JP3133330B2 - 代用血液及び臓器保存溶液 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、水溶液として、灌流（perfusion）の必要
な生体を、1730倍灌流することができる物質の組成の分
野に関する。本発明の溶液は、血液のための有効な代用
物である。さらに、本発明の溶液は、本発明の溶液によ
り灌流された対象物の低温保存された器官及び組織の優
れた解剖学的完全性により示されるように、哺乳類のド
ナー生物の器官の生物学的完全性を保存するために使用
されることができる。本溶液は、哺乳類により正常に維
持される温度より実質的に低い温度で、部分的又は実質
的に完全に放血（exsanguinate）された対象物を維持す
ることを含む多数の目的のために使用されることができ
る。
な生体を、1730倍灌流することができる物質の組成の分
野に関する。本発明の溶液は、血液のための有効な代用
物である。さらに、本発明の溶液は、本発明の溶液によ
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れた解剖学的完全性により示されるように、哺乳類のド
ナー生物の器官の生物学的完全性を保存するために使用
されることができる。本溶液は、哺乳類により正常に維
持される温度より実質的に低い温度で、部分的又は実質
的に完全に放血（exsanguinate）された対象物を維持す
ることを含む多数の目的のために使用されることができ
る。
発明の背景 灌流溶液及び代用血液は、公知である。Collins他の
代用血液、移植のための腎臓の保存Lancet 1219−1222
（1969）;Collins G.M.,低温腎臓保存物、Transplant.P
roc.IX:1529（1977）;Fischer他、フラッシュ溶液２、1
/3日の低温腎臓保存物の保存のための新しい概念、Tran
splantation 39:2,122−126（1985）;Ross他、連続灌流
なしの72−時間のイヌ腎臓保存、Transplantation 21:4
98（1976）;Sackset al.Transplantation 19:283（197
4）and Kallerhoff et al,イヌ腎臓における組織酸性化
に関する保存条件及び温度の効果、Transplantation 3
9:5,485−489（1985）は全て、その対象物の毛細血管床
を難なく横切りそしてこのことにより無傷の哺乳類の検
体（subject）において使用されたとき一般的に適当な
イオン若しくは液体バランス又は血漿容量を維持するこ
とが不可能である低分子量の分子のみから構成されてい
る。
代用血液、移植のための腎臓の保存Lancet 1219−1222
（1969）;Collins G.M.,低温腎臓保存物、Transplant.P
roc.IX:1529（1977）;Fischer他、フラッシュ溶液２、1
/3日の低温腎臓保存物の保存のための新しい概念、Tran
splantation 39:2,122−126（1985）;Ross他、連続灌流
なしの72−時間のイヌ腎臓保存、Transplantation 21:4
98（1976）;Sackset al.Transplantation 19:283（197
4）and Kallerhoff et al,イヌ腎臓における組織酸性化
に関する保存条件及び温度の効果、Transplantation 3
9:5,485−489（1985）は全て、その対象物の毛細血管床
を難なく横切りそしてこのことにより無傷の哺乳類の検
体（subject）において使用されたとき一般的に適当な
イオン若しくは液体バランス又は血漿容量を維持するこ
とが不可能である低分子量の分子のみから構成されてい
る。
Klebanoff and Phillips,Cryobiology 6:121−125（1
969）は、犬の低温性無血液性灌流について開示し、こ
こでは、緩衝化Ringer乳酸により7.1〜16℃（44.6〜60.
4゜F）で灌流されたとき、15中11の検体が95分迄生存し
た。
969）は、犬の低温性無血液性灌流について開示し、こ
こでは、緩衝化Ringer乳酸により7.1〜16℃（44.6〜60.
4゜F）で灌流されたとき、15中11の検体が95分迄生存し
た。
容量を維持するための非浸透性物質をもつこれらの代
用血液は、血液の容量を維持するための非浸透性分子と
して、ヒト血清アルブミン又は血漿蛋白の混合物を使用
している。これらは、Wall他、移植のためのヒト肝臓の
長距離輸送のための簡便な低温保存,Transplantation,2
3:210（1977）;Belzer他、死体腎臓の最適機能及び利用
のための灌流−低温保存の組合せ,Transplantation 39:
2,118−121（1985）中に開示されている。
用血液は、血液の容量を維持するための非浸透性分子と
して、ヒト血清アルブミン又は血漿蛋白の混合物を使用
している。これらは、Wall他、移植のためのヒト肝臓の
長距離輸送のための簡便な低温保存,Transplantation,2
3:210（1977）;Belzer他、死体腎臓の最適機能及び利用
のための灌流−低温保存の組合せ,Transplantation 39:
2,118−121（1985）中に開示されている。
Haff et al.,Journal of Surgical Research 19:1,13
−19（1975）は、２つの溶液：第一液、すなわち、貯蔵
脱脂均質血漿及び電解質を含んで成る洗浄溶液、そして
貯蔵脱脂均質血漿、電解質及び10m等量／リッターの濃
度での追加の塩化カリウムを含んで成る第二液、を使用
した犬の無血液性低温性灌流について記載している。Ha
ff他は、拍動性ポンプ酸素供給装置及びそれらの溶液に
よる低温灌流の使用について開示しており、そしてその
手順が、死体臓器ドナーの長距離輸送のために、並びに
血液無しでの複雑な外科手術のための低温性循環停止に
代わるものとして、使用され得ることを示唆している。
臓器保存のための非血漿ベースの溶液は、Bishop他、摘
出された灌流ラット腎臓を使用した腎臓保存のための高
張性クエン酸洗浄液の評価,Transplantaion 25:5,235−
239（1987）に開示されている。この記事は、50g/リッ
ター（本発明の溶液のものと著しく異なる濃度）のDext
ran40を含む灌流溶液について開示している。さらに、
その電解質及びイオン濃度は、本発明のために開示され
たものと著しく異なっている。
−19（1975）は、２つの溶液：第一液、すなわち、貯蔵
脱脂均質血漿及び電解質を含んで成る洗浄溶液、そして
貯蔵脱脂均質血漿、電解質及び10m等量／リッターの濃
度での追加の塩化カリウムを含んで成る第二液、を使用
した犬の無血液性低温性灌流について記載している。Ha
ff他は、拍動性ポンプ酸素供給装置及びそれらの溶液に
よる低温灌流の使用について開示しており、そしてその
手順が、死体臓器ドナーの長距離輸送のために、並びに
血液無しでの複雑な外科手術のための低温性循環停止に
代わるものとして、使用され得ることを示唆している。
臓器保存のための非血漿ベースの溶液は、Bishop他、摘
出された灌流ラット腎臓を使用した腎臓保存のための高
張性クエン酸洗浄液の評価,Transplantaion 25:5,235−
239（1987）に開示されている。この記事は、50g/リッ
ター（本発明の溶液のものと著しく異なる濃度）のDext
ran40を含む灌流溶液について開示している。さらに、
その電解質及びイオン濃度は、本発明のために開示され
たものと著しく異なっている。
Segall et al.,Federation Proceedings 44（３）:62
3,（1985）は、６％のDextran40を含むRinger乳酸ベー
スのヘパリン化代用血液が、低温−保護溶液（これは、
開示されていないが、１〜1.5時間）の循環に先立っ
て、ハムスターの血液温度を低下させるために使用され
たことを開示している。
3,（1985）は、６％のDextran40を含むRinger乳酸ベー
スのヘパリン化代用血液が、低温−保護溶液（これは、
開示されていないが、１〜1.5時間）の循環に先立っ
て、ハムスターの血液温度を低下させるために使用され
たことを開示している。
Segall et al.,Federation Proceedings,page 1338
は、デキストロース（180mg/dl）及び25mMのHEPESを含
む代用血液が、灌流が完全に停止したとき、３℃まで、
犬を灌流するために使用されたことを開示している。
は、デキストロース（180mg/dl）及び25mMのHEPESを含
む代用血液が、灌流が完全に停止したとき、３℃まで、
犬を灌流するために使用されたことを開示している。
Segall他、米国特許第4,923,442号は、少なくとも幾
つかの濃度の心停止剤、普通にはカリウムイオンをその
全てに含む、生体の代用血液において使用された多数の
溶液について開示している。また、Segall他、米国特許
第4,923,442号は、外科手術法、特に、検体の灌流のた
めに一般的に使用可能な、装置配置及び肺動脈楔入圧の
制御に関しても開示している。米国特許第4,923,442号
は、引用により本明細書に取り込まれる。
つかの濃度の心停止剤、普通にはカリウムイオンをその
全てに含む、生体の代用血液において使用された多数の
溶液について開示している。また、Segall他、米国特許
第4,923,442号は、外科手術法、特に、検体の灌流のた
めに一般的に使用可能な、装置配置及び肺動脈楔入圧の
制御に関しても開示している。米国特許第4,923,442号
は、引用により本明細書に取り込まれる。
本発明は、必須な電解質、腫脹剤、単純な糖類、及び
生理学的に適合性のある緩衝液を含む物質の混合液を含
んで成る。水溶液としては、本溶液の浸透圧は、血漿の
ものと、ほぼ等しい。
生理学的に適合性のある緩衝液を含む物質の混合液を含
んで成る。水溶液としては、本溶液の浸透圧は、血漿の
ものと、ほぼ等しい。
本発明の溶液は、哺乳類により正常に維持されている
温度より実質的に低い温度で、部分的に又は実質的に完
全に放血された生体を維持することを含む多数の目的の
ために使用されることができる。さらに、本溶液は、正
常な体温で、部分的に又は実質的に完全に放血された生
体を維持するために使用されることができる。そしてさ
らに、特定の付加物の添加により、本溶液は、非常な低
温条件に晒される間及びその後、灌流された検体及びそ
の臓器の生命又は生物学的完全性を維持するために使用
されることができる。本溶液は、血液成分の適切な回復
を許容するのに十分な時間に、100％O2まで増加された
酸素濃度による加圧環境内で、最適温度の検体を維持す
るために使用されることもできる。
温度より実質的に低い温度で、部分的に又は実質的に完
全に放血された生体を維持することを含む多数の目的の
ために使用されることができる。さらに、本溶液は、正
常な体温で、部分的に又は実質的に完全に放血された生
体を維持するために使用されることができる。そしてさ
らに、特定の付加物の添加により、本溶液は、非常な低
温条件に晒される間及びその後、灌流された検体及びそ
の臓器の生命又は生物学的完全性を維持するために使用
されることができる。本溶液は、血液成分の適切な回復
を許容するのに十分な時間に、100％O2まで増加された
酸素濃度による加圧環境内で、最適温度の検体を維持す
るために使用されることもできる。
本発明の溶液は、その検体の正常温度に対し非常に低
温である温度まで、哺乳類の検体を灌流及び低温化する
ために使用されることができる。本溶液は、その検体
を、無傷の検体がみかけの耐久性病的効果無しでそこか
ら回復することができる非常に低い温度において、長い
時間にわたり、普通には１時間を超える間、維持するた
めに使用されることができる。従来技術Segall他の第4,
923,442号のものを超える本発明の重要な相違点は、本
発明の溶液が、代用血液の目的のために検体へ効果的に
投与されるべき、そのための多数の溶液、又は哺乳類の
検体の低温での維持を必要としないことである。
温である温度まで、哺乳類の検体を灌流及び低温化する
ために使用されることができる。本溶液は、その検体
を、無傷の検体がみかけの耐久性病的効果無しでそこか
ら回復することができる非常に低い温度において、長い
時間にわたり、普通には１時間を超える間、維持するた
めに使用されることができる。従来技術Segall他の第4,
923,442号のものを超える本発明の重要な相違点は、本
発明の溶液が、代用血液の目的のために検体へ効果的に
投与されるべき、そのための多数の溶液、又は哺乳類の
検体の低温での維持を必要としないことである。
さらに、本発明の溶液は、その溶液のいずれにおいて
も心停止剤の存在を必要としない。しかるに、この心停
止剤は、第4,923,442号中に開示及び請求された基本溶
液及び他の溶液の全ての一部である。この心停止剤の非
存在、そして特に本発明の溶液において要求される塩化
カリウム又はカリウムイオンの欠如は、本発明の溶液
を、様々な哺乳類検体に投与し易くし、そして様々な目
的のために便利なものとする。
も心停止剤の存在を必要としない。しかるに、この心停
止剤は、第4,923,442号中に開示及び請求された基本溶
液及び他の溶液の全ての一部である。この心停止剤の非
存在、そして特に本発明の溶液において要求される塩化
カリウム又はカリウムイオンの欠如は、本発明の溶液
を、様々な哺乳類検体に投与し易くし、そして様々な目
的のために便利なものとする。
重要なことに、本発明の溶液は、溶液中にカリウムイ
オンを全く使用すること無しに、哺乳類の検体を完全に
血液置換するために使用されることができる。本溶液か
らカリウム塩又はイオンを省略することは、検体の血液
の最初の洗い出しから、血液の乏しい状態においてその
検体を維持しながらの全ての又は実質的に全ての循環血
液の十分な置換までの血液置換の全ての局面の間に、そ
して最終的に、血液による再灌流の局面の間に、哺乳類
検体において、本溶液が使用されることを可能にする。
オンを全く使用すること無しに、哺乳類の検体を完全に
血液置換するために使用されることができる。本溶液か
らカリウム塩又はイオンを省略することは、検体の血液
の最初の洗い出しから、血液の乏しい状態においてその
検体を維持しながらの全ての又は実質的に全ての循環血
液の十分な置換までの血液置換の全ての局面の間に、そ
して最終的に、血液による再灌流の局面の間に、哺乳類
検体において、本溶液が使用されることを可能にする。
このことは、本発明の溶液が霊長類の検体に投与され
たとき、特に有利である。霊長類の赤血球細胞は、高い
濃度のカリウムイオンを含んでいる。どんな長さの時間
でも霊長類の血液が保存されたときには、血液バンクか
ら得られた実際上全ての血液の場合に、この赤血球細胞
の低いレベルの細胞溶解でさえ、その溶解された霊長類
の赤血球細胞からのカリウムイオンの放出により高いカ
リウムイオン濃度を生じてしまう。結果として、この血
液は、注入されたとき、高カリウムとなっている。この
高カリウムイオン濃度が希釈された後、血液が、十分な
循環血液により患者に注入された場合は、問題は無い。
これに対し、霊長類血液が、高い濃度のカリウムを含む
米国特許第4,924,442号に記載された維持溶液に注入さ
れた場合には、この注入された血液中のカリウムイオン
は、正常なカリウム濃度をもつより大容量の循環血液内
での安全レベルまで薄まることはできないし、そして心
不全が発生するかもしれないし、そしてしばしば発生し
ている。
たとき、特に有利である。霊長類の赤血球細胞は、高い
濃度のカリウムイオンを含んでいる。どんな長さの時間
でも霊長類の血液が保存されたときには、血液バンクか
ら得られた実際上全ての血液の場合に、この赤血球細胞
の低いレベルの細胞溶解でさえ、その溶解された霊長類
の赤血球細胞からのカリウムイオンの放出により高いカ
リウムイオン濃度を生じてしまう。結果として、この血
液は、注入されたとき、高カリウムとなっている。この
高カリウムイオン濃度が希釈された後、血液が、十分な
循環血液により患者に注入された場合は、問題は無い。
これに対し、霊長類血液が、高い濃度のカリウムを含む
米国特許第4,924,442号に記載された維持溶液に注入さ
れた場合には、この注入された血液中のカリウムイオン
は、正常なカリウム濃度をもつより大容量の循環血液内
での安全レベルまで薄まることはできないし、そして心
不全が発生するかもしれないし、そしてしばしば発生し
ている。
これに反して、本発明の溶液は、カリウムを全く含ま
ず、そしてそれ故、保存注入血液中のカリウムイオン
を、代用血液溶液のより大きい保存液へ希釈することを
可能にする。この結果として、高い濃度のカリウムイオ
ン並びに潜在的な心不整脈及びそれにより引き起こされ
る心不全は、本発明の溶液を使用してより容易に制御さ
れることができる。
ず、そしてそれ故、保存注入血液中のカリウムイオン
を、代用血液溶液のより大きい保存液へ希釈することを
可能にする。この結果として、高い濃度のカリウムイオ
ン並びに潜在的な心不整脈及びそれにより引き起こされ
る心不全は、本発明の溶液を使用してより容易に制御さ
れることができる。
より詳細には、本発明は、水溶液中に置かれたとき
に、灌流が必要な検体を灌流するために使用されること
ができる物質の、混合物を含んで成る。この物質は、そ
れに滅菌水又は滅菌生理食塩水溶液を添加し水溶液を作
ることができる乾燥無菌混合物として提供される。乾燥
無菌混合物として提供された場合には、この物質は、滅
菌水又は滅菌生理食塩水との混合に好適な無菌容器内に
用意されてもよい。あるいは、この物質の混合物は、水
溶液として無菌容器内に用意されてもよい。
に、灌流が必要な検体を灌流するために使用されること
ができる物質の、混合物を含んで成る。この物質は、そ
れに滅菌水又は滅菌生理食塩水溶液を添加し水溶液を作
ることができる乾燥無菌混合物として提供される。乾燥
無菌混合物として提供された場合には、この物質は、滅
菌水又は滅菌生理食塩水との混合に好適な無菌容器内に
用意されてもよい。あるいは、この物質の混合物は、水
溶液として無菌容器内に用意されてもよい。
本発明の物質の混合物は、腫脹剤、生理学的に適合性
のある緩衝液、ヘキソース単糖、カルシウムの、ナトリ
ウムの及びマグネシウムの塩化物、並びにナトリウムの
有機塩を含んで成る。この混合物が、滅菌生理食塩水溶
液による添加に好適な乾燥滅菌混合物として提供された
場合は、この乾燥混合物中のナトリウムの塩化物の量
は、使用された滅菌生理食塩水溶液に含まれる塩化ナト
リウムに等しい量に、調整又は減少される。水溶液とし
てこの混合物が提供された場合は、この混合物は、水、
