JP3010067B2 - 安定で水溶性の化学発光性１、２―ジオキセタンおよびそれらの中間体の合成法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、安定で水溶性の化学発光性１、２−ジオキ
セタンの新規な合成法およびそのような１、２−ジオキ
セタンの合成の際に得られる新規な中間体に関する。

関連技術の説明 中心構造が、隣接する炭素及び酸素原子の対を含有す
る（後者は過酸化物結合を形成する）４員環の環状有機
過酸化物である、１、２−ジオキセタンは公知の化合物
であるが、最近まではめったに用いられない種類の化合
物であった。ある種の１、２−ジオキセタンは下記に記
載のように、例えば酵素の作用による、化学発光性の分
解を示すように製造することができる：ブロンスタイ
ン、国際公開第88/00695号、「ジオキセタンの酵素によ
る分解を利用した物質の検出方法（Method of Detectin
g Substance Using Enzymatically−Induced Decomposi
tion of Dioxetanes）」、1988年１月28日公開；ブロン
スタイン等、国際公開第89/06650号、「分析試験に用い
るジオキセタン（Dioxetanes for Use in Asseys）」、
1989年７月27日公開；エドワード、国際公開第89/06226
号、「１、２−ジオキセタン及びその中間体の合成（Sy
nthesis of 1、２−dioxethane and Intermetdiates Th
erefor）」、1989年７月13日公開；エドワード等、米国
特許第4,952,707号、「新規な化学発行性縮合多環式環
含有１、２−ジオキセタン及びこれらを用いる分析試験
法（Novel chemiluminescent Fused polycyclic Ring−
containing 1、２−dioxetanes and Assays）」、1990
年８月28日発行；およびブロンスタイン、I.Y.等、「新
規な酵素基質および免疫検定法におけるそれらの応用
（Novel Enzyme Substrates and Their Application in
Immunoassay）」、J.Biolum.Chem.、2:186（1988）。

そのような化学発行の際に放出される光の量は発光物
質の濃度の程度を示し、これは換言すると、その先駆体
である１、２−ジオキセタンの濃度の程度を示す。従っ
て、発光の強度を測定することによって、１、２−ジオ
キセタンの濃度、それ故試験物質（例えば、生物試験に
おける特定の結合対の１、２−ジオキセタン部分に結合
した生物学的成分）の濃度を測定することができる。
１、２−ジオキセタン環上の置換基を適切に選択するこ
とにより、特に、分子の化学安定性の調整が可能とな
り、これは換言すると、化学発光の開始を制御する手段
となり、その結果そのような化学発光は実際の目的、例
えば免疫検定法、核酸プローブ試験、酵素試験等にます
ます有用なものとなってきた。

オレフィン性二重結合の光酸化による１、２−ジオキ
セタンの製造はマツール（Mazur）S.等、J.Am.Chem.So
c.、92:3225（1970）で公知である。しかしながら、容
易に得られる出発物質から誘導されるオレフィン性不飽
和先駆体からの、置換１、２−ジオキセタンの簡単でか
つ一般的な合成法が求められている。これに関連して、
式： （式中、Ｔ、R³、ＹおよびＺは下記の通りである） の１、２−ジオキセタンを、一般式： のエノールエーテル型先駆体から製造する商業的に有用
な方法が求められている。

マクマレー等［McMurry.J.E.等、J.Org.Chem.、43:32
55（1978）］は、カルボニル基の、チタンで誘導される
還元カップリングで、オレフィンを形成することについ
て述べている。シャープ（Schaap）,A.P.の1988年１月2
7日付のヨーロッパ公開特許第254、051号およびブロン
スタイン、I.Y.1986年の上記の文献には、この反応を用
いて、以下の一般的な反応： によって式（II）の化合物を製造することが記載されて
いる。

