JP3012273B2 - ジオキソラン誘導体 - Google Patents
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- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/04—Oxygen as only ring hetero atoms containing a five-membered hetero ring, e.g. griseofulvin, vitamin C
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 式中、 R1およびR2の各々は、独立に、メチルまたはエチルで
あるか、あるいは一緒になってペンタメチレンである、 の新規な中間体、すなわち、キラルジオキソラン誘導体
および、必要に応じて、ｄ−α−トコフェロールを調製
する方法に関する。
あるか、あるいは一緒になってペンタメチレンである、 の新規な中間体、すなわち、キラルジオキソラン誘導体
および、必要に応じて、ｄ−α−トコフェロールを調製
する方法に関する。
本発明は、要約すれば、次の通りである：本発明は、
一般式 式中、 R1およびR2の各々は、独立に、メチルまたはエチルで
あるか、あるいは一緒になってペンタメチレンである、 のアルコールを調製する方法であって、一般式 式中、R1およびR2は上に与えた意味を有し、そして
R3′はC2−C9アルカノイルである、 の対応するアルカン酸エステルを酵素的に加水分解しそ
して、必要に応じて、ｄ−α−トコフェロールを調製す
る方法であって、こうして調製した式1 b′の（Ｓ）−
アルコールまたは（Ｓ）−アルカン酸エステル、これは
本発明による加水分解において反応しない、をｄ−α−
トコフェロールに転化する方法に関する。本発明は、ま
た、一般式 式中、 R1およびR2の各々は、独立に、メチルまたはエチルで
あるか、あるいは一緒になってペンタメチレンであり、
そしてR3は水素、C2−C9アルカノイル、アルカンスルホ
ニルまたはアリールスルホニルであり、ただしR1および
R2の両者がメチルであるとき、R3は水素と異なり、そし
て式Ｉの範囲に入る｛２−メチル−1,4−ジオキサスピ
ロ［4,5］デク−２−イル｝メタノール化合物はキラル
である、 の新規なジオキソラン誘導体に関する。これらの化合物
は、ビタミンＥ、とくにｄ−α−トコフェロールの調製
における価値ある中間体である。
一般式 式中、 R1およびR2の各々は、独立に、メチルまたはエチルで
あるか、あるいは一緒になってペンタメチレンである、 のアルコールを調製する方法であって、一般式 式中、R1およびR2は上に与えた意味を有し、そして
R3′はC2−C9アルカノイルである、 の対応するアルカン酸エステルを酵素的に加水分解しそ
して、必要に応じて、ｄ−α−トコフェロールを調製す
る方法であって、こうして調製した式1 b′の（Ｓ）−
アルコールまたは（Ｓ）−アルカン酸エステル、これは
本発明による加水分解において反応しない、をｄ−α−
トコフェロールに転化する方法に関する。本発明は、ま
た、一般式 式中、 R1およびR2の各々は、独立に、メチルまたはエチルで
あるか、あるいは一緒になってペンタメチレンであり、
そしてR3は水素、C2−C9アルカノイル、アルカンスルホ
ニルまたはアリールスルホニルであり、ただしR1および
R2の両者がメチルであるとき、R3は水素と異なり、そし
て式Ｉの範囲に入る｛２−メチル−1,4−ジオキサスピ
ロ［4,5］デク−２−イル｝メタノール化合物はキラル
である、 の新規なジオキソラン誘導体に関する。これらの化合物
は、ビタミンＥ、とくにｄ−α−トコフェロールの調製
における価値ある中間体である。
式I b′の化合物は、ビタミンＥ、とくにその光学的
に活性な形態のｄ−α−トコフェロールの調製における
価値ある中間体である。
に活性な形態のｄ−α−トコフェロールの調製における
価値ある中間体である。
本発明による方法は、一般式 式中、R1およびR2は上に与えた意味を有し、そして
R3′はC2−C9アルカノイルである、 のアルカン酸エステルを、サブクラスのカルボキシルエ
ステラーゼ（EC 3.1.1.1）、トリアシルグリセロール
リパーゼ（EC 3.1.1.3）、コレステロールエステラー
ゼ（EC 3.1.1.13）またはジアシルグリセロールリパー
ゼ（EC 3.1.1.34）の酵素を使用して加水分解しそし
て、必要に応じて、こうして調製した式1 b′の（Ｓ）
−アルコールまたは（Ｓ）−アルカン酸エステル、これ
は本発明による酵素的加水分解において反応しない、を
ｄ−α−トコフェロールに転化することからなる。
R3′はC2−C9アルカノイルである、 のアルカン酸エステルを、サブクラスのカルボキシルエ
ステラーゼ（EC 3.1.1.1）、トリアシルグリセロール
リパーゼ（EC 3.1.1.3）、コレステロールエステラー
ゼ（EC 3.1.1.13）またはジアシルグリセロールリパー
ゼ（EC 3.1.1.34）の酵素を使用して加水分解しそし
て、必要に応じて、こうして調製した式1 b′の（Ｓ）
−アルコールまたは（Ｓ）−アルカン酸エステル、これ
は本発明による酵素的加水分解において反応しない、を
ｄ−α−トコフェロールに転化することからなる。
加水分解は、前述のサブクラスの酵素、好ましくはシ
ュードモナス・フルオレセンス（Pseudmonas fluoresc
ens）、ムコル・ミエヘイ（Mucor miehei）、リゾープ
ス・デレマル（Rizopus delemar）、リゾープス・アル
リズス（Rizopus arrhizus）、フミコラ・ラヌギノサ
（Humicola lanuginosa）、リゾープス・ジャバニクス
（Rizopus javanicus）またはムコル・ジャバニクス
（Mucor javanicus）からのリパーゼの影響下に実施す
る。酵素調製物の例は、次のとおりである：リパーゼＰ
−30（シュードモナス・フルオレセンス（Pseudmonas
fluorescens）;Amano Pharmaceutical Co.、日本国、
名古屋）、リパーゼSAM（シュードモナス・フルオレセ
ンス（Pseudmonas fluorescens）;Amano;Fluka AGか
らカタログNo.62312で入手可能、スイス国、ブクス）、
リパーゼPMおよびLMM（ムコル・ミエヘイ（Mucor mieh
ei）;Palatase Ｍ 1000LまたはLipozyme IM 20;Nov
o Indutria A/S、デンマーク国、バグスベルド）、リ
パーゼ LRDおよびＤ（リゾープス・デレマル（Rizopus
delemar）;Seikagaku Kogyo Co.Ltd.、日本国、東
京またはAmano）、リパーゼ LRA（リゾープス・アルリ
ズス（Rizopus arrhizus）;Sigma Chemical Co.、米
国、セントルイス）、リパーゼ CE（フミコラ・ラヌギ
ノサ（Humicola lanuginosa）;Amano）、リパーゼ FA
P（リゾープス・ジャバニクス（Rizopus javanicus）;
Amano）およびリパーゼ MAP（ムコル・ジャバニスク
（Mucor javanicus）;Amano）。
ュードモナス・フルオレセンス（Pseudmonas fluoresc
ens）、ムコル・ミエヘイ（Mucor miehei）、リゾープ
ス・デレマル（Rizopus delemar）、リゾープス・アル
リズス（Rizopus arrhizus）、フミコラ・ラヌギノサ
（Humicola lanuginosa）、リゾープス・ジャバニクス
（Rizopus javanicus）またはムコル・ジャバニクス
（Mucor javanicus）からのリパーゼの影響下に実施す
る。酵素調製物の例は、次のとおりである：リパーゼＰ
−30（シュードモナス・フルオレセンス（Pseudmonas
fluorescens）;Amano Pharmaceutical Co.、日本国、
名古屋）、リパーゼSAM（シュードモナス・フルオレセ
ンス（Pseudmonas fluorescens）;Amano;Fluka AGか
らカタログNo.62312で入手可能、スイス国、ブクス）、
リパーゼPMおよびLMM（ムコル・ミエヘイ（Mucor mieh
ei）;Palatase Ｍ 1000LまたはLipozyme IM 20;Nov
o Indutria A/S、デンマーク国、バグスベルド）、リ
パーゼ LRDおよびＤ（リゾープス・デレマル（Rizopus
delemar）;Seikagaku Kogyo Co.Ltd.、日本国、東
京またはAmano）、リパーゼ LRA（リゾープス・アルリ
ズス（Rizopus arrhizus）;Sigma Chemical Co.、米
国、セントルイス）、リパーゼ CE（フミコラ・ラヌギ
ノサ（Humicola lanuginosa）;Amano）、リパーゼ FA
P（リゾープス・ジャバニクス（Rizopus javanicus）;
Amano）およびリパーゼ MAP（ムコル・ジャバニスク
（Mucor javanicus）;Amano）。
酵素は部分的にまたは完全に精製することができるば
かりでなく、かつまた固定化した形態で使用することが
できる。
かりでなく、かつまた固定化した形態で使用することが
できる。
本発明による方法は、便利には、有機相が式I aの出
発物質のみから成ることができるが、必要に応じて水不
混和性、非極性または極性の溶媒、ｎ−ヘキサン、イソ
オクタンまたはジエチルエーテルを含有することができ
る。通常の無機または有機の緩衝剤、例えば、リン酸ナ
トリウムまたはクエン酸ナトリウムは水性相中に、便利
には１ミリモル〜1.0モル、好ましくは３ミリモル〜0.1
モルのモル濃度で存在することができる。
発物質のみから成ることができるが、必要に応じて水不
混和性、非極性または極性の溶媒、ｎ−ヘキサン、イソ
オクタンまたはジエチルエーテルを含有することができ
る。通常の無機または有機の緩衝剤、例えば、リン酸ナ
トリウムまたはクエン酸ナトリウムは水性相中に、便利
には１ミリモル〜1.0モル、好ましくは３ミリモル〜0.1
モルのモル濃度で存在することができる。
そのうえ、本発明による方法は、一価または多価のア
ルコール、例えば、エタノールまたはグリセロールの存
在下に、50ミリモル〜４モル、好ましくは50ミリモル〜
0.5モルのカルシウムまたはマグネシウムのイオンの濃
度において、商用乳化剤、例えば、ポリビニルアルコー
ルまたはトリトン（Triton） Ｘ−100;および／または
「塩析（salting）」塩、例えば、ローダミンリチウム
または塩化グアニジウムの存在下に50ミリモル〜２モ
ル、好ましくは50ミリモル〜0.5モルの濃度において実
施することができる。
ルコール、例えば、エタノールまたはグリセロールの存
在下に、50ミリモル〜４モル、好ましくは50ミリモル〜
0.5モルのカルシウムまたはマグネシウムのイオンの濃
度において、商用乳化剤、例えば、ポリビニルアルコー
ルまたはトリトン（Triton） Ｘ−100;および／または
「塩析（salting）」塩、例えば、ローダミンリチウム
または塩化グアニジウムの存在下に50ミリモル〜２モ
ル、好ましくは50ミリモル〜0.5モルの濃度において実
施することができる。
合計の反応媒質中の基質（式I aのアルカン酸エステ
ル）の濃度は、便利には0.5％〜50％、好ましくは１％
〜15％の（重量／体積（w/v））のパーセント濃度であ
る。酵素：基質の重量比は0.001〜0.05:1である。
ル）の濃度は、便利には0.5％〜50％、好ましくは１％
〜15％の（重量／体積（w/v））のパーセント濃度であ
る。酵素：基質の重量比は0.001〜0.05:1である。
本発明による加水分解は、便利には０〜45℃、好まし
くは10〜35℃の温度において実施する。加水分解は、便
利には６〜９、好ましくは７〜8pHにおいて実施する。
くは10〜35℃の温度において実施する。加水分解は、便
利には６〜９、好ましくは７〜8pHにおいて実施する。
ラセミ体（RS）−アルカン酸エステルI aから出発す
ると、最初に生成物として主として式I b′の（Ｓ）−
