カテー
テルを通して、0.9%生理食塩水500mlを注入した。
e)値)を新たに測定した後、40分間にわたって、1分
間、体重1kgあたり、ウロジラチン20、40、または60ng
(ng/kg/min)(5.71、11.41、または17.11pmol/kg/min
相当量)の注入を行なった。この間および注入完了後30
分間、10分毎に肺機能、血圧および心拍数の測定を繰り
返した。最大限の到達可能な気管支拡張効果を実証する
ため、最後に患者にサルブタモール(スルタノール(Su
ltanol)登録商標、即用吸入剤)1.25mgを吸入させた。
そして、最大の自覚的効果(サルブ(Salb))が得られ
た時に、あらためて肺機能および循環パラメーターを測
定した。
中:★=p<0.5△対プレ値;+=p<0.05対20ng△対
プレ値;(図12においては:p<0.05△投与グループ間;
≠=p<0.05対40ng△対プレ値;#=△ウロ・マックス
(uro−max.)対Salb n.s.である。
ーターおよび血圧値は、3つの投与グループ間に、何ら
有意な差は見られなかった。
び図5に示されている。ウロジラチン40および60ng/kg/
minでは、10分間の注入期間後にはすでに、プレ値およ
び20ng/kg/minグループの測定データに対し、FEV1.0の
有意な増加が起こった。ウロジラチン20ng/kg/minは、
注入中または注入後のどの時点においても、何ら有意な
効果を示さなかった。ウロジラチン60ng/kg/minの最大
効果は20分後に生じ、サルブタモール吸入後の測定値
(Salb)と何ら有意な差がなかった。投与量40ng/kg/mi
nの患者グループは、注入30分後に最大FEV1.0値を示し
た。注入完了後、呼気1秒率の強い低下が生じた結果、
30分後には、40ng/kg/minグループの数値のみがなお初
期値と有意な差があった。3グループのすべてにおい
て、サルブタモール1.25mgがFEV1.0に有意な増加をもた
らした。
て、40および60ng/kg/minの注入中およびその後10分ま
で、プレ値に対するVCmaxの有意な増加が見られた。そ
の最大値は、サルブタモール吸入後の数値との有意差を
示さなかった。
ーターの経過を示している。PEF、MEF75、MEF50、およ
びMEF25は、ウロジラチン40および60ng/kg/min注入中、
増加した。初期値およびウロジラチン20ng/kg/minグル
ープに対し、有意な差となった。40ng/kg/minの時のMEF
50を除き、注入時の最大値は、サルブタモール吸入後の
測定数値と有意な差がなかった。注入の20分後のMEF50
値のみが、ウロジラチン40と60ng/kg/minの間で有意な
差を示した。ウロジラチン20ng/kg/minは、注入10およ
び30分後のみで、誤差確率p<0.05となって、MEF75測
定値の増加を示した。投与グループのすべてにおいて、
サルブタモールの有意な効果が検出された。
る。収縮期および弛緩期血圧の基礎測定値から注入開始
前の測定値への減少によって、身体測定の際に生じるス
トレス反応の減退が実証される。注入中、いずれの投与
量グループにおいても、血圧値に有意な変化は生じなか
った。ウロジラチン40ng/kg/minの注入完了後20および3
0分後においてのみ、初期値(プレ)に対する収縮期血
圧の有意な低下が見られた。
差が見られた。注入40分後、3つの投与量グループすべ
てにおいて、それぞれの初期値に対する有意な増加が見
られた。ウロジラチン60ng/kg/minグループにおいての
み、この有意な効果が注入完了後30分まで持続した。す
べてのグループについて、サルブタモール1.25mg吸入
後、心拍数の有意な増加が示された。ウロジラチンの最
大値よりも有意に大きな平均値が得られた。
示さなかった。1人の患者が20ng/kg/minで頭痛を訴
え、18人の喘息患者の中3人(40ng/kg/min:2人、60ng/
kg/min:1人)に、一時的な徐脈が起こった。どの患者に
も、薬剤による調整は必要でなかった。7人の患者(20
ng/kg/min:2人、40ng/kg/min:3人、60ng/kg/min:3人)
に、利尿作用が観察された。しかし、患者18人の中8人
(20ng/kg/min:3人、40ng/kg/min:2人、60ng/kg/min:3
人)は、何らの副作用を訴えなかった。
注入は、治療上安定期の気管支喘息の患者に何ら有意な
気管支拡張をもたらさなかった。PEF、MEF75、MEF50お
