JP3051994B2 - 無菌液体源からの液体試料の定期的無菌採取装置および方法 - Google Patents

無菌液体源からの液体試料の定期的無菌採取装置および方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景技術 本発明は無菌液体試料採取法、特に液体流管から液体
試料を定期的に無菌採取する方法に関する。特に本発明
は動物細胞のインビトロ（in vitro）培養に用いる培養
液試料を定期的に無菌採取する方法およびその装置に関
する。
細胞から細胞分泌蛋白質の回収のため又は組織様物質
の成育又は細胞間相互作用の研究の様なその他目的のた
めのいづれかで動物細胞のインビトロ培養の多くの系に
おいて細胞に栄養を与えるためにおよび細胞分泌生成物
を運び出すために使われる培養媒質（培養液）は適当な
管をとおし絶えず又は間欠的に新しい培養液を供給され
しばしば再循環する閉鎖ループ系内で、培養室に供給さ
れまたそこから取出される。
培養ユニットにおけるおよび（又は）流路における１
又は２以上の点における培養液の監視は、培養操作の監
視と調整にとって便利な方法であると知られている。故
に例えば培養室通過前後の培養液の栄養成分および（又
は）細胞分泌蛋白質および（又は）細胞分泌代謝物質等
の分析は培養ユニット中の生細胞数、細胞の栄養分消費
速度および生成物分泌速度、細胞成長速度、細胞成長又
はサルデイビジョンの特定の段階等に関する重要な情報
を提供しうる。これらはすべて系の監視のみならず最適
な培養操作をめざした操作条件、培養液組成の変更を要
するような変化信号にも使用できる。
一般に代表的インビトロ動物環境によって与えられる
精緻な防御機構なしでは細胞は汚染され、そしてそれか
ら回収された製品を汚染することになることおよび（又
は）細胞の生存能力のそう失に至るが、ことのない様に
培養操作は十分厳重な無菌状態で行なわねばならないこ
とも知られている。結論としてインビトロ動物細胞培養
装置およびその構成部分は無菌状態で始動されまたその
状態に保たれ、その装置の各部又は全部が操作開始前に
消毒されかつ無菌培養液および汚染されてない種細胞ス
トックが使われる。
次に培養液又は培養液体の試料採取はすでに消毒され
た無菌装置への汚染物質導入を避ける方法で行なう必要
あるとう問題がある。試料採取のため液体を無菌的に取
出すことを実施するための従来法はよくてもめんどう
な、時間のかかる仕事であり、悪くすれば全く効果がな
い。一般に液体試料が採取される領域はそれが培養器で
あれ、培養器への又はそれからの液体管であれ、管の短
い部分又は他の適当な構造の形といった試料口（ポー
ト）が設けられる。次いでこの装置はこの試料口をへて
一定量の液を取り出すため挿入される。ある種の方法に
は注射器につけられた無菌針を挿入して取出す様になっ
た試料口中の弾性隔膜の使用がある。この方法は理想か
らは遠くはなれており、試料口をとおして、特に反復試
料採取に同じ口が使われる場合培養器中に汚染物質が入
る危険が甚しい。より複雑な試料採取方法には試料びん
又は容器に液体試料をとるためそれらを採取口に接続し
た後、とった液体内容物分析のためびんを口からはなす
ことによりなされ、すべて試料採取口および（又は）び
んと接続しているところの１連の複雑な弁又は他の適当
な装置によってなされる。なお他の方法には試料口と採
取容器間の消毒可能な接続具があり、この接続具は採取
容器の取つけ取はずし前後に、例えば器具に消毒用ガス
を吹きつけて消毒できる。
結論として従来の試料採取方法の非効率又は複雑さの
いづれもが汚染物が入り込む危険があるばかりでなく、
ひどい分解がおこる前に特殊な接続具をつけうるところ
の消毒しうる順序数が限られているため又は単に試料採
取に甚しく長時間を要するためのいづれかにより適応で
きる試料採取数又は頻度が本質的に限られている。これ