アルコールが得られる、すなわち、本発明による方法は
非対称加水分解であり、ラセミ体混合物I aの（Ｒ）−
エステルは、酵素の影響下に、（Ｓ）−エステルが式 の（Ｒ）−アルコールに加水分解されるよりもはるかに
速く、（Ｓ）−アルコールI b′に加水分解することが
できる。これにより、50％までの反応の転化率におい
て、ラセミ体混合物I aの（Ｓ）−エステル、すなわ
ち、式 のほとんどの主要部分は残る。50％までの反応の転化率
において、アルコールI b′［（Ｓ）−アルコール］：
アルコールI b″［（Ｒ）−アルコール］の比、すなわ
ち、いわゆるee値［対掌体過剰（enantiomeric excec
c）または対掌体純度］は、極めて高い、すなわち、少
なくとも90％、ほとんどの場合において約98％であるこ
とが発見された。ここに本発明による方法の利点が存在
する。本発明による方法のさらに別の重要な利点は、生
成物I a′の形成とともに副生物が生成せず、むしろｄ
−α−トコフエロールに同様に転化することができる生
成物が生成するということである。
ると、最初に生成物として主として式I b′の（Ｓ）−
アルコールが得られる、すなわち、本発明による方法は
非対称加水分解であり、ラセミ体混合物I aの（Ｒ）−
エステルは、酵素の影響下に、（Ｓ）−エステルが式 の（Ｒ）−アルコールに加水分解されるよりもはるかに
速く、（Ｓ）−アルコールI b′に加水分解することが
できる。これにより、50％までの反応の転化率におい
て、ラセミ体混合物I aの（Ｓ）−エステル、すなわ
ち、式 のほとんどの主要部分は残る。50％までの反応の転化率
において、アルコールI b′［（Ｓ）−アルコール］：
アルコールI b″［（Ｒ）−アルコール］の比、すなわ
ち、いわゆるee値［対掌体過剰（enantiomeric excec
c）または対掌体純度］は、極めて高い、すなわち、少
なくとも90％、ほとんどの場合において約98％であるこ
とが発見された。ここに本発明による方法の利点が存在
する。本発明による方法のさらに別の重要な利点は、生
成物I a′の形成とともに副生物が生成せず、むしろｄ
−α−トコフエロールに同様に転化することができる生
成物が生成するということである。
50％の反応の転化率が達成された後、すなわち、ラセ
ミ体I a中に存在する（Ｓ）−エステルの（Ｓ）−アル
コールI b′への転化が完結したとき（これは普通の分
析方法、例えば、滴定により確立することができる）、
反応は、例えば、有機溶媒、例えば、塩化メチレンまた
はメチルｔ−ブチルエーテルの添加により中断する。次
いで、（Ｓ）−アルコールおよび未反応の（Ｓ）−エス
テルを反応混合物から、例えば、有機溶媒、例えば、ク
ロロホルムまたはメチルｔ−ブチルエーテルによる抽出
および引き続く蒸発により単離し、そして２成分を互い
に、例えば、分留またはカラムクロマトグラフィーによ
り分離する。
ミ体I a中に存在する（Ｓ）−エステルの（Ｓ）−アル
コールI b′への転化が完結したとき（これは普通の分
析方法、例えば、滴定により確立することができる）、
反応は、例えば、有機溶媒、例えば、塩化メチレンまた
はメチルｔ−ブチルエーテルの添加により中断する。次
いで、（Ｓ）−アルコールおよび未反応の（Ｓ）−エス
テルを反応混合物から、例えば、有機溶媒、例えば、ク
ロロホルムまたはメチルｔ−ブチルエーテルによる抽出
および引き続く蒸発により単離し、そして２成分を互い
に、例えば、分留またはカラムクロマトグラフィーによ
り分離する。
前述のように、I a′およびI b′の化合物は光学的に
活性なｄ−α−トコフェロールの調製において値ある中
間体である。これらの中間体を使用して実施することが
できるそれぞれの合成のアプローチを、次の反応の概要
に示す。
活性なｄ−α−トコフェロールの調製において値ある中
間体である。これらの中間体を使用して実施することが
できるそれぞれの合成のアプローチを、次の反応の概要
に示す。
上の反応の概要において、R3′はC2−C9アルカノイ
ル、すなわち、アセチル〜ノナノイルであり、ｎ−ブチ
リルは好ましい;R3″はアルカンスルホニルまたはアリ
ールスルホニル、好ましくはメタンスルホニル（メシ
ル）またはｐ−トリルスルホニル（トシル）である。式
IIおよび式I aの化合物はラセミ体［（RS）−型］とし
て生成するが、式I b″、I c′およびIIIの化合物は
（Ｒ）−対掌体の型で存在し、そして式I a′,I b′、I
c″およびIVは（Ｓ）−対掌体の型で存在する。これら
の式において、記号 または により、置換基CH3、CH2OR3′、CH2OHまたはCH2OR3″
が、それぞれ、分子の平面より下におよび上に存在する
ことを意味すると理解すべきである。
ル、すなわち、アセチル〜ノナノイルであり、ｎ−ブチ
リルは好ましい;R3″はアルカンスルホニルまたはアリ
ールスルホニル、好ましくはメタンスルホニル（メシ
ル）またはｐ−トリルスルホニル（トシル）である。式
IIおよび式I aの化合物はラセミ体［（RS）−型］とし
て生成するが、式I b″、I c′およびIIIの化合物は
（Ｒ）−対掌体の型で存在し、そして式I a′,I b′、I
c″およびIVは（Ｓ）−対掌体の型で存在する。これら
の式において、記号 または により、置換基CH3、CH2OR3′、CH2OHまたはCH2OR3″
が、それぞれ、分子の平面より下におよび上に存在する
ことを意味すると理解すべきである。
出発物質として使用する一般式IIの（RS）−アルコー
ルは、ある程度知られている［参照、例えば、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）、1983、45、3592−3594、およびジャーナル・オブ
・ケミカル・ソサイアティー、ケミカル・コミュニュケ
ーションズ（J.C.S.,Cfem.Comm.）、1987、538−539、
ここでR1ばかりでなく、かつまたR2がメチルである（R
S）−化合物IIが記載されている］。式IIの残りの、す
なわち、新規な（Ｒ）−アルコール、すなわち、R1およ
びR2が上に与えたものであるが、両者はメチルではな
い、式IIの化合物はそれ自体既知の方法によって調製す
ることができる。
ルは、ある程度知られている［参照、例えば、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）、1983、45、3592−3594、およびジャーナル・オブ
・ケミカル・ソサイアティー、ケミカル・コミュニュケ
ーションズ（J.C.S.,Cfem.Comm.）、1987、538−539、
ここでR1ばかりでなく、かつまたR2がメチルである（R
S）−化合物IIが記載されている］。式IIの残りの、す
なわち、新規な（Ｒ）−アルコール、すなわち、R1およ
びR2が上に与えたものであるが、両者はメチルではな
い、式IIの化合物はそれ自体既知の方法によって調製す
ることができる。
式I a、I a′、I b、I b″、I c′およびI c″の中間
体の大部分は、新規であり、そして本発明のそれ以上の
目的である。これらの新規な化合物は、以後式Ｉに包含
される。
体の大部分は、新規であり、そして本発明のそれ以上の
目的である。これらの新規な化合物は、以後式Ｉに包含
される。
式中、R1およびR2の各々は、独立に、メチルまたはエ
チルであるか、あるいは一緒になってペンタメチレンで
あり、そしてR3は水素、C2−C9アルカノイル、アルカン
スルホニルまたはアリールスルホニルであり、ただしR1
およびR2の両者がメチルであるとき、R3は水素と異な
り、そしてR1およびR2が一緒になってペンタメチレンで
ありそしてR3が水素であるとき、化合物Ｉはキラルであ
る。
チルであるか、あるいは一緒になってペンタメチレンで
あり、そしてR3は水素、C2−C9アルカノイル、アルカン
スルホニルまたはアリールスルホニルであり、ただしR1
およびR2の両者がメチルであるとき、R3は水素と異な
り、そしてR1およびR2が一緒になってペンタメチレンで
ありそしてR3が水素であるとき、化合物Ｉはキラルであ
る。
式Ｉの化合物は、キラル化合物［（Ｒ）−または
（Ｓ）−対掌体の形態］ばかりでなく、かつまた２つの
形態の混合物、すなわち、ラセミ体であると理解すべき
であり、そして｛２−メチル−1,4−ジオキサスピロ
［4,5］デク−２−イル｝メタノール（R1およびR2は一
緒になってペンタメチレンであり、そしてR3は水素であ
る式Ｉ）を排除する。
（Ｓ）−対掌体の形態］ばかりでなく、かつまた２つの
形態の混合物、すなわち、ラセミ体であると理解すべき
であり、そして｛２−メチル−1,4−ジオキサスピロ
［4,5］デク−２−イル｝メタノール（R1およびR2は一
緒になってペンタメチレンであり、そしてR3は水素であ
る式Ｉ）を排除する。
式Ｉの化合物の定義および上の反応の概要から明らか
なように、本発明による式Ｉの新規な化合物は次のサブ
クラスから成る： R1およびR2は上に与えた意味を有し、そしてR3′がC2
−C9アルカノイルである、一般式I aの化合物［これら
の化合物のうちで、ことにラセミ体［（RS）−型］であ
ることが分かり、これらは一般式IIのラセミ体化合物と
それぞれの酸無水物（R3′）2Oならびに一般式I a′の
化合物、すなわち、（Ｓ）−対掌体との反応生成物であ
る］； 一般式 式中、R1およびR2の各々は、独立に、メチルまたはエ
チルであるか、あるいは一緒になってペンタメチレンで
あり、ただしR1およびR2の両者はメチルでなく、そして
R1およびR2が一緒になってペンタメチレンであるとき、
化合物Ｉはキラルである、すなわち、（Ｒ）−対掌体の
形態または（Ｓ）−対掌体の形態で存在する、 の化合物［これらの化合物のうちで、ことに一般式I
b′の化合物、すなわち、（Ｓ）−対掌体、ならびに一
般式I b″の化合物、すなわち、（Ｒ）−対掌体］； ならびに一般式 式中、R1およびR2はの各々は、個々の、メチルまたは
エチルであるか、あるいは一緒になってペンタメチレン
であり、そしてR3″はアルカンスルホニルまたはアリー
ルスルホニルである、 の化合物、それらのうちでことに一般式I c′の化合
物、すなわち、（Ｒ）−対掌体、ならびに一般式I c″
の化合物、すなわち、（Ｓ）−対掌体が発見された。
なように、本発明による式Ｉの新規な化合物は次のサブ
クラスから成る： R1およびR2は上に与えた意味を有し、そしてR3′がC2
−C9アルカノイルである、一般式I aの化合物［これら
の化合物のうちで、ことにラセミ体［（RS）−型］であ
ることが分かり、これらは一般式IIのラセミ体化合物と
それぞれの酸無水物（R3′）2Oならびに一般式I a′の
化合物、すなわち、（Ｓ）−対掌体との反応生成物であ
る］； 一般式 式中、R1およびR2の各々は、独立に、メチルまたはエ
チルであるか、あるいは一緒になってペンタメチレンで
あり、ただしR1およびR2の両者はメチルでなく、そして
R1およびR2が一緒になってペンタメチレンであるとき、
化合物Ｉはキラルである、すなわち、（Ｒ）−対掌体の
形態または（Ｓ）−対掌体の形態で存在する、 の化合物［これらの化合物のうちで、ことに一般式I
b′の化合物、すなわち、（Ｓ）−対掌体、ならびに一
般式I b″の化合物、すなわち、（Ｒ）−対掌体］； ならびに一般式 式中、R1およびR2はの各々は、個々の、メチルまたは
エチルであるか、あるいは一緒になってペンタメチレン
であり、そしてR3″はアルカンスルホニルまたはアリー
ルスルホニルである、 の化合物、それらのうちでことに一般式I c′の化合
物、すなわち、（Ｒ）−対掌体、ならびに一般式I c″
の化合物、すなわち、（Ｓ）−対掌体が発見された。
定義に従い、式I b′および式I b″は新規な化合物ば
かりでなく、かつまたR1およびR2の両者がメチルである
式I b′および式I b″の既知の化合物［参照、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）、1983、45、3592−3594、およびジャーナル・オブ
・ケミカル・ソサイアティー、ケミカル・コミュニュケ
ーションズ（J.C.S.,Cfem.Comm.）、1987、538−539］
を包含する。
かりでなく、かつまたR1およびR2の両者がメチルである