腫脹剤、生理学的適合性の緩衝液、ヘキソース単糖、カ
ルシウムの、ナトリウムの及びマグネシウムの溶解性塩
化塩、並びにナトリウムの溶解性有機塩を含んで成る。
本発明の混合物が水溶液として提供された場合には、無
菌容器内の無菌溶液として、溶液を提供することが好ま
しい。あるいは、本発明の水溶液は、非滅菌溶液として
提供されることができ、そして次に無菌容器内に滅菌濾
過され、又はオートクレーブにかけられることができ
る。
のある緩衝液、ヘキソース単糖、カルシウムの、ナトリ
ウムの及びマグネシウムの塩化物、並びにナトリウムの
有機塩を含んで成る。この混合物が、滅菌生理食塩水溶
液による添加に好適な乾燥滅菌混合物として提供された
場合は、この乾燥混合物中のナトリウムの塩化物の量
は、使用された滅菌生理食塩水溶液に含まれる塩化ナト
リウムに等しい量に、調整又は減少される。水溶液とし
てこの混合物が提供された場合は、この混合物は、水、
腫脹剤、生理学的適合性の緩衝液、ヘキソース単糖、カ
ルシウムの、ナトリウムの及びマグネシウムの溶解性塩
化塩、並びにナトリウムの溶解性有機塩を含んで成る。
本発明の混合物が水溶液として提供された場合には、無
菌容器内の無菌溶液として、溶液を提供することが好ま
しい。あるいは、本発明の水溶液は、非滅菌溶液として
提供されることができ、そして次に無菌容器内に滅菌濾
過され、又はオートクレーブにかけられることができ
る。
本発明をさらに記述することを目的としては、本発明
の混合物を水溶液として論じる。本発明の以降の記述か
ら、当業者が、乾燥物として上記混合物を提供すること
ができるであろうし、そして本発明の乾燥物の希釈剤と
して使用されることができる正常な生理食塩水溶液中に
ある塩化ナトリウム量に適応させるのに必要なものと同
じ塩化ナトリウム及びナトリウムの有機塩の量を調整す
ることができるであろうことが予期される。
の混合物を水溶液として論じる。本発明の以降の記述か
ら、当業者が、乾燥物として上記混合物を提供すること
ができるであろうし、そして本発明の乾燥物の希釈剤と
して使用されることができる正常な生理食塩水溶液中に
ある塩化ナトリウム量に適応させるのに必要なものと同
じ塩化ナトリウム及びナトリウムの有機塩の量を調整す
ることができるであろうことが予期される。
多数のナトリウム有機塩が、本発明の混合物中で使用
されることができる。このような有機塩は、クエン酸ナ
トリウム、グルコン酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウ
ム、コハク酸ナトリウム、２炭酸ナトリウム及び乳酸ナ
トリウムを含む。本発明の好ましい態様においては、グ
ルコン酸ナトリウムが使用される。クエン酸ナトリウム
の使用も、本発明の溶液において好ましい。一般的に
は、本発明の溶液において許容できるのであるけれど
も、ナトリウムのピルビン酸塩、乳酸塩及び２炭酸塩
は、筋肉痙攣の発生を含む動物対象物上の不所望の生理
学的効果をもつかもしれない。２炭酸ナトリウムは、本
発明の溶液の緩衝能力を変更することができる。
されることができる。このような有機塩は、クエン酸ナ
トリウム、グルコン酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウ
ム、コハク酸ナトリウム、２炭酸ナトリウム及び乳酸ナ
トリウムを含む。本発明の好ましい態様においては、グ
ルコン酸ナトリウムが使用される。クエン酸ナトリウム
の使用も、本発明の溶液において好ましい。一般的に
は、本発明の溶液において許容できるのであるけれど
も、ナトリウムのピルビン酸塩、乳酸塩及び２炭酸塩
は、筋肉痙攣の発生を含む動物対象物上の不所望の生理
学的効果をもつかもしれない。２炭酸ナトリウムは、本
発明の溶液の緩衝能力を変更することができる。
使用されるナトリウム有機塩の量は、ナトリウム有機
塩から得られたナトリウムイオンの濃度が、この溶液中
のナトリウムイオン濃度を、追加の塩化物イオンを提供
することなしに生理学的に正常な血漿のナトリウムイオ
ンについての濃度にするように、その溶液中で塩化ナト
リウムから得られたナトリウムイオンの濃度を補うため
に計算される。それ故に、ナトリウム有機塩及び塩化ナ
トリウムから得られたナトリウムイオンの量又は濃度を
考慮にいれたときは、溶液中のナトリウムイオンの濃度
は、殆ど、生理学的に正常な血漿中にあるナトリウムイ
オンの濃度である。
塩から得られたナトリウムイオンの濃度が、この溶液中
のナトリウムイオン濃度を、追加の塩化物イオンを提供
することなしに生理学的に正常な血漿のナトリウムイオ
ンについての濃度にするように、その溶液中で塩化ナト
リウムから得られたナトリウムイオンの濃度を補うため
に計算される。それ故に、ナトリウム有機塩及び塩化ナ
トリウムから得られたナトリウムイオンの量又は濃度を
考慮にいれたときは、溶液中のナトリウムイオンの濃度
は、殆ど、生理学的に正常な血漿中にあるナトリウムイ
オンの濃度である。
従って、例えば、グルコン酸ナトリウムが使用された
ときは、グルコン酸ナトリウムの濃度は、溶液中の塩化
ナトリウムと一緒になったとき、生理学的に正常な血漿
中のナトリウムイオンの濃度を作るのに十分である。モ
ル濃度に換算すれば、本溶液中のナトリウム有機塩の濃
度は、約5mM〜70mMの範囲にある。好ましくは、ナトリ
ウム有機塩の濃度は、約27mMである。グルコン酸ナトリ
ウムが使用されたときは、以下の濃度範囲及び好ましい
濃度内で使用されるであろう。
ときは、グルコン酸ナトリウムの濃度は、溶液中の塩化
ナトリウムと一緒になったとき、生理学的に正常な血漿
中のナトリウムイオンの濃度を作るのに十分である。モ
ル濃度に換算すれば、本溶液中のナトリウム有機塩の濃
度は、約5mM〜70mMの範囲にある。好ましくは、ナトリ
ウム有機塩の濃度は、約27mMである。グルコン酸ナトリ
ウムが使用されたときは、以下の濃度範囲及び好ましい
濃度内で使用されるであろう。
本発明の溶液は、血漿中の上記イオンの正常な生理学
的濃度範囲以内にあるカルシウム、ナトリウム及びマグ
ネシウム・イオンも含む。本発明の溶液は、カリウムイ
オンを含まない。一般的にこれらのイオンの所望の濃度
は、溶解したカルシウムの、ナトリウムの及びマグネシ
ウムの塩化物塩から得られ、そしてナトリウムの場合に
は、これも溶液中に存在する溶解したナトリウム有機塩
から得られる。
的濃度範囲以内にあるカルシウム、ナトリウム及びマグ
ネシウム・イオンも含む。本発明の溶液は、カリウムイ
オンを含まない。一般的にこれらのイオンの所望の濃度
は、溶解したカルシウムの、ナトリウムの及びマグネシ
ウムの塩化物塩から得られ、そしてナトリウムの場合に
は、これも溶液中に存在する溶解したナトリウム有機塩
から得られる。
本発明の溶液中では、塩化ナトリウムの濃度は、70mM
から約160mMまでの範囲にある。好ましくは、本発明の
溶液中の塩化ナトリウムの濃度は、約85〜95mMの範囲に
ある。本発明の最も好ましい態様においては、塩化ナト
リウムの濃度は、約90mMである。
から約160mMまでの範囲にある。好ましくは、本発明の
溶液中の塩化ナトリウムの濃度は、約85〜95mMの範囲に
ある。本発明の最も好ましい態様においては、塩化ナト
リウムの濃度は、約90mMである。
また、本発明に記載の溶液においては、塩化カルシウ
ムの濃度は、約0.5mM〜4.0mMの範囲にある。好ましく
は、本発明の溶液中の塩化カルシウムの濃度は、約1.5m
M〜3.5mMの範囲内にある。より好ましくは塩化カルシウ
ムの濃度は、約1.5mM〜2.5mMの範囲内にある。本発明の
最も好ましい態様においては、塩化カルシウムの濃度
は、約2mMである。
ムの濃度は、約0.5mM〜4.0mMの範囲にある。好ましく
は、本発明の溶液中の塩化カルシウムの濃度は、約1.5m
M〜3.5mMの範囲内にある。より好ましくは塩化カルシウ
ムの濃度は、約1.5mM〜2.5mMの範囲内にある。本発明の
最も好ましい態様においては、塩化カルシウムの濃度
は、約2mMである。
さらに、本発明の溶液中では、塩化マグネシウムの濃
度は、０〜10mMの範囲内にある。約0.5mM〜10mMの範囲
内の、溶液中の少なくとも少量の塩化マグネシウムを含
むことが好ましい。最も好まれるのは、本発明の溶液が
約2mMの濃度の塩化マグネシウムを含むことである。本
発明の溶液中に過剰量のマグネシウムイオンを含まない
ことが重要である。なぜならば、高いマグネシウムイオ
ン濃度が、心性の収縮性活動の強さに負に影響を及ぼす
からである。
度は、０〜10mMの範囲内にある。約0.5mM〜10mMの範囲
内の、溶液中の少なくとも少量の塩化マグネシウムを含
むことが好ましい。最も好まれるのは、本発明の溶液が
約2mMの濃度の塩化マグネシウムを含むことである。本
発明の溶液中に過剰量のマグネシウムイオンを含まない
ことが重要である。なぜならば、高いマグネシウムイオ
ン濃度が、心性の収縮性活動の強さに負に影響を及ぼす
からである。
また、本発明の溶液中に、ヘキソース単糖も含まれ
る。このような糖は、グルコース、フルクトース及びガ
ラクトースにより例示される。非栄養性ヘキソース糖、
例えば、ソルビトール及びキシリトールが、溶液中に使
用されることができるが、それらは、好ましくない。本
発明の好ましい態様においては、栄養性のヘキソース糖
が使用される。この糖の混合物が、本発明の溶液中で使
用されてもよい。本発明の溶液中で最も好ましいのは、
グルコースである。一般的に、本発明の溶液中の糖の濃
度は、2mMと10mMとの間の範囲にあるであろう。5mMの濃
度がグルコースに関しては好まれる。しかしながら、検
体の組織中での液体保持を低下させるためにはヘキソー
ス糖の濃度を増加させることが必要とされてもよい。従
って、ヘキソース糖の範囲は、処理下、検体中の水腫を
防ぐために、又は制限するために必要な場合は、約50mM
まで増加されてもよい。
る。このような糖は、グルコース、フルクトース及びガ
ラクトースにより例示される。非栄養性ヘキソース糖、
例えば、ソルビトール及びキシリトールが、溶液中に使
用されることができるが、それらは、好ましくない。本
発明の好ましい態様においては、栄養性のヘキソース糖
が使用される。この糖の混合物が、本発明の溶液中で使
用されてもよい。本発明の溶液中で最も好ましいのは、
グルコースである。一般的に、本発明の溶液中の糖の濃
度は、2mMと10mMとの間の範囲にあるであろう。5mMの濃
度がグルコースに関しては好まれる。しかしながら、検
体の組織中での液体保持を低下させるためにはヘキソー
ス糖の濃度を増加させることが必要とされてもよい。従
って、ヘキソース糖の範囲は、処理下、検体中の水腫を
防ぐために、又は制限するために必要な場合は、約50mM
まで増加されてもよい。
本発明の溶液のpHは、生理学的に適合性のある緩衝液
の使用により維持される。生理学的に適合性のある緩衝
液とは、緩衝液が約7.2と7.9との間の生理学的PHの範囲
にある緩衝液であることを意味する。このような緩衝液
は、より広い範囲をもってもよい。一般的に、本発明の
溶液における生理学的に適合性のある緩衝液は、37℃で
7.77のpKaを、そして−0.031のデルタpKa/0℃をもつで
あろう。さらに、このような緩衝液は、生体に非毒性で
あるであろう。特に、トリス［ヒドロキシルメチル］メ
チルアミノメタン（TRIS）は、動物及びヒトにおける使
用にとって安全であると一般的に認められている。本発
明の代用血液におかる使用に好適である他の緩衝液は;
6.8と8.2との間のpH範囲で有用な、Ｎ−２−ヒドロキシ
エチルピペラジン−Ｎ′−２−ヒドロキシプロパンスル
ホン酸（HEPES）の緩衝液;pH範囲6.5〜7.9の３−（Ｎ−
モルフォリノ）プロパンスルホン酸（MOPS）;pH範囲6.8
〜8.2の２−（［２−ヒドロキシ−1,1−ビス（ヒドロキ
シメチル）−エチル］アミノ）エタンスルホン酸（TE
S）;pH範囲7.2〜8.2の３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシ−
メチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロパンスル
ホン酸（TAPSO）及びpH範囲7.3〜8.7の４−［２−ヒド
ロキシエチル］−１−ピペラジンプロパンスルホン酸
（EPPS）である。所望の緩衝液能力を達成するために溶
液中で使用されるTRIS塩の濃度は、約25mMである。本発
明の溶液を調製するとき、溶液のpHは、約25℃で塩酸を
添加することにより約7.8にもっていかれる。
の使用により維持される。生理学的に適合性のある緩衝
液とは、緩衝液が約7.2と7.9との間の生理学的PHの範囲
にある緩衝液であることを意味する。このような緩衝液
は、より広い範囲をもってもよい。一般的に、本発明の
溶液における生理学的に適合性のある緩衝液は、37℃で
7.77のpKaを、そして−0.031のデルタpKa/0℃をもつで
あろう。さらに、このような緩衝液は、生体に非毒性で
あるであろう。特に、トリス［ヒドロキシルメチル］メ
チルアミノメタン（TRIS）は、動物及びヒトにおける使
用にとって安全であると一般的に認められている。本発
明の代用血液におかる使用に好適である他の緩衝液は;
6.8と8.2との間のpH範囲で有用な、Ｎ−２−ヒドロキシ
エチルピペラジン−Ｎ′−２−ヒドロキシプロパンスル
ホン酸（HEPES）の緩衝液;pH範囲6.5〜7.9の３−（Ｎ−
モルフォリノ）プロパンスルホン酸（MOPS）;pH範囲6.8
〜8.2の２−（［２−ヒドロキシ−1,1−ビス（ヒドロキ
シメチル）−エチル］アミノ）エタンスルホン酸（TE
S）;pH範囲7.2〜8.2の３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシ−
メチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロパンスル
ホン酸（TAPSO）及びpH範囲7.3〜8.7の４−［２−ヒド
ロキシエチル］−１−ピペラジンプロパンスルホン酸
（EPPS）である。所望の緩衝液能力を達成するために溶
液中で使用されるTRIS塩の濃度は、約25mMである。本発
明の溶液を調製するとき、溶液のpHは、約25℃で塩酸を
添加することにより約7.8にもっていかれる。
腫脹剤は、その分子の大きさが、毛細血管床の開窓
（fenestration）から、その体組織の間隙性の空間へ横
切ることにより、その循環からのそれらのロスを回避す
るのに十分であるところの分子を意味している。群とし
て、腫脹剤は、血液血漿増量剤により例示される。
（fenestration）から、その体組織の間隙性の空間へ横
切ることにより、その循環からのそれらのロスを回避す
るのに十分であるところの分子を意味している。群とし
て、腫脹剤は、血液血漿増量剤により例示される。
ヒト血清アルブミンは、血漿容量を増加させるために
使用される血液血漿蛋白である。血液血漿増量剤として
使用されるグルカンのポリマーとして一般的に特徴付け
られる多糖類も知られている。一般には、上記多糖類
が、非アレルギー性のものであることが好ましい。
使用される血液血漿蛋白である。血液血漿増量剤として
使用されるグルカンのポリマーとして一般的に特徴付け
られる多糖類も知られている。一般には、上記多糖類
が、非アレルギー性のものであることが好ましい。
Hetastarch（American Home Products）は、アルファ
（１−−−４）結合のグルコース単位に導入されたヒド
ロキシエチルのエチル基をもつアミロペクチンから殆ど
全部が構成されるwaxy澱粉から得られた人工コロイドで
ある。Hetastarchの６％（wt/wt）溶液のコロイドの性
質は、ヒト血清アルブミンと殆ど同じである。他の多糖
類の誘導体がヒドロキシメチルのアルファ（１−−−
４）又は（１−−−６）ポリマーを含む本発明の溶液中
の腫脹剤として好適あることができる。環状デキストリ
ンが、本発明の代用血液中の腫脹剤として好適であるこ
とができる。
（１−−−４）結合のグルコース単位に導入されたヒド
ロキシエチルのエチル基をもつアミロペクチンから殆ど
全部が構成されるwaxy澱粉から得られた人工コロイドで
ある。Hetastarchの６％（wt/wt）溶液のコロイドの性
質は、ヒト血清アルブミンと殆ど同じである。他の多糖
類の誘導体がヒドロキシメチルのアルファ（１−−−
４）又は（１−−−６）ポリマーを含む本発明の溶液中
の腫脹剤として好適あることができる。環状デキストリ
ンが、本発明の代用血液中の腫脹剤として好適であるこ
とができる。
Ｄ−グルコースのポリマーが好まれる。デキストラ
ン、すなわち、アルファ（１−−−６）結合において主
に結合したＤ−グルコースが、特に好ましい。多糖類、
例えば、分子量範囲30,000〜50,000ダルトン（Ｄ）のデ
キストランが、好ましい。最も好ましいのは、約40,000
Dの分子量をもつDextran40である。
ン、すなわち、アルファ（１−−−６）結合において主
に結合したＤ−グルコースが、特に好ましい。多糖類、
例えば、分子量範囲30,000〜50,000ダルトン（Ｄ）のデ
キストランが、好ましい。最も好ましいのは、約40,000
Dの分子量をもつDextran40である。
高分子量の多糖類、例えば、約70,000Dの分子量をも
つDextran70は、一般的に好ましくない。なぜならば、
それらは、コロイド溶液の粘度を増加し、そして高い流
速の達成を弱めるからである。このような高分子量のデ
キストラン溶液は、しかしながら、毛細血管からのそれ
らの、より低い速度のために、組織の浸潤においてはよ
り効果的であり、そして特に、同時に大脳水腫を効果的
に治療しながらの高圧の酸素圧での大脳虚血の治療にお
いて有用である。このような状況の下、より大きい分子
量の多糖類、例えば、分子量範囲50,000〜70,000D内の
デキストランを使用することが望ましいであろう。
つDextran70は、一般的に好ましくない。なぜならば、
それらは、コロイド溶液の粘度を増加し、そして高い流
速の達成を弱めるからである。このような高分子量のデ
キストラン溶液は、しかしながら、毛細血管からのそれ
らの、より低い速度のために、組織の浸潤においてはよ
り効果的であり、そして特に、同時に大脳水腫を効果的
に治療しながらの高圧の酸素圧での大脳虚血の治療にお
いて有用である。このような状況の下、より大きい分子
量の多糖類、例えば、分子量範囲50,000〜70,000D内の
デキストランを使用することが望ましいであろう。
本発明の溶液中でDextran40が使われたときは、約８
％のDextran40（wt/wt）又は水１リッター（ｌ）当たり
約80グラム（ｇ）が使用される。本発明の代用血液のモ
ル数は、約290〜330ミリモルの範囲内であるであろう
