JP3107586B2 - マンノシルテイコプラニン誘導体及びマンノシルテイコプラニンアグリコンの製造方法 - Google Patents
マンノシルテイコプラニン誘導体及びマンノシルテイコプラニンアグリコンの製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式(Ｉ)
【０００２】
【化２】
【０００３】式中、ＲはＮ−(Ｚ−４−デセノイル)−β
−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル、
Ｎ−(８−メチル−ノナノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ
−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−デカノイル−β
−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル、
Ｎ−(８−メチル−デカノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ
−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−(９−メチル−
デカノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グ
ルコピラノシル又は水素であり、Ｒ1はＮ−アセチル−
β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル
又は水素であり、Ｒ2はα−Ｄ−マンノピラノシルであ
り、但し、Ｒが水素であるときにのみＲ1は水素を表す
ものとし、ＹはＣＯＯＨである、のテイコプラニン（te
icoplanin）誘導体及びその製薬学的に許容しうる付加
塩を製造する方法であって、Ｒ及びＲ1が上記のとおり
であり、そしてＲ2が水素である式(Ｉ)のテイコプラニ
ン誘導体を、アクチノプラネス・テイコミセチクス（Ac
tinoplanes teichomyceticus）ＡＴＣＣ ３１１２１の
培養物、Ｄ−マンノース部分と該テイコプラニン出発物
質のヒドロキシル基との間のグリコシド結合を形成する
という同じ性質を示すその天然の突然変異体（mutant
s）もしくはその変異体（variants）、洗浄された菌糸
体（mycelium）又は細胞を含まないその調製物を用いる
微生物学的変換に付すことを特徴とする方法に関する。
−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル、
Ｎ−(８−メチル−ノナノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ
−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−デカノイル−β
−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル、
Ｎ−(８−メチル−デカノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ
−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−(９−メチル−
デカノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グ
ルコピラノシル又は水素であり、Ｒ1はＮ−アセチル−
β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル
又は水素であり、Ｒ2はα−Ｄ−マンノピラノシルであ
り、但し、Ｒが水素であるときにのみＲ1は水素を表す
ものとし、ＹはＣＯＯＨである、のテイコプラニン（te
icoplanin）誘導体及びその製薬学的に許容しうる付加
塩を製造する方法であって、Ｒ及びＲ1が上記のとおり
であり、そしてＲ2が水素である式(Ｉ)のテイコプラニ
ン誘導体を、アクチノプラネス・テイコミセチクス（Ac
tinoplanes teichomyceticus）ＡＴＣＣ ３１１２１の
培養物、Ｄ−マンノース部分と該テイコプラニン出発物
質のヒドロキシル基との間のグリコシド結合を形成する
という同じ性質を示すその天然の突然変異体（mutant
s）もしくはその変異体（variants）、洗浄された菌糸
体（mycelium）又は細胞を含まないその調製物を用いる
微生物学的変換に付すことを特徴とする方法に関する。
【０００４】更に、本発明は、Ｒ及びＲ1が両者共水素
原子であり、Ｒ2がα−Ｄ−マンノピラノシルでありそ
してＹがＣＯＯＨである上記式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明のマンノシルテイコプラニン誘導体は抗生物質と
して活性な化合物である。
原子であり、Ｒ2がα−Ｄ−マンノピラノシルでありそ
してＹがＣＯＯＨである上記式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明のマンノシルテイコプラニン誘導体は抗生物質と
して活性な化合物である。
【０００５】
【先行技術】テイコプラニンは、菌株アクチノプラネス
・テイコミセチクス nov．sp．ＡＴＣＣ ３１１２１
(Actinoplanes teicomyceticus nov.sp.ATCC 31121)
を、同化可能な炭素源、窒素源及び無機塩を含有する培
養培地中で培養することにより生産される抗生物質であ
る。
・テイコミセチクス nov．sp．ＡＴＣＣ ３１１２１
(Actinoplanes teicomyceticus nov.sp.ATCC 31121)
を、同化可能な炭素源、窒素源及び無機塩を含有する培
養培地中で培養することにより生産される抗生物質であ
る。
【０００６】上記の菌株から得られる主生成物は、最初
にテイコマイシンと呼ばれた３種の主因子(Ａ1、Ａ2及
びＡ3)の混合物であった(米国特許第４,２３９,７５１
号)。
にテイコマイシンと呼ばれた３種の主因子(Ａ1、Ａ2及
びＡ3)の混合物であった(米国特許第４,２３９,７５１
号)。
【０００７】発酵ブロスから回収された生成物の精製に
より得られそしてグラム陽性菌により引き起こされる感
染症の処理での化学療法的使用に適したもっと最近のテ
イコプラニン調製物[エー・エイチ・ウイリアムス等．:
ジャーナル・オブ・ホスピタル・インフェクション(１
９８６)、７、補遣・Ａ、１０１−１０３(Journal ofHo
spital Infection(1986); 7,Suppl.A, 102-103); デー
・グリーンウッド:ジャーナル・オブ・アンチマイクロ
バイアル・ヘモセラピー(１９８８)、２１、補遣・Ａ、
１−１３(Ｊournal of Ａntimicrobial Ｃhemothera
py(１９８８);２１,Ｓuppl．Ａ,１−１３)]は、５種の
構造的に密接に関連した物質の複合体を主成分として含
有する。この複合体は、最初、全体としてテイコマイシ
ン因子Ａ2と呼ばれた。上記の５種の密接に関連した物
質は、引き続いて単離されそして複合体の個々の成分と
して特徴付けられた。この複合体は、その後最近では科
学誌及び特許文献において、“テイコプラニンＡ2"又は
“テイコプラニン複合体"と命名されたり呼ばれたりし
た。
より得られそしてグラム陽性菌により引き起こされる感
染症の処理での化学療法的使用に適したもっと最近のテ
イコプラニン調製物[エー・エイチ・ウイリアムス等．:
ジャーナル・オブ・ホスピタル・インフェクション(１
９８６)、７、補遣・Ａ、１０１−１０３(Journal ofHo
spital Infection(1986); 7,Suppl.A, 102-103); デー
・グリーンウッド:ジャーナル・オブ・アンチマイクロ
バイアル・ヘモセラピー(１９８８)、２１、補遣・Ａ、
１−１３(Ｊournal of Ａntimicrobial Ｃhemothera
py(１９８８);２１,Ｓuppl．Ａ,１−１３)]は、５種の
構造的に密接に関連した物質の複合体を主成分として含
有する。この複合体は、最初、全体としてテイコマイシ
ン因子Ａ2と呼ばれた。上記の５種の密接に関連した物
質は、引き続いて単離されそして複合体の個々の成分と
して特徴付けられた。この複合体は、その後最近では科
学誌及び特許文献において、“テイコプラニンＡ2"又は
“テイコプラニン複合体"と命名されたり呼ばれたりし
た。
【０００８】テイコプラニン複合体の５種の主成分(従
来の名称:ＴＡ２−１、ＴＡ２−２、ＴＡ２−３、ＴＡ
２−４及びＴＡ２−５)は、Ｒが、それぞれ、ＴＡ２−
１): Ｎ−(Ｚ−４−デセノイル)−β−Ｄ−２−デオキ
シ−２−アミノ−グルコピラノシル、ＴＡ２−２): Ｎ
−(８−メチル−ノナノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ−
２−アミノ−グルコピラノシル、ＴＡ２−３): Ｎ−デ
カノイル−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコ
ピラノシル、ＴＡ２−４): Ｎ−(８−メチル−デカノ
イル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピ
ラノシル、ＴＡ２−５): Ｎ−(９−メチル−デカノイ
ル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラ
ノシル、であり、Ｒ1が、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−２−
デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、Ｒ2
が、α−Ｄ−マンノピラノシルであり、ＹはＣＯＯＨで
ある、上記一般式(Ｉ)により表すことができる。
来の名称:ＴＡ２−１、ＴＡ２−２、ＴＡ２−３、ＴＡ
２−４及びＴＡ２−５)は、Ｒが、それぞれ、ＴＡ２−
１): Ｎ−(Ｚ−４−デセノイル)−β−Ｄ−２−デオキ
シ−２−アミノ−グルコピラノシル、ＴＡ２−２): Ｎ
−(８−メチル−ノナノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ−
２−アミノ−グルコピラノシル、ＴＡ２−３): Ｎ−デ
カノイル−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコ
ピラノシル、ＴＡ２−４): Ｎ−(８−メチル−デカノ
イル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピ
ラノシル、ＴＡ２−５): Ｎ−(９−メチル−デカノイ