式I b′および式I b″の既知の化合物［参照、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）、1983、45、3592−3594、およびジャーナル・オブ
・ケミカル・ソサイアティー、ケミカル・コミュニュケ
ーションズ（J.C.S.,Cfem.Comm.）、1987、538−539］
を包含する。
用語「C2−C9アルカノイル」は、直鎖状であるばかり
でなく、かつまた分枝鎖状のアルカノイル基であること
を理解すべきである。これは、また、「アルカンスルホ
ニル」（R3″）に適用されるが、アルカン部分はことに
C1−C4アルキルである。アリールスルホニル基（R3″）
は、ことにフェニルスルホニル、トリルスルホニルまた
はナフチルスルホニルである。前述のように、好ましい
C2−C9アルカノイル、アルカンスルホニルまたはアリー
ルスルホニルは、それぞれ、ｎ−ブチリル、メタンスル
ホニル（メシル）またはｐ−トルエンスルホニル（トシ
ル）である。
でなく、かつまた分枝鎖状のアルカノイル基であること
を理解すべきである。これは、また、「アルカンスルホ
ニル」（R3″）に適用されるが、アルカン部分はことに
C1−C4アルキルである。アリールスルホニル基（R3″）
は、ことにフェニルスルホニル、トリルスルホニルまた
はナフチルスルホニルである。前述のように、好ましい
C2−C9アルカノイル、アルカンスルホニルまたはアリー
ルスルホニルは、それぞれ、ｎ−ブチリル、メタンスル
ホニル（メシル）またはｐ−トルエンスルホニル（トシ
ル）である。
本発明によることに好ましい個々の化合物は、次のと
おりである： 式I aまたは式I a′： ｛（RS）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルブチレート、 ｛（RS）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルブチレート、 ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルブチレート、および ｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルブチレート。
おりである： 式I aまたは式I a′： ｛（RS）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルブチレート、 ｛（RS）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルブチレート、 ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルブチレート、および ｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルブチレート。
式I b′または式I b″： ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メタノール、および ｛（Ｒ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メタノール。
デク−２−イル｝メタノール、および ｛（Ｒ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メタノール。
式I c′または式I c″： ｛（Ｒ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルトシレート、 ｛（Ｒ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルトシレート、 ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルトシレートおよび ｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルトシレート。
デク−２−イル｝メチルトシレート、 ｛（Ｒ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルトシレート、 ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルトシレートおよび ｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルトシレート。
基本構造の炭素原子に関すると、化合物Ｉは光学的に
活性なC4−構成ブロックとして記載することができる。
活性なC4−構成ブロックとして記載することができる。
本発明による加水分解の２つの生成物は、（Ｓ）−ア
ルコールI b′および（Ｓ）−エステルI a′であり、後
者の生成物はラセミ体の出発物質I aの（未反応）成分
である。式IIIおよびIVの既知の活性ジオールは、２つ
の単離した生成物から生成することができる（参照、反
応の概要）。１つの合成のルートは（Ｓ）−アルコール
I b′の式I c′のそのアルカンスルホニルまたはアリー
ルスルホニルへの普通のエステル化であり、ここでＳ→
Ｒの逆転を起こし、次いで保護基R1R2C＜を切り放し、
これは再び当業者によく知られた反応条件下に実施す
る。第２合成ルートの場合において、（Ｓ）−エステル
I a′をまず（Ｒ）−アルコールI b″に加水分解しなく
てはならなず、これは当業者によく知られた反応条件下
に実施することができる。その後、（Ｒ）−アルコール
はエステル化および引き続く保護基R1R2C＜の切り放し
により、すなわち、反応工程I b′→I c′またはI c′
→IIIと同様に、式IVのジオールに転化することができ
る。こうして、エステル化（I b′→I c′またはI b″
→I c″）は便利には不活性有機溶媒、好ましくはハロ
ゲン化脂肪族炭化水素、ことに塩化メチレン中で、０℃
〜室温の温度において実施する。アルカンスルホニルま
たはアリールスルホニルは、適当には、対応するスルホ
ン酸クロライド、例えば、メタンスルホニルクロライド
（メシルクロライド）またはｐ−トルエンスルホニルク
ロライド（トシル）クロライドである。そのうえ、塩
基、例えば、第三アミン、好ましくはトリエチルアミン
は有利である。保護基の引き続く切り放し（I c′→III
またはI c″→IV）は、また、便利には不活性有機溶
媒、好ましくは低級アルコール、例えば、メタノール中
で実施する。そのうえ、反応は適当には触媒量のスルホ
ン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に実施
する。好ましい方法は、保護した化合物（I c′またはI
c″）をトランス−ケタール化することからなる。例え
ば、式I c′または式I c″（R1およびR2は一緒になって
ペンタメチレンである）の1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デカン誘導体はｐ−トルエンスルホン酸の存在下にメタ
ノールから反復して蒸発させ、これによりジオール生成
物IIIまたはIVが最後に生ずる。
ルコールI b′および（Ｓ）−エステルI a′であり、後
者の生成物はラセミ体の出発物質I aの（未反応）成分
である。式IIIおよびIVの既知の活性ジオールは、２つ
の単離した生成物から生成することができる（参照、反
応の概要）。１つの合成のルートは（Ｓ）−アルコール
I b′の式I c′のそのアルカンスルホニルまたはアリー
ルスルホニルへの普通のエステル化であり、ここでＳ→
Ｒの逆転を起こし、次いで保護基R1R2C＜を切り放し、
これは再び当業者によく知られた反応条件下に実施す
る。第２合成ルートの場合において、（Ｓ）−エステル
I a′をまず（Ｒ）−アルコールI b″に加水分解しなく
てはならなず、これは当業者によく知られた反応条件下
に実施することができる。その後、（Ｒ）−アルコール
はエステル化および引き続く保護基R1R2C＜の切り放し
により、すなわち、反応工程I b′→I c′またはI c′
→IIIと同様に、式IVのジオールに転化することができ
る。こうして、エステル化（I b′→I c′またはI b″
→I c″）は便利には不活性有機溶媒、好ましくはハロ
ゲン化脂肪族炭化水素、ことに塩化メチレン中で、０℃
〜室温の温度において実施する。アルカンスルホニルま
たはアリールスルホニルは、適当には、対応するスルホ
ン酸クロライド、例えば、メタンスルホニルクロライド
（メシルクロライド）またはｐ−トルエンスルホニルク
ロライド（トシル）クロライドである。そのうえ、塩
基、例えば、第三アミン、好ましくはトリエチルアミン
は有利である。保護基の引き続く切り放し（I c′→III
またはI c″→IV）は、また、便利には不活性有機溶
媒、好ましくは低級アルコール、例えば、メタノール中
で実施する。そのうえ、反応は適当には触媒量のスルホ
ン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に実施
する。好ましい方法は、保護した化合物（I c′またはI
c″）をトランス−ケタール化することからなる。例え
ば、式I c′または式I c″（R1およびR2は一緒になって
ペンタメチレンである）の1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デカン誘導体はｐ−トルエンスルホン酸の存在下にメタ
ノールから反復して蒸発させ、これによりジオール生成
物IIIまたはIVが最後に生ずる。
式IIIおよびIVのジオールは、既知の化合物であり
［参照、欧州特許発行（EP−Ｐ）257 503および269 0
09号］そしてそれ自体既知の方法に従いｄ−α−トコフ
ェロールに転化することができる［参照、２件の上の欧
州特許発行ならびに欧州特許発行129 252号］。Ｓ−ジ
オール（式IV）のｄ−α−トコフェロールへの転化は、
このジオールを芳香族環とカップリングし、生成物を閉
環し、引き続いてC15−側鎖を取り付けるか、あるいは
後者の２つの反応工程を逆の順序で実施することによっ
て実施することができる。他方において、Ｒ−ジオール
（式III）を使用するとき、これをまずC15−側鎖とカッ
プリングして「C19−構成ブロック」を得る。次いで、
これを芳香族環とベンジルで結合し、そして閉環を実施
する。種々の反応工程についての詳細は、前述の特許刊
行物中に見いだされる。
［参照、欧州特許発行（EP−Ｐ）257 503および269 0
09号］そしてそれ自体既知の方法に従いｄ−α−トコフ
ェロールに転化することができる［参照、２件の上の欧
州特許発行ならびに欧州特許発行129 252号］。Ｓ−ジ
オール（式IV）のｄ−α−トコフェロールへの転化は、
このジオールを芳香族環とカップリングし、生成物を閉
環し、引き続いてC15−側鎖を取り付けるか、あるいは
後者の２つの反応工程を逆の順序で実施することによっ
て実施することができる。他方において、Ｒ−ジオール
（式III）を使用するとき、これをまずC15−側鎖とカッ
プリングして「C19−構成ブロック」を得る。次いで、
これを芳香族環とベンジルで結合し、そして閉環を実施
する。種々の反応工程についての詳細は、前述の特許刊
行物中に見いだされる。
本発明によるｄ−α−トコフェロールへの転化は、次
のようにして実施する。式I b′のアルコール（これは
本発明による加水分解により調製される）を式I c′の
対応する（Ｒ）−アルカンスルホネートまたは（Ｒ）−
アリールスルホネートにエステル化し、保護基R1R2C＜
を切り放し、そして式IIIの生ずる（Ｒ）−ジオールを
ｄ−α−トコフェロールにそれ自体既知の方法において
転化するか、あるいは式I a′の（Ｓ）−アルカン酸エ
ステル（これは本発明による酵素的加水分解の間に出発
物質中に残る）を式I b″の対応する（Ｒ）−アルコー
ルに加水分解し、この（Ｒ）−アルコールを式I c″の
（Ｓ）−アルカンスルホネートまたは（Ｓ）−アリール
スルホネートにエステルし、保護基R1R2C＜を切り放
し、そして生ずる式IVの（Ｓ）−ジオールをｄ−α−ト
コフェロールにそれ自体既知の方法において転化する。
のようにして実施する。式I b′のアルコール（これは