し、好ましくは約300ミリモルである。最も好ましいの
は、約298mMの最終モル数である。
％のDextran40（wt/wt）又は水１リッター（ｌ）当たり
約80グラム（ｇ）が使用される。本発明の代用血液のモ
ル数は、約290〜330ミリモルの範囲内であるであろう
し、好ましくは約300ミリモルである。最も好ましいの
は、約298mMの最終モル数である。
本発明の多糖類の濃度は、前記の、ナトリウムの、カ
ルシウムの及びマグネシウムの塩化物塩、ナトリウム有
機塩由来の有機イオン並びにヘキソース糖と一緒になっ
たとき、約28mmHgの正常ヒト血清のものにほぼ等しいコ
ロイド浸透圧を達成するのに十分である。
ルシウムの及びマグネシウムの塩化物塩、ナトリウム有
機塩由来の有機イオン並びにヘキソース糖と一緒になっ
たとき、約28mmHgの正常ヒト血清のものにほぼ等しいコ
ロイド浸透圧を達成するのに十分である。
本発明の溶液は、正常体温で、酸素又は高圧酸素と結
合した、あるいは、手順の間、対象物中の高圧酸素を伴
う又は伴わない、循環溶液として使用されることができ
る。本発明の溶液は、検体の体温がその対象物の正常温
度より有意に低く減少されたとき、手順の間、対象物内
の循環溶液として使用されてもよい。温血検体が外科手
術の間、低温に晒されたとき、及び低温での死体臓器供
与におけるとき、対象物の血液を、その手順の間その検
体及びその臓器を無傷で灌流及び維持するように設計さ
れた本発明の冷循環溶液で、置き換えることが一般的に
望ましい。
合した、あるいは、手順の間、対象物中の高圧酸素を伴
う又は伴わない、循環溶液として使用されることができ
る。本発明の溶液は、検体の体温がその対象物の正常温
度より有意に低く減少されたとき、手順の間、対象物内
の循環溶液として使用されてもよい。温血検体が外科手
術の間、低温に晒されたとき、及び低温での死体臓器供
与におけるとき、対象物の血液を、その手順の間その検
体及びその臓器を無傷で灌流及び維持するように設計さ
れた本発明の冷循環溶液で、置き換えることが一般的に
望ましい。
本発明の溶液は、100％酸素までの増加酸素濃度の加
圧雰囲気中に置かれた最適温度の検体に、あるいは、高
圧酸素の使用の有無に係わらずその検体の体温がその検
体の正常温度よりも有意に低く減少されている間の手順
を経験しているような検体に、静脈中に又は動脈中に投
与されることができる。この溶液が検体に投与され、そ
して検体中を循環されている間、各種の剤、例えば、心
停止剤が、所望の生理学的効果、例えば、規則性心収縮
性活動の維持を、心性細動（fibrillation）の停止を、
又は心筋層若しくは心臓の筋肉の収縮性活動の完全抑制
を達成するために、その検体循環系に直接的に投与さ
れ、その検体の心筋層に直接的に投与され、あるいは本
発明の循環溶液に添加されることができる。
圧雰囲気中に置かれた最適温度の検体に、あるいは、高
圧酸素の使用の有無に係わらずその検体の体温がその検
体の正常温度よりも有意に低く減少されている間の手順
を経験しているような検体に、静脈中に又は動脈中に投
与されることができる。この溶液が検体に投与され、そ
して検体中を循環されている間、各種の剤、例えば、心
停止剤が、所望の生理学的効果、例えば、規則性心収縮
性活動の維持を、心性細動（fibrillation）の停止を、
又は心筋層若しくは心臓の筋肉の収縮性活動の完全抑制
を達成するために、その検体循環系に直接的に投与さ
れ、その検体の心筋層に直接的に投与され、あるいは本
発明の循環溶液に添加されることができる。
心停止剤は、心筋層の収縮の停止を引き起こす物質を
意味する。心停止剤は、心筋層の収縮の抑制を達成する
のに十分な濃度での、特定の麻酔剤、例えば、リドカイ
ン、プロカイン及びノバカイン並びに一価のカチオン、
例えば、カリウムイオンを含む。この効果をを達成する
のに十分なカリウムイオンの濃度は、一般的に15mMを超
える。
意味する。心停止剤は、心筋層の収縮の抑制を達成する
のに十分な濃度での、特定の麻酔剤、例えば、リドカイ
ン、プロカイン及びノバカイン並びに一価のカチオン、
例えば、カリウムイオンを含む。この効果をを達成する
のに十分なカリウムイオンの濃度は、一般的に15mMを超
える。
検体を維持するための本発明の溶液を使用した正常以
下の温度又は低温維持の期間の後の検体の再生の間で
は、この検体は、本発明の溶液とこの検体からの保持さ
れた又は血液ドナーから得られた血液との混合液で再注
入されることができる。検体が温められたとき、一般的
には、約30％のヘマトクリットを超える、許容されるヘ
マトクリットを達成するまで、全血が注入される。許容
されるヘマトクリットが達成されたとき、灌流が中断さ
れ、そしてこの検体は、従来の手順を使用した外科用創
傷の縫合の後に再生される。
下の温度又は低温維持の期間の後の検体の再生の間で
は、この検体は、本発明の溶液とこの検体からの保持さ
れた又は血液ドナーから得られた血液との混合液で再注
入されることができる。検体が温められたとき、一般的
には、約30％のヘマトクリットを超える、許容されるヘ
マトクリットを達成するまで、全血が注入される。許容
されるヘマトクリットが達成されたとき、灌流が中断さ
れ、そしてこの検体は、従来の手順を使用した外科用創
傷の縫合の後に再生される。
一般的には、本発明の溶液は、検体が正常温度にある
ときの静脈中により投与され、あるいは、ポンプ循環装
置、例えば、遠心ポンプ、蠕動ポンプ又は他の知られた
及び利用可能な循環ポンプを使用して冷却された検体に
投与される。この循環装置は、適切な血液及び動脈中に
外科手術により挿入されたカニューレを介して、検体に
接続される。本溶液が冷却検体に投与されたとき、それ
は、一般的に動脈カニューレを介して投与され、そして
静脈カニューレを介してその検体から取り出され、そし
て廃棄又は保存される。
ときの静脈中により投与され、あるいは、ポンプ循環装
置、例えば、遠心ポンプ、蠕動ポンプ又は他の知られた
及び利用可能な循環ポンプを使用して冷却された検体に
投与される。この循環装置は、適切な血液及び動脈中に
外科手術により挿入されたカニューレを介して、検体に
接続される。本溶液が冷却検体に投与されたとき、それ
は、一般的に動脈カニューレを介して投与され、そして
静脈カニューレを介してその検体から取り出され、そし
て廃棄又は保存される。
本発明の溶液は、各種の外科装置及び手順において使
用されることができる。明らかな外科の分野が絶対に必
要であり、そして芯の温度及び又は大脳温度が実質的に
低下している患者上で上記手順を遂行することにより、
中枢神経系活動の減少が必要であり、かつ達成されるこ
とができる場合に、複雑な神経外科において使用される
ことができる。
用されることができる。明らかな外科の分野が絶対に必
要であり、そして芯の温度及び又は大脳温度が実質的に
低下している患者上で上記手順を遂行することにより、
中枢神経系活動の減少が必要であり、かつ達成されるこ
とができる場合に、複雑な神経外科において使用される
ことができる。
本発明の溶液は、十分な血液成分が大気の圧力及び酸
素濃度で生命を維持するために検体により合成されるこ
とができるまで、100％酸素までの大気酸素圧より上の
増加酸素濃度での加圧環境内で、正常体温で検体を維持
するために使用されることができる。本発明の溶液は、
適切な支援的又は集中的外科手術の手順が遂行されるこ
とができるまで、正常体温より低い温度で、そして外傷
性の致死的な傷の後の減少した代謝速度で、検体を維持
するために使用されることができる。さらに、本溶液
は、適切なマッチング・ドナーが見つかり、そして代用
の血液単位又は他の臓器が得られることができるまで、
稀な血液又は組織の型をもつ患者を維持するために使用
されることができる。
素濃度で生命を維持するために検体により合成されるこ
とができるまで、100％酸素までの大気酸素圧より上の
増加酸素濃度での加圧環境内で、正常体温で検体を維持
するために使用されることができる。本発明の溶液は、
適切な支援的又は集中的外科手術の手順が遂行されるこ
とができるまで、正常体温より低い温度で、そして外傷
性の致死的な傷の後の減少した代謝速度で、検体を維持
するために使用されることができる。さらに、本溶液
は、適切なマッチング・ドナーが見つかり、そして代用
の血液単位又は他の臓器が得られることができるまで、
稀な血液又は組織の型をもつ患者を維持するために使用
されることができる。
驚くべきことに、哺乳類検体の循環血液の実質的に全
てを本発明の溶液で置き換えること、そしてその検体中
に血液を再注入することなしにその検体を維持すること
ができることが可能であることが見つけられた。実質的
に全ての哺乳類検体の循環血液は、この検体のヘマトク
リットが10％より低く落ちたとき、置き換えられるべき
でると考えられる。本発明の溶液は、もちろん、10％を
超えるヘマトクリットをもつ検体を維持するためにも使
用されることができる。
てを本発明の溶液で置き換えること、そしてその検体中
に血液を再注入することなしにその検体を維持すること
ができることが可能であることが見つけられた。実質的
に全ての哺乳類検体の循環血液は、この検体のヘマトク
リットが10％より低く落ちたとき、置き換えられるべき
でると考えられる。本発明の溶液は、もちろん、10％を
超えるヘマトクリットをもつ検体を維持するためにも使
用されることができる。
哺乳類検体の循環血液の実質的に全てを置き換えるた
めの手順は、その実質的に正常な温度で維持されている
哺乳類検体の体温をもって、行われることができる。さ
らに、この手順は、検体の冷却、及び、その正常温度の
ものより低い哺乳類検体の体温の低下をもって、行われ
ることができる。このような冷却は、その検体を氷浴又
は氷−塩スラリー内で冷やすことにより達成され得る。
この検体は、この検体を本溶液により灌流することに先
立って、本発明の溶液を冷却することにより、さらに冷
却されることができる。
めの手順は、その実質的に正常な温度で維持されている
哺乳類検体の体温をもって、行われることができる。さ
らに、この手順は、検体の冷却、及び、その正常温度の
ものより低い哺乳類検体の体温の低下をもって、行われ
ることができる。このような冷却は、その検体を氷浴又
は氷−塩スラリー内で冷やすことにより達成され得る。
この検体は、この検体を本溶液により灌流することに先
立って、本発明の溶液を冷却することにより、さらに冷
却されることができる。
哺乳類検体の循環血液の実質的に全てを置き換えるた
めの本発明の手順においては、検体を高圧の室内に置く
こと、そしてこの高圧室を、20％を超える、好ましくは
50％又はより上の100％酸素までの濃度の酸素により加
圧することが好まれる。この高圧室の圧力は、上記手順
の殆どの間、大気圧の約２倍まで加圧するために、大気
圧より上の平方インチ当たり0.5ポンドの間の範囲で維
持される。
めの本発明の手順においては、検体を高圧の室内に置く
こと、そしてこの高圧室を、20％を超える、好ましくは
50％又はより上の100％酸素までの濃度の酸素により加
圧することが好まれる。この高圧室の圧力は、上記手順
の殆どの間、大気圧の約２倍まで加圧するために、大気
圧より上の平方インチ当たり0.5ポンドの間の範囲で維
持される。
好ましい態様においては、上記検体を、冷却し、そし
て本発明の溶液を検体の循環系に届けるために動脈カテ
ーテルを使用し、そして検体から血液及び灌流液を取り
出すために静脈カテーテルを使用して、本発明の溶液に
より灌流する。実質的に全ての検体循環血液を、上記の
静脈カテーテルからの流出液のヘマクリットの測定によ
り決定されるような上記の方法で取り出す。この手順
は、100％酸素による周囲圧力より上の約0.07〜約２大
気の高圧（平方インチ当たり0.5〜30ポンド［psi］）
で、高圧室内の検体をもって、実施される。実質的に全
ての検体循環血液が取り出したとき、灌流を停止し、カ
ニューレを取り除き、そして外科的な傷を閉じる。必要
な場合は、高圧室の圧力を、傷を閉じる間、大気圧まで
低下されてもよい。この検体を次に、高い酸素濃度にて
高圧で維持する。この圧力を、徐々に、より低い圧力で
あるがまだ高圧である圧力まで減少する。好ましくは、
この圧力を、数時間から数日までの間、10psi〜約5psi
より低く維持する。次に、この圧力を、再び段階的に1p
siより低く、そして好ましくは約0.5psiまで減少し、そ
して１日以上までの追加の時間の間、この圧力にて維持
する。
て本発明の溶液を検体の循環系に届けるために動脈カテ
ーテルを使用し、そして検体から血液及び灌流液を取り
出すために静脈カテーテルを使用して、本発明の溶液に
より灌流する。実質的に全ての検体循環血液を、上記の
静脈カテーテルからの流出液のヘマクリットの測定によ
り決定されるような上記の方法で取り出す。この手順
は、100％酸素による周囲圧力より上の約0.07〜約２大
気の高圧（平方インチ当たり0.5〜30ポンド［psi］）
で、高圧室内の検体をもって、実施される。実質的に全
ての検体循環血液が取り出したとき、灌流を停止し、カ
ニューレを取り除き、そして外科的な傷を閉じる。必要
な場合は、高圧室の圧力を、傷を閉じる間、大気圧まで
低下されてもよい。この検体を次に、高い酸素濃度にて
高圧で維持する。この圧力を、徐々に、より低い圧力で
あるがまだ高圧である圧力まで減少する。好ましくは、
この圧力を、数時間から数日までの間、10psi〜約5psi
より低く維持する。次に、この圧力を、再び段階的に1p
siより低く、そして好ましくは約0.5psiまで減少し、そ
して１日以上までの追加の時間の間、この圧力にて維持
する。
上記溶液は、脳死発生後直ちに、臓器提供検体の生理
学的完全性を維持するために使用されることもできる。
この検体は、冷却され、検体血液が取り出され、そして
37℃より低い循環溶液により、あるいは、本発明の冷却
溶液を循環しながら、置換されることができる。本溶液
のこのような使用を通して、臓器提供検体が人工呼吸の
支援から取り除かれた後に、生きた臓器の乏血が最小化
され得る。本発明の冷却溶液を、検体の循環系を通して
低温で、検体を高圧酸素室内に置く置かないに係わら
ず、循環することにより、生きた臓器が、長い時間にわ
たり維持されることができ、これにより、潜在的な被移
植者のための、あるドナーからの効果的に使用されるこ
とができる臓器の数を最大化する。
学的完全性を維持するために使用されることもできる。
この検体は、冷却され、検体血液が取り出され、そして
37℃より低い循環溶液により、あるいは、本発明の冷却
溶液を循環しながら、置換されることができる。本溶液
のこのような使用を通して、臓器提供検体が人工呼吸の
支援から取り除かれた後に、生きた臓器の乏血が最小化
され得る。本発明の冷却溶液を、検体の循環系を通して
低温で、検体を高圧酸素室内に置く置かないに係わら
ず、循環することにより、生きた臓器が、長い時間にわ
たり維持されることができ、これにより、潜在的な被移
植者のための、あるドナーからの効果的に使用されるこ
とができる臓器の数を最大化する。
本発明の他の視点においては、本発明の溶液を強化す
るために、特定の付加物、特にプロパンジオール及び高
濃度グルコースを使用することにより、特にドナーの心
臓において、水の氷点（０℃）より下に、ドナーの臓器
の温度を減少させ、そして同調された心性収縮を維持す
ることが可能な状態において冷却状態からそれらを回復
することが可能になることが、見つけられた。さらに、
このような付加物と共に本発明の溶液を使用することに
より、無傷の哺乳類ドナー検体の温度を水の氷点（０
℃）より下に減少させ、そして同調された心性収縮を維
持することが可能な状態において冷却状態からそれらを
回復することが可能であった。他の臓器系も、生命を維
持することができる生理学的状態において、維持される
であろうと信じらる。
るために、特定の付加物、特にプロパンジオール及び高
濃度グルコースを使用することにより、特にドナーの心
臓において、水の氷点（０℃）より下に、ドナーの臓器
の温度を減少させ、そして同調された心性収縮を維持す
ることが可能な状態において冷却状態からそれらを回復
することが可能になることが、見つけられた。さらに、
このような付加物と共に本発明の溶液を使用することに
より、無傷の哺乳類ドナー検体の温度を水の氷点（０
℃）より下に減少させ、そして同調された心性収縮を維
持することが可能な状態において冷却状態からそれらを
回復することが可能であった。他の臓器系も、生命を維
持することができる生理学的状態において、維持される
であろうと信じらる。
本溶液の付加物は、低分子量の脂肪族ポリアルコール
を含む。エチレンジオール、プロパンジオール、及びブ
タンジオールにより例示されるジオールが好ましい。こ
れらのジオールの中のプロパンジオールが特に好まし
い。臓器の及び臓器提供検体の低温、すなわち、零℃保
存のための付加物として好適であることができる他の多
糖類は、低分子量のポリエチレン・グリコールである。
本発明のこのような視点においては、上記付加物は、約
0.2モル〜１モルの間の範囲内の最終濃度まで本溶液に
添加されることが望ましい。プロパンジオールに関して
は、特に、0.2M〜0.6Mの範囲が好ましい。約0.4Mのプロ
パンジオールの濃度が最も好ましい。1,2プロパンジオ
ールは、本発明の低温臓器及びドナー保存のために使用
される溶液への付加物として好ましい。但し、1,3プロ
パンジオールが使用されてもよい。
を含む。エチレンジオール、プロパンジオール、及びブ
タンジオールにより例示されるジオールが好ましい。こ
れらのジオールの中のプロパンジオールが特に好まし
い。臓器の及び臓器提供検体の低温、すなわち、零℃保
存のための付加物として好適であることができる他の多
糖類は、低分子量のポリエチレン・グリコールである。
本発明のこのような視点においては、上記付加物は、約
0.2モル〜１モルの間の範囲内の最終濃度まで本溶液に
添加されることが望ましい。プロパンジオールに関して
は、特に、0.2M〜0.6Mの範囲が好ましい。約0.4Mのプロ
パンジオールの濃度が最も好ましい。1,2プロパンジオ
ールは、本発明の低温臓器及びドナー保存のために使用
される溶液への付加物として好ましい。但し、1,3プロ
パンジオールが使用されてもよい。
臓器及び臓器提供検体の零℃以下の保存のために有用
な本溶液中のグルコース濃度は、約0.6M〜1.4Mの間の範
囲にある。約1Mのグルコースの濃度が好ましい。
な本溶液中のグルコース濃度は、約0.6M〜1.4Mの間の範
囲にある。約1Mのグルコースの濃度が好ましい。
臓器及び臓器提供組織の低温及び零℃以下の保存のた
めの本発明の溶液中で有用な他の付加物は、トリメチル
アミン・オキサイド（TMAO）である。TMAOは、0.2Mと0.
