JP3050389B2 - 女性の不妊周期を測定する方法および装置 - Google Patents
女性の不妊周期を測定する方法および装置Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、主として、女性の周期的な不妊時期を測定
する方法およびその装置に関する。更に詳細には、本発
明は、次の月経が来るまでは、女性が妊娠しないことを
示すプレグナンジオール・グルクロニドの尿中濃度のス
レッショルドレベルの測定に関する。
する方法およびその装置に関する。更に詳細には、本発
明は、次の月経が来るまでは、女性が妊娠しないことを
示すプレグナンジオール・グルクロニドの尿中濃度のス
レッショルドレベルの測定に関する。
宗教的、倫理的、医学的理由から、非常に多数の女性
が避妊のために薬物や器具を用いないで、バースコント
ロールによる自然の家族計画法を行なっている。更に受
精遮断策を講じている女性やカップルも、そのような手
段を講じる必要のない時期を測定できるのを望むことは
多い。一般的に、自然の家族計画法では、女性が、基礎
体温や子宮頸管粘液の粘度などの生理学的指標を観察し
て、排卵の時期を調べるのに頼っている。排卵前後の適
当な期間、性交渉をひかえることによって、通常は妊娠
を避けることができる。しかし、女性の周期が変動する
ため、基礎体温や頸管粘液の発生を常に信頼することは
できない。従って、より信頼のおける生理学的指標の得
られるのが望まれている。
が避妊のために薬物や器具を用いないで、バースコント
ロールによる自然の家族計画法を行なっている。更に受
精遮断策を講じている女性やカップルも、そのような手
段を講じる必要のない時期を測定できるのを望むことは
多い。一般的に、自然の家族計画法では、女性が、基礎
体温や子宮頸管粘液の粘度などの生理学的指標を観察し
て、排卵の時期を調べるのに頼っている。排卵前後の適
当な期間、性交渉をひかえることによって、通常は妊娠
を避けることができる。しかし、女性の周期が変動する
ため、基礎体温や頸管粘液の発生を常に信頼することは
できない。従って、より信頼のおける生理学的指標の得
られるのが望まれている。
代替指標がこれまでも提案されてきている。例えば、
女性の黄体形成ホルモン（LH）の血中濃度の上昇は、排
卵の前に起きることが知られている。また、女性のプロ
ゲステロンの血中濃度は、排卵後の短期間上昇すること
も知られている。従って、まずLH濃度の上昇を測定し
て、尿中のプレグナンジオール・グルクロニド（PDG、
プロゲステロンの代謝物）の濃度が上昇しているのを測
定することによって、女性が妊娠可能な期間、逆に言う
と不妊期間を知ることができる。
女性の黄体形成ホルモン（LH）の血中濃度の上昇は、排
卵の前に起きることが知られている。また、女性のプロ
ゲステロンの血中濃度は、排卵後の短期間上昇すること
も知られている。従って、まずLH濃度の上昇を測定し
て、尿中のプレグナンジオール・グルクロニド（PDG、
プロゲステロンの代謝物）の濃度が上昇しているのを測
定することによって、女性が妊娠可能な期間、逆に言う
と不妊期間を知ることができる。
しかし、このような二段階の測定法には、ある種の欠
点がある。例えば、LH濃度が必ずしも上昇するわけでは
なく、このため、妊娠可能期間及び不妊期間の測定に問
題が生じる。また、２種類の測定を行なう必要があるた
め、妊娠可能期間の測定が複雑になり、それほど有用な
方法ではなくなる。
点がある。例えば、LH濃度が必ずしも上昇するわけでは
なく、このため、妊娠可能期間及び不妊期間の測定に問
題が生じる。また、２種類の測定を行なう必要があるた
め、妊娠可能期間の測定が複雑になり、それほど有用な
方法ではなくなる。
上記理由から、簡単に、できれば、一種類の測定で済
む不妊期間の測定法を開発するのが望まれている。この
ような測定法であれば、不妊期間を示す、高度に信頼で
きる指標となるはずであり、不妊期間の全体を測定する
ためには、月経等の他の生理学的指標の観察結果と組み
合わせて用いるのが望ましいであろう。
む不妊期間の測定法を開発するのが望まれている。この
ような測定法であれば、不妊期間を示す、高度に信頼で
きる指標となるはずであり、不妊期間の全体を測定する
ためには、月経等の他の生理学的指標の観察結果と組み
合わせて用いるのが望ましいであろう。
ブラウン他（1987年）は、Am.J.Obstet.Gynecol.157:
1082−1089で、尿中のエストロゲン及びプレグナンジオ
ール・グルクロニドを測定することによって、女性の妊
娠可能期間をいかに測定するかについて述べている。妊
娠可能時期の始まりを測定するのに、エストロゲンの酵
素による測定法が用いられており、また、終わりの時期
を測定するには、プレグナンジオール・グルクロニドの
酵素による測定法が用いられている。プレグナンジオー
ル・グルクロニドの測定法では、5.2μmol/24時間（尿1
500mlで約1.7μg/mlの濃度に相当）以上の濃度で、陽性
となる。コリンズ他（1981年）は、第10回国際生殖及び
不妊会議の抄録集（Proc.Xth Int'l Congress on Ferti
lity and Sterility,MTP Ltd.,19−33ページ）で、女性
の妊娠可能な期間は、まず黄体形成ホルモンまたはエス
トラジオールの濃度がピークになったのを測定し、次い
で、プレグナンジオール−３α−グルクロニドなどのス
テロイドのグルクロニドの濃度を測定することによっ
て、知ることができると示唆している。尿中のステロイ
ド・グルクロニドの検出法については、サラマジワ他