本発明による加水分解により調製される）を式I c′の
対応する（Ｒ）−アルカンスルホネートまたは（Ｒ）−
アリールスルホネートにエステル化し、保護基R1R2C＜
を切り放し、そして式IIIの生ずる（Ｒ）−ジオールを
ｄ−α−トコフェロールにそれ自体既知の方法において
転化するか、あるいは式I a′の（Ｓ）−アルカン酸エ
ステル（これは本発明による酵素的加水分解の間に出発
物質中に残る）を式I b″の対応する（Ｒ）−アルコー
ルに加水分解し、この（Ｒ）−アルコールを式I c″の
（Ｓ）−アルカンスルホネートまたは（Ｓ）−アリール
スルホネートにエステルし、保護基R1R2C＜を切り放
し、そして生ずる式IVの（Ｓ）−ジオールをｄ−α−ト
コフェロールにそれ自体既知の方法において転化する。
次の実施例により、本発明を説明する。
実施例１ ｛（RS）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デ
ク−２−イル｝メチルブチレートの調製 5.62g（26.7ミリモル）の（RS）−２−メチル−1,4−
ジオキサスピロ［4,5］デク−２−メタノールを20mの
塩化メチレン中に溶解する。4.57m（3.32g、32.8ミリ
モル）のトリエチルアミン、4.90m（4.75g、30.0ミリ
モル）の酪酸無水物をこの溶液に撹拌しながら添加し、
そして反応混合物を引き続いて室温においてさらに５時
間撹拌する。次いで、この混合物を水で洗浄し、有機相
を減圧下に濃縮し、そして残留物をシリカゲル60（0.04
0〜0.63mm、300g）のクロマトグラフィーにより調製
し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（4:1）で溶離する。こ
のようにして、6.40g（25.0ミリモル、理論収率の93.5
％）のブチレートが無色の油として得られ、この油はガ
スクロマトグラフィーにより99％以上純粋であり、そし
て微量の遊離のアルコールを含有しない。
ク−２−イル｝メチルブチレートの調製 5.62g（26.7ミリモル）の（RS）−２−メチル−1,4−
ジオキサスピロ［4,5］デク−２−メタノールを20mの
塩化メチレン中に溶解する。4.57m（3.32g、32.8ミリ
モル）のトリエチルアミン、4.90m（4.75g、30.0ミリ
モル）の酪酸無水物をこの溶液に撹拌しながら添加し、
そして反応混合物を引き続いて室温においてさらに５時
間撹拌する。次いで、この混合物を水で洗浄し、有機相
を減圧下に濃縮し、そして残留物をシリカゲル60（0.04
0〜0.63mm、300g）のクロマトグラフィーにより調製
し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（4:1）で溶離する。こ
のようにして、6.40g（25.0ミリモル、理論収率の93.5
％）のブチレートが無色の油として得られ、この油はガ
スクロマトグラフィーにより99％以上純粋であり、そし
て微量の遊離のアルコールを含有しない。
実施例２ ｛（RS）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４
−イル｝メチルブチレートの調製 17.3g（118.3ミリモル）の｛（RS）−2,2,4−トリメ
チル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メタノールを、7
0ミリモルの塩化メチレン中に溶解する。23.0m（18.8
g、118.7ミリモル）の酪酸無水物および触媒量の４−ジ
メチルアミノピリジンをこの溶液に撹拌しながら添加
し、そして反応混合物を引き続いて室温においてさらに
５時間撹拌する。次いで、この混合物を水で洗浄し、有
機相を減圧下に濃縮し、そして残留物をシリカゲル60
（0.040〜0.63mm）のクロマトグラフィーにより精製
し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（3:1）で溶離する。こ
のようにして、23.5g（108.6ミリモル、理論収率の91.8
％）のブチレートが無色の油として得られ、この油はガ
スクロマトグラフィーにより99％以上純粋であり、そし
て微量の遊離のアルコールを含有しない。
−イル｝メチルブチレートの調製 17.3g（118.3ミリモル）の｛（RS）−2,2,4−トリメ
チル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メタノールを、7
0ミリモルの塩化メチレン中に溶解する。23.0m（18.8
g、118.7ミリモル）の酪酸無水物および触媒量の４−ジ
メチルアミノピリジンをこの溶液に撹拌しながら添加
し、そして反応混合物を引き続いて室温においてさらに
５時間撹拌する。次いで、この混合物を水で洗浄し、有
機相を減圧下に濃縮し、そして残留物をシリカゲル60
（0.040〜0.63mm）のクロマトグラフィーにより精製
し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（3:1）で溶離する。こ
のようにして、23.5g（108.6ミリモル、理論収率の91.8
％）のブチレートが無色の油として得られ、この油はガ
スクロマトグラフィーにより99％以上純粋であり、そし
て微量の遊離のアルコールを含有しない。
実施例３ ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デ
ク−２−イル｝メタノールの精製（｛（RS）−２−メチ
ル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチ
ルブチレートの非対称加水分解物） 100mg（390μモル）の｛（RS）−２−メチル−1,4−
ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチルブチレ
ートを、25mの0.1モルの塩化ナトリウム溶液および1m
の0.1モルのリン酸ナトリウム緩衝液pH7中に乳化す
る。0.1Nの水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添加し
てpH値を7.5（または7.0）に調節した後、反応を触媒量
の反応性酵素により開始する。0.1Nの水酸化ナトリウム
溶液中で約50％の反応の転化率まで撹拌することによっ
て、pH値を7.5または7.0の一定値に保持する［約195μ
モルのNaOHの添加後（50％のエステル当量、1.95m
）］。その後、反応を25mの塩化メチレンの添加に
より中断する。反応混合物を25mの塩化メチレンで抽
出し、相分離を短時間の遠心により加速し、有機相を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、そして残
留物を毛管ガスクロマトグラフィーにかけてアルコール
生成物の対掌体純度を直接決定する（キラル相：パーメ
チル化β−シクロデキストリン）。
ク−２−イル｝メタノールの精製（｛（RS）−２−メチ
ル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチ
ルブチレートの非対称加水分解物） 100mg（390μモル）の｛（RS）−２−メチル−1,4−
ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチルブチレ
ートを、25mの0.1モルの塩化ナトリウム溶液および1m
の0.1モルのリン酸ナトリウム緩衝液pH7中に乳化す
る。0.1Nの水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添加し
てpH値を7.5（または7.0）に調節した後、反応を触媒量
の反応性酵素により開始する。0.1Nの水酸化ナトリウム
溶液中で約50％の反応の転化率まで撹拌することによっ
て、pH値を7.5または7.0の一定値に保持する［約195μ
モルのNaOHの添加後（50％のエステル当量、1.95m
）］。その後、反応を25mの塩化メチレンの添加に
より中断する。反応混合物を25mの塩化メチレンで抽
出し、相分離を短時間の遠心により加速し、有機相を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、そして残
留物を毛管ガスクロマトグラフィーにかけてアルコール
生成物の対掌体純度を直接決定する（キラル相：パーメ
チル化β−シクロデキストリン）。
使用する酵素、転化パーセント、対応する反応時間な
らびにこうして生成した｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−
ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メタノールの
対掌体純度（ee）を下表１に記載する。
らびにこうして生成した｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−
ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メタノールの
対掌体純度（ee）を下表１に記載する。
実施例４ ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デ
ク−２−イル｝メタノールの調製（｛（RS）−２−メチ
ル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチ
ルブチレートの非対称加水分解、別の方法） 実施例３の手順を反復したが、ただし1.0g（3.91ミリ
モル）または3.0g（11.73ミリモル）のブチレートを100
mg（390μモル）の代わりに使用し、そして1.0Nの水酸
化ナトリウム溶液を滴定剤として0.1Nの水酸化ナトリウ
ム溶液の代わりに使用する。
ク−２−イル｝メタノールの調製（｛（RS）−２−メチ
ル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチ
ルブチレートの非対称加水分解、別の方法） 実施例３の手順を反復したが、ただし1.0g（3.91ミリ
モル）または3.0g（11.73ミリモル）のブチレートを100
mg（390μモル）の代わりに使用し、そして1.0Nの水酸
化ナトリウム溶液を滴定剤として0.1Nの水酸化ナトリウ
ム溶液の代わりに使用する。
それぞれの詳細を下表２に記載する。
実施例５ ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デ
ク−２−イル｝メタノール（｛（RS）−２−メチル−1,
4−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチルブチ
レートの非対称加水分解）の調製 実施例３の手順をリパーゼＰ−30（200U）を使用して
pH7.5において反復するが、ただし差は次のとおりであ
る： − 0.1モルのリチウムローダニドを0.1モルの塩化ナト
リウムの代わりに使用する（変法Ａ）。
ク−２−イル｝メタノール（｛（RS）−２−メチル−1,
4−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチルブチ
レートの非対称加水分解）の調製 実施例３の手順をリパーゼＰ−30（200U）を使用して
pH7.5において反復するが、ただし差は次のとおりであ
る： − 0.1モルのリチウムローダニドを0.1モルの塩化ナト
リウムの代わりに使用する（変法Ａ）。
− 0.1モルのグリセロールを0.1モルの塩化ナトリウム
の代わりに使用する（変法Ｂ）。
の代わりに使用する（変法Ｂ）。
− 0.1モルの塩化カルシウムを0.1モルの塩化ナトリウ
ムの代わりに使用する（変法Ｃ）。
ムの代わりに使用する（変法Ｃ）。
− 0.1塩化マグネシウムを0.1モルの塩化ナトリウムの
代わりに使用する（変法Ｄ）または − 水性相は26μのトリトンＸ−100をさらに含有す
る（変法Ｅ）。
代わりに使用する（変法Ｄ）または − 水性相は26μのトリトンＸ−100をさらに含有す
る（変法Ｅ）。
それぞれの詳細を下表３に記載する。