7Mとの間の範囲内の最終濃度まで、直前に記載した本溶
液に添加されてもよい。TMAOを含む本発明溶液は、検体
内に灌流されたとき、この組織の優れた解剖学的保存性
により証明されるような、その検体組織の改良された生
物学的完全性を導く。
めの本発明の溶液中で有用な他の付加物は、トリメチル
アミン・オキサイド（TMAO）である。TMAOは、0.2Mと0.
7Mとの間の範囲内の最終濃度まで、直前に記載した本溶
液に添加されてもよい。TMAOを含む本発明溶液は、検体
内に灌流されたとき、この組織の優れた解剖学的保存性
により証明されるような、その検体組織の改良された生
物学的完全性を導く。
以下の例は、本発明及びその使用を説明するために意
図されており、そして、発明者は、これにより、本発明
を限定することを意図していない。
図されており、そして、発明者は、これにより、本発明
を限定することを意図していない。
例１ 溶液の調製:10リッター 1.大きな容器（例えば、Nalgeneのプラスチック大壜）
を石鹸及び水により十分に洗浄する。この容器に、注意
深く目盛りを付け、そしてこの容器内のそれぞれのリッ
ターの溶液の液面に目盛りを付けながら印を付けなけれ
ばならない。本例においては、この壜に、10リッターま
で、１リッターの増加量において目盛りを付ける。理想
的には、この壜は、10リッターの溶液を調製した場合に
10〜12リッターを収容すべきである。この容器を、使用
前に脱イオン水を使用して十分に濯ぐ。
を石鹸及び水により十分に洗浄する。この容器に、注意
深く目盛りを付け、そしてこの容器内のそれぞれのリッ
ターの溶液の液面に目盛りを付けながら印を付けなけれ
ばならない。本例においては、この壜に、10リッターま
で、１リッターの増加量において目盛りを付ける。理想
的には、この壜は、10リッターの溶液を調製した場合に
10〜12リッターを収容すべきである。この容器を、使用
前に脱イオン水を使用して十分に濯ぐ。
2.上記の洗浄し、そして濯いだ容器に、第一の80g/L（1
0リッターについて800g）のピロゲン不含のDextran40
（薬品提供会社、例えば、Pharmachem又はPharmaciaか
ら入手できる）を添加する。この容量を、調製される溶
液の最終所望容量の2/3〜4/5までにするような脱イオン
水を添加する。振とうにより、上記のDextran40を完全
に溶解させる。
0リッターについて800g）のピロゲン不含のDextran40
（薬品提供会社、例えば、Pharmachem又はPharmaciaか
ら入手できる）を添加する。この容量を、調製される溶
液の最終所望容量の2/3〜4/5までにするような脱イオン
水を添加する。振とうにより、上記のDextran40を完全
に溶解させる。
3.どんな順番においても次の添加の前にそれぞれを完全
に溶解させる溶液を含んで成る残りの化学物質を添加す
る。以下の試薬を、薬品提供会社から得ることができ
る；本例においては、Sigmaから得た。
に溶解させる溶液を含んで成る残りの化学物質を添加す
る。以下の試薬を、薬品提供会社から得ることができ
る；本例においては、Sigmaから得た。
試薬 g/L g/10L NaCl 5.2 52 CaCl2 0.29 2.9 MgCl2 0.40 4.0 グルコース 0.9 9 トリス（Tris） 3.03 30.3 グルコン酸Na 5.89 58.9 4.次に、この溶液を、振とう及びpH計により監視しなが
ら、0.25MのHClの一滴ずつの添加により室温にてpH7.80
にする。
ら、0.25MのHClの一滴ずつの添加により室温にてpH7.80
にする。
5.次に、この溶液を、より脱イオン化した水の添加によ
り、その最終所望容量（すなわち、10L）にする。より
正確な容量調整のための優れた方法は、予め計量した壜
（乾燥）を使用し、そしてその最終重量を、高感度の及
び正確な秤を使用して10リッターの溶液の重量である9.
98kgを超えるまでにする（水の比重を0.998g/mlと推定
する）ことである。濾過前によく振とうする 6.最後に、この溶液を0.2μのフィルター（Gelman,What
man,又は理想的には、Pallのフィルター装置を使用でき
る）を通して、無菌容器（container）又はバッグ（ba
g）の中にポンプで送る。
り、その最終所望容量（すなわち、10L）にする。より
正確な容量調整のための優れた方法は、予め計量した壜
（乾燥）を使用し、そしてその最終重量を、高感度の及
び正確な秤を使用して10リッターの溶液の重量である9.
98kgを超えるまでにする（水の比重を0.998g/mlと推定
する）ことである。濾過前によく振とうする 6.最後に、この溶液を0.2μのフィルター（Gelman,What
man,又は理想的には、Pallのフィルター装置を使用でき
る）を通して、無菌容器（container）又はバッグ（ba
g）の中にポンプで送る。
7.この容器に入れ、そしてフタをした溶液を、使用する
まで、氷上に保管する。
まで、氷上に保管する。
この溶液は、次に、段階７の後の適切な条件の下での
凍結乾燥後、無菌IV溶液の調製に好適な容器内で、調製
されることができる。
凍結乾燥後、無菌IV溶液の調製に好適な容器内で、調製
されることができる。
例２ １時間の氷冷の血液置換後に再生したハムスター 生後約１カ月の、41gの雌のハムスター（Mesocricetu
s auratus）に、筋肉内に0.04mlのベタラール（Vetala
r）、すなわち、麻酔薬ケタミンの100mg/ml溶液を注射
した。この動物をクラッシュ・アイス内に包み込み、そ
してその直腸温度が10℃にまるまで冷却した。この動物
を上記のクラッシュ・アイスからとり取り出し、そして
その動物の特定部分がステレオ顕微鏡を通して外科手術
の間に観察することができるように位置決めされた注文
設計の台の上に腹側を上にして置いた。その四肢を固定
し、そしてこの動物を、EKG（心電図）のリード線（lea
d）及び直腸の遠隔温度計のプローブにより機器を装着
された。
s auratus）に、筋肉内に0.04mlのベタラール（Vetala
r）、すなわち、麻酔薬ケタミンの100mg/ml溶液を注射
した。この動物をクラッシュ・アイス内に包み込み、そ
してその直腸温度が10℃にまるまで冷却した。この動物
を上記のクラッシュ・アイスからとり取り出し、そして
その動物の特定部分がステレオ顕微鏡を通して外科手術
の間に観察することができるように位置決めされた注文
設計の台の上に腹側を上にして置いた。その四肢を固定
し、そしてこの動物を、EKG（心電図）のリード線（lea
d）及び直腸の遠隔温度計のプローブにより機器を装着
された。
右鼠蹊部（groin）の領域内で切開し、そしてその右
大腿（femoral）血管を切開し、そして次にその右大腿
動脈を、本明細書中の例１に記載した溶液を充填された
特別に設計されたマイクロ−カニューレを使用してカニ
ューレ挿入した。カニューレ挿入の後、0.02mlの例１の
溶液中のヘパリン（1000U/ml）を、その静脈カニューレ
を通してその動物に注射し、そしてその後フタをした。
大腿（femoral）血管を切開し、そして次にその右大腿
動脈を、本明細書中の例１に記載した溶液を充填された
特別に設計されたマイクロ−カニューレを使用してカニ
ューレ挿入した。カニューレ挿入の後、0.02mlの例１の
溶液中のヘパリン（1000U/ml）を、その静脈カニューレ
を通してその動物に注射し、そしてその後フタをした。
上記の右大腿動脈へのカニューレ挿入の後、このカニ
ューレを、外科手術台に載せられた止めコックに接続し
た滅菌プラスチック・チューブのleur−先端の部分に接
続した。この止めコックを、他のチューブ部分に接続
し、これを次に、回転ポンプのヘッドを通過する、より
広い、より厚い、そしてより伸展性のチューブ部分に接
続した。このより広いチューブ部分の末端は、リザーバ
ーから液体を吸い上げるためのチューブを含んだ。本明
細書中で“拾い上げ（pick up）”と呼んだ、リザーバ
ーから液体を吸い上げるためのこのチューブを、18ゲー
ジの皮下針の上記leur末端から細工して作った。この
“拾い上げ”を、小さいゴムの“0"リングにより固定さ
れた血液フィルター材料により覆った。この“拾い上
げ”を、クラッシュ・アイス内に沈められた遠心分離チ
ューブにより含まれた本明細書中の例１に記載した溶液
のリザーバーに挿入した。0.06mlの1M KClを、この溶液
（15ml）に添加し、約4mM KClのモル濃度に調製した。
このラインを上記の止めコックを使用して閉めて、動脈
カニューレからの逆出血を防止した。
ューレを、外科手術台に載せられた止めコックに接続し
た滅菌プラスチック・チューブのleur−先端の部分に接
続した。この止めコックを、他のチューブ部分に接続
し、これを次に、回転ポンプのヘッドを通過する、より
広い、より厚い、そしてより伸展性のチューブ部分に接
続した。このより広いチューブ部分の末端は、リザーバ
ーから液体を吸い上げるためのチューブを含んだ。本明
細書中で“拾い上げ（pick up）”と呼んだ、リザーバ
ーから液体を吸い上げるためのこのチューブを、18ゲー
ジの皮下針の上記leur末端から細工して作った。この
“拾い上げ”を、小さいゴムの“0"リングにより固定さ
れた血液フィルター材料により覆った。この“拾い上
げ”を、クラッシュ・アイス内に沈められた遠心分離チ
ューブにより含まれた本明細書中の例１に記載した溶液
のリザーバーに挿入した。0.06mlの1M KClを、この溶液
（15ml）に添加し、約4mM KClのモル濃度に調製した。
このラインを上記の止めコックを使用して閉めて、動脈
カニューレからの逆出血を防止した。
上記のハムスターを、氷で囲い、そして４℃まで冷却
した。次に0.2mlの1M KClを、この注射溶液が動脈カニ
ューレに接続するラインの中に、そしてそこから、動物
の大腿動脈中に流れることができるように開けられた上
記の止めコックに注射した。このハムスターの心臓は停
止した。この動物をさらに冷却し、そしてこの動脈カミ
ューレを通して、4mM KClを含む例１に記載した溶液8ml
により灌流した。このハムスターの血液の殆どを含む流
出液を、上記静脈カニューレから回収した。ヘマトクリ
ットが５未満に低下した後、上記回転ポンプを67分間停
止した。
した。次に0.2mlの1M KClを、この注射溶液が動脈カニ
ューレに接続するラインの中に、そしてそこから、動物
の大腿動脈中に流れることができるように開けられた上
記の止めコックに注射した。このハムスターの心臓は停
止した。この動物をさらに冷却し、そしてこの動脈カミ
ューレを通して、4mM KClを含む例１に記載した溶液8ml
により灌流した。このハムスターの血液の殆どを含む流
出液を、上記静脈カニューレから回収した。ヘマトクリ
ットが５未満に低下した後、上記回転ポンプを67分間停
止した。
上記ハムスターを、次に上記動脈カニューレを通し
て、KClを含まない例１に記載した溶液8mlにより、次に
他のハムスターから心臓穿刺により取り出したヘパリン
化血液の8mlにより灌流した。等量の流出液を、上記静
脈カニューレから集めた。ヘマトクリットが40％を超え
た後に、全血による灌流を終了し、そしてこのカニュー
レを取り除いた。
て、KClを含まない例１に記載した溶液8mlにより、次に
他のハムスターから心臓穿刺により取り出したヘパリン
化血液の8mlにより灌流した。等量の流出液を、上記静
脈カニューレから集めた。ヘマトクリットが40％を超え
た後に、全血による灌流を終了し、そしてこのカニュー
レを取り除いた。
このハムスターを、刺激に反応するようになるまで、
デスク・ランプにより温めた。上記カニューレを取り除
き、開放血管を連結し、そして切開を閉じた。さらに再
度、温めを続けた。この動物は、十分に回復し、そして
本実験後、数週間生き続けた。
デスク・ランプにより温めた。上記カニューレを取り除
き、開放血管を連結し、そして切開を閉じた。さらに再
度、温めを続けた。この動物は、十分に回復し、そして
本実験後、数週間生き続けた。
例３ 零度以下の保管の後の心臓保存 40gの、断食（一夜）雌ハムスターに、筋肉中に、0.0
2mlのケタミン麻酔薬（100mg/ml）を注射した。このハ
ムスターを、その体温が＋14℃まで低下するまで、クラ
ッシ・アイス内に沈めた。次にこれを、外科手術台の上
に置き、そしてEKGのリード線及び直腸温度プローブに
より機器装着した。この頸動脈及び頸静脈を、この動物
の体温を10〜14℃の間に維持しながら、外科手術により
開き、そしてカニューレを、上記の動脈及び静脈中に挿
入した。この動脈カニューレを、蠕動ポンプに接続され
たチューブに接続した。このチューブに、追加の20mM K
Clを含む例１に記載した溶液で満たした。この静脈カニ
ューレを、この動物の体温がクラッシ・アイスを使用し
て５℃まで低下するまで、フタをし、そして温度制御台
を−1.0℃に設定した。
2mlのケタミン麻酔薬（100mg/ml）を注射した。このハ
ムスターを、その体温が＋14℃まで低下するまで、クラ
ッシ・アイス内に沈めた。次にこれを、外科手術台の上
に置き、そしてEKGのリード線及び直腸温度プローブに
より機器装着した。この頸動脈及び頸静脈を、この動物
の体温を10〜14℃の間に維持しながら、外科手術により
開き、そしてカニューレを、上記の動脈及び静脈中に挿
入した。この動脈カニューレを、蠕動ポンプに接続され
たチューブに接続した。このチューブに、追加の20mM K
Clを含む例１に記載した溶液で満たした。この静脈カニ
ューレを、この動物の体温がクラッシ・アイスを使用し
て５℃まで低下するまで、フタをし、そして温度制御台
を−1.0℃に設定した。
上記の動物は、その体温が10℃より低下したとき、そ
れ自身に関しての呼吸を停止した。100％O2による呼吸
を開始した。５℃で、上記の静脈カニューレのフタを取
り外し、そして本明細書の例１に記載した溶液3.5ml
を、流速0.3ml/分で上記動脈中にポンプで送った。その
後、4.5mlの本明細書の例１に記載した溶液から成る低
温保護溶液、及び追加の、4mM KCl、1.0Mグルコース、
４％プロパンジオール（すなわち、溶液10ml当たり、1.