（1983年）が、「ステロイド・グルクロニドの尿分析：
臨床化学におけるその価値と方法論」、第２版、（チャ
ーチル・リビングストン、エジンバラ、414−421ペー
ジ）で述べている。5b−プレグナン−３α−20α−ジオ
ール・グルクロニドの固相競合比色による免疫検定のセ
ットは、カリフォルニア州マウンテンビューのモノクロ
ナール・アンティボディ−社が、「プロゲスト・ウリン
・ピーディ−ジー・アッセイ」の商品名で販売してい
る。その検定法については、添付文書に記されている。
尿中のプレグナンジオール−３−グルクロニドを測定す
るラジオイムノアッセイについては、デナリ他（1981
年）が、Obstet.Gynecol.58:5−９で述べているが、そ
こでは、早朝に採取した尿試料中の代謝物の濃度は、そ
の該当ホルモンの血清中濃度と高度の相関を示した。
1082−1089で、尿中のエストロゲン及びプレグナンジオ
ール・グルクロニドを測定することによって、女性の妊
娠可能期間をいかに測定するかについて述べている。妊
娠可能時期の始まりを測定するのに、エストロゲンの酵
素による測定法が用いられており、また、終わりの時期
を測定するには、プレグナンジオール・グルクロニドの
酵素による測定法が用いられている。プレグナンジオー
ル・グルクロニドの測定法では、5.2μmol/24時間（尿1
500mlで約1.7μg/mlの濃度に相当）以上の濃度で、陽性
となる。コリンズ他（1981年）は、第10回国際生殖及び
不妊会議の抄録集（Proc.Xth Int'l Congress on Ferti
lity and Sterility,MTP Ltd.,19−33ページ）で、女性
の妊娠可能な期間は、まず黄体形成ホルモンまたはエス
トラジオールの濃度がピークになったのを測定し、次い
で、プレグナンジオール−３α−グルクロニドなどのス
テロイドのグルクロニドの濃度を測定することによっ
て、知ることができると示唆している。尿中のステロイ
ド・グルクロニドの検出法については、サラマジワ他
（1983年）が、「ステロイド・グルクロニドの尿分析：
臨床化学におけるその価値と方法論」、第２版、（チャ
ーチル・リビングストン、エジンバラ、414−421ペー
ジ）で述べている。5b−プレグナン−３α−20α−ジオ
ール・グルクロニドの固相競合比色による免疫検定のセ
ットは、カリフォルニア州マウンテンビューのモノクロ
ナール・アンティボディ−社が、「プロゲスト・ウリン
・ピーディ−ジー・アッセイ」の商品名で販売してい
る。その検定法については、添付文書に記されている。
尿中のプレグナンジオール−３−グルクロニドを測定す
るラジオイムノアッセイについては、デナリ他（1981
年）が、Obstet.Gynecol.58:5−９で述べているが、そ
こでは、早朝に採取した尿試料中の代謝物の濃度は、そ
の該当ホルモンの血清中濃度と高度の相関を示した。
本発明によると、女性における周期的な不妊時期を測
定する方法は、月経周期における月経第一日目を観察す
ることによって始まる。生理の第一日目以降のあらかじ
め決められた期間、尿中のプロゲステロン代謝物、通常
は、プレグナンジオール・グルクロニド（PDG）の濃度
は、妊娠可能を示す指標として測定することができる。
もしPDG濃度が、あらかじめ決めておいたスレッショル
ドレベル、通常は約3.5μg/mlを越えているのであれ
ば、その女性は、その日から、少なくとも次の生理周期
の生理第一日目までは、性交渉によって妊娠できないと
考えられる。試験は、予定の性行為よりも前の日に行な
う必要があり、定めた期間内でのみ試験することによっ
て、最大の経済性が得られる。
定する方法は、月経周期における月経第一日目を観察す
ることによって始まる。生理の第一日目以降のあらかじ
め決められた期間、尿中のプロゲステロン代謝物、通常
は、プレグナンジオール・グルクロニド（PDG）の濃度
は、妊娠可能を示す指標として測定することができる。
もしPDG濃度が、あらかじめ決めておいたスレッショル
ドレベル、通常は約3.5μg/mlを越えているのであれ
ば、その女性は、その日から、少なくとも次の生理周期
の生理第一日目までは、性交渉によって妊娠できないと
考えられる。試験は、予定の性行為よりも前の日に行な
う必要があり、定めた期間内でのみ試験することによっ
て、最大の経済性が得られる。
本発明はまた、上述の方法を実施するための装置に関
する。該装置は測定をいつ、どのように行うか、及び結
果をどのように解釈して、女性の月経周期における不妊
期間を検出するかに関する指図書と、複数のPDG測定に
必要な部品および試薬から成るものである。
する。該装置は測定をいつ、どのように行うか、及び結
果をどのように解釈して、女性の月経周期における不妊
期間を検出するかに関する指図書と、複数のPDG測定に
必要な部品および試薬から成るものである。
本発明による女性の不妊周期を測定する方法は月経開
始後の所定時期の、女性の尿中のプロゲステロン代謝物
質としてプレグナンジオール−３α−グルクロニド（PD
G）またはプレグナントリオール−３α−グルクロニド
（PTG）濃度を固相免疫検定法により測定し、 月経開始日と上記代謝物質測定初日との間の日数を次
の関係に従って計算し、月経サイクル テスト開始 月経サイクル テスト開始 21−22 11 32 20 23−24 12 33 21 25 13 34 22 26 14 35 23 27 15 36 24 28 16 37 25 29 17 38 26 30 18 39 27 31 19 40 28 上記代謝物質濃度が排卵を示すスレッショルドレベル