実施例６ ｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４
−イル｝メタノールの調製（｛（RS）−2,2,4−トリメ
チル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メチルブチレー
トの非対称加水分解） 100mg（462μモル）の｛（RS）−2,2,4−トリメチル
−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メチルブチレート
を、実施例３に記載する手順のようにして、対応するメ
タノール誘導体に加水分解する。毛管ガスクロマトグラ
フィー（パーメチル化β−シクロデキストリン）による
アルコール生成物の対掌体純度の決定のため、それをベ
ンゾイルクロライドを使用して対応するベンゾエートに
前もって転化する。
−イル｝メタノールの調製（｛（RS）−2,2,4−トリメ
チル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メチルブチレー
トの非対称加水分解） 100mg（462μモル）の｛（RS）−2,2,4−トリメチル
−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メチルブチレート
を、実施例３に記載する手順のようにして、対応するメ
タノール誘導体に加水分解する。毛管ガスクロマトグラ
フィー（パーメチル化β−シクロデキストリン）による
アルコール生成物の対掌体純度の決定のため、それをベ
ンゾイルクロライドを使用して対応するベンゾエートに
前もって転化する。
使用する酵素、転化パーセント、対応する反応時間な
らびにこうして生成した｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル
−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メタノールの対掌体
純度（ee）を下表４に記載する。
らびにこうして生成した｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル
−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メタノールの対掌体
純度（ee）を下表４に記載する。
実施例７ ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デ
ク−２−イル｝メタノールの調製（｛（RS）−２−メチ
ル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチ
ルブチレートの非対称加水分解） 5.00g（19.5ミリモル）の｛（RS）−２−メチル−1,4
−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチルブチ
レートを、100mの0.1モルの塩化ナトリウム溶液およ
び4mの0.1mのリン酸ナトリウム溶液中にpH7におい
て乳濁する（ブチレートの濃度、約4.6％w/v）。反応は
74.0mgのリパーゼＰ−30の添加により開始する。1.0Nの
水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添加して約45.5％
の反応の転化率までpH値を7.0の一定値に保持する［反
応時間約2.25時間、8.90mの水酸化ナトリウム溶
液）。その後、反応を50mの塩化メチレンの添加によ
り中断する。反応混合物を各回50mの塩化メチレンで
抽出し、相分離を短時間の遠心により加速し、一緒にし
た有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒
を16mmHg/室温において蒸発する。これにより4.44gの無
色の油が得られ、これをシリカゲル60（0.040〜0.63m
m、99g）のクロマトグラフィーにより精製し、500mの
塩化メチレン、次いで塩化メチレン／ジエチルエーテル
（1:1）で溶離する。このようにして、1.80g（8.56ミリ
モル、理論収率の88％）の｛（Ｓ）−２−メチル−1,4
−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メタノール
が得られる、＞99％ガスクロマトグラフィーによる純
度、＞99％の対掌体純度（ee）、［α］365＝−20.1゜
（CHCl3中１％）および＋20.9゜（C2H5OH中１％）。
ク−２−イル｝メタノールの調製（｛（RS）−２−メチ
ル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチ
ルブチレートの非対称加水分解） 5.00g（19.5ミリモル）の｛（RS）−２−メチル−1,4
−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチルブチ
レートを、100mの0.1モルの塩化ナトリウム溶液およ
び4mの0.1mのリン酸ナトリウム溶液中にpH7におい
て乳濁する（ブチレートの濃度、約4.6％w/v）。反応は
74.0mgのリパーゼＰ−30の添加により開始する。1.0Nの
水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添加して約45.5％
の反応の転化率までpH値を7.0の一定値に保持する［反
応時間約2.25時間、8.90mの水酸化ナトリウム溶
液）。その後、反応を50mの塩化メチレンの添加によ
り中断する。反応混合物を各回50mの塩化メチレンで
抽出し、相分離を短時間の遠心により加速し、一緒にし
た有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒
を16mmHg/室温において蒸発する。これにより4.44gの無
色の油が得られ、これをシリカゲル60（0.040〜0.63m
m、99g）のクロマトグラフィーにより精製し、500mの
塩化メチレン、次いで塩化メチレン／ジエチルエーテル
（1:1）で溶離する。このようにして、1.80g（8.56ミリ
モル、理論収率の88％）の｛（Ｓ）−２−メチル−1,4
−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メタノール
が得られる、＞99％ガスクロマトグラフィーによる純
度、＞99％の対掌体純度（ee）、［α］365＝−20.1゜
（CHCl3中１％）および＋20.9゜（C2H5OH中１％）。
［同様に単離したエステル分画（｛（Ｓ）−２−メチ
ル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチ
ルブチレート）を濃縮し、そしてアルカリ性溶液中で
｛（Ｒ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デ
ク−２−イル｝メタノールに加水分解することができ
る］。
ル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチ
ルブチレート）を濃縮し、そしてアルカリ性溶液中で
｛（Ｒ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デ
ク−２−イル｝メタノールに加水分解することができ
る］。
実施例８ ｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４
−イル｝メタノールの調製（｛（RS）−2,2,4−トリメ
チル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メチルブチレー
トの非対称加水分解、別の方法） 実施例６の手順を反復するが、ただし1.0g（4.6ミリ
モル）または3.0g（13.9ミリモル）または5.0g（23.1ミ
リモル）のブチレートを100mg（462μモル）の代わりに
使用し、そして1.0Nの水酸化ナトリウム溶液を滴定剤と
して使用する。
−イル｝メタノールの調製（｛（RS）−2,2,4−トリメ
チル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メチルブチレー
トの非対称加水分解、別の方法） 実施例６の手順を反復するが、ただし1.0g（4.6ミリ
モル）または3.0g（13.9ミリモル）または5.0g（23.1ミ
リモル）のブチレートを100mg（462μモル）の代わりに
使用し、そして1.0Nの水酸化ナトリウム溶液を滴定剤と
して使用する。
それぞれの詳細を下表５に記載する。
実施例９ ｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４
−イル｝メタノールの調製（｛（RS）−2,2,4−トリメ
チル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メチルブチレー
トの非対称加水分解） 5.01g（23.2ミリモル）の｛（RS）−2,2,4−トリメチ
ル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メチルブチレート
を、25mの0.1モルの塩化ナトリウム溶液および1mの
0.1mのリン酸ナトリウム溶液中にpH7.5において乳濁
する（ブチレートの濃度、約16.1％w/v）。反応を50mg
のリパーゼＰ−30の添加により開始する。1.0Nの水酸化
ナトリウム溶液を撹拌しながら添加して約46.6％の反応
の転化率までpH値を7.5の一定値に保持する［反応時間
約１時間、10.8mの水酸化ナトリウム溶液）。その
後、反応を50mの塩化メチレンの添加により中断す
る。反応混合物を各回50mの塩化メチレンで抽出し、
相分離を短時間の遠心により加速し、一緒にした有機相
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を12ミリ
バール/30℃において蒸発する。これにより4.07gの油が
得られ、これをシリカゲル60（0.040〜0.63mm、99g）の
クロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル（2:1）で溶離する。このようにして、1.33g（9.
11ミリモル、理論収率の78.6％）の｛（Ｓ）−2,2,4−
トリメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メタノー
ルが得られる、＞99％ガスクロマトグラフィーによる純
度、＞99％の対掌体純度（ee）、それぞれ、［α］365
＝−24.2゜（CHCl3中１％）および＋26.0゜（C2H5OH中
0.5％）。
−イル｝メタノールの調製（｛（RS）−2,2,4−トリメ
チル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メチルブチレー
トの非対称加水分解） 5.01g（23.2ミリモル）の｛（RS）−2,2,4−トリメチ
ル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メチルブチレート
を、25mの0.1モルの塩化ナトリウム溶液および1mの
0.1mのリン酸ナトリウム溶液中にpH7.5において乳濁
する（ブチレートの濃度、約16.1％w/v）。反応を50mg
のリパーゼＰ−30の添加により開始する。1.0Nの水酸化
ナトリウム溶液を撹拌しながら添加して約46.6％の反応
の転化率までpH値を7.5の一定値に保持する［反応時間
約１時間、10.8mの水酸化ナトリウム溶液）。その
後、反応を50mの塩化メチレンの添加により中断す
る。反応混合物を各回50mの塩化メチレンで抽出し、
相分離を短時間の遠心により加速し、一緒にした有機相
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を12ミリ
バール/30℃において蒸発する。これにより4.07gの油が
得られ、これをシリカゲル60（0.040〜0.63mm、99g）の
クロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル（2:1）で溶離する。このようにして、1.33g（9.