は急速な変化が見込まれる際の監視上、迅速頻繁な試料
採取が必要な場合に重大な問題を提出する。更にもちろ
ん精密なおよび（又は）時間を要する試料採取方法は全
培養操作経費にかなりの経費増を加えるであろう。
したがって本発明の目的は無菌環境が安全に守られる
条件のもとでも試料採取操作が迅速且つ安価にできる無
菌液体容器又は液流管からの液体試料採取方法およびそ
のため装置を提供することにある。更に本発明は、動物
細胞のインビトロ培養中の液から、それが培養室、培養
室に通じる液管又は室から出る液管又は培養装置と接続
しているその他の装置又は液管からであれ、試料を無菌
的に採取できる方法およびその装置の提供するにある。
発明の概要 これらの目的は明らかな様に、１端が、例えば主液流
管に接続して又は主液流管から分れているか又はその液
体内容物が分析されるところの容器（例えば培養ユニッ
ト）から出ているかのいづれかの第２の液流管に接続し
て、試料採取される液源と液接続するに適しており、ま
た他端は液の流出を防ぐため閉じられている主液体導管
より成る消毒可能な液体試料採取装置を提供することに
よって達成される。多数の別々となった液体試料導管が
主液体導管の長さ方向にそって間隔をおいた点で出てい
る（分枝している）。各試料導管の１端は、主液導管が
液接続状態にある液源を代表するものである主液導管内
の液の１部試料を受けるに適している様に、主液導管と
液接続状態となるに適している。各試料導管の他端は導
管中の又は導管をとおって出る液出口となるに適してい
る。本発明の好ましい実施態様における各試料導管の出
口側は開いており試料導管をとおりその適当な容器、よ
り好ましくは管状容器内に配置された取り出すことがで
きるようなプランジャーをもつ注射器中に液試料を取り
出すための部品と液接続状態にある。
本発明の消毒可能な液試料採取装置は操作の際試料採
取する液源と液接続状態にある主液導管端によって試料
採取される液源が流れる又は流される主液流管又は第２
の液流管のいづれの場合であれそれに適当した方法で取
つけられる。定期的に分析し監視したい培養操作の様な
特定の操作中に培養ユニットから出る培養液、即ちその
操作の特定の時点における培養液は主液導管を流れる液
から試料導管中に引出される。液試料が一旦試料導管の
出口から出れば、その管は残りの多数試料口および主液
導管との液接続から、試料導管周囲および（又は）試料
導管と液接続状態にある領域中の主液導管周囲を圧縮締
つけるかまた任意に試料導管又は主液導管を物理的に離
すかいづれかによりはなされおよび（又は）とりはずさ
れる。
この様に分析される液源の第１試料は液源と液接続状
態にある主液導管から分岐した第１試料管をとおしそれ
から採取できる。試料採取後試料導管は主液導管を閉じ
ておきまた主液導管と残りの全試料導管間の液接続を保
つ様にはなし又はとりはずされる。後に次回試料が同様
に隣りの試料導管をとおしそれから採取され、あと同様
になされる。この様に各試料導管は単一試料に使われる
が、予め定めた望む試料数を取出しうる様多数の試料導
管が設けられる。
本発明の利点は多数ある。１ケ所から液体試料を連続
して取出す必要をなくして分析される無菌液体源への反
復挿入による汚染物質の進入の危険がなくなる。同時に
源液体の反復試料採取は装置に適当数の試料導管を設け
るという簡単な工夫によって可能となる。主液導管と試
料導管をもつ単一試料採取装置は完全容易に消毒可能と
なるので、全体無菌装置の１部として取付けられれば装
置は試料採取操作中でさえ装置の残り部分から試料導管
を適当に分離して無菌性を保持する様できる。更に重要
なのはこの装置が比較的安価な材料から容易に構成され
また精巧な手段や甚しい技術にたよらず使用できること
である。
図面の簡単な説明 図１は本発明の液体試料採取装置を含むインビトロ動
物細胞培養装置の概略図である。
図２は本発明の好ましい液体試料採取装置立面拡大図