ル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラ
ノシル、であり、Ｒ1が、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−２−
デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、Ｒ2
が、α−Ｄ−マンノピラノシルであり、ＹはＣＯＯＨで
ある、上記一般式(Ｉ)により表すことができる。
【０００９】テイコプラニン複合体中のそれらのそれぞ
れの割合は、ヨーロッパ特許第２０４１７９号に記載の
如く、発酵条件及び発酵培地に加えられた前駆体によっ
て変動しうる。
れの割合は、ヨーロッパ特許第２０４１７９号に記載の
如く、発酵条件及び発酵培地に加えられた前駆体によっ
て変動しうる。
【００１０】先行技術には、テイコプラニンのアグリコ
ン(デグルコテイコプラニン、Ｌ１７３９２)が記載され
ている。このアグリコンは、従来頭文字ＴＤを持った名
称とされ、そして、本発明の方法の出発物質の１つ、即
ち、Ｒ＝Ｒ1＝Ｒ2＝水素であり、Ｙ＝ＣＯＯＨである上
記式(Ｉ)の化合物及び２種のプソイドアグリコン(pseud
o aglycones)、即ち、化合物Ｌ１７０５４[式(Ｉ)で、
Ｒ＝水素であり、Ｒ1＝Ｎ−アセチル−β−Ｄ−２−デ
オキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、Ｒ2＝
α−Ｄ−マンノピラノシルであり、Ｙ＝ＣＯＯＨであ
る、従来頭文字ＴＢを持った名称とされた式(Ｉ)の化合
物]、及び化合物Ｌ１７０４６[式(Ｉ)において、Ｒ＝Ｒ
2＝水素であり、Ｒ1＝Ｎ−アセチル−β−Ｄ−２−デオ
キシ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、Ｙ＝ＣＯ
ＯＨである、従来頭文字ＴＣを持った名称とされた式
(Ｉ)の化合物]であり、これも本発明の方法の出発物質
の１つである。テイコプラニンの上記の誘導体は、テイ
コプラニン複合体又はその個々の主成分を適当な酸加水
分解条件に付すことにより得られる。例えば、ヨーロッ
パ特許出願公開第１４６０５３号、ヨーロッパ特許第１
１９５７５号及びヨーロッパ特許第１１９５７４号参
照。
ン(デグルコテイコプラニン、Ｌ１７３９２)が記載され
ている。このアグリコンは、従来頭文字ＴＤを持った名
称とされ、そして、本発明の方法の出発物質の１つ、即
ち、Ｒ＝Ｒ1＝Ｒ2＝水素であり、Ｙ＝ＣＯＯＨである上
記式(Ｉ)の化合物及び２種のプソイドアグリコン(pseud
o aglycones)、即ち、化合物Ｌ１７０５４[式(Ｉ)で、
Ｒ＝水素であり、Ｒ1＝Ｎ−アセチル−β−Ｄ−２−デ
オキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、Ｒ2＝
α−Ｄ−マンノピラノシルであり、Ｙ＝ＣＯＯＨであ
る、従来頭文字ＴＢを持った名称とされた式(Ｉ)の化合
物]、及び化合物Ｌ１７０４６[式(Ｉ)において、Ｒ＝Ｒ
2＝水素であり、Ｒ1＝Ｎ−アセチル−β−Ｄ−２−デオ
キシ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、Ｙ＝ＣＯ
ＯＨである、従来頭文字ＴＣを持った名称とされた式
(Ｉ)の化合物]であり、これも本発明の方法の出発物質
の１つである。テイコプラニンの上記の誘導体は、テイ
コプラニン複合体又はその個々の主成分を適当な酸加水
分解条件に付すことにより得られる。例えば、ヨーロッ
パ特許出願公開第１４６０５３号、ヨーロッパ特許第１
１９５７５号及びヨーロッパ特許第１１９５７４号参
照。
【００１１】要約すると、温和な酸加水分解条件はアシ
ルグルコサミン部分(Ｒ)を置換し、より強い酸性処理は
マンノース単位(Ｒ2)を置換し、そして更なる酸性処理
は残っているＮ−アセチル−グルコサミン部分(Ｒ1)を
置換させてアグリコンを生じさせる。
ルグルコサミン部分(Ｒ)を置換し、より強い酸性処理は
マンノース単位(Ｒ2)を置換し、そして更なる酸性処理
は残っているＮ−アセチル−グルコサミン部分(Ｒ1)を
置換させてアグリコンを生じさせる。
【００１２】結論として、公知の加水分解条件では、最
初に糖部分Ｒを置換し、次いで糖部分Ｒ2及びＲ1(この
順序で)を置換し、従って、テイコプラニンマンノシル
アグリコン(即ち、Ｒ2がα−Ｄ−マンノピラノシルであ
り、Ｒ及びＲ1が水素原子である式Ｉの化合物)を得るこ
とが可能ではない。
初に糖部分Ｒを置換し、次いで糖部分Ｒ2及びＲ1(この
順序で)を置換し、従って、テイコプラニンマンノシル
アグリコン(即ち、Ｒ2がα−Ｄ−マンノピラノシルであ
り、Ｒ及びＲ1が水素原子である式Ｉの化合物)を得るこ
とが可能ではない。
【００１３】それ故、先行技術の教示に従えば、マンノ
シル(Ｒ2)残基が存在するが、テイコプラニン核により
強く結合しているアセチルグルコサミン(Ｒ1)残基の同
時の存在を伴わない、テイコプラニンプソイドアグリコ
ンを提供することができる方法を発見することは特に厄
介である。
シル(Ｒ2)残基が存在するが、テイコプラニン核により
強く結合しているアセチルグルコサミン(Ｒ1)残基の同
時の存在を伴わない、テイコプラニンプソイドアグリコ
ンを提供することができる方法を発見することは特に厄
介である。
【００１４】本発明の方法に従って使用することができ
る他の出発物質は、デマンノシル(de-mannosyl)テイコ
プラニン誘導体、即ち、Ｒ及びＲ1が上述のテイコプラ
ニン複合体におけると同じ意味を有し、そしてＲ2が水
素であるテイコプラニン誘導体である。これらのデマン
ノシル化(de-mannosylated)テイコプラニン誘導体は、
テイコプラニン複合体、その個々の成分の混合物及び個
々の成分を、ヨーロッパ特許出願公開第３０１２４７号
に記載の如く、ノカルディア・オリエンタリスＮＲＲＬ
２４５０(Ｎocardia Ｏrientalis ＮＲＲＬ ２４５
０)又はストレプトマイセス・カンディダス ＮＲＲＬ
３２１８(Ｓtreptomyces candidus ＮＲＲＬ ３２１
８)の培養により微生物学的に変換することにより、良
好な収率で得ることができる。
る他の出発物質は、デマンノシル(de-mannosyl)テイコ
プラニン誘導体、即ち、Ｒ及びＲ1が上述のテイコプラ
ニン複合体におけると同じ意味を有し、そしてＲ2が水
素であるテイコプラニン誘導体である。これらのデマン
ノシル化(de-mannosylated)テイコプラニン誘導体は、
テイコプラニン複合体、その個々の成分の混合物及び個
々の成分を、ヨーロッパ特許出願公開第３０１２４７号
に記載の如く、ノカルディア・オリエンタリスＮＲＲＬ
２４５０(Ｎocardia Ｏrientalis ＮＲＲＬ ２４５
０)又はストレプトマイセス・カンディダス ＮＲＲＬ
３２１８(Ｓtreptomyces candidus ＮＲＲＬ ３２１
８)の培養により微生物学的に変換することにより、良
好な収率で得ることができる。
【００１５】我々の内部コードＡ／１５６及びＳ／８０
２を有する前記菌株の試料は、特許手続きの目的で微生
物の寄託の国際認識に関するブタペスト条約により確立
された条件下に、ＡＴＣＣ(ＭＤ ２０８５２アメリカ
合衆国、ロックビレ、１２３０１パークラウンドライブ
の、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)
に１９８７年６月１０日に再寄託されて、それぞれＡＴ
ＣＣ番号５３６３０及び５３６２９を割り当てられた。
２を有する前記菌株の試料は、特許手続きの目的で微生
物の寄託の国際認識に関するブタペスト条約により確立
された条件下に、ＡＴＣＣ(ＭＤ ２０８５２アメリカ
合衆国、ロックビレ、１２３０１パークラウンドライブ
の、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)
に１９８７年６月１０日に再寄託されて、それぞれＡＴ
ＣＣ番号５３６３０及び５３６２９を割り当てられた。
【００１６】ジャーナル・オブ・アンチバイオチック、
３９、１９８６年５月、６５２頁には、菌株アクチノプ
ラネス・テイコミセチクス ＡＴＣＣ ３１１２１を使
用して、アリデイシ(aridicin)と名付けられたグリコペ
プチド抗生物質のアグリコン及びプソイドアグリコンを
マンノシル化することができるということが述べられて
いるが、テイコプラニン基質をマンノシル化する可能性
については何等述べていない。
３９、１９８６年５月、６５２頁には、菌株アクチノプ
ラネス・テイコミセチクス ＡＴＣＣ ３１１２１を使
用して、アリデイシ(aridicin)と名付けられたグリコペ
プチド抗生物質のアグリコン及びプソイドアグリコンを
マンノシル化することができるということが述べられて
いるが、テイコプラニン基質をマンノシル化する可能性
については何等述べていない。
【００１７】更に、その刊行物には、アクチノプラネス
・テイコミセチクスは、アリデイシン及びテイコプラニ
ンについては異なる挙動を有することが開示されてい
る。例えば、該菌株は、テイコプラニン化合物を同時に
脱アシル化をもするようにはみえないとしても、アリデ
イシン基質を容易に脱アシル化することができる。
・テイコミセチクスは、アリデイシン及びテイコプラニ
ンについては異なる挙動を有することが開示されてい
る。例えば、該菌株は、テイコプラニン化合物を同時に
脱アシル化をもするようにはみえないとしても、アリデ
イシン基質を容易に脱アシル化することができる。
【００１８】菌株アクチノプラネス・テイコミセチクス
ＡＴＣＣ ３１１２１は、テイコプラニン生産菌株で
あり、従って、これは、テイコプラニンアグリコン又は
プソイドアグリコンを上記菌株と接触させることによっ
て、テイコプラニン核の完全なグリコシル化が特異的マ
ンノシル化の代わりに起こるということを、当業者に示
唆しえた。
ＡＴＣＣ ３１１２１は、テイコプラニン生産菌株で
あり、従って、これは、テイコプラニンアグリコン又は
プソイドアグリコンを上記菌株と接触させることによっ
て、テイコプラニン核の完全なグリコシル化が特異的マ
ンノシル化の代わりに起こるということを、当業者に示
唆しえた。
【００１９】本発明のマンノシルテイコプラニン誘導体
は、ＲがそれぞれＮ−(Ｚ−４−デセノイル)−β−Ｄ−
２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−
(８−メチル−ノナノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２
−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−デカノイル−β−Ｄ
−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−