11ミリモル、理論収率の78.6％）の｛（Ｓ）−2,2,4−
トリメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メタノー
ルが得られる、＞99％ガスクロマトグラフィーによる純
度、＞99％の対掌体純度（ee）、それぞれ、［α］365
＝−24.2゜（CHCl3中１％）および＋26.0゜（C2H5OH中
0.5％）。
実施例10 ｛（Ｒ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デ
ク−２−イル｝メチルトシレートの調製 10mの塩化メチレン中の1.67g（7.94ミリモル）の
｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デ
ク−２−イル｝メタノールおよび3mのトリエチルアミ
ンの溶液を1.63g（8.54ミリモル）の塩化トシレートで
少しずつ処理し、そして反応混合物を約16時間放置す
る。生ずる褐色の塊を100mの塩化メチレン中に取り、
そして溶液を各回100mの水で２回洗浄する。引き続い
て有機相を蒸発させると、3.1gの褐色がかった油が得ら
れ、これをシリカゲル60（0.040〜0.63mm、70g）のクロ
マトグラフィーにより精製し、塩化メチレンで溶離す
る。このようにして、2.33g（6.84ミリモル、理論収率
の86％）の｛（Ｒ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピ
ロ［4,5］デク−２−イル｝メチルトシレートが得られ
る、99％ガスクロマトグラフィーによる純度、［α］
365＝−29.0゜（CHCl3中１％）。
ク−２−イル｝メチルトシレートの調製 10mの塩化メチレン中の1.67g（7.94ミリモル）の
｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デ
ク−２−イル｝メタノールおよび3mのトリエチルアミ
ンの溶液を1.63g（8.54ミリモル）の塩化トシレートで
少しずつ処理し、そして反応混合物を約16時間放置す
る。生ずる褐色の塊を100mの塩化メチレン中に取り、
そして溶液を各回100mの水で２回洗浄する。引き続い
て有機相を蒸発させると、3.1gの褐色がかった油が得ら
れ、これをシリカゲル60（0.040〜0.63mm、70g）のクロ
マトグラフィーにより精製し、塩化メチレンで溶離す
る。このようにして、2.33g（6.84ミリモル、理論収率
の86％）の｛（Ｒ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピ
ロ［4,5］デク−２−イル｝メチルトシレートが得られ
る、99％ガスクロマトグラフィーによる純度、［α］
365＝−29.0゜（CHCl3中１％）。
実施例11 ｛（Ｒ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４
−イル｝メチルトシレートの調製 25mの塩化メチレン中の1.15g（7.86ミリモル）の
｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４
−イル｝メタノールおよび3mのトリエチルアミンの溶
液を1.90g（9.96ミリモル）の塩化トシレートで少しず
つ処理し、そして反応混合物を約16時間放置する。反応
混合物をを各回100mの水で２回洗浄する。引き続いて
有機相を蒸発させると、3.04gの褐色がかった油が得ら
れ、これをシリカゲル60（0.040〜0.63mm、80g）のクロ
マトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル（3:1）で溶離する；得られる最初のトシレート分画
を再びクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン
／酢酸エチルで溶離する。合計1.78g（5.92ミリモル、
理論収率の75％）の｛（Ｒ）−2,2,4−トリメチル−1,3
−ジオキソラン−４−イル｝メチルトシレートが得られ
る、99％ガスクロマトグラフィーによる純度、［α］
365＝−37.1゜（CHCl3中１％）。
−イル｝メチルトシレートの調製 25mの塩化メチレン中の1.15g（7.86ミリモル）の
｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４
−イル｝メタノールおよび3mのトリエチルアミンの溶
液を1.90g（9.96ミリモル）の塩化トシレートで少しず
つ処理し、そして反応混合物を約16時間放置する。反応
混合物をを各回100mの水で２回洗浄する。引き続いて
有機相を蒸発させると、3.04gの褐色がかった油が得ら
れ、これをシリカゲル60（0.040〜0.63mm、80g）のクロ
マトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル（3:1）で溶離する；得られる最初のトシレート分画
を再びクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン
／酢酸エチルで溶離する。合計1.78g（5.92ミリモル、
理論収率の75％）の｛（Ｒ）−2,2,4−トリメチル−1,3
−ジオキソラン−４−イル｝メチルトシレートが得られ
る、99％ガスクロマトグラフィーによる純度、［α］
365＝−37.1゜（CHCl3中１％）。
実施例12 （Ｒ）−2,3−ジヒドロキシ−２−メチルプロピルトシ
レートの生成 2.22g（6.52ミリモル）の｛（Ｒ）−２−メチル−1,4
−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチルトシ
レートを、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に
メタノールから反復して抽出し、そして残留物をシリカ
ゲル60（0.040〜0.63mm、55g）のクロマトグラフィーに
より精製し、ジエチルエーテル／塩化メチレン（1:2）
で溶離する。829mg（3.18ミリモル、理論値の収率の49
％）の（Ｒ）−2,3−ジヒドロキシ−２−メチルプロピ
ルトシレートが得られる、98％ガスクロマトグラフィー
による純度、［α］365＝−19.9゜（CHCl3中１％）。
レートの生成 2.22g（6.52ミリモル）の｛（Ｒ）−２−メチル−1,4
−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イル｝メチルトシ
レートを、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に
メタノールから反復して抽出し、そして残留物をシリカ
ゲル60（0.040〜0.63mm、55g）のクロマトグラフィーに
より精製し、ジエチルエーテル／塩化メチレン（1:2）
で溶離する。829mg（3.18ミリモル、理論値の収率の49
％）の（Ｒ）−2,3−ジヒドロキシ−２−メチルプロピ
ルトシレートが得られる、98％ガスクロマトグラフィー
による純度、［α］365＝−19.9゜（CHCl3中１％）。
実施例13 （Ｒ）−2,3−ジヒドロキシ−２−メチルプロピルトシ
レートの生成 1.42g（4.74ミリモル）の｛（Ｒ）−2,2,4−トリメチ
ル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メチルトシレート
を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に16ミリ
バール/40℃においてメタノールから反復して抽出し、
そして残留物を最後にシリカゲル60（0.040〜0.63mm、5
5g）のクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン
／ジエチルエーテル（1:1）で溶離する。902mg（3.49ミ
リモル、理論値の収率の74％）の（Ｒ）−2,3−ジヒド
ロキシ−２−メチルプロピルトシレートが得られる、99
％ガスクロマトグラフィーによる純度、［α］365＝−1
9.0゜（CHCl3中１％）。
レートの生成 1.42g（4.74ミリモル）の｛（Ｒ）−2,2,4−トリメチ
ル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メチルトシレート
を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に16ミリ
バール/40℃においてメタノールから反復して抽出し、
そして残留物を最後にシリカゲル60（0.040〜0.63mm、5
5g）のクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン
／ジエチルエーテル（1:1）で溶離する。902mg（3.49ミ
リモル、理論値の収率の74％）の（Ｒ）−2,3−ジヒド
ロキシ−２−メチルプロピルトシレートが得られる、99
％ガスクロマトグラフィーによる純度、［α］365＝−1
9.0゜（CHCl3中１％）。
実施例14 （Ｒ）−α−メチル−２−オキシランメタノールの生成 816mg（3.13ミリモル）の（Ｒ）−2,3−ジヒドロキシ
−２−メチルプロピルトシレートを50mのジエチルエ
ーテル中に溶解し、そしてこの溶液を1.08g（9.68ミリ
モル）のナトリウムｔ−ブチレートで少しずつ処理す
る。３時間撹拌した後、100μ（5.55ミリモル）の水
を添加し、そしてこの混合物をさらに30分間撹拌する。
次いで、生ずるカリウムトシレートを濾過し、そして濾
液を注意して濃縮する（易揮発性のエポキシド）。残留
物をシリカゲル60（0.040〜0.63mm、20g）のクロマトグ
ラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテ
ル（２成分の比は１つの方向に徐々に変化する）で溶離
する。分画を注意して濃縮した後、72mgの粗製（Ｒ）−
α−メチル−２−オキシランメタノールが得られる。毛
管ガスクロマトグラフィーにより対掌体の純度の決定
（キラルパーメチル化β−シクロデキストリン相）によ
り、99％のeeの（Ｒ）−異性体（参照比較）が得られ
る。
−２−メチルプロピルトシレートを50mのジエチルエ
ーテル中に溶解し、そしてこの溶液を1.08g（9.68ミリ
モル）のナトリウムｔ−ブチレートで少しずつ処理す
る。３時間撹拌した後、100μ（5.55ミリモル）の水
を添加し、そしてこの混合物をさらに30分間撹拌する。
次いで、生ずるカリウムトシレートを濾過し、そして濾
液を注意して濃縮する（易揮発性のエポキシド）。残留
物をシリカゲル60（0.040〜0.63mm、20g）のクロマトグ
ラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテ
ル（２成分の比は１つの方向に徐々に変化する）で溶離
する。分画を注意して濃縮した後、72mgの粗製（Ｒ）−
α−メチル−２−オキシランメタノールが得られる。毛
管ガスクロマトグラフィーにより対掌体の純度の決定
（キラルパーメチル化β−シクロデキストリン相）によ
り、99％のeeの（Ｒ）−異性体（参照比較）が得られ
る。
これは酵素の影響下に生成されるアルコール（参照、
実施例３〜９および15）が、未反応エステルの場合にお
けるように、Ｓ−立体配置を有することを意味する。
実施例３〜９および15）が、未反応エステルの場合にお
けるように、Ｓ−立体配置を有することを意味する。
実施例15 ｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４
−イル｝メタノールの調製（固定化された酵素を使用す
る｛（RS）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルブチレートの非対称加水分解） （ｉ）リパーゼＰ−30の部分的精製：精製はM.スギウラ
らの方法［バイオヒミカ・エト・バイオフィジカ・アク
タ（Biochim.Biophys.Acta）、488、353−358（197
7）］に従い実施する:12.5gのリパーゼＰ−30を100m
の酢酸ナトリウム緩衝液（10ミリモル、pH7.0）中に取
り、そしてこの混合物を４℃において30分間撹拌する。
不溶性物質を遠心（43500g、20分、５℃）により除去
し、そして残留する溶液を追加量の緩衝液で100mに希
釈し、これにより酵素活性は2600U/mである［この活
性の測定のため250μのトリブチリンを25mの0.5モ
ルの塩化ナトリウム溶液および1mの0.1モルのリン酸
ナトリウム緩衝液（pH7.0）中に乳化し、そして反応を