メカニズムがイオン性のものである脂肪族ケトンとジ
アリールケトンとの間の同様な混合カップリングと較べ
た場合、上記の非対称マクマレーカップリングに伴うい
くつかの問題点が、上記の式で作用するラジカルに基づ
くメカニズムの場合、特に重要となる。混合カップリン
グ生成物が好ましい場合、エステル共反応体に較べてモ
ル過剰量の高価なＴ＝Ｏケトンを使用することがしばし
ば必要であり、同時に最高収率が低いということは、こ
の方法が小規模操作の場合にのみ適するということにな
る。さらに、反応が周知のようにきまぐれであること、
カップリングを行うのに大量のTiCl₃/LiAlH₄が必要であ
ること、そして好ましいエノールエーテルからの分離が
難しい副生成物が形成されることも、この方法を商業的
に有用な方法とする足かせとなる。さらに、 のような特定の有用なメタ置換出発物質は、置換基が還
元されたり、加水分解されたり、あるいはＴ＝Ｏとの還
元カップリングに加わるので、マクマレー試薬と共に使
用することはできない。すなわち、二重結合はどの場合
も特定の領域に導入することはできない。

エノールエーテルはまた、塩基性媒体中でのアルコキ
シメチレンシランまたはホスホランとアルデヒドまたは
ケトンとのピーターソンまたはウイッチヒ反応によって
製造されてきた［マグナス,P.、等、Organometallics、
1:553（1982）；ワインバーグ,H.およびメイジャー,E.
W.,Tetrahedron lett.、41:3997（1979）］。上記のブ
ロンスタイン、1986には、ホスホニウムイリドとＴ＝Ｏ
ケトンとのウイッチヒ反応を用いた上記の式（II）のオ
レフィンの合成についての記載がある。ウイッチヒ反応
の主な利点はイオン性の反応であることであり、ほとん
どの場合、二重結合の特定の領域に導入することができ
る。

しかしながら、ウイッチヒ反応の問題点の１つは、生
成物であるアルケンを酸化ホスフィン副生成物から分離
することが、これらの化合物の溶解度特性が似ているた
め、難しいということである。別の問題点は、初めにに
生成されるホスホニウムイリドが、比較的高価なホスフ
ィン出発物質からしか製造できないことである［ウォー
カー,B.J.、in Cadogan.J.I.G.,ed.、「有機合成におけ
る有機隣試薬（Organophosphorus Reagents in Organic
Syntheses）」、アカデミックプレス、ニューヨーク、
（1978）、第155−205頁］。また。ホスホニウムイリド
は比較的弱い求核性のものであるので、これらは限られ
た範囲のカルボニル化合物とのみ反応し、そしてこれを
行うには比較的きびしい反応条件を必要とする［［ガシ
ュルスト（Gushurst,A.J.、等、J.Org.Chem.、53;3397
（1988）］。最後に、ウィッチヒ反応では副反応がしば
しば生じ、これはまた収率が比較的低い一因となってい
る［ホーナー,L.等、Chem.Ber.、95:581（1962）］。

マクマレーおよびウイッチヒ反応の両者は、特に商業
的規模での酵素による開裂が可能な１、２−ジオキセタ
ン用のオレフィン中間体の合成に用いる場合、多くの問
題点が伴うので、安定で水溶性の、酵素で開裂しうる化
学発光性１、２−ジオキセタンの合成に有用なエノール
エーテルへのより適したルートが求められる。

発明の要旨 本発明はこの要求を満たすものである。安定で水溶性
の化学発光性１、２−ジオキセタン、特に、酵素での開
裂が可能であり、安定化および可溶化基で置換されかつ
発蛍光団を含むこれらの化合物の新規な合成法であり、
しかもこれまで用いられてきた反応に特有の問題のない
新規な合成法をこのたび見いだした。特に、本発明は、
まず初めに、目的の１、２−ジオキセタン最終生成物の
基本エノールエーテル中間体を合成する際に、ジアルキ
ル １−アルコキシ−１−アリールメタンホスホネート
安定化カルボアニオン中間体を用いる上記のような１、
２−ジオキセタン合成ルートに関する。