である。
図３は本発明の液体試料採取の別のかたちの装置の立
面拡大図である。
発明の詳細記述 図１は連続散布型のインビトロ動物細胞培養装置の代
表的配置図を示しており、それは培養ユニット10、酸素
付与部品12、新培養媒質源14、生成物捕集容器16、本発
明による液体試料採取装置18および種々の部品の中間配
管20より成る。
培養装置の各部品は一括殺菌されるか又は別個に殺菌
され無菌接続されるかいづれかである。培養される細胞
の接種は培養ユニット10に入れられ、適度に酸素富化さ
れた培養媒質は培養ユニット中の細胞培養および培養ユ
ニットからの細胞の分泌蛋白質、代謝物質等の送り出し
に使われる。
この装置中の定期的液体試料採取の好ましい１位置は
図１に示すとおり培養ユニットの出口である。例えば特
定の栄養物、又は細胞分泌生成物又はpH等を監視するこ
とにより、細胞生存能力、細胞数等を決定できそれはひ
いては培養液組成、酸素付与、流速等の様な装置特性の
調節又は増大に使用できる。この様なパラメーターの正
確監視には試料汚染が防止され、時間内反復試料に対す
る容量があり、かつもちろん装置の無菌性を危くするこ
とのない様でなければならない。
図２に示すとおり好ましい液体試料採取装置18は一般
に適当な継手40によって互いに継ぎ合わされ連続液導管
を成すところの多数の短管26でできており、全体として
22と示されている主液導管より成る。１又は２以上の管
長より成る多数の別々になった試料導管24aから24kまで
および24mが主液導管22のうちに間隔をおいた多数の領
域から、中空Ｔ形継手40を用いる方法で短管26間の接続
点において最も都合よく分岐している。中空Ｔ形継手に
よって、試料導管の１端は主液体導管22との液接続が分
離されている。
主液導管22の１端28は培養ユニット10から培養液が出
る培養液流管20に接続される様なっている。主液導管22
の反対端はこの場合試料導管24aによって閉じられてい
る。
図示されている実施態様の各試料導管24はその出口に
おいて開いており、また出口は試料導管の出口にある試
料開口中に終っている中空孔又は胴体部および中空孔部
分内の液の洩れない可動プランジャーより成る普通の注
射器30と密閉液接続状態にある。本発明の最も好ましい
形の各注射器30は消毒可能な柔軟性プラスチック材料の
円筒袋42に包まれており、その袋は注射器プランジャー
がその中空孔内で扱われるとき、すべて袋を開かず袋内
で行なわれるので外部汚染物質が装置に入る危険を防ぐ
役をする。
通常主液導管22と試料採取する液源間の液接続はそれ
がされてもされなくても、例えばその内部孔を開閉する
部品26a上の除外可能又は開放性外部クランプによって
又は接続点における弁などによって調整がなされうる様
なっている。
液源からの試料採取については液接続は先づ液源と主
液導管22間に（例えば管部分26a上のクランプ開放によ
って）なされる。一般に実際に採取される液（例えば30
kをとおし）に泡などが入っていないことを確かめるた
め先づ液源の１部を管部24mをとおし（また部分26bの周
りにクランプをつけて）注射器30m中に引き入れるとよ
い。この終りに注射器30mは一般に他の試料注射器より
も大きくなる。次いで部分26b上のクランプを取はずし
試料は管部26bおよび24kをへて注射器30k中に引き入れ
られる。試料の入っている注射器30kは次に試料導管24k
から（管24kにクランプをして）取はずすか又は管24kを
クランプしてクランプの下で管24を切断して注射器をは
ずすかいづれかを行なう。試料採取後注射器30m中の前
にとった内容物は管部26bにクランプをして管部24mと26
aをへて液体源に戻しうる。
次の試料については液の第１部分を注射器30mに取り
出したと同じ順序にしたがって試料部分を管部24jをへ
て注射器30j中に引き入れる。この様に試料採取をつづ