よびMEF25の増加は、サルブタモール吸入後の値に比較
して、主として中心部の、そしてまた末梢部の影響を反
映している。この気管支拡張作用の局在は、異なる適用
型(静脈内/吸入)に影響されたという可能性を考慮す
べきである。
に、サルブタモール吸入後の結果と何ら有意差のない、
肺機能値の最大向上を示した。他方、注入開始後20分で
は、MEF50を除いて、60と40ng/kg/minの間に有意差が見
られなかった。3通りの投与量のウロジラチン注入中、
収縮期および弛緩期血圧値の有意な変化は見られなかっ
た。3グループすべてにおいて、注入40分後、心拍数が
有意な増加を示した。60ng/kg/minの場合のみ、この変
化は、注入完了後30分まで持続して有意に検出された。
サルブタモール吸入もまた、ウロジラチン注入時の最大
値に比較して有意に高い平均値での心拍数の増加が得ら
れた。
管拡張作用によって調節される頻脈の反映とみなすべき
である。交感神経緊張の増加から派生する間接的効果ぬ
きでのウロジラチンの気管支拡張能力の判定を可能にす
るため、40ng/kg/min、11.4pmol/kg/min相当量の投与量
を選択すべきである。ANPおよび文献値との直接の比較
のためには、ウロジラチン10pmol/kg/minの投与量が推
奨されよう。ウロジラチンの到達可能な最大の効果に有
意な影響を及ぼすことなく、注入時間を30分に短縮する
ことが可能なようである。
が導かれた。右心不全症の徴候のない単純気管支喘息の
患者にとっては、この効果は副作用となる。しかし、肺
高血圧症の結果として右心の心臓衰弱が発症および進展
した、慢性閉塞性肺疾患(COLD)の治療に、ウロジラチ
ンを用いるならば、その利尿作用は望ましい付加的な治
療効果として有用である。
Claims (15)
- 【請求項1】活性物質としてのウロジラチンと、任意に
通常の医薬用の希釈剤、賦形剤、充填剤または補助剤と
を含む、肺および/または気管支疾患の治療のための医
薬組成物。 - 【請求項2】閉塞性気道疾患の治療のためのものであ
る、請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】非経口的に静脈からまたは吸入によって投
与することを特徴とする、請求項1または2記載の組成
物。 - 【請求項4】体重1kgあたりウロジラチン5ng〜1000μg
の投与量で投与することを特徴とする、請求項1〜3の
いずれか1つに記載の組成物。 - 【請求項5】体重1kgあたりウロジラチン10ng〜100μg
の投与量で投与することを特徴とする、請求項4記載の
組成物。 - 【請求項6】活性物質としてのウロジラチンと、通常の
医薬用の希釈剤、賦形剤、充填剤または補助剤とを組み
合わせることを含む、肺および/または気管支疾患の治
療のための医薬組成物の製造方法。 - 【請求項7】医薬組成物が閉塞性気道疾患の治療のため
のものである、請求項6記載の方法。 - 【請求項8】医薬組成物が非経口的に静脈からまたは吸
入によって投与することができるものである、請求項6
または7記載の方法。 - 【請求項9】医薬組成物の1回投与単位が、体重1kgあ
たりウロジラチン5ng〜1000μgに相当することを特徴
とする、請求項6〜8のいずれか1つに記載の方法。 - 【請求項10】医薬組成物の1回投与単位が、体重1kg
あたりウロジラチン10ng〜100μgに相当することを特
徴とする、請求項9記載の方法。 - 【請求項11】活性物質としてのウロジラチンと、任意
に通常の医薬用の希釈剤、賦形剤、充填剤または補助剤
とを含む医薬組成物を非ヒト動物に投与することを特徴
とする、肺および/または気管支疾患の治療のための方
法。 - 【請求項12】閉塞性気道疾患の治療のためのものであ
る、請求項11記載の方法。 - 【請求項13】医薬組成物を、非経口的に静脈からまた
は吸入によって投与することを特徴とする、請求項11ま
たは12記載の方法。 - 【請求項14】医薬組成物を、体重1kgあたりウロジラ
チン5ng〜1000μgの投与量で投与することを特徴とす
る、請求項11〜13のいずれか1つに記載の方法。 - 【請求項15】医薬組成物を、体重1kgあたりウロジラ
チン10ng〜100μgの投与量で投与することを特徴とす
る、請求項11〜14のいずれか1つに記載の方法。
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