を越える場合に、上記濃度がスレッショルドレベルを越
える時期から少なくとも次の月経開始までは受胎の可能
性がないとする測定法である。
始後の所定時期の、女性の尿中のプロゲステロン代謝物
質としてプレグナンジオール−３α−グルクロニド（PD
G）またはプレグナントリオール−３α−グルクロニド
（PTG）濃度を固相免疫検定法により測定し、 月経開始日と上記代謝物質測定初日との間の日数を次
の関係に従って計算し、月経サイクル テスト開始 月経サイクル テスト開始 21−22 11 32 20 23−24 12 33 21 25 13 34 22 26 14 35 23 27 15 36 24 28 16 37 25 29 17 38 26 30 18 39 27 31 19 40 28 上記代謝物質濃度が排卵を示すスレッショルドレベル
を越える場合に、上記濃度がスレッショルドレベルを越
える時期から少なくとも次の月経開始までは受胎の可能
性がないとする測定法である。
上記PDGまたはPTGのスレッショルドレベルが少なくと
も約3.5μg/ml、好ましくは約２μg/mlから５μg/mlの
範囲にある。
も約3.5μg/ml、好ましくは約２μg/mlから５μg/mlの
範囲にある。
上記PDGまたはPTGのスレッショルドレベルを比色決定
点を有する固相免疫検定法により測定してよい。
点を有する固相免疫検定法により測定してよい。
本発明は、更に、女性の不妊周期を測定する装置に関
し、この装置は、尿試料中のプレグナンジオール−３α
−グロクロニド（PDG）の濃度がスレッショルドレベル
を越えるか否を決定する手段、および （ａ）月経開始後の所定時期の女性の尿中のPDG濃度を
測定し、かつ （ｂ）上記PDG濃度が排卵を示すスレッショルドレベル
を越える場合に上記PDG濃度がスレッショルドレベルを
越える時期から少なくとも次の月経開始までに受胎の可
能性がないことを示す不妊周期を測定する指図物から成
ることを特徴とする。
し、この装置は、尿試料中のプレグナンジオール−３α
−グロクロニド（PDG）の濃度がスレッショルドレベル
を越えるか否を決定する手段、および （ａ）月経開始後の所定時期の女性の尿中のPDG濃度を
測定し、かつ （ｂ）上記PDG濃度が排卵を示すスレッショルドレベル
を越える場合に上記PDG濃度がスレッショルドレベルを
越える時期から少なくとも次の月経開始までに受胎の可
能性がないことを示す不妊周期を測定する指図物から成
ることを特徴とする。
上記指図物は上記PDG濃度測定が次の関係に従って女
性の平均長の月経サイクルを基準とした月経開始日に続
くテスト開始日に開始されるべきであることを表示す
る：月経サイクル テスト開始 月経サイクル テスト開始 21−22 11 32 20 23−24 12 33 21 25 13 34 22 26 14 35 23 27 15 36 24 28 16 37 25 29 17 38 26 30 18 39 27 31 19 40 28。
性の平均長の月経サイクルを基準とした月経開始日に続
くテスト開始日に開始されるべきであることを表示す
る：月経サイクル テスト開始 月経サイクル テスト開始 21−22 11 32 20 23−24 12 33 21 25 13 34 22 26 14 35 23 27 15 36 24 28 16 37 25 29 17 38 26 30 18 39 27 31 19 40 28。
上記PDGのスレッショルドレベルが少なくとも約3.5μ
g/ml、好ましくは約２μg/mlから５μg/mlの範囲にあ
る。
g/ml、好ましくは約２μg/mlから５μg/mlの範囲にあ
る。
上記PDGレベル決定手段は抗PDG抗体を上に固定した固
相、酵素−PDG共役体からなる第１試薬溶液、および酵
素基質から成る第２試薬溶液であって該酵素は該基質を
比色物質に変化させるものから成り、かつ上記指図物は
上記PDGレベルが、上記固相を尿中に暴し、上記尿中のP
DGと酵素PDG共役体とが競合的に上記固相へ結合するよ
うな条件下で上記固相を第１試薬溶液へ暴し、上記固相
を洗って不結合のPDGと酵素PDG共役体とを除去し、かつ
上記洗った固相を基質に暴して比色物質を形成する、こ
とから成る工程により測定すべきことを指図するものが
よい。
相、酵素−PDG共役体からなる第１試薬溶液、および酵
素基質から成る第２試薬溶液であって該酵素は該基質を
比色物質に変化させるものから成り、かつ上記指図物は
上記PDGレベルが、上記固相を尿中に暴し、上記尿中のP
DGと酵素PDG共役体とが競合的に上記固相へ結合するよ
うな条件下で上記固相を第１試薬溶液へ暴し、上記固相
を洗って不結合のPDGと酵素PDG共役体とを除去し、かつ
上記洗った固相を基質に暴して比色物質を形成する、こ
とから成る工程により測定すべきことを指図するものが
よい。
更に、本発明は女性の尿中PDG濃度が約3.5μg/mlのス
レッショルドレベルを越えるか否かを測定し、それによ
り該スレッショルドレベルを越える時期から少なくとも
次の月経開始日までを不妊期間とする女性の不妊周期測
定方法を提供する。
レッショルドレベルを越えるか否かを測定し、それによ
り該スレッショルドレベルを越える時期から少なくとも
次の月経開始日までを不妊期間とする女性の不妊周期測
定方法を提供する。
上記尿中PDG濃度測定を女性の月経開始日に続く所定
日よりも早く開始する必要がない点で本発明は有利であ
る。
日よりも早く開始する必要がない点で本発明は有利であ
る。
本発明は、女性の生理学的状態、つまり月経の発現の