(８−メチル−デカノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２
−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−(９−メチル−デカ
ノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコ
ピラノシル又は水素であり、Ｒ1がＮ−アセチル−β−
Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル又は
水素であり、Ｒ2が水素であり、但し、Ｒが水素である
ときにのみＲ1は水素を表すものとし、ＹはＣＯＯＨで
ある、上記一般式Ｉにより表すことができるテイコプラ
ニン複合体、その個々の成分の任意の混合物及びその個
々の成分から選ばれる基質を、菌株アクチノプラネス・
テイコミセチクスsp．（Ａctinoplanes teichomyceticu
s sp.）ＡＴＣＣ ３１１２１、Ｄ−マンノース部分と
該テイコプラニン出発物質のヒドロキシル基との間のグ
リコシド結合を形成するという同じ性質を示すその天然
の突然変異体(mutants)又はその変異体(varian ts)、洗
浄された菌糸体(mycelium)及び細胞を含まないその調製
物から選ばれる微生物を用いる微生物学的変換に付すこ
とにより製造される。
は、ＲがそれぞれＮ−(Ｚ−４−デセノイル)−β−Ｄ−
２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−
(８−メチル−ノナノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２
−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−デカノイル−β−Ｄ
−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−
(８−メチル−デカノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２
−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−(９−メチル−デカ
ノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコ
ピラノシル又は水素であり、Ｒ1がＮ−アセチル−β−
Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル又は
水素であり、Ｒ2が水素であり、但し、Ｒが水素である
ときにのみＲ1は水素を表すものとし、ＹはＣＯＯＨで
ある、上記一般式Ｉにより表すことができるテイコプラ
ニン複合体、その個々の成分の任意の混合物及びその個
々の成分から選ばれる基質を、菌株アクチノプラネス・
テイコミセチクスsp．（Ａctinoplanes teichomyceticu
s sp.）ＡＴＣＣ ３１１２１、Ｄ−マンノース部分と
該テイコプラニン出発物質のヒドロキシル基との間のグ
リコシド結合を形成するという同じ性質を示すその天然
の突然変異体(mutants)又はその変異体(varian ts)、洗
浄された菌糸体(mycelium)及び細胞を含まないその調製
物から選ばれる微生物を用いる微生物学的変換に付すこ
とにより製造される。
【００２０】本明細書で使用した“その突然変異体及び
変異体"という用語は、親株アクチノプラネス・テイコ
ミセチクス ＡＴＣＣ ３１１２１と実質的に同じ形態
的及び生理的特性を示しそしてテイコプラニン分子のヒ
ドロキシル基にＤ−マンノース部分を結合させるという
同じ性質を有するアクチノプラネス・テイコミセチクス
ＡＴＣＣ ３１１２１の突然変異体及び変異体を表
す。本発明の好ましい態様に従えば、純粋な形態又はそ
の粗製調製物の形態にある選ばれた出発物質を、発酵条
件下に上記菌株の増殖している培養物と接触させる。
変異体"という用語は、親株アクチノプラネス・テイコ
ミセチクス ＡＴＣＣ ３１１２１と実質的に同じ形態
的及び生理的特性を示しそしてテイコプラニン分子のヒ
ドロキシル基にＤ−マンノース部分を結合させるという
同じ性質を有するアクチノプラネス・テイコミセチクス
ＡＴＣＣ ３１１２１の突然変異体及び変異体を表
す。本発明の好ましい態様に従えば、純粋な形態又はそ
の粗製調製物の形態にある選ばれた出発物質を、発酵条
件下に上記菌株の増殖している培養物と接触させる。
【００２１】分かり易くするために、本発明の各デマン
ノシルテイコプラニン化合物出発物質は、それが由来す
るテイコプラニン複合体主成分を表す慣用の名前に、そ
の前に頭文字ＤＭを付けて以後示されるであろう。
ノシルテイコプラニン化合物出発物質は、それが由来す
るテイコプラニン複合体主成分を表す慣用の名前に、そ
の前に頭文字ＤＭを付けて以後示されるであろう。
【００２２】従って、ＤＭ−ＴＡ２−１は、成分１(Ｔ
Ａ２−１)のデマンノシル誘導体を示し、ＤＭ−ＴＡ２
−２は、成分２(ＴＡ２−２)のデマンノシル誘導体を示
し、ＤＭ−ＴＡ２−３は、成分３(ＴＡ２−３)のデマン
ノシル誘導体を示し、ＤＭ−ＴＡ２−４は、成分４(Ｔ
Ａ２−４)のデマンノシル誘導体を示し、ＤＭ−ＴＡ２
−５は、成分５(ＴＡ２−５)のデマンノシル誘導体を示
す。
Ａ２−１)のデマンノシル誘導体を示し、ＤＭ−ＴＡ２
−２は、成分２(ＴＡ２−２)のデマンノシル誘導体を示
し、ＤＭ−ＴＡ２−３は、成分３(ＴＡ２−３)のデマン
ノシル誘導体を示し、ＤＭ−ＴＡ２−４は、成分４(Ｔ
Ａ２−４)のデマンノシル誘導体を示し、ＤＭ−ＴＡ２
−５は、成分５(ＴＡ２−５)のデマンノシル誘導体を示
す。
【００２３】本発明の方法は、出発物質が上記したＲの
意味を有する化合物の混合物、即ち、上記したＤＭ−Ｔ
Ａ２成分の混合物、により形成されるすべての場合も包
含する。
意味を有する化合物の混合物、即ち、上記したＤＭ−Ｔ
Ａ２成分の混合物、により形成されるすべての場合も包
含する。
【００２４】本発明のマンノシル化菌株(即ち、アクチ
ノプラネス・テイコミセチクス ＡＴＣＣ ３１１２
１)は、テイコプラニン生産菌株でもあるので、出発物
質が個々のＤＭ−ＴＡ２成分の１つであるならば、この
方法の最終結果は対応するＴＡ２成分に富むということ
である。
ノプラネス・テイコミセチクス ＡＴＣＣ ３１１２
１)は、テイコプラニン生産菌株でもあるので、出発物
質が個々のＤＭ−ＴＡ２成分の１つであるならば、この
方法の最終結果は対応するＴＡ２成分に富むということ
である。
【００２５】出発物質が５種のＤＭ−ＴＡ２成分の混合
物であるならば、最終結果は、テイコプラニン複合体の
５種のＴＡ２主成分のすべてに富むということである。
物であるならば、最終結果は、テイコプラニン複合体の
５種のＴＡ２主成分のすべてに富むということである。
【００２６】同様にして、化合物Ｌ １７０４６(即
ち、上記の頭文字ＴＣにより定義されたプソイドアグリ
コン)が本発明の方法の出発物質として使用される場合
には、最終生成物混合物は、頭文字ＴＢを持って上に定
義された化合物Ｌ １７０５４であるＴＡ−３−１[マ
ラバルバ等、ジャーナル・オブ・アンチバイオチック
ス、ＸＸＸＶＩＩ巻、９号、９８９−９９９頁(Ｍalaba
rba et al．,Ｊournal of Ａntibiotics,Ｖol．Ｘ
ＸＸＶＩＩ,Ｎo．９,pag．９８９−９９９)]と名付けら
れた複雑なより極性の大きいテイコプラニン状生成物に
より同伴されたテイコプラニンである。
ち、上記の頭文字ＴＣにより定義されたプソイドアグリ
コン)が本発明の方法の出発物質として使用される場合
には、最終生成物混合物は、頭文字ＴＢを持って上に定
義された化合物Ｌ １７０５４であるＴＡ−３−１[マ
ラバルバ等、ジャーナル・オブ・アンチバイオチック
ス、ＸＸＸＶＩＩ巻、９号、９８９−９９９頁(Ｍalaba
rba et al．,Ｊournal of Ａntibiotics,Ｖol．Ｘ
ＸＸＶＩＩ,Ｎo．９,pag．９８９−９９９)]と名付けら
れた複雑なより極性の大きいテイコプラニン状生成物に
より同伴されたテイコプラニンである。
【００２７】上記式(Ｉ)により表される化合物のこのよ
うな混合物を得る方法も又、本発明の目的である。所望
により、得られる混合物の各個々の成分の分離は、当業
界で周知のとおり、例えば米国特許第４,５４２,０１８
号に記載の方法により、容易に行うことができる。
うな混合物を得る方法も又、本発明の目的である。所望
により、得られる混合物の各個々の成分の分離は、当業
界で周知のとおり、例えば米国特許第４,５４２,０１８
号に記載の方法により、容易に行うことができる。
【００２８】上記の菌株は米国特許第４,２３９,７５１
号に記載の如き同化可能な炭素源、窒素源及び無機塩源
を含む培地中で通常の液内好気性条件(submerged aerob
ic conditions)下に培養される。
号に記載の如き同化可能な炭素源、窒素源及び無機塩源
を含む培地中で通常の液内好気性条件(submerged aerob
ic conditions)下に培養される。
【００２９】一般に、上述の出発物質は、接種時間から
１８時間乃至培養がその最大増殖に達した時間までの様
々な時間にアクチノプラネス・テイコミセチクスsp．Ａ
ＴＣＣ ３１１２１の培養物に加えることができるが、
接種から２４−２７時間後の添加が、少なくとも或る場
合には好ましい。
１８時間乃至培養がその最大増殖に達した時間までの様
々な時間にアクチノプラネス・テイコミセチクスsp．Ａ
ＴＣＣ ３１１２１の培養物に加えることができるが、
接種から２４−２７時間後の添加が、少なくとも或る場
合には好ましい。
【００３０】反応時間、即ち、最終生成物を回収する前
に出発物質を微生物培養にさらす時間は、使用する特定
の条件に依存して、４時間乃至４８時間の間で変えるこ
とができる。いずれにせよ、反応は、例えば出発物質の
減少及び／又は最終生成物の増加をＨＰＬＣにより追跡
することにより、当業界で知られているように監視する
ことができるので、当業者は、反応がいつ完了したと考
えるべきかを容易に決定することができ、そして回収工
程を開始することができる。
に出発物質を微生物培養にさらす時間は、使用する特定
の条件に依存して、４時間乃至４８時間の間で変えるこ
とができる。いずれにせよ、反応は、例えば出発物質の
減少及び／又は最終生成物の増加をＨＰＬＣにより追跡
することにより、当業界で知られているように監視する
ことができるので、当業者は、反応がいつ完了したと考
えるべきかを容易に決定することができ、そして回収工
程を開始することができる。
【００３１】微生物学的マンノシル化の温度は、通常２