けて全試料導管およびその付属注射器が使われる。
液源試料採取に使われる注射器の順序は望む様に変え
てもよく順にする必要はないことは明らかであろう。
明らかな様に主液導管22の長さにそっての試料導管24
の配置は便利な形態でよく、試料導管が主液導管から全
部同一方向に伸びていても、交互に１方と他方に伸びて
いてもよく又は試料導管が主液導管端を閉じるに使われ
ていても又は主液導管端を閉じるに他の手段が使われて
いてもよい。更に試料導管についた注射器は採取の必要
に応じ同じ大きさでもちがった大きさでもよく、必要な
らば同時に２又は３以上の試料採取もできる。
本発明の試料採取装置の利点はその構造作成が容易で
あることおよび容易簡単に消毒できる材料で構成できる
事実がある。図２に示す装置の主液導管22および試料導
管24a−24kおよび24mを成す長管はそれに液体導孔をつ
くりかつ適当な接続手段を用いて接続させるに十分な硬
度をもちしかも同時に接続に必要な折曲げ加工できる様
十分な柔軟性をもつ適当な生物学的不活性物質で製造で
きる。一般に導管はゴム又はゴム状物質からつくられ、
シリコーンゴムが好ましいが、他の重合体材料も使用で
きる。主液導管22間の相互接続および試料導管と主導管
間の液接続を完全にするにはプラスチック継手、好まし
くは三ツ又中空ナイロン継手によってできる。継手にお
ける液洩れのない無菌密閉は継手先端上に管孔をかぶせ
て取りつけできる。特にねじ込みができない場合継手先
端が入っている管周囲を糸でしっかり巻いて結ぶ様な簡
単な工夫による様な圧縮力を与えて密閉を助ける様な注
意が好ましい。
注射器はプラスチック材料で製造でき、開いた試料採
取端は試料導管の出口端内にはめうる様な適当な大きさ
形とする。ここで再び液洩れのない無菌密封はねじ込み
によってでき、好ましくは試料導管周囲における圧縮力
によって増し加えられる。前記のとおりナイロンフイル
ムの様な適当な柔軟性プラスチックは注射器およびその
試料導管への接続点の周りに袋状容器をつくり、注射器
を袋物質をとおし液試料引出しに使用すれば無菌性を確
保する様使用できる。
一般に試料採取する液源と液接続状態になっている主
導管の開口端（例えば28）は最初の構成時に金属クラン
プでなく栓を用いて閉じられている。次に全装置は金属
部品が使われていないので照射など適当な方法によって
個別に殺菌されうる。消毒済試料採取装置は次いで28に
おいて栓をとり去りそこで無菌接続形成により試料採取
する液源物質が流れる又は流れる様配置されている主又
は第２液流管に取りつけられる。
本発明の別の第２実施態様は図３に示されている。前
実施態様と同じく主導管22は中間接続管26より成りまた
中空Ｔ形継手40使用による接続点において多数の別々と
なった試料導管24が主導管の長さにそって間隔をおいて
出ておりそこで液接続状態になっている。図２の実施態
様とちがって、試料導管の出口端に弾性栓をつける様な
方法で導管端50は閉じられている。主導管は１端で閉じ
られ、他端は装置の構成および消毒のため初め閉じられ
ているが、あとで開き分析する液源物質が流れ又は流れ
させる主又は第２液管と無菌接続および液接続状態とす
るに適している。どの特定試料導管をとおしても閉じた
出口端を無菌針および注射器又は他の採取器を用いて刺
すか又は閉じた出口端を取はずし今や開いた口端と適当
な引出し採取器間の無菌接続をするかいづれかによって
試料は取出される。図３に示す装置は各試料導管が試料
採取に１回丈け挿入後適当なクランプ使用によりおよび
（又は）前記のとおり切断され残りの試料導管から取り
はなされるので実質的改良となる。採取予定試料数によ
ってどんな数の試料導管も主導管の長さにそって配置で
きることは明らかである。
本発明の試料採取装置がインビトロ動物培養装置中の
培養媒質又は培養液の定期的分析手段として主として設
計されたが、この試料採取装置は患者に与えられる又は