観察と、一種類のホルモンの濃度、つまり、尿中のプロ
ゲステロン代謝物濃度の定量値とを組み合わせて利用し
た、自然のバースコントロール法である。生理の第一日
目はマーカー、つまり基礎日であり、尿中プロゲステロ
ン代謝物濃度の測定は、基礎日後の所定日以降に開始す
ればよい。生理の第一日と尿中プロゲステロン代謝物濃
度測定日との間隔は、各女性の月経期間（周期）の平均
に基づいている。この間隔は、以下に示す相関に基づい
て決定してもよい。この相関はプロゲステロン代謝物濃
度の上昇開始を見のがさずかつ代謝物濃度の尚早テスト
を最小限にとどめる点で信頼性がある。月経サイクル テスト開始 月経サイクル テスト開始 21−22 11 32 20 23−24 12 33 21 25 13 34 22 26 14 35 23 27 15 36 24 28 16 37 25 29 17 38 26 30 18 39 27 31 19 40 28. プロゲステロン代謝物濃度の測定を開始した後は、少
なくとも24時間前、望ましくは少なくとも36時間前、更
に望ましくは少なくとも48時間前に排卵が起きたことを
示す、所定のスレッショルドレベルを測定値が越えるこ
とが確認されるまで、毎日、測定を続行する。卵子は、
排卵後最大24時間は生きているので、排卵後24時間以上
たってからであれば、性交渉によって受精することはな
い。
観察と、一種類のホルモンの濃度、つまり、尿中のプロ
ゲステロン代謝物濃度の定量値とを組み合わせて利用し
た、自然のバースコントロール法である。生理の第一日
目はマーカー、つまり基礎日であり、尿中プロゲステロ
ン代謝物濃度の測定は、基礎日後の所定日以降に開始す
ればよい。生理の第一日と尿中プロゲステロン代謝物濃
度測定日との間隔は、各女性の月経期間（周期）の平均
に基づいている。この間隔は、以下に示す相関に基づい
て決定してもよい。この相関はプロゲステロン代謝物濃
度の上昇開始を見のがさずかつ代謝物濃度の尚早テスト
を最小限にとどめる点で信頼性がある。月経サイクル テスト開始 月経サイクル テスト開始 21−22 11 32 20 23−24 12 33 21 25 13 34 22 26 14 35 23 27 15 36 24 28 16 37 25 29 17 38 26 30 18 39 27 31 19 40 28. プロゲステロン代謝物濃度の測定を開始した後は、少
なくとも24時間前、望ましくは少なくとも36時間前、更
に望ましくは少なくとも48時間前に排卵が起きたことを
示す、所定のスレッショルドレベルを測定値が越えるこ
とが確認されるまで、毎日、測定を続行する。卵子は、
排卵後最大24時間は生きているので、排卵後24時間以上
たってからであれば、性交渉によって受精することはな
い。
適当な尿中プロゲステロン代謝物としては、プレグナ
ンジオール−３α−グルクロニド（PDG）とプレグナン
トリオール−３α−グルクロニド（PTG）の両方があ
り、PDGは高濃度に存在するので、PDGを測定する方が望
ましい。しかし、PTGは、以下に述べるように、スレッ
ショルドレベルの適当な変更に適している。
ンジオール−３α−グルクロニド（PDG）とプレグナン
トリオール−３α−グルクロニド（PTG）の両方があ
り、PDGは高濃度に存在するので、PDGを測定する方が望
ましい。しかし、PTGは、以下に述べるように、スレッ
ショルドレベルの適当な変更に適している。
PDGのスレッショルドレベルは、排卵が少なくとも24
時間前に起きたことを確認できるほど十分に高く、か
つ、PDG濃度が特に高くはない女性でさえもPDG濃度の上
昇を検出できる程度には低く設定されている。約２−５
μg/mlの範囲でPDGを測定し、スレッショルドレベルを
3.5μg/mlとするのが望ましいことが認められている。P
DGは、各日同時刻に測定すべきで、朝一番の尿を採取し
て測定するのが望ましい。
時間前に起きたことを確認できるほど十分に高く、か
つ、PDG濃度が特に高くはない女性でさえもPDG濃度の上
昇を検出できる程度には低く設定されている。約２−５
μg/mlの範囲でPDGを測定し、スレッショルドレベルを
3.5μg/mlとするのが望ましいことが認められている。P
DGは、各日同時刻に測定すべきで、朝一番の尿を採取し
て測定するのが望ましい。
PDGの測定を有効にするものとしては、ラジオイムノ
アッセイや酵素イムノアッセイなど、多くの便利なシス
テムがある。しかし、試験は通常、訓練を受けていない
人が家で行なうため、迅速かつ機器なしで行えることが
望ましい。特に、酵素による触媒作用を受けて視覚的に
観察できる色や点によってユーザーが自分で結果を解釈
できる固相免疫検定法（イムノアッセイ）が適してい
る。このような試験は、十分な感受性を有し、プロゲス
テロン代謝物のスレッショルドレベル値が観察できるよ
う標準化されていなければならない。通常は、本試験に
よって女性の生理周期の妊娠可能期間及び妊娠不可能期
間に応じて、陽性／陰性の結果が得られる。
アッセイや酵素イムノアッセイなど、多くの便利なシス
テムがある。しかし、試験は通常、訓練を受けていない
人が家で行なうため、迅速かつ機器なしで行えることが
望ましい。特に、酵素による触媒作用を受けて視覚的に
観察できる色や点によってユーザーが自分で結果を解釈
できる固相免疫検定法（イムノアッセイ）が適してい
る。このような試験は、十分な感受性を有し、プロゲス
テロン代謝物のスレッショルドレベル値が観察できるよ
う標準化されていなければならない。通常は、本試験に
よって女性の生理周期の妊娠可能期間及び妊娠不可能期
間に応じて、陽性／陰性の結果が得られる。