５℃乃至３５℃であり、好ましくは約２８℃である。ア
クチノプラネス・テイコミセチクス sp．ＡＴＣＣ ３
１１２１の増殖している培養物を使用する代わりに、上
記の出発物質のフェノール部分とマンノース部分との間
にグリコシド結合を形成して本発明のマンノシル化され
た化合物を与えることができるその突然変異体又は変異
体の培養物を使用することができる。このような突然変
異体又は変異体を使用する本発明に従う方法は、本発明
の範囲に包含されるものとみなされる。
５℃乃至３５℃であり、好ましくは約２８℃である。ア
クチノプラネス・テイコミセチクス sp．ＡＴＣＣ ３
１１２１の増殖している培養物を使用する代わりに、上
記の出発物質のフェノール部分とマンノース部分との間
にグリコシド結合を形成して本発明のマンノシル化され
た化合物を与えることができるその突然変異体又は変異
体の培養物を使用することができる。このような突然変
異体又は変異体を使用する本発明に従う方法は、本発明
の範囲に包含されるものとみなされる。
【００３２】更に、菌糸体を破壊しないために、等張食
塩水溶液(isotonic saline solution)、好適にはＮaＣl
中で洗浄された、上記のマンノシル化微生物培養物の菌
糸体を使用することにより、本発明の化合物を本発明の
方法に従って製造することができる。
塩水溶液(isotonic saline solution)、好適にはＮaＣl
中で洗浄された、上記のマンノシル化微生物培養物の菌
糸体を使用することにより、本発明の化合物を本発明の
方法に従って製造することができる。
【００３３】菌糸体は、好ましくは、遠心分離により集
めることができ、そして洗浄処置は好ましくは３回繰り
返される。
めることができ、そして洗浄処置は好ましくは３回繰り
返される。
【００３４】菌糸体を洗浄した後、それは生理学的に許
容しうる培地中に再懸濁させるのが便利である。洗浄さ
れた菌糸体処置は、最適収率を維持しながら生産される
べきテイコプラニン化合物の量を増加させるために使用
することができる。
容しうる培地中に再懸濁させるのが便利である。洗浄さ
れた菌糸体処置は、最適収率を維持しながら生産される
べきテイコプラニン化合物の量を増加させるために使用
することができる。
【００３５】実際、本抗生物質生産は微生物の完全増殖
後に起こり、その結果それは菌糸体が洗浄されそして再
懸濁させられた後にのみ抗生物質の生産を開始すること
が知られている。この公知の方法により、発酵ブロス中
に存在する栄養物(nutrients)及び他の生物学的物質か
ら最終生成物を分離し、かくして回収を簡単化しそして
生成物の損失を回避することが容易である。
後に起こり、その結果それは菌糸体が洗浄されそして再
懸濁させられた後にのみ抗生物質の生産を開始すること
が知られている。この公知の方法により、発酵ブロス中
に存在する栄養物(nutrients)及び他の生物学的物質か
ら最終生成物を分離し、かくして回収を簡単化しそして
生成物の損失を回避することが容易である。
【００３６】例えば音波処理により細胞を破壊すること
により細胞を含まない調製物を使用することも可能であ
る。
により細胞を含まない調製物を使用することも可能であ
る。
【００３７】次いで、反応培地からの抗生物質の回収
は、それ自体公知の方法により行なわれる。これらの公
知の方法は、溶媒による抽出、非溶媒を加えること又は
溶液のpＨを変化させることによる沈でん、分配クロマ
トグラフィー、逆相分配クロマトグラフィー、イオン交
換クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィ
ー及び同様な方法を包含する。
は、それ自体公知の方法により行なわれる。これらの公
知の方法は、溶媒による抽出、非溶媒を加えること又は
溶液のpＨを変化させることによる沈でん、分配クロマ
トグラフィー、逆相分配クロマトグラフィー、イオン交
換クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィ
ー及び同様な方法を包含する。
【００３８】好ましい処置は、固定化されたＤ−アラニ
ル−Ｄ−アラニンでのアフィニティクロマトグラフィ
ー、続いて異なるpＨ値での分離を含む。
ル−Ｄ−アラニンでのアフィニティクロマトグラフィ
ー、続いて異なるpＨ値での分離を含む。
【００３９】この回収方法に好適な固定化されたＤ−ア
ラニル−Ｄ−アラニンマトリックスは、ヨーロッパ特許
第１２２９６９号に開示されている。この回収方法にお
いて好ましいマトリックスは、制御された細孔の架橋ポ
リデキストランと結合したＤ−アラニル−Ｄ−アラニン
である。
ラニル−Ｄ−アラニンマトリックスは、ヨーロッパ特許
第１２２９６９号に開示されている。この回収方法にお
いて好ましいマトリックスは、制御された細孔の架橋ポ
リデキストランと結合したＤ−アラニル−Ｄ−アラニン
である。
【００４０】反応培地は、ろ過後直接に又は予備精製処
置の後アフィニティクロマトグラフィーに付すことがで
きる。この後者の方法は、全培地(wholemedium)を塩基
性、好ましくはpＨ８.５乃至１１とし、次いで、好適な
らば、ろ過助剤の存在下にろ過することを含む。
置の後アフィニティクロマトグラフィーに付すことがで
きる。この後者の方法は、全培地(wholemedium)を塩基
性、好ましくはpＨ８.５乃至１１とし、次いで、好適な
らば、ろ過助剤の存在下にろ過することを含む。
【００４１】次いで透明なろ液を７乃至８のpＨに調節
し、次いでカラムにおいて又はバッチ式で、固定化され
たＤ−アラニル−Ｄ−アラニンでのアフィニティクロマ
トグラフィーに付す。
し、次いでカラムにおいて又はバッチ式で、固定化され
たＤ−アラニル−Ｄ−アラニンでのアフィニティクロマ
トグラフィーに付す。
【００４２】アフィニティマトリックスへの上記物質の
結合は、好ましくは約７.０−８.０のpＨでなされる
が、その溶離は、水性塩基によりもっと塩基性のpＨ値
(好ましくは９.０乃至１０.５)で行なわれる。この水性
塩基は、随意に極性水混和性溶媒のような極性有機溶媒
の存在下に、アンモニア、揮発性アミン、アルカリ又は
アルカリ金属水酸化物又は塩基性緩衝液であることがで
きる。
結合は、好ましくは約７.０−８.０のpＨでなされる
が、その溶離は、水性塩基によりもっと塩基性のpＨ値
(好ましくは９.０乃至１０.５)で行なわれる。この水性
塩基は、随意に極性水混和性溶媒のような極性有機溶媒
の存在下に、アンモニア、揮発性アミン、アルカリ又は
アルカリ金属水酸化物又は塩基性緩衝液であることがで
きる。
【００４３】極性水混和性溶媒の代表的な例は、低級脂
肪族アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、n−ブタノールのような)、アセトン、アセトニ
トリル、低級アルキルアルカノレート(酢酸エチルのよ
うな)、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメチル
ホルムアミド及びその混合物であり、好ましい極性水混
和性溶媒はアセトニトリルである。
肪族アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、n−ブタノールのような)、アセトン、アセトニ
トリル、低級アルキルアルカノレート(酢酸エチルのよ
うな)、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメチル
ホルムアミド及びその混合物であり、好ましい極性水混
和性溶媒はアセトニトリルである。
【００４４】随意に塩(例えばギ酸アンモニウム)、尿素
及び／又は水混和性溶媒を含有していてもよい水性緩衝
液ｐＨ４−９でカラムを洗浄することにより不純物を除
去した後、マンノシルテイコプラニン抗生物質を上記溶
離混合物で溶離する。溶離液はＨＰＬＣにより分析され
そして所望の物質を含む画分を一緒にプールする。
及び／又は水混和性溶媒を含有していてもよい水性緩衝
液ｐＨ４−９でカラムを洗浄することにより不純物を除
去した後、マンノシルテイコプラニン抗生物質を上記溶
離混合物で溶離する。溶離液はＨＰＬＣにより分析され
そして所望の物質を含む画分を一緒にプールする。
【００４５】溶離液は、有機酸又は無機酸によりpＨ７.
０−７.５に調節される。
０−７.５に調節される。
【００４６】次いで溶離液は濃縮及び脱塩処理に付され
る。
る。
【００４７】便利な脱塩処理には、抗生物質含有水性溶
液をシラン化シリカゲルカラムに加え、蒸留水で洗浄
し、上述のような極性水混和性溶媒と水との混合物で溶
離することを含む。
液をシラン化シリカゲルカラムに加え、蒸留水で洗浄
し、上述のような極性水混和性溶媒と水との混合物で溶
離することを含む。
【００４８】或いは、マンノシル化されたテイコプラニ
ン誘導体の水性溶液を、１０００ダルトン又はそれより
小さい公称分子量限界(ＮＭＷＬ)を有する限外ろ過膜に
よる限外ろ過により同時的濃縮／脱塩処理に付す。
ン誘導体の水性溶液を、１０００ダルトン又はそれより
小さい公称分子量限界(ＮＭＷＬ)を有する限外ろ過膜に
よる限外ろ過により同時的濃縮／脱塩処理に付す。
【００４９】上記の処理により得られた溶液を、次いで
凍結乾燥し、回収された物質を更に精製する。
凍結乾燥し、回収された物質を更に精製する。
【００５０】或る場合には、特に、大規模製造では、こ
の精製を２段階で行うのが好ましい。第１段階は、テイ
コプラニン複合体の個々の因子の分離のために米国特許
第４,５４２,０１８号に既に記載の逆相クロマトグラフ
ィー一般処理に従って行なわれる。この処理の特定の態
様に従えば、凍結乾燥から得られるマンノシルテイコプ
ラニン誘導体生成物を、アンモニウムアセトニトリル／
ホルメート混合物に溶解しそして水酸化ナトリウムによ
りpＨ７.５に調節しそして得られた溶液をシラン化シリ
カゲルカラムに通し、次いでカラムをギ酸アンモニウム
溶液中のアセトニトリルの線形勾配で溶離する。
の精製を２段階で行うのが好ましい。第１段階は、テイ
コプラニン複合体の個々の因子の分離のために米国特許
第４,５４２,０１８号に既に記載の逆相クロマトグラフ
ィー一般処理に従って行なわれる。この処理の特定の態
様に従えば、凍結乾燥から得られるマンノシルテイコプ
ラニン誘導体生成物を、アンモニウムアセトニトリル／
ホルメート混合物に溶解しそして水酸化ナトリウムによ
りpＨ７.５に調節しそして得られた溶液をシラン化シリ
カゲルカラムに通し、次いでカラムをギ酸アンモニウム
溶液中のアセトニトリルの線形勾配で溶離する。
【００５１】溶離液をＨＰＬＣにより監視し、所望の物
質を含む画分を一緒にプールし、減圧下に蒸発させて所
望の固体物質を得る。この処理は、テイコプラニン又は
その個々の成分の混合物が出発物質として個々の成分の
代わりに使用される場合には、テイコプラニンの個々の