酵素の試料の添加により開始する;0.1Nの硫酸水素ナト
リウムの添加によりpH値を7.0に維持しながら、反応の
過程を監視する］。20.9gの硫酸アンモニウム（35％の
飽和）を溶液に30分以内に添加し、そしてこうして形成
した懸濁液を０℃においてさらに2.5時間撹拌する。次
いで、懸濁液を前述のように遠心し、そして沈澱（上澄
み液中の酵素活性の１％）リン酸ナトリウム緩衝液の少
量（50ミリモル、pH7.5）中に溶解し、そして４×１
の同一緩衝液に対して４℃において16時間以内で透析す
る［Spektra/Por、分子のカットオフ限界3500（Spectru
m Medical Industries、米国カリフォルニア州ロサン
ジェルス］。これにより、リパーゼＰ−30の濃縮溶液の
14.7mが得られる（1.33・104U/m；前述したように
して測定した酵素活性）。
−イル｝メタノールの調製（固定化された酵素を使用す
る｛（RS）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルブチレートの非対称加水分解） （ｉ）リパーゼＰ−30の部分的精製：精製はM.スギウラ
らの方法［バイオヒミカ・エト・バイオフィジカ・アク
タ（Biochim.Biophys.Acta）、488、353−358（197
7）］に従い実施する:12.5gのリパーゼＰ−30を100m
の酢酸ナトリウム緩衝液（10ミリモル、pH7.0）中に取
り、そしてこの混合物を４℃において30分間撹拌する。
不溶性物質を遠心（43500g、20分、５℃）により除去
し、そして残留する溶液を追加量の緩衝液で100mに希
釈し、これにより酵素活性は2600U/mである［この活
性の測定のため250μのトリブチリンを25mの0.5モ
ルの塩化ナトリウム溶液および1mの0.1モルのリン酸
ナトリウム緩衝液（pH7.0）中に乳化し、そして反応を
酵素の試料の添加により開始する;0.1Nの硫酸水素ナト
リウムの添加によりpH値を7.0に維持しながら、反応の
過程を監視する］。20.9gの硫酸アンモニウム（35％の
飽和）を溶液に30分以内に添加し、そしてこうして形成
した懸濁液を０℃においてさらに2.5時間撹拌する。次
いで、懸濁液を前述のように遠心し、そして沈澱（上澄
み液中の酵素活性の１％）リン酸ナトリウム緩衝液の少
量（50ミリモル、pH7.5）中に溶解し、そして４×１
の同一緩衝液に対して４℃において16時間以内で透析す
る［Spektra/Por、分子のカットオフ限界3500（Spectru
m Medical Industries、米国カリフォルニア州ロサン
ジェルス］。これにより、リパーゼＰ−30の濃縮溶液の
14.7mが得られる（1.33・104U/m；前述したように
して測定した酵素活性）。
（ii）リパーゼＰ−30の固定化:500μのリパーゼ溶液
を前述のリン酸ナトリウム緩衝液で４倍に希釈し、そし
て500mgのエウペルジット（Eupergit）Ｃビードレット
（Ｒhm、Weiterstadt、FRG）を添加する。次いで、こ
の懸濁液を室温において63時間震盪し、引き続いてビー
ドレットを濾過し、0.1モルの塩化ナトリウム溶液で洗
浄し（濾液中の約0.1％の酵素活性）そして16ミリバー
ルにおいて15分間乾燥する。このようにして、1.36gの
湿ったビードレットが得られる（234U/g、この酵素活性
は前述したように測定する;4℃において数日間貯蔵す
る）。
を前述のリン酸ナトリウム緩衝液で４倍に希釈し、そし
て500mgのエウペルジット（Eupergit）Ｃビードレット
（Ｒhm、Weiterstadt、FRG）を添加する。次いで、こ
の懸濁液を室温において63時間震盪し、引き続いてビー
ドレットを濾過し、0.1モルの塩化ナトリウム溶液で洗
浄し（濾液中の約0.1％の酵素活性）そして16ミリバー
ルにおいて15分間乾燥する。このようにして、1.36gの
湿ったビードレットが得られる（234U/g、この酵素活性
は前述したように測定する;4℃において数日間貯蔵す
る）。
（iii）非対称加水分解： 10.0g（46.2ミリモル）の
｛（RS）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４
−イル｝メチルブチレートを、185mの0.1モルの塩化
ナトリウム溶液および5mの0.1mのリン酸ナトリウム
溶液（pH7.5）中に乳濁する。1.0Nの硫酸水素ナトリウ
ムでpH値を7.5に調節した後、反応を500mgのエウペルジ
ット（Eupergit）ビードレットの添加により開始する。
1.0Nの水酸化ナトリウム溶液を撹拌して添加することに
よって、pH値を7.5の一定値に保持する。合計22.2m
（22.2ミリモル）;6.9時間後、48％の反応の転化率）の
滴定剤の添加後、酵素ビードレットを濾過し、そして各
回10mの0.1モルの塩化ナトリウム溶液で５回洗浄す
る。濾液を一緒にし、そして一緒にした有機相を各回20
0mの塩化メチレンで４回抽出する。次いで、一緒にし
た有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして600
ミリバール/40℃において濃縮する。残留物をシリカゲ
ル60（0.040〜0.63mm、99g）のカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（2:1）で溶離す
る。このようにして、3.02g（20.7ミリモル、理論収率
の44.7％）の標題化合物が得られ、これはガスクロマト
グラフィーにより95％以上の純度であり、そして99％以
上のee％を有する。
｛（RS）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４
−イル｝メチルブチレートを、185mの0.1モルの塩化
ナトリウム溶液および5mの0.1mのリン酸ナトリウム
溶液（pH7.5）中に乳濁する。1.0Nの硫酸水素ナトリウ
ムでpH値を7.5に調節した後、反応を500mgのエウペルジ
ット（Eupergit）ビードレットの添加により開始する。
1.0Nの水酸化ナトリウム溶液を撹拌して添加することに
よって、pH値を7.5の一定値に保持する。合計22.2m
（22.2ミリモル）;6.9時間後、48％の反応の転化率）の
滴定剤の添加後、酵素ビードレットを濾過し、そして各
回10mの0.1モルの塩化ナトリウム溶液で５回洗浄す
る。濾液を一緒にし、そして一緒にした有機相を各回20
0mの塩化メチレンで４回抽出する。次いで、一緒にし
た有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして600
ミリバール/40℃において濃縮する。残留物をシリカゲ
ル60（0.040〜0.63mm、99g）のカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（2:1）で溶離す
る。このようにして、3.02g（20.7ミリモル、理論収率
の44.7％）の標題化合物が得られ、これはガスクロマト
グラフィーにより95％以上の純度であり、そして99％以
上のee％を有する。
なお、本発明の主たる特徴及び態様は以下のとおりで
ある。
ある。
1. 一般式 式中、 R1およびR2の各々は、独立に、メチルまたはエチルで
あるか、あるいは一緒になってペンタメチレンであり、
そして R3′はC2−C9アルカノイルである、 で示されるラセミ体のアルカン酸エステルを、カルボキ
シルエステラーゼ（EC 3.1.1.1）、トリアシルグリセ
ロールリパーゼ（EC 3.1.1.3）、コレステロールエス
テラーゼ（EC 3.1.1.13）またはジアシルグリセロール
リパーゼ（EC 3.1.1.34）のサブクラスの酵素を使用し
て加水分解しそして、必要に応じて、こうして製造され
る式1 b′の（Ｓ）−アルコールを対応する（Ｒ）−ア
ルカンスルホネートまたは（Ｒ）−アリールスルホネー
トにエステル化し、保護基R1R2C＜を切り放し、そして
生ずる（Ｒ）−ジオールをそれ自体既知の方法でｄ−α
−トコフェロールに転化するか、あるいは 一般式 式中、R1、R2およびR3′は上記の意味を有する、 で示される未反応の（Ｓ）−アルカン酸エステルを、一
般式 式中、R1およびR2は上記の意味を有する、 で示される対応する（Ｒ）−アルコールに加水分解し、
（Ｒ）−アルコールを対応する（Ｓ）−アルカンスルホ
ネートまたは（Ｓ）−アリールスルホネートにエステル
化し、保護基R1R2C＜を切り放し、そして生ずる（Ｓ）
−ジオールをそれ自体既知の方法でｄ−α−トコフェロ
ールに転化することを特徴とする一般式 式中、R1およびR2は上記意味を有する、 で示される化合物および、必要に応じて、ｄ−α−トコ
フェロールを製造する方法。
あるか、あるいは一緒になってペンタメチレンであり、
そして R3′はC2−C9アルカノイルである、 で示されるラセミ体のアルカン酸エステルを、カルボキ
シルエステラーゼ（EC 3.1.1.1）、トリアシルグリセ
ロールリパーゼ（EC 3.1.1.3）、コレステロールエス
テラーゼ（EC 3.1.1.13）またはジアシルグリセロール
リパーゼ（EC 3.1.1.34）のサブクラスの酵素を使用し
て加水分解しそして、必要に応じて、こうして製造され
る式1 b′の（Ｓ）−アルコールを対応する（Ｒ）−ア
ルカンスルホネートまたは（Ｒ）−アリールスルホネー
トにエステル化し、保護基R1R2C＜を切り放し、そして
生ずる（Ｒ）−ジオールをそれ自体既知の方法でｄ−α
−トコフェロールに転化するか、あるいは 一般式 式中、R1、R2およびR3′は上記の意味を有する、 で示される未反応の（Ｓ）−アルカン酸エステルを、一
般式 式中、R1およびR2は上記の意味を有する、 で示される対応する（Ｒ）−アルコールに加水分解し、
（Ｒ）−アルコールを対応する（Ｓ）−アルカンスルホ
ネートまたは（Ｓ）−アリールスルホネートにエステル
化し、保護基R1R2C＜を切り放し、そして生ずる（Ｓ）
−ジオールをそれ自体既知の方法でｄ−α−トコフェロ
ールに転化することを特徴とする一般式 式中、R1およびR2は上記意味を有する、 で示される化合物および、必要に応じて、ｄ−α−トコ
フェロールを製造する方法。
2. シュードモナス・フルオレセンス（Pseudmonas flu
orescens）、ムコル・ミエヘイ（Mucor miehei）、リゾ
ープス・デレマル（Rizopus delemar）、リゾープス・
アルリズス（Rizopus arrhizus）、フミコラ・ラヌギノ
サ（Humicola lanuginosa）、リゾープス・ジャバニク
ス（Rizopus javanicus）またはムコル・ジャバニクス
（Mucor javanicus）からのリパーゼを酵素として使用
する、上記第１項記載の方法。
orescens）、ムコル・ミエヘイ（Mucor miehei）、リゾ
ープス・デレマル（Rizopus delemar）、リゾープス・
アルリズス（Rizopus arrhizus）、フミコラ・ラヌギノ
サ（Humicola lanuginosa）、リゾープス・ジャバニク
ス（Rizopus javanicus）またはムコル・ジャバニクス
（Mucor javanicus）からのリパーゼを酵素として使用
する、上記第１項記載の方法。
3. ｛（RS）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,
5］デク−２−イル｝メチルブチレートを｛（Ｓ）−２
−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イ
ル｝メタノールに酵素的に加水分解する、上記第１また
は２項記載の方法。
5］デク−２−イル｝メチルブチレートを｛（Ｓ）−２
−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］デク−２−イ
ル｝メタノールに酵素的に加水分解する、上記第１また
は２項記載の方法。
4. ｛（RS）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン
−４−イル｝メチルブチレートを｛（Ｓ）−2,2,4−ト
リメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メタノール
に酵素的に加水分解する、上記第１または２項記載の方
法。
−４−イル｝メチルブチレートを｛（Ｓ）−2,2,4−ト
リメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル｝メタノール
に酵素的に加水分解する、上記第１または２項記載の方
法。
5. 式I aにおいて、R1およびR2の両者がメチルである