特に、本発明の出願人による、1987年12月３日出願の
米国特許出願No.128,257及び1982年12月３日出願の米国
特許出願No.128,260に記載した種類の固相膜検定が望ま
しい。このような検定システムは、以下のように、PDG
の競合的免疫検定を行なうのに用いることができる。
米国特許出願No.128,257及び1982年12月３日出願の米国
特許出願No.128,260に記載した種類の固相膜検定が望ま
しい。このような検定システムは、以下のように、PDG
の競合的免疫検定を行なうのに用いることができる。
第１及び２図については、反応セル10は、ベースパネ
ル12と上パネル14を有する。パネル12及び14の間に、微
孔性膜16、スペース層18、及び多層不織セルロースから
なる吸収剤20がはさまれている。ベースパネル12及び上
パネル14は、ポリスチレンなどの熱可塑性物質から成る
と便利であり、その端がヒート・シールされることによ
って、反応セル10を形成していてもよい。上パネル14に
は、孔22があり、これによって膜16の上部表面が、反応
セル10の外部に接している。以下詳細に述べたように、
尿試料と必要な試薬は、孔22を通って固相膜に添加さ
れ、吸収剤20は、ウィック（wick）として働き、膜16を
通して溶液を吸いあげる。
ル12と上パネル14を有する。パネル12及び14の間に、微
孔性膜16、スペース層18、及び多層不織セルロースから
なる吸収剤20がはさまれている。ベースパネル12及び上
パネル14は、ポリスチレンなどの熱可塑性物質から成る
と便利であり、その端がヒート・シールされることによ
って、反応セル10を形成していてもよい。上パネル14に
は、孔22があり、これによって膜16の上部表面が、反応
セル10の外部に接している。以下詳細に述べたように、
尿試料と必要な試薬は、孔22を通って固相膜に添加さ
れ、吸収剤20は、ウィック（wick）として働き、膜16を
通して溶液を吸いあげる。
膜16は、その上部に固定された抗PDG抗体を支持する
際の固相として働く。適当な抗体としては、モノクロナ
ール抗体またはポリクロナール抗体があり、これらは、
PDG免疫原による無脊椎動物ホストの高度免疫に基づい
た従来の方法によって調整してもよい。PDGに対する抗
体を調整する特別な方法は、サマラジーバ他（1981年）
によって、Steroid 38:667−678に述べられている。孔
の直径が３μｍであるナイロン膜が特に適している。
際の固相として働く。適当な抗体としては、モノクロナ
ール抗体またはポリクロナール抗体があり、これらは、
PDG免疫原による無脊椎動物ホストの高度免疫に基づい
た従来の方法によって調整してもよい。PDGに対する抗
体を調整する特別な方法は、サマラジーバ他（1981年）
によって、Steroid 38:667−678に述べられている。孔
の直径が３μｍであるナイロン膜が特に適している。
抗PDG抗体は、調整、分離、精製されると、吸着及び
共有結合などの適当な方法によって膜上に固定される。
いずれの場合も、抗体は、PDG濃度が、２−10μg/mlの
濃度範囲以下及び以上である尿試料を識別できるのに十
分な濃度で固定されなければならない。
共有結合などの適当な方法によって膜上に固定される。
いずれの場合も、抗体は、PDG濃度が、２−10μg/mlの
濃度範囲以下及び以上である尿試料を識別できるのに十
分な濃度で固定されなければならない。
適当な固定化のプロトコールは、以下に述べる通りで
ある。
ある。
抗PDG抗体は、適当なバッファ−中で約２−6mg/mlの
範囲内の濃度に調整され、抗体溶液１−３μを膜16上
に沈着させることによって固定される。反応スポット
は、直径が２−5mmの膜16上に形成される。次いで、膜1
6の周囲の部分上の空いている結合部位は、非特異的蛋
白質溶液、通常は10〜50mg/mlの濃度のノーファットの
乾燥ミルク、200−400μを添加することによって塞さ
がれる。抗PDG抗体を固定した反応セル10は乾燥され、
無水状態で包装される。
範囲内の濃度に調整され、抗体溶液１−３μを膜16上
に沈着させることによって固定される。反応スポット
は、直径が２−5mmの膜16上に形成される。次いで、膜1
6の周囲の部分上の空いている結合部位は、非特異的蛋
白質溶液、通常は10〜50mg/mlの濃度のノーファットの
乾燥ミルク、200−400μを添加することによって塞さ
がれる。抗PDG抗体を固定した反応セル10は乾燥され、
無水状態で包装される。
ここで述べた反応セル10は、まず尿試料を膜に適用
し、ついで適当な酵素−PDG共役体に適用した競合的結
合アッセイを行なうのに適している。尿試料中及び酵素
−PDG共役体中遊離PDGは、膜上の限られた抗PDG結合部
位を求めて競合するため、膜に結合した酵素の量が、尿
試料中に存在する遊離PDGの相対量によって求められ
る。結合が平衡状態になるのに十分な時間が経った後、
過剰な遊離PDG及び酵素−PDGの共役体を洗浄によって除
き、次いで酵素基質を膜に適用する。酵素と基質の系を
選択して、膜上に沈澱着色物質を形成する。結合した酵
素の量は、尿試料中の遊離PDGの量に反比例するため、
膜16上の色の強度は、尿中PDG濃度に反比例する。つま
り、色の強度が高い場合、尿試料中にPDGが少ないか、
または存在していないことが示され、一方、色がないか
色の強度が低い場合、尿試料中PDGが高濃度に存在する
ことが示されることになる。
し、ついで適当な酵素−PDG共役体に適用した競合的結
合アッセイを行なうのに適している。尿試料中及び酵素