マンノシル誘導体の分離のためにも有用である。
質を含む画分を一緒にプールし、減圧下に蒸発させて所
望の固体物質を得る。この処理は、テイコプラニン又は
その個々の成分の混合物が出発物質として個々の成分の
代わりに使用される場合には、テイコプラニンの個々の
マンノシル誘導体の分離のためにも有用である。
【００５２】第１精製工程は、微生物学的変換のために
使用される出発物質が十分に純粋でありそして本質的に
デマンノシルテイコプラニン混合物の個々の成分から成
る場合には省くことができる。
使用される出発物質が十分に純粋でありそして本質的に
デマンノシルテイコプラニン混合物の個々の成分から成
る場合には省くことができる。
【００５３】第２精製工程は、移動相として異なる割合
のアセトニトリル／ギ酸アンモニウムの２つの混合物を
使用しそしてギ酸アンモニウム中のアセトニトリルの線
形勾配を維持することにより、シラン化された化学的に
修飾されたプレパラテイブＨＰＬＣカラムでのセミプレ
パラティブＨＰＬＣ(semi-preparative HPLC)を含む。
溶離された画分をＨＰＬＣ分析により監視し、所望の生
成物を含む画分を一緒にプールし、有機溶媒を減圧下に
蒸発させ、次いで水性溶液を上述の如き限外ろ過により
同時的濃縮／脱塩に付す。限外ろ過から得られる溶液を
次いで凍結乾燥して所望の純粋な生成物を得る。
のアセトニトリル／ギ酸アンモニウムの２つの混合物を
使用しそしてギ酸アンモニウム中のアセトニトリルの線
形勾配を維持することにより、シラン化された化学的に
修飾されたプレパラテイブＨＰＬＣカラムでのセミプレ
パラティブＨＰＬＣ(semi-preparative HPLC)を含む。
溶離された画分をＨＰＬＣ分析により監視し、所望の生
成物を含む画分を一緒にプールし、有機溶媒を減圧下に
蒸発させ、次いで水性溶液を上述の如き限外ろ過により
同時的濃縮／脱塩に付す。限外ろ過から得られる溶液を
次いで凍結乾燥して所望の純粋な生成物を得る。
【００５４】本発明のマンノシルテイコプラニン誘導体
は、多くの広く拡散した感染症の原因となるグラム陽性
菌に対して活性である。
は、多くの広く拡散した感染症の原因となるグラム陽性
菌に対して活性である。
【００５５】上記のとおり、本発明の更なる目的は、Ｒ
及びＲ1が水素原子であり、Ｒ2がα−Ｄ−マンノピラノ
シルであり、そしてＹがＣＯＯＨである式(Ｉ)の化合物
（慣習的にＭＴＤと称する）である。
及びＲ1が水素原子であり、Ｒ2がα−Ｄ−マンノピラノ
シルであり、そしてＹがＣＯＯＨである式(Ｉ)の化合物
（慣習的にＭＴＤと称する）である。
【００５６】本発明の化合物の抗バクテリア活性は、異
なる微生物培養物での標準希釈試験により試験管内で証
明することができる。
なる微生物培養物での標準希釈試験により試験管内で証
明することができる。
【００５７】或る菌株に対するマンノシルテイコプラニ
ンアグリコン(ＭＴＤ)の抗バクテリア活性は、驚くべき
ことに、他の公知のテイコプラニンのプソイドアグリコ
ン、即ち、３つの特徴的な糖部分の少なくとも１つを有
するテイコプラニンの他の誘導体、の抗バクテリア活性
よりも高い。
ンアグリコン(ＭＴＤ)の抗バクテリア活性は、驚くべき
ことに、他の公知のテイコプラニンのプソイドアグリコ
ン、即ち、３つの特徴的な糖部分の少なくとも１つを有
するテイコプラニンの他の誘導体、の抗バクテリア活性
よりも高い。
【００５８】ＭＩＣ(最小阻止濃度)決定のための培養培
地及び生育条件は、下記のとおりであった。ブドウ球菌
(Staphylococci)、大便連鎖球菌(Strp.faecalis)及びグ
ラム陰性菌(大腸菌(Escherichia coli))では、イソセン
シテスト・ブロス(Isosensitest broth)(オキソイド)(O
xoid)、２４時間; 他のレンサ球菌の種では、トッド−
ヘウィット・ブロス(Todd-Hewitt broth)、２４時間;
淋菌(Neisseria gonorrhoeae)では、ＣＯ2に富んだ雰囲
気で、ＧＣ塩基ブロス(GC base broth)(ディフコ)＋１
％イソビタレックス(Isovitalex)(BBL)、４８時間; ヘ
モフィルス・インフルエンザ:Haemophilus influenzae)
では、ブレインハート・ブロス(Brain Heart broth)(デ
ィフコ)＋１％サプルメントＣ(Supplement C)(ディフ
コ)、４８時間であり、接種物は、ブロス希釈ＭＩＣsに
ついて約１０4−１０5コロニー形成単位／mlであった。
地及び生育条件は、下記のとおりであった。ブドウ球菌
(Staphylococci)、大便連鎖球菌(Strp.faecalis)及びグ
ラム陰性菌(大腸菌(Escherichia coli))では、イソセン
シテスト・ブロス(Isosensitest broth)(オキソイド)(O
xoid)、２４時間; 他のレンサ球菌の種では、トッド−
ヘウィット・ブロス(Todd-Hewitt broth)、２４時間;
淋菌(Neisseria gonorrhoeae)では、ＣＯ2に富んだ雰囲
気で、ＧＣ塩基ブロス(GC base broth)(ディフコ)＋１
％イソビタレックス(Isovitalex)(BBL)、４８時間; ヘ
モフィルス・インフルエンザ:Haemophilus influenzae)
では、ブレインハート・ブロス(Brain Heart broth)(デ
ィフコ)＋１％サプルメントＣ(Supplement C)(ディフ
コ)、４８時間であり、接種物は、ブロス希釈ＭＩＣsに
ついて約１０4−１０5コロニー形成単位／mlであった。
【００５９】上記デマンノシルテイコプラニン誘導体及
び他のプソイドアグリコンのいくつかの微生物に対する
最小阻止濃度(ＭＩＣ、μｇ／ml)を表Ｉに示す。
び他のプソイドアグリコンのいくつかの微生物に対する
最小阻止濃度(ＭＩＣ、μｇ／ml)を表Ｉに示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】マンノシルテイコプラニンアグリコンは、
酸及び塩基性基を有しそして慣用の手順に従って有機及
び無機対イオンとの塩を形成することができる。
酸及び塩基性基を有しそして慣用の手順に従って有機及
び無機対イオンとの塩を形成することができる。
【００６２】本発明の化合物の代表的且つ好適な酸付加
塩には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、コハク
酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、フ
マル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、グ
ルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール
酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サ
リチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソ
ルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイヒ酸及び同様な
酸の如き有機酸及び無機酸との標準的反応により形成さ
れた塩を包含する。
塩には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、コハク
酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、フ
マル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、グ
ルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール
酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サ
リチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソ
ルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイヒ酸及び同様な
酸の如き有機酸及び無機酸との標準的反応により形成さ
れた塩を包含する。
【００６３】塩基の代表的な例は、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム、水酸化バリウムの如きアルカリ金属又はアルカリ土
金属水酸化物; アンモニア及び脂肪族、環状脂肪族又
は芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルア
ミン、トリメチルアミン及びピコリンである。
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム、水酸化バリウムの如きアルカリ金属又はアルカリ土
金属水酸化物; アンモニア及び脂肪族、環状脂肪族又
は芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルア
ミン、トリメチルアミン及びピコリンである。
【００６４】本発明の“非塩"化合物の対応する付加塩
への転化及びその逆、即ち、本発明の化合物の付加塩の
非塩形態への転化は、通常の技術的熟練の範囲内にあり
そして本発明により包含される。
への転化及びその逆、即ち、本発明の化合物の付加塩の
非塩形態への転化は、通常の技術的熟練の範囲内にあり
そして本発明により包含される。
【００６５】例えば、マンノシルテイコプラニンアグリ
コンは、非塩形態を水性溶液に溶解させ、そして僅かに
モル過剰の選ばれた酸又は塩基を加えることにより、対
応する酸又は塩基付加塩に転化することができる。得ら
れる溶液又は懸濁液を次いで凍結乾燥して、所望の塩を
回収する。
コンは、非塩形態を水性溶液に溶解させ、そして僅かに
モル過剰の選ばれた酸又は塩基を加えることにより、対
応する酸又は塩基付加塩に転化することができる。得ら
れる溶液又は懸濁液を次いで凍結乾燥して、所望の塩を
回収する。
【００６６】非塩形態が可溶性である溶媒に最終塩が不
溶性である場合には、化学量論的量又は僅かにモル過剰
の選ばれた酸又は塩の添加後非塩形態の有機溶液からろ
過により回収される。
溶性である場合には、化学量論的量又は僅かにモル過剰
の選ばれた酸又は塩の添加後非塩形態の有機溶液からろ
過により回収される。
【００６７】これらの例には、カルシウム、マグネシウ
ム及びバリウム塩が包含される。
ム及びバリウム塩が包含される。
【００６８】非塩形態は、水性溶媒に溶解した対応する
酸又は塩基塩から、これを中和して非塩形態を遊離させ
ることにより生成させることができる。