患者からとられるところの液体分析用装置を含むすべて
装置における試料採取中の汚染の危険があるところの状
態のもとで、無菌液源物質から多数の試料採取の必要が
ある場合に使用できる。
本発明の特定の実施態様、構成要素、使用環境等につ
いて記載したが、これらは本発明の基礎的形態の例証の
ためであり、本発明の特許請求の範囲に示すとおりその
範囲と真意を逸脱しない限り種々の修正法も実施できる
ことは明白であろう。

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】無菌の源液が漏れない様に閉じられた１端
    および上記源液が流れる又はそれを流す様に配置された
    液流管と液接続させるに適した他端をもつ長い主液導
    管；および上記主液導管の長さ方向にそって予め選んだ
    点で上記主液導管から出ている多数の別々になった試料
    導管より成り；上記各試料導管はその１端をとおして上
    記主液導管と液接続状態にあり；また上記試料導管の他
    端出口は上記液流管、主液導管および試料導管によって
    上記源液の試料量を無菌状態で取り出すのに適してお
    り；上記試料導管と主液導管の配置は試料採取後１又は
    ２以上の試料導管を装置から分離および（又は）取りは
    ずしながら主液導管および残余の試料導管間の液接続状
    態および主液導管端の閉鎖の双方を保ちうる様になって
    いることを特徴とする無菌源液に汚染物が入り込むとい
    う危険を減少せしめるような上記源液からの試料を定期
    的に採取するための液体試料採取装置。
  2. 【請求項２】上記試料導管の出口端は差し込みしうる栓
    で閉じられており、それをとおして上記試料導管から液
    試料量をとり出しうる請求項１記載の液体試料採取装
    置。
  3. 【請求項３】上記試料導管の上記出口端が中空孔および
    上記孔内で動きうるプランジャーより成り、かつ上記試
    料導管から液試料を上記孔に採取できる注射器の開口試
    料採取端に密閉して取りつけられ採取端と液接続状態に
    なる請求項１記載の液体試料採取装置。
  4. 【請求項４】上記注射器および上記試料導管と上記注射
    器の試料採取端との間の密閉部は柔軟性のある袋に包ま
    れており且つその袋をとおして上記注射器プランジャー
    の試料採取操作が袋を開かずにできる請求項３記載の液
    体試料採取装置。
  5. 【請求項５】（ａ）無菌源液が流れるところの液流管
    に、その末端が閉じられている主液導管の１端が無菌的
    に取りつけられており、上記液流管および上記主液導管
    間を液接続状態とし、上記主液導管の長さ方向にそって
    予め定めた点において多数の別々になった試料導管が出
    ており、その各導管はその１端で上記主液導管と液接続
    状態にありまた上記試料導管の他端出口は上記液流管、
    主液導管および試料導管をへてそこから上記源液の試料
    量を無菌状態で取り出すのに適している； （ｂ）上記源液の試料量を上記１試料導管の上記出口か
    ら取り出し； （ｃ）上記試料を取り出した上記試料導管をとりはずし
    て、上記主液導管との液接続状態を切りはなす一方上記
    主液導管と残余の試料導管間の液接続状態および上記主
    液導管端閉鎖の両方を保持する； ことを特徴とする上記源液に汚染物が入り込むことの危
    険を減少せしめるような無菌源液試料の定期的採取方
    法。
JP2504032A 1989-02-13 1990-02-12 無菌液体源からの液体試料の定期的無菌採取装置および方法 Expired - Fee Related JP3051994B2 (ja)

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