−PDG共役体中遊離PDGは、膜上の限られた抗PDG結合部
位を求めて競合するため、膜に結合した酵素の量が、尿
試料中に存在する遊離PDGの相対量によって求められ
る。結合が平衡状態になるのに十分な時間が経った後、
過剰な遊離PDG及び酵素−PDGの共役体を洗浄によって除
き、次いで酵素基質を膜に適用する。酵素と基質の系を
選択して、膜上に沈澱着色物質を形成する。結合した酵
素の量は、尿試料中の遊離PDGの量に反比例するため、
膜16上の色の強度は、尿中PDG濃度に反比例する。つま
り、色の強度が高い場合、尿試料中にPDGが少ないか、
または存在していないことが示され、一方、色がないか
色の強度が低い場合、尿試料中PDGが高濃度に存在する
ことが示されることになる。
米国特許No.4,366,241の第27段35行から第36段63行ま
でには、適当なシグナル呈示システムが多数記されてお
り、本発明の参考とした。
でには、適当なシグナル呈示システムが多数記されてお
り、本発明の参考とした。
膜表面上に暗青色の色素を沈着させる、PDG−アルカ
リフォスファターゼ共役体とインドキシル・フォスフェ
ート基質との組み合わせなど、膜上に色素を沈着させる
色呈示システムを使用するのが望ましい。
リフォスファターゼ共役体とインドキシル・フォスフェ
ート基質との組み合わせなど、膜上に色素を沈着させる
色呈示システムを使用するのが望ましい。
第3A−3C図については、第3A図に示したように、破線
30で囲まれた円状の部分内など、反応セル上の接した膜
部分の限られた部分にのみ、抗体が適用されることが一
般的である。上述したように本発明による検定を行った
場合、PDG濃度が高い場合、通常は４μg/ml以上では、
第3A図に示したように、膜16上に色はほとんど、あるい
はまったく生じない。これは排卵が24時間以上前に発生
し、次の月経周期の開始後まで妊娠しないことを示す。
30で囲まれた円状の部分内など、反応セル上の接した膜
部分の限られた部分にのみ、抗体が適用されることが一
般的である。上述したように本発明による検定を行った
場合、PDG濃度が高い場合、通常は４μg/ml以上では、
第3A図に示したように、膜16上に色はほとんど、あるい
はまったく生じない。これは排卵が24時間以上前に発生
し、次の月経周期の開始後まで妊娠しないことを示す。
約２μg/ml時のPDGの尿濃度により第3B図のごとくス
ポット32の強度は中間になり、２μg/ml下のPDGレベル
は第3C図のごとく比色強度のスポット34となる。膜16上
でスポットが消えていくまたはスポットが皆無になるま
でユーザは、普通、暗色スポット34から中間色スポット
32を経て変化するのを期待するであろう。本発明の検定
装置を具備した測定チャートはユーザが試験時に自分の
周期時点を測定するのに役立つ。主として、中間色スポ
ット32が最初に現われる時から次の月経サイクルの開始
後まで、通常、月経の初日後3,4日間、受胎できない。
ポット32の強度は中間になり、２μg/ml下のPDGレベル
は第3C図のごとく比色強度のスポット34となる。膜16上
でスポットが消えていくまたはスポットが皆無になるま
でユーザは、普通、暗色スポット34から中間色スポット
32を経て変化するのを期待するであろう。本発明の検定
装置を具備した測定チャートはユーザが試験時に自分の
周期時点を測定するのに役立つ。主として、中間色スポ
ット32が最初に現われる時から次の月経サイクルの開始
後まで、通常、月経の初日後3,4日間、受胎できない。
第3A−3C図の他の方法として、本発明の反応セル10は
膜16上にコントロールスポットを具備するものであって
よい。第4Aと4B図に示されたように、コントロールスポ
ット40は典型例３μg/mlのスレッショルドレベル（テス
トスポットに望ましい陽性スレッショルドレベルのちょ
うど下）の尿PDGレベルに相当する酵素濃度を固定する
ことにより形成される。このように、検定記録を作る
と、PDG値のスレッショルドレベルに結びつく精確な強
度に相当するコントロールスポットの範囲で色が生じ
る。排卵前および排卵に続く最初の略24時間、尿試料の
使用によるテストスポット42′（第4A図）はコントロー
ルスポット40よりも強くなり、女性が不妊期に入ってい
ないことを示す。しかし、排卵後24時を越えるとテスト
スポット42″は第4B図のごとくなり、コントロールスポ
ット40と比較して弱い強度は女性が不妊期に入ったこと
表示する。コントロールスポットの使用は試薬の働らき
およびユーザのテスト法の違いにより生じる色度の変動
を解消するので概ね好ましい。
膜16上にコントロールスポットを具備するものであって
よい。第4Aと4B図に示されたように、コントロールスポ
ット40は典型例３μg/mlのスレッショルドレベル（テス
トスポットに望ましい陽性スレッショルドレベルのちょ
うど下）の尿PDGレベルに相当する酵素濃度を固定する
ことにより形成される。このように、検定記録を作る
と、PDG値のスレッショルドレベルに結びつく精確な強
度に相当するコントロールスポットの範囲で色が生じ
る。排卵前および排卵に続く最初の略24時間、尿試料の
使用によるテストスポット42′（第4A図）はコントロー
ルスポット40よりも強くなり、女性が不妊期に入ってい
ないことを示す。しかし、排卵後24時を越えるとテスト
スポット42″は第4B図のごとくなり、コントロールスポ
ット40と比較して弱い強度は女性が不妊期に入ったこと
表示する。コントロールスポットの使用は試薬の働らき
およびユーザのテスト法の違いにより生じる色度の変動
を解消するので概ね好ましい。