酸又は塩基塩から、これを中和して非塩形態を遊離させ
ることにより生成させることができる。
【００６９】中和に続いて過剰の酸又は塩基の除去が必
要な場合には、普通の脱塩処理を使用することができ
る。
要な場合には、普通の脱塩処理を使用することができ
る。
【００７０】例えば、シラン化シリカゲル、非官能化(n
on-functionalized)ポリスチレン、アクリル及び制御さ
れた細孔のポリデキストラン樹脂(セファデツクスＬＨ
２０の如き)又は活性炭でのカラムクロマトグラフィー
を都合良く使用することができる。所望されない塩を水
性溶液で溶離した後、５０;５０から約１００％アセト
ニトリルまでのアセトニトリル／水の如き、水と極性又
は非極性有機溶媒との混合物の線形勾配又は段階勾配に
よって、所望の生成物を溶離させる。
on-functionalized)ポリスチレン、アクリル及び制御さ
れた細孔のポリデキストラン樹脂(セファデツクスＬＨ
２０の如き)又は活性炭でのカラムクロマトグラフィー
を都合良く使用することができる。所望されない塩を水
性溶液で溶離した後、５０;５０から約１００％アセト
ニトリルまでのアセトニトリル／水の如き、水と極性又
は非極性有機溶媒との混合物の線形勾配又は段階勾配に
よって、所望の生成物を溶離させる。
【００７１】当業界で知られているように、製薬学的に
許容しうる酸(又は塩基)又は製薬学的に許容されない酸
(又は塩基)との塩形成は、便利な精製技術として使用す
ることができる。形成及び単離の後、マンノシルテイコ
プラニンアグリコンの塩形態を、対応する非塩形態又は
製薬学的に許容しうる塩形態に転化することができる。
一般に、抗バクテリア処理のために、マンノシルテイコ
プラニンアグリコン及びその非毒性の製薬学的に許容し
うる塩又はその混合物は、局所的又は非経口的などの種
々の経路により投与することができる。非経口的投与
は、一般に、好ましい投与経路である。
許容しうる酸(又は塩基)又は製薬学的に許容されない酸
(又は塩基)との塩形成は、便利な精製技術として使用す
ることができる。形成及び単離の後、マンノシルテイコ
プラニンアグリコンの塩形態を、対応する非塩形態又は
製薬学的に許容しうる塩形態に転化することができる。
一般に、抗バクテリア処理のために、マンノシルテイコ
プラニンアグリコン及びその非毒性の製薬学的に許容し
うる塩又はその混合物は、局所的又は非経口的などの種
々の経路により投与することができる。非経口的投与
は、一般に、好ましい投与経路である。
【００７２】注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中
の懸濁液、溶液又は乳液の如き形態を取ることができ、
そして懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤の如き補助剤
を含有することができる。
の懸濁液、溶液又は乳液の如き形態を取ることができ、
そして懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤の如き補助剤
を含有することができる。
【００７３】或いは、活性成分は、無菌水のような適当
なビヒクルを投与時点で加えて再構成するための粉末の
形態にあってもよい。
なビヒクルを投与時点で加えて再構成するための粉末の
形態にあってもよい。
【００７４】投与経路に依存して、この化合物は種々の
投与形態に処方することができる。或る場合には、経口
投与用の腸溶性被覆投与形態に本発明の化合物を処方す
ることが可能であり、これは、当業界で公知の如くして
[例えば、合衆国、ペンシルバニア州、イーストンの、
マック・パブリッシング・カンパニーの“レミントンズ
・ファーマシューテイカル・サイエンシズ"、第１５版
(“Remington′s Pharmaceutical Sciences", fifteent
h edition, Mack Publishing Company, Easton, Pennsy
lvania, USA,page 1614)参照]製造することができる。
投与形態に処方することができる。或る場合には、経口
投与用の腸溶性被覆投与形態に本発明の化合物を処方す
ることが可能であり、これは、当業界で公知の如くして
[例えば、合衆国、ペンシルバニア州、イーストンの、
マック・パブリッシング・カンパニーの“レミントンズ
・ファーマシューテイカル・サイエンシズ"、第１５版
(“Remington′s Pharmaceutical Sciences", fifteent
h edition, Mack Publishing Company, Easton, Pennsy
lvania, USA,page 1614)参照]製造することができる。
【００７５】これは、特に、胃管を通過するときは変わ
らないで、腸管での抗バクテリア物質の吸収が特に望ま
れる場合である。
らないで、腸管での抗バクテリア物質の吸収が特に望ま
れる場合である。
【００７６】投与されるべき活性成分の量は、処理され
るべき対象の大きさ及び状態、投与の経路及び頻度及び
関与する作因の如き種々のファクターに依存する。
るべき対象の大きさ及び状態、投与の経路及び頻度及び
関与する作因の如き種々のファクターに依存する。
【００７７】本発明の抗生物質及びその製薬学的に許容
しうる塩は、一般に、患者の体重１kg当たり約０.５mg
乃至５０mgの日用量で有効であり、場合によりこれは１
日当たり１乃至４回の投与に分割されていてもよい。
しうる塩は、一般に、患者の体重１kg当たり約０.５mg
乃至５０mgの日用量で有効であり、場合によりこれは１
日当たり１乃至４回の投与に分割されていてもよい。
【００７８】特に望ましい組成物は、単位当たり約５０
mg乃至約２,０００mgを含有する投与単位として調製さ
れたものである。
mg乃至約２,０００mgを含有する投与単位として調製さ
れたものである。
【００７９】持続作用性配合物(sustained-action form
ulations)は、当業界で公知のように、種々の機構及び
方法に基づいて製造することができる。
ulations)は、当業界で公知のように、種々の機構及び
方法に基づいて製造することができる。
【００８０】マンノシル抗生物質を含有する持続作用性
配合物を製造するための好ましい方法は、水性媒体又は
油性媒体中に懸濁させた抗生物質の水に不溶性形態の使
用を伴う。
配合物を製造するための好ましい方法は、水性媒体又は
油性媒体中に懸濁させた抗生物質の水に不溶性形態の使
用を伴う。
【００８１】医薬としてのそれらの活性の他に、本発明
のマンノシル抗生物質及びその無毒性塩は、動物成長促
進因子として、即ち、肉又は乳生成動物の飼料効率を増
加させるのに使用することができる。
のマンノシル抗生物質及びその無毒性塩は、動物成長促
進因子として、即ち、肉又は乳生成動物の飼料効率を増
加させるのに使用することができる。
【００８２】この目的で、本発明の化合物は、適当な飼
料中にいれて経口的に投与される。使用される正確な濃
度は、普通の量の飼料が消費されるとき成長促進有効量
の活性物質を与えるのに必要な濃度である。
料中にいれて経口的に投与される。使用される正確な濃
度は、普通の量の飼料が消費されるとき成長促進有効量
の活性物質を与えるのに必要な濃度である。
【００８３】動物飼料への活性化合物の添加は、好まし
くは、活性化合物を有効量含有する適当な飼料プレミッ
クスを製造すること及び完全な１日分の配給量(complet
e ration)となるようにプレミックスを配合することに
より達成される。
くは、活性化合物を有効量含有する適当な飼料プレミッ
クスを製造すること及び完全な１日分の配給量(complet
e ration)となるようにプレミックスを配合することに
より達成される。
【００８４】或いは、活性成分を含む中間濃縮物又は飼
料補充物を飼料にブレンドすることができる。
料補充物を飼料にブレンドすることができる。
【００８５】このような飼料プレミックス及び完全な配
給物を製造しそして投与することができる方法は、参考
書[“アプライド・アニマル・ヌトリッション"、ダブリ
ュ・エイチ・フリーダム・アンド・カンパニー、合衆
国、サンフランシスコ、１９６９(“Applied Animal Nu
trition", W.H. Freedam and CO., S.Francisco, USA,1
959)又は“ライブストック・フィーズ・アンド・フィー
ディング" オー・アンド・ビー・ブックス、合衆国、
オレゴン州、コルバリス、１９７７(“Livestock Feeds
and Feeding" O and B books,Corvallis, Oregon, US
A, 1977)]に記載されておりそして参照により本明細書
での説明に代える。
給物を製造しそして投与することができる方法は、参考
書[“アプライド・アニマル・ヌトリッション"、ダブリ
ュ・エイチ・フリーダム・アンド・カンパニー、合衆
国、サンフランシスコ、１９６９(“Applied Animal Nu
trition", W.H. Freedam and CO., S.Francisco, USA,1
959)又は“ライブストック・フィーズ・アンド・フィー
ディング" オー・アンド・ビー・ブックス、合衆国、
オレゴン州、コルバリス、１９７７(“Livestock Feeds
and Feeding" O and B books,Corvallis, Oregon, US
A, 1977)]に記載されておりそして参照により本明細書
での説明に代える。
【００８６】下記の実施例により本発明を更に説明する
が、本発明を限定するものとみなすべきではない。
が、本発明を限定するものとみなすべきではない。
【００８７】マンノシルテイコプラニン誘導体の製造の
詳細な説明 １．テイコプラニンマンノシル−アグリコンの製造 凍結乾燥したアクチノプラネス・テイコミセチクス Ａ
ＴＣＣ ３１１２１の入っているバイアルを開き、そし
て微生物をオートミール・アガーの傾斜培養基(slant)
に無菌的に移した。２８℃で７日間のインキュベーショ
ンの後、培養物を蒸留水に懸濁させ、そして下記の組成
を持った栄養培地Ｓ／ｂｉｓ(vegetative medium S/bi
s) １００mlが入っている２つのエルレンマイヤーフラ
スコ中に接種した。
詳細な説明 １．テイコプラニンマンノシル−アグリコンの製造 凍結乾燥したアクチノプラネス・テイコミセチクス Ａ
ＴＣＣ ３１１２１の入っているバイアルを開き、そし
て微生物をオートミール・アガーの傾斜培養基(slant)
に無菌的に移した。２８℃で７日間のインキュベーショ
ンの後、培養物を蒸留水に懸濁させ、そして下記の組成
を持った栄養培地Ｓ／ｂｉｓ(vegetative medium S/bi
s) １００mlが入っている２つのエルレンマイヤーフラ
スコ中に接種した。