8gのグルコース＋0.4gのプロパンジオール）を注入し
た。灌流の間、上記静脈流出液を回収した。この動物の
温度は、灌流の間徐々に０℃まで低下した。灌流開始後
５分間、呼吸が中断した。この時、この検体の血液容量
の30％以上が取り除かれていた。この心臓は、最後に停
止するまで鼓動を続けた。前段落に記載した低温保護溶
液による灌流の後、この動物を、零℃以下のNaClスラッ
シュ（0.6M）溶液に置き、これを、一夜冷蔵庫内に置い
た。この冷蔵庫の温度は、−５℃平均に保たれた。この
動物を上記冷蔵庫内に置いて15分後、その直腸温度は、
０から−1.0℃まで低下した。この動物の12時間後の直
腸温度は、−2.5℃であった。次に、この動物を、Quasa
rの商業的なキッチン電子レンジ内で、温めでの設定に
よる７秒のパルスを使用して、約2.5℃の温度まで温め
た。このパルスは、さらに１分間発生した。18のパルス
がこの動物を解凍するために必要であった。
れ自身に関しての呼吸を停止した。100％O2による呼吸
を開始した。５℃で、上記の静脈カニューレのフタを取
り外し、そして本明細書の例１に記載した溶液3.5ml
を、流速0.3ml/分で上記動脈中にポンプで送った。その
後、4.5mlの本明細書の例１に記載した溶液から成る低
温保護溶液、及び追加の、4mM KCl、1.0Mグルコース、
４％プロパンジオール（すなわち、溶液10ml当たり、1.
8gのグルコース＋0.4gのプロパンジオール）を注入し
た。灌流の間、上記静脈流出液を回収した。この動物の
温度は、灌流の間徐々に０℃まで低下した。灌流開始後
５分間、呼吸が中断した。この時、この検体の血液容量
の30％以上が取り除かれていた。この心臓は、最後に停
止するまで鼓動を続けた。前段落に記載した低温保護溶
液による灌流の後、この動物を、零℃以下のNaClスラッ
シュ（0.6M）溶液に置き、これを、一夜冷蔵庫内に置い
た。この冷蔵庫の温度は、−５℃平均に保たれた。この
動物を上記冷蔵庫内に置いて15分後、その直腸温度は、
０から−1.0℃まで低下した。この動物の12時間後の直
腸温度は、−2.5℃であった。次に、この動物を、Quasa
rの商業的なキッチン電子レンジ内で、温めでの設定に
よる７秒のパルスを使用して、約2.5℃の温度まで温め
た。このパルスは、さらに１分間発生した。18のパルス
がこの動物を解凍するために必要であった。
この動物を再び上記外科手術台の上に置き、そしてEK
Gリード線及び直腸遠隔温度計の検出端により機器装備
した。本明細書の例１に記載した溶液の３と1/2mlを、
約0.2ml/分の流速で頸動脈中に灌流した。この動物の体
温を５℃未満維持した。次にこのハムスターを全血によ
り灌流し、そして徐々に温めた。
Gリード線及び直腸遠隔温度計の検出端により機器装備
した。本明細書の例１に記載した溶液の３と1/2mlを、
約0.2ml/分の流速で頸動脈中に灌流した。この動物の体
温を５℃未満維持した。次にこのハムスターを全血によ
り灌流し、そして徐々に温めた。
2mlの血液を注入した、そしてその動物の温度が13℃
まで上昇した後、リズミカルなEKGのシグナルが検出さ
れた。引き続きの灌流及び温めによりこのシグナルの増
幅が、より大きくなり、そしてそれらは、周波数におい
て増加した。5.5mlの血液を注入し、そしてこの動物の
温度が25℃に達した後、この動物の胸を開き、そしてそ
の心臓が連続的に鼓動していることを観察した。
まで上昇した後、リズミカルなEKGのシグナルが検出さ
れた。引き続きの灌流及び温めによりこのシグナルの増
幅が、より大きくなり、そしてそれらは、周波数におい
て増加した。5.5mlの血液を注入し、そしてこの動物の
温度が25℃に達した後、この動物の胸を開き、そしてそ
の心臓が連続的に鼓動していることを観察した。
例４ 高圧室内での代用血液溶液の合成 予め一夜断食させた40gのハムスターに、筋肉中に、
0.03mlのケタミン（100mg/ml）を注射した。このハムス
ターを、その体温が15℃未満に低下するまで、クラッシ
・アイス内に沈めた。このハムスターを、クラッシ・ア
イスから取り出し、そしてステレオ−顕微鏡の下方での
マイクロ外科手術のために位置決めされた温度制御台の
上に腹側を上にして置いた。このハムスターの温度を12
〜15℃の間に維持した。
0.03mlのケタミン（100mg/ml）を注射した。このハムス
ターを、その体温が15℃未満に低下するまで、クラッシ
・アイス内に沈めた。このハムスターを、クラッシ・ア
イスから取り出し、そしてステレオ−顕微鏡の下方での
マイクロ外科手術のために位置決めされた温度制御台の
上に腹側を上にして置いた。このハムスターの温度を12
〜15℃の間に維持した。
その右鼠蹊部領域内の切開の後、その右大腿静脈及び
動脈を晒した。その右大腿静脈にカニューレ挿入し、0.
1mlのヘパリン（1000u/ml）を注射し、そして出血を防
ぐためにカニューレにフタをした。
動脈を晒した。その右大腿静脈にカニューレ挿入し、0.
1mlのヘパリン（1000u/ml）を注射し、そして出血を防
ぐためにカニューレにフタをした。
次に、その右大腿動脈にカニューレを挿入し、そして
そのカニューレを、本明細書の例１に記載した溶液によ
り満たされたチューブに素早く接続した。このチューブ
を、蠕動ポンプのヘッドを通して繋いだ。上記動脈カニ
ューレの空間に血液を保つために、上記溶液の小容量
（約0.3ml）を注入した。上記の静脈及び動脈カニュー
レを、外科手術の縫合により上記動物に固定した。
そのカニューレを、本明細書の例１に記載した溶液によ
り満たされたチューブに素早く接続した。このチューブ
を、蠕動ポンプのヘッドを通して繋いだ。上記動脈カニ
ューレの空間に血液を保つために、上記溶液の小容量
（約0.3ml）を注入した。上記の静脈及び動脈カニュー
レを、外科手術の縫合により上記動物に固定した。
上記の動脈カニューレにフタをし、そして上記の動物
を高圧酸素（HBO）室内の台の上に移動した。温度プロ
ーブをその直腸内に挿入した。
を高圧酸素（HBO）室内の台の上に移動した。温度プロ
ーブをその直腸内に挿入した。
上記の静脈カニューレを、蠕動ポンプを通過し、そし
てリザーバー中に行くチューブに接続した。このチュー
ブ及びリザーバーを、4mM KClを含む本明細書の例１に
記載した溶液により満たした。
てリザーバー中に行くチューブに接続した。このチュー
ブ及びリザーバーを、4mM KClを含む本明細書の例１に
記載した溶液により満たした。
上記のフタ（cap）を静脈カニューレから取り外し、
そして上記HBO室を閉め、そして加圧した。上記の蠕動
ポンプを起動し、そしてこの動物を、その血液のほとん
どを置換する溶液により灌流した。この血液は、静脈流
出液としてこの動物から流出した。最終的な室圧は、周
囲圧上1.5気圧であり、これは一定に保たれた。この動
物中への溶液の流速は、約0.3ml/分であった。このハム
スターを、その上でこのハムスターが上記HBO室内で位
置決めされている温度制御台を使用して14〜16℃の間に
維持した 心臓の活動及び呼吸は、上記の灌流の間の上記の期間
じゅう維持された。追加の4mM KClを含む例１に記載し
た溶液の15mlを血液置換している上記ハムスターに灌流
した後、この室を徐々に減圧した。
そして上記HBO室を閉め、そして加圧した。上記の蠕動
ポンプを起動し、そしてこの動物を、その血液のほとん
どを置換する溶液により灌流した。この血液は、静脈流
出液としてこの動物から流出した。最終的な室圧は、周
囲圧上1.5気圧であり、これは一定に保たれた。この動
物中への溶液の流速は、約0.3ml/分であった。このハム
スターを、その上でこのハムスターが上記HBO室内で位
置決めされている温度制御台を使用して14〜16℃の間に
維持した 心臓の活動及び呼吸は、上記の灌流の間の上記の期間
じゅう維持された。追加の4mM KClを含む例１に記載し
た溶液の15mlを血液置換している上記ハムスターに灌流
した後、この室を徐々に減圧した。
次にこの室を開放し、そしてヘマトクリットのサンプ
ルを取り出した。このヘマトクリットは、５％であっ
た。上記の静脈及び動脈カニューレにフタをし、そして
この室を閉め、そして周囲圧力上1.5気圧（atm）まで加
圧した。
ルを取り出した。このヘマトクリットは、５％であっ
た。上記の静脈及び動脈カニューレにフタをし、そして
この室を閉め、そして周囲圧力上1.5気圧（atm）まで加
圧した。
上記動物は、その血液の除去後４時間、上記室内でそ
れ自身の呼吸を続けた。この時の後、この室を徐々に減
圧した。付随して、この動物を12℃まで冷却した。この
室を開け、そしてこの動物を他の外科手術台上に移動し
た。氷をこの動物の上に置き、そして全血を0.2ml/分の
流速でこの動物中に灌流した。同時に溶液は静脈流出液
として流出した。
れ自身の呼吸を続けた。この時の後、この室を徐々に減
圧した。付随して、この動物を12℃まで冷却した。この
室を開け、そしてこの動物を他の外科手術台上に移動し
た。氷をこの動物の上に置き、そして全血を0.2ml/分の
流速でこの動物中に灌流した。同時に溶液は静脈流出液
として流出した。
1mlの血液を注入した後、上記を取り除いた。このハ
ムスターの体温は、４℃であった。次にこの動物は、そ
のヘマトクリットが連続した血液注入により上昇すると
同時に徐々に温められた。
ムスターの体温は、４℃であった。次にこの動物は、そ
のヘマトクリットが連続した血液注入により上昇すると
同時に徐々に温められた。
1mlの血液が戻された後、人工呼吸が開始された。こ
の動物の心臓は、リズミカルな鼓動を全く停止しなかっ
た。21℃で、この動物は、それ自身でしっかりと呼吸し
た。人工呼吸を中止し、そして温め、そしてこの動物の
温度が25℃に達するまで血液注入を続けた。このヘマト
クリットは、40％と測定された。灌流を中止し、上記カ
ニューレを取り除き、血管を連結し、そして外科切開を
閉じた。
の動物の心臓は、リズミカルな鼓動を全く停止しなかっ
た。21℃で、この動物は、それ自身でしっかりと呼吸し
た。人工呼吸を中止し、そして温め、そしてこの動物の
温度が25℃に達するまで血液注入を続けた。このヘマト
クリットは、40％と測定された。灌流を中止し、上記カ
ニューレを取り除き、血管を連結し、そして外科切開を
閉じた。
この手順の１時間後、この動物は、非常に活動的か
つ、すばやくなった。本実験の４時間後、この動物に、
食物及び飲み物を与えた。上記の手順終了後24時間目
に、態度及び振る舞いに関して完全に正常のように見
え、そして本実験以降数週間生き続けた。
つ、すばやくなった。本実験の４時間後、この動物に、
食物及び飲み物を与えた。上記の手順終了後24時間目
に、態度及び振る舞いに関して完全に正常のように見
え、そして本実験以降数週間生き続けた。
例５ 生後約81カ月の46gのハムスターに、筋肉中に、0.02m
lのベタタール、すなわち、ケタミンの100mg/ml溶液を
注射した。この動物を、その直腸温度が約12℃になるま
で、クラッシ・アイスで囲んだ。次にこの動物を、クラ
ッシ・アイスから取り出し、そしてステレオ−顕微鏡の
下方のこの動物を冷しておくように設計された手術台の
上に腹側を上にして置いた。この四肢を固定し、そして
この動物を、EKGリード線及び直腸遠隔温度計プローブ
により機器装備した。
lのベタタール、すなわち、ケタミンの100mg/ml溶液を
注射した。この動物を、その直腸温度が約12℃になるま
で、クラッシ・アイスで囲んだ。次にこの動物を、クラ
ッシ・アイスから取り出し、そしてステレオ−顕微鏡の
下方のこの動物を冷しておくように設計された手術台の
上に腹側を上にして置いた。この四肢を固定し、そして
この動物を、EKGリード線及び直腸遠隔温度計プローブ
により機器装備した。
その右鼠蹊部領域内で切開した。その右大腿静脈にカ
ニューレ置き、0.02mlのヘパリン溶液（250U/ml）を上
記カニューレを通してこの動物に注射し、次にカニュー
レにフタをした。次に、その右大腿動脈にカニューレを
挿入した。このカニューレを、プラスチック・チューブ
のluer−先端部分に接続し、そしてこのチューブを蠕動
ポンプを通過させ、そして0.05Mのグルコースを含む先
の例１に記載した溶液を含むリザーバーにもっていっ
た。このチューブの末端では、18Gの皮下針が挿入さ
れ、これにその中心でメッシュの血液フィルター材料が
ゴムの“0"リングにより固定された。上記ポンプを起動
し、そして上記リザーバー内の液体を、上記チューブを
通して上記動物の大腿動脈中にポンプで送った。この動
物の温度が９℃より下がったとき、100％酸素を使用し
て換気（20呼吸／分）を開始した。この動物を４℃の直
腸温度までさらに冷却し、そして0.1mlの0.2M KClを、2
4Gのアンジオカス（angiocath）を上記大腿静脈中に挿
入した。この注射は、心臓を停止させ、そしてEKGシグ
ナルは停止した。上記のポンプを起動し、そして本例中
の前記溶液を、静脈流出液を集めながら、約0.2ml/分で
静脈中に灌流した。この灌流の間、この動物の温度は、
１℃付近まで低下した。4mlの溶液をこの動物に灌流し
た後、上記ポンプ停止し、そしてこの動物を、２時間の
循環休止中、クラッシ・アイスにより取り囲んだ。次に
この動物をデスク・ランプを使用して徐々に温めなが
ら、この動物を約7mlの全血（他のハムスターの血液ド
ナーから採取された）により灌流した。動脈中に注入し
たのと同じ容量を、静脈流出液として回収する。10℃
で、この動物が３時間と11分間心臓停止状態に止まった
後、心臓の鼓動を、EKGシグナルの観察により最初に観
察した。この動物の換気（６呼吸／分）を、次に100％
酸素を使用して開始した。この動物をさらに温めると同
時に、心臓の鼓動は、より強くそしてより速くなり、こ
の速度は、約15呼吸／分まで増加した。この動物温度が
約28℃になったとき、この動物は、それ自身で呼吸し初
め、そして反応するようになった。灌流を中止（ヘマト
クリットは44％を示す）し、そしてカニューレを取り除
き、そして外科手術による傷を閉じた。このハムスター
は、本実験以降、数週間、見かけの正常な健康状態で生
存した。
ニューレ置き、0.02mlのヘパリン溶液（250U/ml）を上
記カニューレを通してこの動物に注射し、次にカニュー
レにフタをした。次に、その右大腿動脈にカニューレを
挿入した。このカニューレを、プラスチック・チューブ
のluer−先端部分に接続し、そしてこのチューブを蠕動
ポンプを通過させ、そして0.05Mのグルコースを含む先
の例１に記載した溶液を含むリザーバーにもっていっ
た。このチューブの末端では、18Gの皮下針が挿入さ
れ、これにその中心でメッシュの血液フィルター材料が
ゴムの“0"リングにより固定された。上記ポンプを起動
し、そして上記リザーバー内の液体を、上記チューブを
通して上記動物の大腿動脈中にポンプで送った。この動
物の温度が９℃より下がったとき、100％酸素を使用し
て換気（20呼吸／分）を開始した。この動物を４℃の直
腸温度までさらに冷却し、そして0.1mlの0.2M KClを、2
4Gのアンジオカス（angiocath）を上記大腿静脈中に挿
入した。この注射は、心臓を停止させ、そしてEKGシグ
ナルは停止した。上記のポンプを起動し、そして本例中
の前記溶液を、静脈流出液を集めながら、約0.2ml/分で
静脈中に灌流した。この灌流の間、この動物の温度は、
１℃付近まで低下した。4mlの溶液をこの動物に灌流し
た後、上記ポンプ停止し、そしてこの動物を、２時間の
循環休止中、クラッシ・アイスにより取り囲んだ。次に
この動物をデスク・ランプを使用して徐々に温めなが
ら、この動物を約7mlの全血（他のハムスターの血液ド
ナーから採取された）により灌流した。動脈中に注入し
たのと同じ容量を、静脈流出液として回収する。10℃
で、この動物が３時間と11分間心臓停止状態に止まった
後、心臓の鼓動を、EKGシグナルの観察により最初に観
察した。この動物の換気（６呼吸／分）を、次に100％
酸素を使用して開始した。この動物をさらに温めると同
時に、心臓の鼓動は、より強くそしてより速くなり、こ
の速度は、約15呼吸／分まで増加した。この動物温度が
約28℃になったとき、この動物は、それ自身で呼吸し初
め、そして反応するようになった。灌流を中止（ヘマト
クリットは44％を示す）し、そしてカニューレを取り除
き、そして外科手術による傷を閉じた。このハムスター
は、本実験以降、数週間、見かけの正常な健康状態で生
存した。
例６ 45gの、断食（一夜）雌ハムスターに、筋肉中に、0.0
3mlのケタミン麻酔薬（100mg/ml）を注射した。このハ
ムスターを、その体温が約14℃まで低下するまで、クラ