第３方法として、抗酵素抗体から成るリファレンス
（基準）スポットを反応セル膜上に設ける。このリファ
レンススポットは上記のごとき濃度コントロールを具備
しない。代りに、リファレンススポット内の陽性読みと
りが検定工程を正確に実行したことを表示する。抗酵素
抗体は酵素−PDG結合を拘束して検定過程が正しく実行
された限りで着色沈着する。
（基準）スポットを反応セル膜上に設ける。このリファ
レンススポットは上記のごとき濃度コントロールを具備
しない。代りに、リファレンススポット内の陽性読みと
りが検定工程を正確に実行したことを表示する。抗酵素
抗体は酵素−PDG結合を拘束して検定過程が正しく実行
された限りで着色沈着する。
上記実施例は理解を容易にするために例示として詳述
したが、一定の改変、改良が特許請求の範囲内で実施で
きることは自明である。
したが、一定の改変、改良が特許請求の範囲内で実施で
きることは自明である。
第１図は本発明の方法によって、PDGの検定を行なうの
に有用な反応セルの遠近図である。 第２図は第１図の反応セルの分解断面図である。 第3A〜3C図は、最初の比色定量プロトコールを用いてPD
Gを検定し、得られた結果を図示したものである。 第4A及び4B図は２番目の比色定量プロトコールを用いて
PDGを検定し、得られた結果を図示したものである。 10……反応セル、12……ベースパネル、 14……上パネル、16……微孔性膜、 18……スペース層、20……吸収剤、 22……孔、 40……コントロールスポット、 42′,42″……テストスポット。
に有用な反応セルの遠近図である。 第２図は第１図の反応セルの分解断面図である。 第3A〜3C図は、最初の比色定量プロトコールを用いてPD
Gを検定し、得られた結果を図示したものである。 第4A及び4B図は２番目の比色定量プロトコールを用いて
PDGを検定し、得られた結果を図示したものである。 10……反応セル、12……ベースパネル、 14……上パネル、16……微孔性膜、 18……スペース層、20……吸収剤、 22……孔、 40……コントロールスポット、 42′,42″……テストスポット。
Claims (8)
- 【請求項１】月経開始後の所定時期の、女性の尿中のプ
ロゲステロン代謝物質としてプレグナンジオール−３α
−グルクロニド（PDG）またはプレグナントリオール−
３α−グルクロニド（PTG）濃度を固相免疫検定法によ
り測定し、 月経開始日と上記代謝物質測定テスト開始日との間の日
数を次の関係に従って計算し、月経サイクル テスト開始 月経サイクル テスト開始 21−22 11 32 20 23−24 12 33 21 25 13 34 22 26 14 35 23 27 15 36 24 28 16 37 25 29 17 38 26 30 18 39 27 31 19 40 28 上記代謝物質濃度が排卵を示すスレッショルドレベルを
越える場合に、上記濃度がスレッショルドレベルを越え
る時期から少なくとも次の月経開始までは受胎の可能性
がないと判定する女性の不妊周期を測定する方法。 - 【請求項２】上記PDGまたはPTGのスレッショルドレベル
が少なくとも約3.5μg/mlである、請求項１の方法。 - 【請求項３】上記スレッショルドレベルが約２μg/mlか
ら５μg/mlの範囲にある、請求項１の方法。 - 【請求項４】上記PDGまたはPTGのスレッショルドレベル
を比色決定点を有する固相免疫検定法により測定する、
請求項１の方法。 - 【請求項５】尿試料中のプレグナンジオール−３α−グ
ロクロニド（PDG）の濃度がスレッショルドレベルを越
えるか否を決定する手段、および （ａ）月経開始後の所定時期の女性の尿中のPDG濃度を
測定し、かつ （ｂ）上記PDG濃度が排卵を示すスレッショルドレベル
を越える場合に上記PDG濃度がスレッショルドレベルを
越える時期から少なくとも次の月経開始までに受胎の可
能性がないことを示す不妊周期を測定する次の関係表を
含む指図物から成り、月経サイクル テスト開始 月経サイクル テスト開始 21−22 11 32 20 23−24 12 33 21 25 13 34 22 26 14 35 23 27 15 36 24 28 16 37 25 29 17 38 26 30 18 39 27 31 19 40 28 上記指図物は上記PDG濃度測定が上記関係に従って女性
の平均長の月経サイクルを基準とした月経開始日に続く
テスト開始日に開始されるべきであることを表示する、
ことを特徴とする女性の不妊周期を測定する装置。 - 【請求項６】上記PDGのスレッショルドレベルが少なく
とも約3.5μg/mlである、請求項５の装置。 - 【請求項７】上記PDGのスレッショルドレベルが約２μg
/mlから５μg/mlの範囲にある、請求項５の装置。 - 【請求項８】上記PDGレベル決定手段は抗PDG抗体を上に
固定した固相、酵素−PDG共役体からなる第１試薬溶
液、および酵素基質から成る第２試薬溶液であって該酵
素は該基質を比色物質に変化させるものから成り、かつ
上記指図物は上記PDGレベルが、 上記固相を尿中に暴し、 上記尿中のPDGと酵素PDG共役体とが競合的に上記固相へ
結合するような条件下で上記固相を第１試薬溶液へ暴
し、 上記固相を洗って不結合のPDGと酵素PDG共役体とを除去
し、かつ 上記洗った固相を基質に暴して比色物質を形成する、 ことから成る工程により測定すべきことを指図する、請