【００８８】 接種された培地を、２００rpmでの回転シェーカー上
で２８℃で４８時間インキュベーシヨンした。得られる
培養物を、各々５mlの幾つかの部分に小分けして、凍結
させそして更なる使用のために貯蔵した。
で２８℃で４８時間インキュベーシヨンした。得られる
培養物を、各々５mlの幾つかの部分に小分けして、凍結
させそして更なる使用のために貯蔵した。
【００８９】凍結した貯蔵培養物２.５mlの分量を使用
して栄養培地Ｓ／bis１００mlの入っている５００mlの
エルレンマイヤーフラスコに接種した。培養物を２００
rpm及び５cm行程のシェーカーで４８時間２８℃でイン
キュベーシヨンした。
して栄養培地Ｓ／bis１００mlの入っている５００mlの
エルレンマイヤーフラスコに接種した。培養物を２００
rpm及び５cm行程のシェーカーで４８時間２８℃でイン
キュベーシヨンした。
【００９０】この培養物５mlを使用して、下記の組成を
有する５００mlフラスコ中の製造培地Ｃ１００mlに接種
した。
有する５００mlフラスコ中の製造培地Ｃ１００mlに接種
した。
【００９１】 (a)グルコースは別個に無菌化した。
【００９２】(b)ミネラル補充物組成物 １０個のフラスコを上述の手順に従って調製した。接
種の４８時間後、菌糸体を遠心分離により集めそして５
００mlの無菌食塩水で３回洗浄した。次いで細胞をテイ
コプラニンアグリコン２００mgを含む無菌食塩水１リッ
トル中に懸濁させそして１０個のフラスコ(各１００ml)
中に分配した。２００rpmでの回転シェーカーで２４時
間２８℃で変換を行った。
種の４８時間後、菌糸体を遠心分離により集めそして５
００mlの無菌食塩水で３回洗浄した。次いで細胞をテイ
コプラニンアグリコン２００mgを含む無菌食塩水１リッ
トル中に懸濁させそして１０個のフラスコ(各１００ml)
中に分配した。２００rpmでの回転シェーカーで２４時
間２８℃で変換を行った。
【００９３】すべての１０個のフラスコからの全反応培
地を、１ＮＮaＯＨの添加によりpＨ１０.５にし、次い
でろ過助剤の存在下にろ過した。ろ過したブロスのpＨ
を１ＮＨＣlの添加により７．５に調節し、そしてそれ
にセファロース−ε−アミノカプロピル−Ｄ−アラニル
−Ｄ−アラニンアフィニテイ樹脂(ヨーロッパ特許第１
２２９６９号)５０mlを加えた。
地を、１ＮＮaＯＨの添加によりpＨ１０.５にし、次い
でろ過助剤の存在下にろ過した。ろ過したブロスのpＨ
を１ＮＨＣlの添加により７．５に調節し、そしてそれ
にセファロース−ε−アミノカプロピル−Ｄ−アラニル
−Ｄ−アラニンアフィニテイ樹脂(ヨーロッパ特許第１
２２９６９号)５０mlを加えた。
【００９４】混合物を４℃で一夜撹拌した。次いで樹脂
を消尽したブロスから分離し、クロマトグラフィーカラ
ムに注いだ。カラムを、樹脂の５倍の容量のトリス−Ｈ
Ｃl緩衝液(０.０５Ｍ、pＨ７.５)で洗浄し、次いで樹脂
の１倍の容量のトリス塩基溶液(０.０５Ｍ)で洗浄し
た。各々１０mlの幾つかの画分を集めることにより、１
％水酸化アンモニウムの溶液により樹脂を溶離した。画
分をギ酸で中和し、ＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ
分析は下記の条件下に行った。
を消尽したブロスから分離し、クロマトグラフィーカラ
ムに注いだ。カラムを、樹脂の５倍の容量のトリス−Ｈ
Ｃl緩衝液(０.０５Ｍ、pＨ７.５)で洗浄し、次いで樹脂
の１倍の容量のトリス塩基溶液(０.０５Ｍ)で洗浄し
た。各々１０mlの幾つかの画分を集めることにより、１
％水酸化アンモニウムの溶液により樹脂を溶離した。画
分をギ酸で中和し、ＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ
分析は下記の条件下に行った。
【００９５】機器: ２５４nmの検出器を備えたヒュウ
レット・パッカード・モデル１０８４Ｂ(Hewlett Packa
rd model 1084 B)、カラム: エルバシル(Erbasil)Ｃ−
１８、５マイクロメートル、４．６×１５０mm、移動
相: Ａ)ＣＨ3ＣＮ:ＮaＨ2ＰＯ4(０.０２Ｍ)、５:９
５、Ｂ)ＣＨ3ＣＮ:ＮaＨ2ＰＯ4(０.０２Ｍ)、７５:２
５、勾配プロフィルは下記のとおりである 流速:１.５ml／分注入: 例えば、Ｈ2Ｏ又はＨ2Ｏ:ＣＨ
3ＣＮ、１:１中約１mg／mlで検査される物質の溶液２０
マイクロリットル上記の条件下に、テイコプラニンアグ
リコンは１２.８０分の保持時間(Ｒt)を示し、一方、テ
イコプラニンマンノシル−アグリコンは、１１.１分の
Ｒtを示した。
レット・パッカード・モデル１０８４Ｂ(Hewlett Packa
rd model 1084 B)、カラム: エルバシル(Erbasil)Ｃ−
１８、５マイクロメートル、４．６×１５０mm、移動
相: Ａ)ＣＨ3ＣＮ:ＮaＨ2ＰＯ4(０.０２Ｍ)、５:９
５、Ｂ)ＣＨ3ＣＮ:ＮaＨ2ＰＯ4(０.０２Ｍ)、７５:２
５、勾配プロフィルは下記のとおりである 流速:１.５ml／分注入: 例えば、Ｈ2Ｏ又はＨ2Ｏ:ＣＨ
3ＣＮ、１:１中約１mg／mlで検査される物質の溶液２０
マイクロリットル上記の条件下に、テイコプラニンアグ
リコンは１２.８０分の保持時間(Ｒt)を示し、一方、テ
イコプラニンマンノシル−アグリコンは、１１.１分の
Ｒtを示した。
【００９６】マンノシルアグリコンを含むアフィニティ
カラムからの画分を一緒にし(約６０ml)、次いで、１０
００ダルトンの公称分子量限界(ＮＭＷＬ)を持った限外
ろ過膜を支持している６０mmアミコン(ＡＭＩＣＯＮ)限
外ろ過セルを使用することにより、限外ろ過により濃縮
した。溶液の容積を約５mlに減少させ、残留物を凍結乾
燥して粗製生成物２５２mgを得た。
カラムからの画分を一緒にし(約６０ml)、次いで、１０
００ダルトンの公称分子量限界(ＮＭＷＬ)を持った限外
ろ過膜を支持している６０mmアミコン(ＡＭＩＣＯＮ)限
外ろ過セルを使用することにより、限外ろ過により濃縮
した。溶液の容積を約５mlに減少させ、残留物を凍結乾
燥して粗製生成物２５２mgを得た。
【００９７】粗製生成物を下記の条件下にセミプレパラ
ティブＨＰＬＣにより更に精製した。
ティブＨＰＬＣにより更に精製した。
【００９８】装置: ２個のポンプモデル６０００Ａ、
２５４nmに設定された吸光度紫外線検出器モデル４４０
及び溶媒プログラマーモデル６６０を備えた水液体クロ
マトグラフ。
２５４nmに設定された吸光度紫外線検出器モデル４４０
及び溶媒プログラマーモデル６６０を備えた水液体クロ
マトグラフ。
【００９９】カラム: ハイバー・リクロソーブ(ＨＩＢ
ＡＲ ＬiＣhrosorb)ＲＰ−１８、７マイクロメート
ル、２５０×１０mm(メルク)、移動相 : Ａ)水性(２g／l)ＨＣＯＯＮＨ4／ＣＨ3ＣＮ(９:１)、 Ｂ)水性(２g)ＨＣＯＯＮＨ4／ＣＨ3ＣＮ(３:７)、勾配 : ４５分間でＢ５％からＢ４５％までの線形、流速 : ６ml／分、注入 : 各時間にＡ２mlに溶解した生成物１０mg、 クロマトグラフィープロフイルにより同定されたテイコ
プラニンマンノシル−アグリコンを含む溶離液の部分を
集めた。
ＡＲ ＬiＣhrosorb)ＲＰ−１８、７マイクロメート
ル、２５０×１０mm(メルク)、移動相 : Ａ)水性(２g／l)ＨＣＯＯＮＨ4／ＣＨ3ＣＮ(９:１)、 Ｂ)水性(２g)ＨＣＯＯＮＨ4／ＣＨ3ＣＮ(３:７)、勾配 : ４５分間でＢ５％からＢ４５％までの線形、流速 : ６ml／分、注入 : 各時間にＡ２mlに溶解した生成物１０mg、 クロマトグラフィープロフイルにより同定されたテイコ
プラニンマンノシル−アグリコンを含む溶離液の部分を
集めた。
【０１００】上述のセミプレパラティブ精製を、限外ろ
過から回収した全粗製生成物に適用し、そして溶離液部
分を一緒にし(全体として１６５ml)そして有機溶媒を真
空下に蒸発させた。マンノシルアグリコンの残りの水性
溶液を、同じ条件下に限外ろ過により約５mlに濃縮及び
脱塩し、残りの溶液を凍結乾燥して、純粋なマンノシル
アグリコン,即ち、Ｒが水素であり、Ｒ1が水素であり、
Ｒ2がα−Ｄ−マンノピラノシルであり、そしてＹがＣ
ＯＯＨである、上記式Ｉの化合物１１４mgを得た。
過から回収した全粗製生成物に適用し、そして溶離液部
分を一緒にし(全体として１６５ml)そして有機溶媒を真
空下に蒸発させた。マンノシルアグリコンの残りの水性
溶液を、同じ条件下に限外ろ過により約５mlに濃縮及び
脱塩し、残りの溶液を凍結乾燥して、純粋なマンノシル
アグリコン,即ち、Ｒが水素であり、Ｒ1が水素であり、
Ｒ2がα−Ｄ−マンノピラノシルであり、そしてＹがＣ
ＯＯＨである、上記式Ｉの化合物１１４mgを得た。
【０１０１】純粋なテイコプラニンマンノシル−アグリ
コンの１Ｈ−ＮＭＲを、アレープロセッサ、２５０ＭＨ
zの磁石及びコンピュータ処理されたコンソールアスペ
クト３０００を備えたブルーカー(Ｂruker)モデルＡＭ
−２５０を使用することにより記録した。標準としてＴ
ＭＳにより、２５℃でＤＭＳＯ−d6溶液中のプロトンに
ついてスペクトルを得た。
コンの１Ｈ−ＮＭＲを、アレープロセッサ、２５０ＭＨ
zの磁石及びコンピュータ処理されたコンソールアスペ
クト３０００を備えたブルーカー(Ｂruker)モデルＡＭ
−２５０を使用することにより記録した。標準としてＴ
ＭＳにより、２５℃でＤＭＳＯ−d6溶液中のプロトンに
ついてスペクトルを得た。
【０１０２】抗生物質Ｌ １７０４６(ＴＣ)のシグナル
と比較してＭＴＤの最も重要なシグナルは、表ＩＩに報
告される。マンノシルテイコプラニンアグリコンの紫外
線データは、表ＩＩＩに報告される。
と比較してＭＴＤの最も重要なシグナルは、表ＩＩに報
告される。マンノシルテイコプラニンアグリコンの紫外
線データは、表ＩＩＩに報告される。
【０１０３】純粋なテイコプラニンマンノシルアグリコ
ンの高速原子衝撃質量スペクトル(ＦＡＢ)は、ＦＡＢソ
ースを備えたＶＧ装置モデル７０−７０ＥＱにより記録
された。Ａr原子の７ＫeＶビームと衝突した、α−チオ
グリセロール数マイクロリットル中に分散した試料か
ら、正イオンスペクトルを得た。この実験は、帰属され
た構造と一致している１３５９の分子量を示す。
ンの高速原子衝撃質量スペクトル(ＦＡＢ)は、ＦＡＢソ
ースを備えたＶＧ装置モデル７０−７０ＥＱにより記録
された。Ａr原子の７ＫeＶビームと衝突した、α−チオ
グリセロール数マイクロリットル中に分散した試料か
ら、正イオンスペクトルを得た。この実験は、帰属され
た構造と一致している１３５９の分子量を示す。
【０１０４】
【表２】
【０１０５】上記表ＩＩで使用した名称及び記号は、下
記の文献: デー・エイチ・ウイリアムス等、ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J.Am.