ッシ・アイス内に沈めた。次にこの動物を、外科手術台
の上に置き、そしてEKGのリード線及び直腸温度プロー
ブにより機器装着した。この頸動脈及び頸静脈を、ステ
レオ顕微鏡を使用して、外科手術により晒した。この動
物の体温を10〜14℃の間で維持した。カニューレを、上
記の動脈及び静脈中に挿入した。この動脈カニューレ
を、蠕動ポンプを通過し、追加の11mM KCl、1.0Mのグル
コース及び４％のプロパンジオールを含む例１に記載し
た溶液から成る低温保護溶液を含むリザーバーに至るチ
ューブに接続した。この静脈カニューレを、最初に、こ
の動物の体温がクラッシ・アイスを使用して５℃まで低
下するまで、フタをし、そして温度調節台を−1.0℃付
近に設定した。
3mlのケタミン麻酔薬（100mg/ml）を注射した。このハ
ムスターを、その体温が約14℃まで低下するまで、クラ
ッシ・アイス内に沈めた。次にこの動物を、外科手術台
の上に置き、そしてEKGのリード線及び直腸温度プロー
ブにより機器装着した。この頸動脈及び頸静脈を、ステ
レオ顕微鏡を使用して、外科手術により晒した。この動
物の体温を10〜14℃の間で維持した。カニューレを、上
記の動脈及び静脈中に挿入した。この動脈カニューレ
を、蠕動ポンプを通過し、追加の11mM KCl、1.0Mのグル
コース及び４％のプロパンジオールを含む例１に記載し
た溶液から成る低温保護溶液を含むリザーバーに至るチ
ューブに接続した。この静脈カニューレを、最初に、こ
の動物の体温がクラッシ・アイスを使用して５℃まで低
下するまで、フタをし、そして温度調節台を−1.0℃付
近に設定した。
上記の動物は、その体温が10℃未満に低下したとき、
それ自身の呼吸を停止した。この時に、この動物を、10
0％O2による１分間当たり約15呼吸で換気した。この動
物の温度が５℃まで低下したとき、上記静脈のフタを取
り外し、流速約0.20ml/分でポンプを起動した。この動
物の心臓は、21分後、鼓動を停止し、そして上記灌流開
始５分後、換気を中止した。灌流の間、静脈流出液とし
て灌流血液を回収した。本例中の前記の低温保護溶液の
約4mlを、この動物に注入した。次にこの動物を、温度
が−2.0℃である塩−氷スラリーにより取り囲んだ。こ
のスラリー及び動物を入れた容器を−5.0℃に設定した
低温浴内に置いた。この動物の直腸温度は、その日の朝
（この動物を上記冷凍浴内に置いてから18時間後）−3.
4℃まで徐々に低下した。この容器を上記冷凍浴から取
り出した。このスラリーを凍結した。これを、氷冷水を
使用して溶かした。この“スラリー”を取り除きながら
も、この動物は凍結されていた。この動物を次にキッチ
ンの電子レンジ（microwave oven）内に置いた。このオ
ーブンを７秒間温めで設定した。この動物を、20分間の
期間にわたり７秒加熱サイクルの約20回に晒した。これ
により、この動物を解凍し、そしてその直腸温度を約２
℃に上昇させた。
それ自身の呼吸を停止した。この時に、この動物を、10
0％O2による１分間当たり約15呼吸で換気した。この動
物の温度が５℃まで低下したとき、上記静脈のフタを取
り外し、流速約0.20ml/分でポンプを起動した。この動
物の心臓は、21分後、鼓動を停止し、そして上記灌流開
始５分後、換気を中止した。灌流の間、静脈流出液とし
て灌流血液を回収した。本例中の前記の低温保護溶液の
約4mlを、この動物に注入した。次にこの動物を、温度
が−2.0℃である塩−氷スラリーにより取り囲んだ。こ
のスラリー及び動物を入れた容器を−5.0℃に設定した
低温浴内に置いた。この動物の直腸温度は、その日の朝
（この動物を上記冷凍浴内に置いてから18時間後）−3.
4℃まで徐々に低下した。この容器を上記冷凍浴から取
り出した。このスラリーを凍結した。これを、氷冷水を
使用して溶かした。この“スラリー”を取り除きながら
も、この動物は凍結されていた。この動物を次にキッチ
ンの電子レンジ（microwave oven）内に置いた。このオ
ーブンを７秒間温めで設定した。この動物を、20分間の
期間にわたり７秒加熱サイクルの約20回に晒した。これ
により、この動物を解凍し、そしてその直腸温度を約２
℃に上昇させた。
この動物を再び上記の外科手術台の上に置き、そして
この動物に、例１に記載した溶液をその頸動脈中に注入
した。上記の低温保護溶液を、静脈流出液として回収し
た。例１に記載した溶液の約3mlを、0.15ml/分の流速
で、この動物中に灌流した。ハムスターの血液ドナーか
ら採取された血液を、次に上記と同じ流速で灌流した。
2mlの血液をこのハムスターの上記動脈中に灌流した
後、この動物の温度は、15℃以上に上昇し、そして強い
リズミカルなEKGシグナルを記録した。外科手術の開胸
により、実際の心臓の鼓動を観察できた。
この動物に、例１に記載した溶液をその頸動脈中に注入
した。上記の低温保護溶液を、静脈流出液として回収し
た。例１に記載した溶液の約3mlを、0.15ml/分の流速
で、この動物中に灌流した。ハムスターの血液ドナーか
ら採取された血液を、次に上記と同じ流速で灌流した。
2mlの血液をこのハムスターの上記動脈中に灌流した
後、この動物の温度は、15℃以上に上昇し、そして強い
リズミカルなEKGシグナルを記録した。外科手術の開胸
により、実際の心臓の鼓動を観察できた。
例７ 高圧酸素室内の代用血液としての合成溶液 （一夜断食させた）43gの雌ハムスターに、筋肉中
に、0.02mlのケタミン（100mg/ml）を注射した。このハ
ムスターを、その体温が約14℃に低下するまで、クラッ
シ・アイス内に置いた。次に、このハムスターを、ステ
レオ−顕微鏡の下方でのマイクロ外科手術のために位置
決めされた温度制御台の上に腹側を上にして置いた。こ
のハムスターの温度を12〜15℃の間に維持した。その右
鼠蹊部領域内の切開の後、その右大腿静脈及び動脈を露
出させた。この大腿静脈にカニューレ挿入し、0.1mlの
ヘパリン（250u/ml）を注射し、そして出血を防ぐため
にカニューレにフタをした。次に、その右大腿動脈にカ
ニューレを挿入し、そしてそのカニューレを、蠕動ポン
プを通過したチューブに接続して、例１に記載した溶液
により満たされたリザーバー中に接続した。上記動脈ラ
インの空間に血液を保つために、上記溶液の小容量（す
なわち、0.2ml）を注入した。上記の静脈及び動脈カニ
ューレの両方を、上記動物に固定した。上記の動脈カニ
ューレにフタをし、そして上記の動物を高圧酸素（HB
O）室の温度調節台の上に移した。直腸で測定されたこ
の動物の温度は、13〜18℃の間で維持された。この温度
範囲内で上記ハムスターを維持することの目的は、その
動物がそれ自身で呼吸し、麻酔が軽く、そして刺激の対
し反射反応があることを確保しながら、その動物の活動
を保つことである。
に、0.02mlのケタミン（100mg/ml）を注射した。このハ
ムスターを、その体温が約14℃に低下するまで、クラッ
シ・アイス内に置いた。次に、このハムスターを、ステ
レオ−顕微鏡の下方でのマイクロ外科手術のために位置
決めされた温度制御台の上に腹側を上にして置いた。こ
のハムスターの温度を12〜15℃の間に維持した。その右
鼠蹊部領域内の切開の後、その右大腿静脈及び動脈を露
出させた。この大腿静脈にカニューレ挿入し、0.1mlの
ヘパリン（250u/ml）を注射し、そして出血を防ぐため
にカニューレにフタをした。次に、その右大腿動脈にカ
ニューレを挿入し、そしてそのカニューレを、蠕動ポン
プを通過したチューブに接続して、例１に記載した溶液
により満たされたリザーバー中に接続した。上記動脈ラ
インの空間に血液を保つために、上記溶液の小容量（す
なわち、0.2ml）を注入した。上記の静脈及び動脈カニ
ューレの両方を、上記動物に固定した。上記の動脈カニ
ューレにフタをし、そして上記の動物を高圧酸素（HB
O）室の温度調節台の上に移した。直腸で測定されたこ
の動物の温度は、13〜18℃の間で維持された。この温度
範囲内で上記ハムスターを維持することの目的は、その
動物がそれ自身で呼吸し、麻酔が軽く、そして刺激の対
し反射反応があることを確保しながら、その動物の活動
を保つことである。
上記の動脈カニューレを、蠕動（peristaltic）ポン
プを通して上記の室の外にそして例１に記載した溶液及
び2.5mM KClを含むリザーバー（この室内の）に繋がっ
たチューブに接続した。上記静脈カニューレからフタを
外し、そして約0.2ml/分の流速で上記ポンプを起動し
た。この溶液を上記動物中に潅流したとき、静脈流出液
（血液）を回収した。この室を素早く閉め、そして徐々
に20〜24psi（100％酸素）まで加圧した。加圧下約１時
間の潅流の後、この室を約１時間の期間にわたり徐々に
減圧した。次に潅流を中止した。全体として約13mlの溶
液をこの動物に潅流した。静脈流出液のサンプルをヘマ
トクリットを測定するために取り出した後、上記カニュ
ーレにフタをした。この動物を再び外科手術台の上に置
き、そしてこのカニューレを引き抜き、そして傷を結わ
いた。この動物は、ほとんど血液をもっておらず、そし
て室内の空気で呼吸していたのだけれども、この時間じ
ゅう、いくぶんかの非常に小さい反射活動を示してい
た。この動物を、約20psiまで徐々に加圧された室内の
箱の中に素早く置いた。この室とこの動物を温めるため
に熱ランプを使用した。この室内の圧力を5psiまで（１
時間にわたり）徐々に低下させた。この動物の活動は、
正常に活動的になるまでの１時間にわたり増加した。こ
の動物を5psiで約16時間上記室内で維持した。この圧力
を徐々に0.5psi（100％酸素）まで低下させ、そしてこ
の圧力で24時間維持した。次にこの動物をこの室から取
り出し、そして普通の檻内に置いた。この動物は、本実
験後、数週間完全に正常であった。
プを通して上記の室の外にそして例１に記載した溶液及
び2.5mM KClを含むリザーバー（この室内の）に繋がっ
たチューブに接続した。上記静脈カニューレからフタを
外し、そして約0.2ml/分の流速で上記ポンプを起動し
た。この溶液を上記動物中に潅流したとき、静脈流出液
（血液）を回収した。この室を素早く閉め、そして徐々
に20〜24psi（100％酸素）まで加圧した。加圧下約１時
間の潅流の後、この室を約１時間の期間にわたり徐々に
減圧した。次に潅流を中止した。全体として約13mlの溶
液をこの動物に潅流した。静脈流出液のサンプルをヘマ
トクリットを測定するために取り出した後、上記カニュ
ーレにフタをした。この動物を再び外科手術台の上に置
き、そしてこのカニューレを引き抜き、そして傷を結わ
いた。この動物は、ほとんど血液をもっておらず、そし
て室内の空気で呼吸していたのだけれども、この時間じ
ゅう、いくぶんかの非常に小さい反射活動を示してい
た。この動物を、約20psiまで徐々に加圧された室内の
箱の中に素早く置いた。この室とこの動物を温めるため
に熱ランプを使用した。この室内の圧力を5psiまで（１
時間にわたり）徐々に低下させた。この動物の活動は、
正常に活動的になるまでの１時間にわたり増加した。こ
の動物を5psiで約16時間上記室内で維持した。この圧力
を徐々に0.5psi（100％酸素）まで低下させ、そしてこ
の圧力で24時間維持した。次にこの動物をこの室から取
り出し、そして普通の檻内に置いた。この動物は、本実
験後、数週間完全に正常であった。
例８ 霊長類の代用血液に対し塩化カリウムにより強化した溶
液の使用 本例において、Papio anubis種の8kgの若い雄のヒヒ
に、筋肉中に、60mgのケタミンを注射した。22ゲージx
1 1/4インチのカテーテルを、その右頭部の静脈中に挿
入し、そして3mlの2.5％ペントタール（pentothal）を
静脈中に注射した。次にこのサルに、気管内のチューブ
を取り付け、外科手術台の上に置き、そしてこの動物の
活動に釣り合った、100 O2中の0.7〜2.5％のFletherの
混合物により換気した。この目を、保護のためlacrylub
eにより被覆した。呼吸装置を１分当たり18呼吸（bpm）
に設定し、そのストローク容量は240mlであり、そして
その吸気／呼気の比は37％であった。気道圧を、約10mm
Hgに維持し、そしてそれぞれの呼吸により届けられる
容量を、CRT又は棒グラフ記録計上の気道圧の軌跡を調
べることによりチェックした。気道圧を、コンピュータ
ーによりオンラインで監視した。上記動物の毛を剃り、
そしてこの動物の動脈血圧に釣り合った速度をもつ１〜
3ml/分の流速で静脈中に、Ringer乳酸の点滴を開始し
た。テラマイシン（Terramycin）を投与した。
液の使用 本例において、Papio anubis種の8kgの若い雄のヒヒ
に、筋肉中に、60mgのケタミンを注射した。22ゲージx
1 1/4インチのカテーテルを、その右頭部の静脈中に挿
入し、そして3mlの2.5％ペントタール（pentothal）を
静脈中に注射した。次にこのサルに、気管内のチューブ
を取り付け、外科手術台の上に置き、そしてこの動物の
活動に釣り合った、100 O2中の0.7〜2.5％のFletherの
混合物により換気した。この目を、保護のためlacrylub
eにより被覆した。呼吸装置を１分当たり18呼吸（bpm）
に設定し、そのストローク容量は240mlであり、そして
その吸気／呼気の比は37％であった。気道圧を、約10mm
Hgに維持し、そしてそれぞれの呼吸により届けられる
容量を、CRT又は棒グラフ記録計上の気道圧の軌跡を調
べることによりチェックした。気道圧を、コンピュータ
ーによりオンラインで監視した。上記動物の毛を剃り、
そしてこの動物の動脈血圧に釣り合った速度をもつ１〜
3ml/分の流速で静脈中に、Ringer乳酸の点滴を開始し
た。テラマイシン（Terramycin）を投与した。
対外の循環を、血液酸素供給機、血液リザーバー及び
ポンプから構成し、そして可能な限りこの動物に接近し
て付加された２次的なインライン熱交換器により構築し
た。これにさらに外部の氷水リザーバーを装備した。こ
の氷水リザーバーは、上記の酸素供給機にビルトインさ
れた熱交換器、並びに上記の第２の熱交換器に循環氷水
を供給するためのポンプをもっていた。血液又は代用血
液に接する全てのチューブは、滅菌された。上記の酸素
供給機のリザーバー及び循環は、例１に記載した溶液の
２リッターにより満たされた。
ポンプから構成し、そして可能な限りこの動物に接近し
て付加された２次的なインライン熱交換器により構築し
た。これにさらに外部の氷水リザーバーを装備した。こ
の氷水リザーバーは、上記の酸素供給機にビルトインさ
れた熱交換器、並びに上記の第２の熱交換器に循環氷水
を供給するためのポンプをもっていた。血液又は代用血
液に接する全てのチューブは、滅菌された。上記の酸素
供給機のリザーバー及び循環は、例１に記載した溶液の
２リッターにより満たされた。
酸素供給機のリザーバー及びバイパス循環中の例１に
記載した上記２リッターの溶液に、KCl（2.0Mの4ml）を
添加し、4mMのKCl濃度を作った。動脈圧を監視するため
の5F NIHのカテーテルを、左の上腕（brachial）の動脈
中に導入した。それに、３方止めコックを接続した（全
手順を通して10〜60分毎に動脈血液のサンプリングを可
能にするため）。血液の気体、pH、K+及びヘマトクリッ
トをそれぞれのサンプル、それぞれのケースにおいて測
定し、同様に電解質、酵素についても測定した。このカ
テーテルを、減圧装置に接続した。この減圧装置を、中
心動脈圧（CAP）を監視するためにコンピューターに接
続した。他の温度及び圧力パラメーターもこれと同じコ
ンピューターにより測定した。
記載した上記２リッターの溶液に、KCl（2.0Mの4ml）を
添加し、4mMのKCl濃度を作った。動脈圧を監視するため
の5F NIHのカテーテルを、左の上腕（brachial）の動脈
中に導入した。それに、３方止めコックを接続した（全
手順を通して10〜60分毎に動脈血液のサンプリングを可
能にするため）。血液の気体、pH、K+及びヘマトクリッ
トをそれぞれのサンプル、それぞれのケースにおいて測
定し、同様に電解質、酵素についても測定した。このカ
テーテルを、減圧装置に接続した。この減圧装置を、中
心動脈圧（CAP）を監視するためにコンピューターに接
続した。他の温度及び圧力パラメーターもこれと同じコ
ンピューターにより測定した。
中心静脈圧（CVP）のコンピューターによる監視を可
能にするため、6F NIHカテーテルを左の上腕静脈の遠位
の枝の中に挿入した。開胸し、そして6Fの冠状カテーテ
ルを、左の心房圧を監視するために左の心房中に挿入し
た。
能にするため、6F NIHカテーテルを左の上腕静脈の遠位
の枝の中に挿入した。開胸し、そして6Fの冠状カテーテ