求項５の装置。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/267,148 US5118630A (en) | 1988-11-04 | 1988-11-04 | Method for determining periodic infertility in females |
| US267148 | 1988-11-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02164354A JPH02164354A (ja) | 1990-06-25 |
| JP3050389B2 true JP3050389B2 (ja) | 2000-06-12 |
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ID=23017523
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1276184A Expired - Fee Related JP3050389B2 (ja) | 1988-11-04 | 1989-10-25 | 女性の不妊周期を測定する方法および装置 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5118630A (ja) |
| EP (1) | EP0367615B1 (ja) |
| JP (1) | JP3050389B2 (ja) |
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| CA (1) | CA1340210C (ja) |
| DE (1) | DE68922822T2 (ja) |
| ES (1) | ES2075853T3 (ja) |
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| GB9217866D0 (en) * | 1992-08-21 | 1992-10-07 | Unilever Plc | Monitoring method |
| GB9217865D0 (en) * | 1992-08-21 | 1992-10-07 | Unilever Plc | Monitoring method |
| AU5631798A (en) * | 1992-08-21 | 1998-05-21 | Unipath Limited | Monitoring method |
| AU759245B2 (en) * | 1992-08-21 | 2003-04-10 | Inverness Medical Switzerland Gmbh | Monitoring method |
| GB9217808D0 (en) | 1992-08-21 | 1992-10-07 | Unilever Plc | Advisory method |
| ATE193430T1 (de) * | 1993-07-02 | 2000-06-15 | Unipath Ltd | Testverfahren zur überwachung der fruchtbarkeitzustandes |
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| US6451619B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-09-17 | Inverness Medical Switzerland Gmbh | Monitoring methods and devices for use therein |
| US6927064B1 (en) * | 1994-06-29 | 2005-08-09 | Inverness Medical Switzerland Gmbh | Fertility computing method |
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| WO2009014787A2 (en) | 2007-04-30 | 2009-01-29 | Nanogen, Inc. | Multianalyte assay |
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| US9404911B2 (en) | 2008-04-21 | 2016-08-02 | Quidel Corporation | Integrated assay device and housing |
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| US8692873B2 (en) | 2009-01-15 | 2014-04-08 | Alverix, Inc. | Video-frame data receiver with low frame capture rate |
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| US4818677A (en) * | 1987-12-03 | 1989-04-04 | Monoclonal Antibodies, Inc. | Membrane assay using focused sample application |
-
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-
1989
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