Chem.Soc)、１９８４、１０６、４８９５−４９０２(特
に４８９９頁に第４図を参照されたい)において提唱さ
れた名称及び記号である。
記の文献: デー・エイチ・ウイリアムス等、ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J.Am.
Chem.Soc)、１９８４、１０６、４８９５−４９０２(特
に４８９９頁に第４図を参照されたい)において提唱さ
れた名称及び記号である。
【０１０６】
【表３】表 ＩＩＩ 本発明の主な特徴及び態様は以下のとおりである。
【０１０７】１．式(Ｉ)
【０１０８】
【化３】
【０１０９】式中、ＲはＮ−(Ｚ−４−デセノイル)−β
−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル、
Ｎ−(８−メチル−ノナノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ
−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−デカノイル−β
−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル、
Ｎ−(８−メチル−デカノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ
−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−(９−メチル−
デカノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グ
ルコピラノシル又は水素であり、Ｒ1はＮ−アセチル−
β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル
又は水素であり、Ｒ2はα−Ｄ−マンノピラノシルであ
り、但し、Ｒが水素であるときにのみＲ1は水素を表す
ものとし、ＹはＣＯＯＨである、のテイコプラニン誘導
体及びその製薬学的に許容しうる付加塩を製造する方法
であって、Ｒ及びＲ1が上記のとおりであり、そしてＲ2
が水素である式(Ｉ)のテイコプラニン誘導体を、アクチ
ノプラネス・テイコミセチクス（Ａctinoplanes teicho
myceticus）ＡＴＣＣ ３１１２１の培養物、Ｄ−マン
ノース部分と該テイコプラニン出発物質のヒドロキシル
基との間のグリコシド結合を形成するという同じ性質を
示すその天然の突然変異体もしくはその変異体、洗浄さ
れた菌糸体又は細胞を含まないその調製物を用いる微生
物学的変換に付し、得られる物質又は物質の混合物を回
収し、物質の混合物が得られる場合には、場合によりそ
れを個々の成分に分離する、ことを特徴とする方法。
−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル、
Ｎ−(８−メチル−ノナノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ
−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−デカノイル−β
−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル、
Ｎ−(８−メチル−デカノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ
−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−(９−メチル−
デカノイル)−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グ
ルコピラノシル又は水素であり、Ｒ1はＮ−アセチル−
β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル
又は水素であり、Ｒ2はα−Ｄ−マンノピラノシルであ
り、但し、Ｒが水素であるときにのみＲ1は水素を表す
ものとし、ＹはＣＯＯＨである、のテイコプラニン誘導
体及びその製薬学的に許容しうる付加塩を製造する方法
であって、Ｒ及びＲ1が上記のとおりであり、そしてＲ2
が水素である式(Ｉ)のテイコプラニン誘導体を、アクチ
ノプラネス・テイコミセチクス（Ａctinoplanes teicho
myceticus）ＡＴＣＣ ３１１２１の培養物、Ｄ−マン
ノース部分と該テイコプラニン出発物質のヒドロキシル
基との間のグリコシド結合を形成するという同じ性質を
示すその天然の突然変異体もしくはその変異体、洗浄さ
れた菌糸体又は細胞を含まないその調製物を用いる微生
物学的変換に付し、得られる物質又は物質の混合物を回
収し、物質の混合物が得られる場合には、場合によりそ
れを個々の成分に分離する、ことを特徴とする方法。
【０１１０】２．前記基質を、同化可能な炭素源、窒素
源及び無機塩を含む培地中で液内好気性条件下に培養さ
れた上記菌株の増殖している培養物と、２５℃乃至３５
℃の範囲の温度で４時間乃至４８時間接触させることに
より、前記微生物的変換を行い、生成物質の回収及び／
又はその混合物の随意の分離は、それ自体当業界で知ら
れた分離及び精製方法に従って行なわれる、上記１に記
載の方法。
源及び無機塩を含む培地中で液内好気性条件下に培養さ
れた上記菌株の増殖している培養物と、２５℃乃至３５
℃の範囲の温度で４時間乃至４８時間接触させることに
より、前記微生物的変換を行い、生成物質の回収及び／
又はその混合物の随意の分離は、それ自体当業界で知ら
れた分離及び精製方法に従って行なわれる、上記１に記
載の方法。
【０１１１】３．等張性食塩水溶液中で洗浄された、上
記のマンノシル化微生物培養物の菌糸体を使用する、上
記１及び２に記載の方法。
記のマンノシル化微生物培養物の菌糸体を使用する、上
記１及び２に記載の方法。
【０１１２】４．Ｒ及びＲ1が水素原子であり、Ｒ2がα
−Ｄ−マンノピラノシルであり、そしてＹがＣＯＯＨで
ある、式Ｉの化合物。
−Ｄ−マンノピラノシルであり、そしてＹがＣＯＯＨで
ある、式Ｉの化合物。
【０１１３】５．薬剤として使用するための上記４に記
載の化合物。
載の化合物。
【０１１４】６．動物成長因子としての上記４に記載の
化合物の使用。
化合物の使用。
【０１１５】７．抗バクテリア有効量の上記４に記載の
抗生物質化合物を含有して成る製薬学的組成物。
抗生物質化合物を含有して成る製薬学的組成物。
【０１１６】８．成長因子として有効な無毒性量の上記
４に記載の抗生物質を含有して成る動物飼料組成物。
４に記載の抗生物質を含有して成る動物飼料組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:045） (56)参考文献 特開 昭60−243091（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−501421（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（1986）Ｖｏ ｌ．39，Ｎｏ．10，ｐ．1430−1442 Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（1987）Ｖｏ ｌ．40，Ｎｏ．１，ｐ．49−59 Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（1989）Ｖｏ ｌ．42，Ｎｏ．３，ｐ．361−366 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 21/00 - 21/02 A61K 38/00 A61P 31/04 C07K 9/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、 ＲはＮ−（Ｚ−４−デセノイル）−β−Ｄ−２−デオキ
シ−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−（８−メチル
−ノナノイル）−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−
グルコピラノシル、Ｎ−デカノイル−β−Ｄ−２−デオ
キシ−２−アミノ−グルコピラノシル、Ｎ−（８−メチ
ル−デカノイル）−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ
−グルコピラノシル、Ｎ−（９−メチル−デカノイル）
−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシ
ル又は水素であり、Ｒ１はＮ−アセチル−β−Ｄ−２−
デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル又は水素であ
り、 Ｒ２はα−Ｄ−マンノピラノシルであり、 但し、Ｒが水素であるときにのみＲ１は水素を表すもの
とし、 ＹはＣＯＯＨである、 のテイコプラニン誘導体及びその製薬学的に許容しうる
付加塩を製造する方法であって、 Ｒ及びＲ１が上記のとおりであり、そしてＲ２が水素で
ある式（Ｉ）のテイコプラニン誘導体を、アクチノプラ
ネス・テイコミセチクス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａ ｎｅｓ
ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ）ＡＴＣＣ ３１１２
１、Ｄ−マンノース部分と該テイコプラニン出発物質の
ヒドロキシル基との間のグリコシド結合を形成するとい
う同じ性質を示すその天然の突然変異体もしくはその変
異体、洗浄された菌糸体又は細胞を含まないその調製物
を用いる微生物学的変換に付し、得られる物質又は物質
の混合物を回収し、物質の混合物が得られる場合には、
場合によりそれを個々の成分に分離する、ことを特徴と
する方法。 - 【請求項２】 Ｒ及びＲ１が水素原子であり、Ｒ２がα
−Ｄ−マンノピラノシルであり、そしてＹがＣＯＯＨで
ある請求項１に記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 請求項２に記載の抗生物質化合物を有効
成分として含有することを特徴とする抗バクテリア剤。
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|---|---|---|---|
| EP90105891 | 1990-03-28 | ||
| GB90105891.7 | 1990-03-28 |
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|---|---|
| JPH04221387A JPH04221387A (ja) | 1992-08-11 |
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| ES (1) | ES2106738T3 (ja) |
| GR (1) | GR3025441T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102550537B1 (ko) * | 2021-08-11 | 2023-06-30 | 용인예술과학대학교 산학협력단 | 탈부착이 가능한 맞춤형 신발 |
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| DE69633234T2 (de) * | 1995-07-05 | 2005-09-15 | Aventis Bulk S.P.A. | Reinigung von dalbeheptide-antibiotika mittels isoelektrofokussierung |
| DK0912604T3 (da) | 1996-04-23 | 2002-03-25 | Biosearch Italia Spa | Forbedret kemisk fremgangsmåde til fremstilling af amidderivater af A 40926 antibiotikum |
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| AU579120B2 (en) | 1983-12-16 | 1988-11-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Chemical process for preparing antibiotic L 17392 (deglucoteicoplanin) and its salts |
| GB8512795D0 (en) | 1985-05-21 | 1985-06-26 | Lepetit Spa | Increasing ratio of components of teicoplanin a2 complex |
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1991
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- 1991-02-07 AT AT91101662T patent/ATE158306T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1991-02-07 EP EP91101662A patent/EP0448940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 CA CA002038667A patent/CA2038667C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 JP JP03080363A patent/JP3107586B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1991-03-27 KR KR1019910004825A patent/KR100199650B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-19 GR GR970403086T patent/GR3025441T3/el unknown
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|---|
| Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９８６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．１０，ｐ．１４３０−１４４２ |
| Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９８７）Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．１，ｐ．４９−５９ |
| Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９８９）Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．３，ｐ．３６１−３６６ |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102550537B1 (ko) * | 2021-08-11 | 2023-06-30 | 용인예술과학대학교 산학협력단 | 탈부착이 가능한 맞춤형 신발 |
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