ルを、左の心房圧を監視するために左の心房中に挿入し
た。
10Fの動脈カニューレを左の大腿動脈内に置き、そし
て16F静脈カニューレを左の大腿静脈内に置いた。メチ
ル・プレドニソロン（Methyl prednisolone）（80mg）
を、静脈中に導入した。食道のチューブを挿入し、そし
て3mlのMaaloxを投与した。この食道のチューブに、食
道の深いところの温度を記録するためのサーミスタのプ
ローブを取り付けた。
て16F静脈カニューレを左の大腿静脈内に置いた。メチ
ル・プレドニソロン（Methyl prednisolone）（80mg）
を、静脈中に導入した。食道のチューブを挿入し、そし
て3mlのMaaloxを投与した。この食道のチューブに、食
道の深いところの温度を記録するためのサーミスタのプ
ローブを取り付けた。
広範囲の外科手術の手順のために、このヒヒは、麻酔
状態で約５時間を過ごした。EKGリード線を取り付けた
後、この動物を、網の付いたつり縄の中に置き、そして
断熱氷箱内に降ろした。次にこれを、クラッシ・アイス
内に沈めた。クラッシュ・アイス内で１時間と６分、冷
却した後、体温は、23℃まで下がっていた。Nipride（5
00mlの５％デキストロース水溶液中の25mgニトロプルシ
ド・ナトリウム（sodium nitroprusside））注入を、6m
l/時間の速度で開始した。上記の温度が21℃まで低下し
たときから17分後、この動物を、バイパス上に置いた。
状態で約５時間を過ごした。EKGリード線を取り付けた
後、この動物を、網の付いたつり縄の中に置き、そして
断熱氷箱内に降ろした。次にこれを、クラッシ・アイス
内に沈めた。クラッシュ・アイス内で１時間と６分、冷
却した後、体温は、23℃まで下がっていた。Nipride（5
00mlの５％デキストロース水溶液中の25mgニトロプルシ
ド・ナトリウム（sodium nitroprusside））注入を、6m
l/時間の速度で開始した。上記の温度が21℃まで低下し
たときから17分後、この動物を、バイパス上に置いた。
この時に、200mlの全血を、静脈流出液としてこのヒ
ヒから取り出した。上記のバイパス循環からこのサルの
循環を隔離するクランプを開け、そして2mlの2M KCl
（最終濃度2mM KCl）を添加した例１に記載した２リッ
ターの溶液を、この動物の血液置換に供した。この後、
その心臓は、15mlの2M KClの静脈中投与により停止し
た。
ヒから取り出した。上記のバイパス循環からこのサルの
循環を隔離するクランプを開け、そして2mlの2M KCl
（最終濃度2mM KCl）を添加した例１に記載した２リッ
ターの溶液を、この動物の血液置換に供した。この後、
その心臓は、15mlの2M KClの静脈中投与により停止し
た。
血液−代用血液の混合液を、例１に記載した溶液の４
リッター（これには22mlの2M KClが添加されている）が
この循環溶液を置き換えるまで、静脈流出液として連続
的に取り出した。50分間の冷却された血液の置換の後、
この霊長類の温度は、３℃まで低下した。この動物を通
しての流れが良好になり、そしてこの肺動脈楔入圧が大
腿動脈の潅流と一緒に上昇するという僅かな傾向があっ
た。この増加流量、及び比較的速いペースでの温度低下
の原因は、ニトロプルシドの使用に関係し、そしてその
動物を冷却されたときよりも幾分、より活動的にする冷
却の間の比較的控えめな麻酔薬の使用にも関係するかも
しれない。
リッター（これには22mlの2M KClが添加されている）が
この循環溶液を置き換えるまで、静脈流出液として連続
的に取り出した。50分間の冷却された血液の置換の後、
この霊長類の温度は、３℃まで低下した。この動物を通
しての流れが良好になり、そしてこの肺動脈楔入圧が大
腿動脈の潅流と一緒に上昇するという僅かな傾向があっ
た。この増加流量、及び比較的速いペースでの温度低下
の原因は、ニトロプルシドの使用に関係し、そしてその
動物を冷却されたときよりも幾分、より活動的にする冷
却の間の比較的控えめな麻酔薬の使用にも関係するかも
しれない。
血液置換の後、この動物を、１時間と40分間、循環停
止状態に置いた。この停止期間の終わりに、例１に記載
したような２リッターの氷水溶液を、この循環に添加
し、静脈流出液として取り出された２リッターと置き換
えた。記録された最低体温は、2.8℃であった。次に再
温めを開始した。温め13分後、この動物の体温は、10℃
の達し、そして800mlの血液と代用血液との1:3混合液
を、次に450mlの1:1混合液を、そして最後に約１リッタ
ーの全血を、この循環に添加し、例１に記載した溶液を
置き換えた。
止状態に置いた。この停止期間の終わりに、例１に記載
したような２リッターの氷水溶液を、この循環に添加
し、静脈流出液として取り出された２リッターと置き換
えた。記録された最低体温は、2.8℃であった。次に再
温めを開始した。温め13分後、この動物の体温は、10℃
の達し、そして800mlの血液と代用血液との1:3混合液
を、次に450mlの1:1混合液を、そして最後に約１リッタ
ーの全血を、この循環に添加し、例１に記載した溶液を
置き換えた。
血液を上記の動物に導入した直後に、心臓の鼓動を検
出した。次の１時間と22分間にわたり、40mlのNaHCO3を
静脈中に導入した。機械による換気を開始し、そしてド
パーミン（dopamine）点滴液を30ml/時間で投与した。C
aCl2（50mg）も静脈中に注射した。約１時間後、その体
温が正常付近まで上昇したとき、この動物をバイパスか
ら取り外し、そしてこのサルを全血点滴の状態に置い
た。この動物の血液の気体及び血圧は、その正常範囲内
で安定した。
出した。次の１時間と22分間にわたり、40mlのNaHCO3を
静脈中に導入した。機械による換気を開始し、そしてド
パーミン（dopamine）点滴液を30ml/時間で投与した。C
aCl2（50mg）も静脈中に注射した。約１時間後、その体
温が正常付近まで上昇したとき、この動物をバイパスか
ら取り外し、そしてこのサルを全血点滴の状態に置い
た。この動物の血液の気体及び血圧は、その正常範囲内
で安定した。
１時間後、上記のカニューレを取り除いた。開胸後に
この動物にカテーテル挿入し続けたので、潜在的な胸の
感染を治療しながら馴らされていないヒヒを抑えるとい
う行動的な問題のために、この動物の長い期間の外科手
術後の処置が達成されないであろうと決定された。さら
に１時間の後の換気が中止されたとき、この動物は、死
の瞬間の動作を示し、そして心臓の停止に至った。この
サルの血圧及び血液の気体は安定していたので、この動
物が、２時間と30分間、10℃（食道深くの温度）より低
い温度で血液置換された後、生存するための潜在能力を
もっていたことは明らかである。
この動物にカテーテル挿入し続けたので、潜在的な胸の
感染を治療しながら馴らされていないヒヒを抑えるとい
う行動的な問題のために、この動物の長い期間の外科手
術後の処置が達成されないであろうと決定された。さら
に１時間の後の換気が中止されたとき、この動物は、死
の瞬間の動作を示し、そして心臓の停止に至った。この
サルの血圧及び血液の気体は安定していたので、この動
物が、２時間と30分間、10℃（食道深くの温度）より低
い温度で血液置換された後、生存するための潜在能力を
もっていたことは明らかである。
例９ 霊長類の代用血液における無強化溶液の使用 要約 本例において、Papio anubis種の8kgの若い雄のヒヒ
を冷却し、そして１時間と22分間、10℃未満で血液置換
した。冷却と血液置換に先立って、4Fの60cmのスワン−
ガンツの弓型楔カテーテル（Swan−Ganz arrow wedge c
atheter）を、右大腿静脈を介して肺動脈中に置いた。
これは、開胸を行わない肺動脈楔入圧の測定を可能にし
た。
を冷却し、そして１時間と22分間、10℃未満で血液置換
した。冷却と血液置換に先立って、4Fの60cmのスワン−
ガンツの弓型楔カテーテル（Swan−Ganz arrow wedge c
atheter）を、右大腿静脈を介して肺動脈中に置いた。
これは、開胸を行わない肺動脈楔入圧の測定を可能にし
た。
上記の動物を軽く麻酔した状態に保ち、そして28℃ま
でその温度が低下したときニトロプルシドを使用するこ
とにより、上記バイパス循環を通しての流量が改善され
た。全ての手順が上手く行ったけれども、クエン酸化血
液を導入した後の温かい間の50mgの塩化カルシウムの注
射は、大量の血塊形成を引き起こし、そして本実験を終
結させた。このとき、心筋系内にヘパリンは、存在して
いなかった。
でその温度が低下したときニトロプルシドを使用するこ
とにより、上記バイパス循環を通しての流量が改善され
た。全ての手順が上手く行ったけれども、クエン酸化血
液を導入した後の温かい間の50mgの塩化カルシウムの注
射は、大量の血塊形成を引き起こし、そして本実験を終
結させた。このとき、心筋系内にヘパリンは、存在して
いなかった。
手順 上記のヒヒに、筋肉中に、70mgのケタミンを注射し
た。22ゲージx 1 1/4インチのカテーテルを、その左頭
部の静脈中に挿入し、そして3mlの2.5％ペントタール
（pentothal）を静脈中に注射した。次にこのサルに、
気管内のチューブを取り付け、そしてＸ−線室に移し
た。これを、Ｘ−線台上に置き、そして100 O2中の１％
のイソフロウラン（isoflourane）（Flether）の混合物
により換気し、そして4F 60cmの弓型楔カテーテルを右
大腿静脈を通して肺動脈中に移植した。
た。22ゲージx 1 1/4インチのカテーテルを、その左頭
部の静脈中に挿入し、そして3mlの2.5％ペントタール
（pentothal）を静脈中に注射した。次にこのサルに、
気管内のチューブを取り付け、そしてＸ−線室に移し
た。これを、Ｘ−線台上に置き、そして100 O2中の１％
のイソフロウラン（isoflourane）（Flether）の混合物
により換気し、そして4F 60cmの弓型楔カテーテルを右
大腿静脈を通して肺動脈中に移植した。
呼吸装置を20bpmに設定し、そのストローク容量は200
mlであり、そしてその吸気／呼気の比は37％であった。
気道圧を、約10mm Hgに維持し、そしてそれぞれの呼吸
により届けられる容量を、CRT又は棒グラフ記録計上の
気道圧の軌跡を調べることによりチェックした。気道圧
を、コンピューターによりオンラインで監視した。
mlであり、そしてその吸気／呼気の比は37％であった。
気道圧を、約10mm Hgに維持し、そしてそれぞれの呼吸
により届けられる容量を、CRT又は棒グラフ記録計上の
気道圧の軌跡を調べることによりチェックした。気道圧
を、コンピューターによりオンラインで監視した。
上記動物の毛を剃り、そしてこの動物の動脈血圧に釣
り合った速度をもつ１〜3ml/分の流速で静脈中に、Ring
er乳酸の点滴を開始した。
り合った速度をもつ１〜3ml/分の流速で静脈中に、Ring
er乳酸の点滴を開始した。
体外の循環を、先の例に記載したものと同じであっ
た。上記の酸素供給機のリザーバー及び循環は、例１に
記載した溶液の２リッターにより満たされた。
た。上記の酸素供給機のリザーバー及び循環は、例１に
記載した溶液の２リッターにより満たされた。
中心静脈圧（CVP）のコンピューターによる監視を可
能にするため、20ゲージのhydromereカテーテルを右大
腿静脈中に挿入した。３方止めコックをサンプリングを
可能にするためにインラインに置いた。動脈圧を監視す
るための20ゲージのhydromereカテーテルを、右上腕の
動脈中に導入した。それに、３方止めコックを接続した
（全手順を通して10〜60分毎に動脈血液のサンプリング
を可能にするため）。血液の気体、pH、K+及びヘマトク
リットをそれぞれのサンプル、それぞれのケースにおい
て測定し、同様に電解質、酵素についても測定した。こ
のカテーテルを、減圧装置に接続した。この減圧装置
を、中心動脈圧（CAP）を監視するためにコンピュータ
ーに接続した。他の温度及び圧力パラメーターもこれと
同じコンピューターにより測定した。
能にするため、20ゲージのhydromereカテーテルを右大
腿静脈中に挿入した。３方止めコックをサンプリングを
可能にするためにインラインに置いた。動脈圧を監視す
るための20ゲージのhydromereカテーテルを、右上腕の
動脈中に導入した。それに、３方止めコックを接続した
（全手順を通して10〜60分毎に動脈血液のサンプリング
を可能にするため）。血液の気体、pH、K+及びヘマトク
リットをそれぞれのサンプル、それぞれのケースにおい
て測定し、同様に電解質、酵素についても測定した。こ
のカテーテルを、減圧装置に接続した。この減圧装置
を、中心動脈圧（CAP）を監視するためにコンピュータ
ーに接続した。他の温度及び圧力パラメーターもこれと
同じコンピューターにより測定した。
14Fの静脈カニューレを左の大腿静脈内に置き、そし
て10F動脈カニューレを左の大腿動脈内に置いた。静脈
カニューレを移植した後、2.6mlのヘパリンを静脈内に
注射した。食道のチューブを挿入し、そして3mlのMaalo
xを投与した。この食道のチューブに、食道の深いとこ
ろの温度を記録するためのサーミスタのプローブを取り
付けた。メチル・プレドニソロン（80mg）を静脈内に導
入した。眼を保護するためlacrylubeにより覆った。こ
の動物は、軽い麻酔状態であったので、1mlのpentothal
を静脈中に投与した。
て10F動脈カニューレを左の大腿動脈内に置いた。静脈
カニューレを移植した後、2.6mlのヘパリンを静脈内に
注射した。食道のチューブを挿入し、そして3mlのMaalo
xを投与した。この食道のチューブに、食道の深いとこ
ろの温度を記録するためのサーミスタのプローブを取り
付けた。メチル・プレドニソロン（80mg）を静脈内に導
入した。眼を保護するためlacrylubeにより覆った。こ
の動物は、軽い麻酔状態であったので、1mlのpentothal
を静脈中に投与した。
EKGリード線を取り付けた後、この動物を、網の付い
たつり縄の中に置き、そして断熱氷箱内に降ろした。次
にこれを、クラッシ・アイス内に沈めた。クラッシュ・
アイス内で29分間、冷却した後、体温は、28℃まで下が
っていた。この動物は、軽い麻酔状態であり、この温度
が30℃未満に低下したとき、Fletherを停止した。Nipri
de（500mlの５％デキストロース水溶液中の25mgニトロ
プルシド・ナトリウム（sodium nitroprusside））注入
を、20ml/時間の速度で開始し、そして次に40ml/時間ま
で増加させた。次の20分間にわたり、その血液の圧力及
び温度の低下と同時に、上記のNipride点滴を散発的に
開閉した。27分後この動物をバイパス上に置いたとき、
そして上記の温度が23℃まで低下したとき、これを最終
的に停止した。この時に、上記のバイパス循環からこの
サルの循環を隔離するクランプを開け、例１に記載した
２リッターの溶液を、この動物の血液置換に供した。全
血及び希釈血液を静脈流出液として取り出し、そして再
生のために貯蔵した。この後、その心臓は、10mlの2M K
Clの静脈中投与により停止した。
たつり縄の中に置き、そして断熱氷箱内に降ろした。次
にこれを、クラッシ・アイス内に沈めた。クラッシュ・
アイス内で29分間、冷却した後、体温は、28℃まで下が
っていた。この動物は、軽い麻酔状態であり、この温度
が30℃未満に低下したとき、Fletherを停止した。Nipri
de（500mlの５％デキストロース水溶液中の25mgニトロ
プルシド・ナトリウム（sodium nitroprusside））注入
を、20ml/時間の速度で開始し、そして次に40ml/時間ま
で増加させた。次の20分間にわたり、その血液の圧力及
び温度の低下と同時に、上記のNipride点滴を散発的に
開閉した。27分後この動物をバイパス上に置いたとき、
そして上記の温度が23℃まで低下したとき、これを最終
的に停止した。この時に、上記のバイパス循環からこの
サルの循環を隔離するクランプを開け、例１に記載した
２リッターの溶液を、この動物の血液置換に供した。全
血及び希釈血液を静脈流出液として取り出し、そして再
生のために貯蔵した。この後、その心臓は、10mlの2M K
Clの静脈中投与により停止した。
血液−代用血液の混合液を、例１に記載した溶液の４
リッターがこの循環溶液を置き換えるまで、静脈流出液
として連続的に取り出した。39分間の冷却された血液の
置換の後、この霊長類の温度は、４℃未満に低下した。
この動物を通しての流れが速くなあった。難なく測定さ
れたこの肺循環内の圧力は、この循環が良好であるこ