か、あるいは一緒になってペンタメチレンであり、そし
て式I b′または式I b″のアルコールを対応する（Ｒ）
−トシレートまたは（Ｓ）−トシレートにエステル化す
る、上記第１〜４項のいずれかに記載の方法。
か、あるいは一緒になってペンタメチレンであり、そし
て式I b′または式I b″のアルコールを対応する（Ｒ）
−トシレートまたは（Ｓ）−トシレートにエステル化す
る、上記第１〜４項のいずれかに記載の方法。
6. 50パーセントの反応転化率が達成された後、加水分
解を中断する、上記第１〜５項のいずれかに記載の方
法。
解を中断する、上記第１〜５項のいずれかに記載の方
法。
7. 一般式 式中、 R1およびR2の各々は、独立に、メチルまたはエチルで
あるか、あるいは一緒になってペンタメチレンであり、
そしてR3はC2−C9アルカノイルである、アルカンスルホ
ニルまたはアリールスルホニルであり、ただしR1および
R2の両者がメチルであるとき、R3は水素と異なり、そし
てR1およびR2が一緒になってペンタメチレンであり且つ
R3が水素であるとき、化合物Ｉはキラルである、 で示される化合物。
あるか、あるいは一緒になってペンタメチレンであり、
そしてR3はC2−C9アルカノイルである、アルカンスルホ
ニルまたはアリールスルホニルであり、ただしR1および
R2の両者がメチルであるとき、R3は水素と異なり、そし
てR1およびR2が一緒になってペンタメチレンであり且つ
R3が水素であるとき、化合物Ｉはキラルである、 で示される化合物。
8. 一般式 式中、R1およびR2は上記第７項に記載の意味を有し、
そして R3′はC2−C9アルカノイルである、 で示される上記第７項記載の化合物。
そして R3′はC2−C9アルカノイルである、 で示される上記第７項記載の化合物。
9. （Ｓ）−対掌体の形態である、上記第８項記載の化
合物。
合物。
10. 一般式 式中、 R1およびR2の各々は、独立に、メチルまたはエチルで
あるか、あるいは一緒になってペンタメチレンであり、
ただしR1およびR2の両者はメチルでなく、そしてR1およ
びR2が一緒になってペンタメチレンであるとき、化合物
Ｉはキラルである、 で示される化合物。
あるか、あるいは一緒になってペンタメチレンであり、
ただしR1およびR2の両者はメチルでなく、そしてR1およ
びR2が一緒になってペンタメチレンであるとき、化合物
Ｉはキラルである、 で示される化合物。
11. （Ｓ）−対掌体または（Ｒ）−対掌体の形態であ
る、上記第10項記載の化合物。
る、上記第10項記載の化合物。
12. 一般式 式中、R1およびR2は上記第７項に記載の意味を有し、
そしてR3″はアルカンスルホニルまたはアリールスルホ
ニルである、 で示される上記第７項記載の化合物。
そしてR3″はアルカンスルホニルまたはアリールスルホ
ニルである、 で示される上記第７項記載の化合物。
13. （Ｓ）−対掌体または（Ｒ）−対掌体の形態であ
る、上記第12項記載の化合物。
る、上記第12項記載の化合物。
14. ｛（RS）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,
5］デク−２−イル｝メチルブチレート、 ｛（RS）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルブチレート、 ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルブチレート、 ｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルブチレート、 ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メタノール、 ｛（Ｒ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メタノール、 ｛（Ｒ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルトシレート、 ｛（Ｒ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルトシレート、 ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルトシレート、 ｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルトシレート、 から選択される、上記第７項記載の化合物。
5］デク−２−イル｝メチルブチレート、 ｛（RS）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルブチレート、 ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルブチレート、 ｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルブチレート、 ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メタノール、 ｛（Ｒ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メタノール、 ｛（Ｒ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルトシレート、 ｛（Ｒ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルトシレート、 ｛（Ｓ）−２−メチル−1,4−ジオキサスピロ［4,5］
デク−２−イル｝メチルトシレート、 ｛（Ｓ）−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−
４−イル｝メチルトシレート、 から選択される、上記第７項記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｅ (56)参考文献 特開 昭50−36465（ＪＰ，Ａ) Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅ ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，54［１］（1989) ｐ．248−265 Ｔｅｔｒｄｈｅｄｒｏｎ，44［９ ］（1988）ｐ．2575−8582 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ. Ｃｏｍｍｕｎ．，［８］（1987）ｐ. 538−539 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 317/08 - 317/72 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 式中、 R1およびR2は各々独立にメチルまたはエチルであるか、
あるいは一緒になってペンタメチレンであり、そして R3′はC2−C9アルカノイルである、 で示されるラセミ体のアルカン酸エステルを、カルボキ
シルエステラーゼ（EC 3.1.1.1）、トリアシルグリセ
ロールリパーゼ（EC 3.1.1.3）、コレステロールエス
テラーゼ（EC 3.1.1.13）またはジアシルグリセロール
リパーゼ（EC 3.1.1.34）のサブクラスの酵素を使用し
て加水分解することを特徴とする一般式 式中、R1およびR2は上記の意味を有する、 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】請求項１記載の酵素的加水分解法によって
製造される式I b′の化合物をエステル化して一般式 式中、 R1およびR2は請求項１記載の意味を有し、そして R3″はアルカンスルホニルまたはアリールスルホニルで
ある、 で示される対応する（Ｒ）−アルカンスルホネートまた
は（Ｒ）−アリールスルホネートとなし、保護基Ｒ′R2
Cを離脱させ、そして生ずる一般式 式中、R3″は上記の意味を有する、 で示される（Ｒ）−ジオールをｄ−α−トコフエロール
に転化することを特徴とするｄ−α−トコフエロールの
製造方法。 - 【請求項３】請求項１記載の酵素的加水分解法において
未反応の一般式 式中、R1、R2およびR3′は請求項１記載の意味を有す
る、 で示される（Ｓ）−アルカン酸エステルを加水分解して
一般式 式中、R1およびR2は請求項１記載の意味を有する、 で示される対応する（Ｒ）−アルコールとなし、該
（Ｒ）−アルコールをエステル化して一般式 式中、 R1およびR2は請求項１記載の意味を有し、そして R3″はアルカンスルホニルまたはアリールスルホニルで
ある、 で示される対応する（Ｓ）−アルカンスルホネートまた
は（Ｓ）−アリールスルホネートとなし、保護基R1R2C
を離脱させ、そして生ずる一般式 式中、R3″は上記の意味を有する、 で示される（Ｓ）−ジオールをｄ−α−トコフエロール
に転化することを特徴とするｄ−α−トコフエロールの
製造方法。 - 【請求項４】一般式 式中、 R1およびR2は各々独立にメチルまたはエチルであるか、
あるいは一緒になってペンタメチレンであり、そして R3は水素、C2−C9アルカノイル、アルカンスルホニルま
たはアリールスルホニルである、 ただし、R1およびR2の両者がメチルであるとき、R3は水
素またはアリールスルホニルと異なり、そしてR1および
R2が一緒になってペンタメチレンであり且つR3が水素で
あるとき、化合物Ｉはキラルである、 で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH01093/89-7 | 1989-03-23 | ||
| CH109389 | 1989-03-23 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2067386A Expired - Fee Related JP3012273B2 (ja) | 1989-03-23 | 1990-03-19 | ジオキソラン誘導体 |
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| EP (1) | EP0388778B1 (ja) |
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| DK559887A (da) * | 1986-11-28 | 1988-05-29 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af carbinolderivater |
-
1990
- 1990-03-13 US US07/492,166 patent/US5232852A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1990-03-15 EP EP90104859A patent/EP0388778B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 AT AT90104859T patent/ATE132864T1/de not_active IP Right Cessation
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Non-Patent Citations (3)
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|---|
| Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５４［１］（１９８９）ｐ．２４８−２６５ |
| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，［８］（１９８７）ｐ．５３８−５３９ |
| Ｔｅｔｒｄｈｅｄｒｏｎ，４４［９］（１９８８）ｐ．２５７５−８５８２ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| US5232852A (en) | 1993-08-03 |
| EP0388778A3 (de) | 1992-01-08 |
| JPH03215482A (ja) | 1991-09-20 |
| EP0388778A2 (de) | 1990-09-26 |
| ATE132864T1 (de) | 1996-01-15 |
| DE59010041D1 (de) | 1996-02-22 |
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