と、及びこの楔入圧カテーテルが良好に置かれているこ
とを示していた。
リッターがこの循環溶液を置き換えるまで、静脈流出液
として連続的に取り出した。39分間の冷却された血液の
置換の後、この霊長類の温度は、４℃未満に低下した。
この動物を通しての流れが速くなあった。難なく測定さ
れたこの肺循環内の圧力は、この循環が良好であるこ
と、及びこの楔入圧カテーテルが良好に置かれているこ
とを示していた。
10℃未満での血液置換の50分後、記録された最低体温
は、2.9℃であった。次に再温めを開始し、そして温め2
8分後、この動物の体温は、10℃の達し、そして750mlの
全血を、この循環に添加し、例１に記載した溶液を置き
換えた。
は、2.9℃であった。次に再温めを開始し、そして温め2
8分後、この動物の体温は、10℃の達し、そして750mlの
全血を、この循環に添加し、例１に記載した溶液を置き
換えた。
血液を上記の動物に再注入して８分後に、心臓の鼓動
を検出した。次の30分間にわたり、この動物を温めなが
ら、10mlのNaHCO3を静脈中に導入し、そして80mgのメチ
ル・プレドニソロンと同様に、CaCl2（50mg）も静脈中
に注射した。このCaCl2の添加の数分以内に、大量の血
塊形成は明らかであった。クエン酸により抗凝固化され
た血液がCaCl2の添加の結果として凝固したと考えられ
た。
を検出した。次の30分間にわたり、この動物を温めなが
ら、10mlのNaHCO3を静脈中に導入し、そして80mgのメチ
ル・プレドニソロンと同様に、CaCl2（50mg）も静脈中
に注射した。このCaCl2の添加の数分以内に、大量の血
塊形成は明らかであった。クエン酸により抗凝固化され
た血液がCaCl2の添加の結果として凝固したと考えられ
た。
本実験において、左の心房圧を許容できるほどに低く
しながら、この動物及びバイパス循環を通しての代用血
液の流速は、高くなった。この結果に後見すると考えら
れた要因は、ニトロプルシドの使用、並びに冷却工程の
間の軽い麻酔状態の維持であった。この動物へのその再
導入に先立って、１〜2mlのヘパリンが血液に添加され
るであろう。この再導入血液のヘパリン化は、本実験に
不測の終結を引き起こす大量の血塊形成を除外するであ
ろうこと信じられる。
しながら、この動物及びバイパス循環を通しての代用血
液の流速は、高くなった。この結果に後見すると考えら
れた要因は、ニトロプルシドの使用、並びに冷却工程の
間の軽い麻酔状態の維持であった。この動物へのその再
導入に先立って、１〜2mlのヘパリンが血液に添加され
るであろう。この再導入血液のヘパリン化は、本実験に
不測の終結を引き起こす大量の血塊形成を除外するであ
ろうこと信じられる。
上記の発明及び本明細書中の以下の請求項は、数多く
の手順において有用であることができる新規の溶液を実
現する。当業者は、本明細書及び請求項の教示に照らし
て、開示された本発明の核心から外れることなく、本発
明への特定の追加又は修正を行うことができるであろ
う。
の手順において有用であることができる新規の溶液を実
現する。当業者は、本明細書及び請求項の教示に照らし
て、開示された本発明の核心から外れることなく、本発
明への特定の追加又は修正を行うことができるであろ
う。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウェイツ，ハロルド デー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 94704，バークレー，ヒルサイド コー ト 21 (56)参考文献 特表 平４−500505（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A01N 1/00 - 1/02 A61K 31/70,33/00
Claims (46)
- 【請求項１】多糖類の腫脹剤、少なくとも7.2と7.9の間
のpH範囲内の緩衝能を提供する生理学的に適合性のある
緩衝液、ヘキソース単糖、カルシウムの、ナトリウムの
及びマグネシウムの溶解した塩化物塩、並びに溶解した
グルコン酸ナトリウムを含んで成る灌流用水溶液であっ
て、カリウムイオン又はカリウム塩を含まず、かつ、そ
の容量オスモル濃度が生理学的に正常な血漿のものとほ
ぼ同じである、前記灌流用水溶液。 - 【請求項２】前記ヘキソース単糖がグルコース、フルク
トース、及びガラクトースから成る群から選ばれる、請
求項１に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項３】前記の生理学的に適合性のある緩衝液がTr
is,Hepes,Mops,Tham、及びEps緩衝液から成る群から選
ばれる、請求項１に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項４】前記の多糖類の腫脹剤がデキストランであ
る、請求項１に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項５】前記のデキストランが約30,000〜70,000ダ
ルトンの範囲内の平均分子量をもつ、請求項４に記載の
灌流用水溶液。 - 【請求項６】前記のデキストランが約40,000ダルトンの
平均分子量をもつ、請求項４に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項７】前記のデキストランが重量／容量基準で前
記灌流用水溶液の８％を占める、請求項４に記載の灌流
用水溶液。 - 【請求項８】前記の、カルシウムの、ナトリウムの、及
びマグネシウムの溶解した塩化物塩、並びにナトリウム
の溶解した有機塩から得られる、カルシウムイオン、ナ
トリウムイオン、及びマグネシウムイオンの濃度が、血
漿中のこれらのイオンの正常な生理学的濃度の範囲内に
ある、請求項１に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項９】塩化ナトリウムの濃度が70mM〜160mMの範
囲内にあり、塩化カルシウムの濃度が0.5mM〜4.0mMの範
囲内にあり、そして塩化マグネシウムの濃度が０〜10mM
の範囲内にある、請求項１に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項１０】塩化ナトリウムの濃度が85〜95mMの範囲
内にある、請求項９に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項１１】塩化ナトリウムの濃度が90mMである、請
求項９に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項１２】塩化カルシウムの濃度が1.5mM〜3.5mMの
範囲内にある、請求項９に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項１３】塩化カルシウムの濃度が2mMである、請
求項９に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項１４】塩化マグネシウムの濃度が1mM〜10mMの
範囲内にある、請求項９に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項１５】塩化マグネシウムの濃度が2mMである、
請求項９に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項１６】グルコン酸ナトリウム及び塩化ナトリウ
ムから得られたナトリウムイオンの濃度が、前記灌流用
水溶液のナトリウムイオンの濃度を生理学的に正常な血
漿のナトリウムイオン濃度までもっていくのに十分なも
のである、請求項１に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項１７】グルコン酸ナトリウムが5mM〜70mMの濃
度範囲内にある、請求項１に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項１８】グルコン酸ナトリウムの濃度が27mMであ
る、請求項17に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項１９】前記の生理学的に適合性のある緩衝液
が、37℃で7.77のpKa及び−0.031のデルタpKa/0℃をも
つ、請求項１に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項２０】前記の生理学的に適合性のある緩衝液が
25mMの濃度にあるTris塩基である、請求項１に記載の灌
流用水溶液。 - 【請求項２１】そのpHが25℃で7.8である、請求項１に
記載の灌流用水溶液。 - 【請求項２２】前記の容量オスモル濃度が生理学的に正
常な血漿のものにほぼ同じである、請求項１に記載の灌
流用水溶液。 - 【請求項２３】前記モル濃度が、290mM〜330mMの範囲内
にある、請求項１に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項２４】前記モル濃度が298mMである、請求項１
に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項２５】前記のヘキソース単糖の濃度が2mM〜200
mMの範囲内にある、請求項２に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項２６】前記のヘキソース単糖の濃度が200mMで
ある、請求項２に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項２７】前記の灌流用水溶液が無菌であり、か
つ、無菌容器内に収められている、請求項１に記載の灌
流用水溶液。 - 【請求項２８】多糖類の腫脹剤、少なくとも7.2と7.9の
間のpH範囲内の緩衝能を提供する生理学的に適合性のあ
る緩衝液、ヘキソース単糖、カルシウムの、ナトリウム
の、及びマグネシウムの塩化物塩、並びにグルコン酸ナ
トリウムを含んで成る、灌流用水溶液調製用乾燥無菌混
合物であって、カリウムイオン又はカリウム塩を含ま
ず、かつ、灌流用水溶液中においては、生理学的に正常
な血漿のものとほぼ同じ容量オスモル濃度をもつ、前記
灌流用水溶液調製用乾燥無菌混合物。 - 【請求項２９】無菌容器内に収められた、請求項28に記
載の混合物。 - 【請求項３０】低分子量の脂肪族ポリ−アルコールをさ
らに含む、請求項１に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項３１】前記の低分子量の脂肪族ポリ−アルコー
ルがジオールである、請求項30に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項３２】前記のジオールがエチレンジオール、プ
ロパンジオール、及びブタンジオールから成る群から選
ばれる、請求項31に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項３３】前記のジオールがプロパンジオールであ
る、請求項31に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項３４】前記のプロパンジオールが1,2−プロパ
ンジオールである、請求項32に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項３５】前記のプロパンジオールが0.2モル濃度
〜１モル濃度の間の濃度範囲内にある、請求項33に記載
の灌流用水溶液。 - 【請求項３６】前記のプロパンジオールが0.2モル濃度
〜0.6モル濃度の間の濃度範囲内にある、請求項35に記
載の灌流用水溶液。 - 【請求項３７】前記のプロパンジオールが0.4Mの濃度に
ある、請求項35に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項３８】トリメチルアミンオキシドをさらに含
む、請求項１に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項３９】前記のトリメチルアミンオキシドが0.2
〜7Mの濃度範囲内にある、請求項38に記載の灌流用水溶
液。 - 【請求項４０】前記のトリメチルアミンオキシドが1Mの
濃度にある、請求項39に記載の灌流用水溶液。 - 【請求項４１】循環灌流が必要であり、かつ、その準備
をされたヒト以外の検体の灌流方法であって、以下の段
階： その検体の温度を正常より低く、かつ、０℃より高い温
度まで低下させ、 心停止剤を投与することによりその検体の心拍を停止さ
せ、 多糖類の腫脹剤、少なくとも7.2と7.9との間のpH範囲内
の緩衝能を提供する生理学的に適合性のある緩衝液、ヘ
キソース単糖、カルシウムの、ナトリウムの、及びマグ
ネシウムの溶解した塩化物塩、並びにグルコン酸ナトリ
ウムを含んで成る灌流用溶液であって、カリウムイオン
又はカリウム塩を含まず、かつ、その容量オスモル濃度
が生理学的に正常な血漿のものとほぼ同じである前記灌
流用水溶液を、上記検体内に循環させ、そして、 その後、この検体に温血を再注入する、 を含む前記灌流方法。 - 【請求項４２】循環灌流が必要であり、かつ、その準備
をされたヒト以外の検体の冷凍方法であって、以下の段
階： その検体の温度を正常より低く、かつ、０℃より高い温
度まで低下させ、 心停止剤を投与することによりその検体の心拍を停止さ
せ、 多糖類の腫脹剤、少なくとも7.2と7.9との間のpH範囲内
の緩衝能を提供する生理学的に適合性のある緩衝液、ヘ
キソース単糖、カルシウムの、ナトリウムの、及びマグ
ネシウムの溶解した塩化物塩、グルコン酸ナトリウム、
並びに低分子量の脂肪族ポリアルコールを含んで成る灌
流用水溶液であって、カリウムイオン又はカリウム塩を
含まず、かつ、その容量オスモル濃度が生理学的に正常
な血漿のものとほぼ同じである前記灌流用水溶液を、上
記検体内に循環させ、 それが少なくとも０℃に達するまでその検体の温度を更
に低下させ、 その検体の温度を０℃より高く上昇させ、そして、 その後その検体に温血を再注入する、 を含む、前記冷凍方法。 - 【請求項４３】前記の脂肪族ポリアルコールがプロパン
ジオールである、請求項42に記載の方法。 - 【請求項４４】前記検体の温度を０℃より高く上昇させ
た後に、かつ、その検体に温血を再注入することに先立
ち、その検体内に、多糖類の腫脹剤、少なくとも7.2と
7.9との間のpH範囲内の緩衝能を提供する生理学的に適
合性のある緩衝液、ヘキソース単糖、カルシウムの、ナ
トリウムの、及びマグネシウムの溶解した塩化物塩、並
びに、グルコン酸ナトリウムを含んで成る灌流用水溶液
であって、カリウムイオン又はカリウム塩を含まず、か
つ、その容量オスモル濃度が生理学的に正常な血漿のも
のとほぼ同じである前記灌流用水溶液、を循環させる追
加の段階がある、請求項43に記載の方法。 - 【請求項４５】循環灌流の必要があり、かつ、その準備
をされたヒト以外の検体の灌流方法であって、以下の段
階： その検体の温度を正常より低く、かつ、０℃より高い温
度まで低下させ、 その検体を高圧酸素雰囲気内に置き、 その検体内に、多糖類の腫脹剤、少なくとも7.2と7.9と
の間のpH範囲内の緩衝能を提供する生理学的に適合性の
ある緩衝液、ヘキソース単糖、カルシウムの、ナトリウ
ムの、及びマグネシウムの溶解した塩化物塩、並びに、
グルコン酸ナトリウムの溶解した有機塩を含んで成る灌
流用水溶液であって、カリウムイオン又はカリウム塩を
含まず、かつ、その容量オスモル濃度が生理学的に正常
な血漿のものとほぼ同じである前記灌流用水溶液を、循
環させ、そして、 その後、その検体に温血を再注入する、 を含む、前記灌流方法。 - 【請求項４６】循環灌流が必要であり、かつ、準備をさ
れたヒト以外の検体の維持方法であって、以下の段階： その検体を高圧酸素雰囲気内に置き、 その検体内に、多糖類の腫脹剤、少なくとも7.2と7.9と
の間のpH範囲内の緩衝能を提供する生理学的に適合性の
ある緩衝液、ヘキソース単糖、カルシウムの、ナトリウ
ムの、及びマグネシウムの溶解した塩化物塩、並びにグ
ルコン酸ナトリウムを含んで成る灌流用水溶液であっ
て、カリウムイオン又はカリウム塩を含まず、かつ、そ
の容量オスモル濃度が生理学的に正常な血漿のものとほ
ぼ同じである前記灌流用水溶液を、循環させ、そして、 その検体を、その検体が通常の大気圧下で活動を再開す
るために十分な期間にわたり上記高圧酸素雰囲気内に維
持する、 を含む、前記維持方法。
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