上記式（Ｉ）のような安定で水溶性の化学発光性１、
２−ジオキセタンの合成に用いられるエノールエーテル
を製造するために、ホーナー・エモンス反応［ホーナ
ー,L.等、Chem.Ber.、91:61（1958）；ワズワース,W.
S.、J.Am.Chem.Soc.、83;1733（1961）］でホスホネー
ト安定化カルボアニオンを使用すると、そのようなエノ
ールエーテル中間体を合成するこれまでの方法に較べ
て、幾つかの利点があることを見いだした。これらの利
点は：広範囲の補助的官能基の存在下でオレフィン性二
重結合を特定の領域へ導入できること；ホスホニウムイ
リドに較べて求核性が高くなっていること、これはホス
ホネート安定化カルボアニオンと反応しうるケトンの種
類を多くするばかりでなく、この反応を穏やかな条件で
行えるようにする；ウイッチヒ反応を用いて得られるも
のより、アルケンおよび隣含有副生成物が易分離性であ
ること（本発明の実施で生成される燐酸ジエステル塩副
生成物は非常に水溶性のものである）；ホスホニウムイ
リドに較べて、ホスホネートカルボアニオンの反応性お
よび安定性が高くなっているため、ベタインの形成が容
易であること；出発物質、すなわち、トリアルキルホス
ファイトが、ウイッチヒ反応に必要なより高価なホスフ
ィンより、安価にかつ都合よく製造されることである。

さらにまた、ルイス酸の存在下でのアリールアルデヒ
ドジアルキルアセタールとトリアルキルホスファイトま
たはトリアルキルシリルジアルキルホスファイトとの反
応［ブルックハウス,D.等、合成（Syntheses）、330（1
984）；オウ、D.Y.等、Syn.Comm.16（８）、859（198
6）］は、アルファアルコキシアリールメチルハロゲン
化物とトリアルキルホスファイトとの間にアルブゾフ反
応［アルブゾフ,A.E.等、Chem.Ber.、60:291（1927）］
を用いる公知のルートよりも、一般的で簡単な、Ｔ＝Ｏ
ケトンまたはジオン（Ｏ＝Ｔ＝Ｏ）を用いるホーナー・
エモンス反応のためのホスホネート中間体へのルートを
提供するばかりでなく、このように用いた、開鎖または
環状のもの（例えば、１、３−ジオキソランまたはジオ
キサン）でもよいアリールアルデヒドジアルキルアセタ
ールのアリール部分は、電子供与または電子受容メタ置
換基で置換することができることを見いだした。得られ
るメタ置換ジアルキル １−アルコキシ−１−アリール
メタンホスホネートは（１つを除いて本発明では有用で
ない）［クリーリー（Creary］,X,等、J.Org.Chem.、5
0:2165（1985）］、従来公知のものではない。１、２−
ジオキセタン基の付いている位置に対してメタ位置に電
子供与部分を最終的につくると、ジオキセタン環の４位
に、発蛍光団形成基を含有する単環式または多環式芳香
族環が置換された上記式（Ｉ）のような１、２−ジオキ
セタンから一重項励起状態を作り出す効率が最大になる
ことが分かったので、メタ置換アリール基が好ましい。

係属中のエドワード等の米国特許第4,952,707号に記
載かつ請求されているように、縮合多環式芳香族環含有
置換ジアルキル １−アルコキシ−１−アリールメタン
ホスホネートを使用し、そしてその不安定な置換基また
はその先駆体が、メタンホスホネート基および上記の不
安定な置換基の付いている位置の炭素原子を含めて、環
原子、例えば環の炭素原子、の合計が奇数の整数、好ま
しくは５以上となるような位置で環に付いていると、適
当な環境下で分解したとき、このように製造された１、
２−ジオキセタンは、これとは異なる置換が行われてい
る環の場合よりも、強度が強くかつ持続時間が長い赤に
変化する光を放出する。

他の置換基がこれらのホスホネートの芳香族環上のど
こにあってもよいが、化学的なまたは酵素による開裂が
可能な部分に合成することができる少なくとも１つの置
換基は、アルコキシ、アルアルコキシまたはアリールオ
キシ基およびホスホネートエステル基の隣原子によって
さらに置換されている「ベンジル」炭素原子に対して、
メタまたは奇数位置に存在する。

合成可能な基の例は、ジエチル １−メトキシ−１−
（３−ブロモフェニル）メタンホスホネート中の臭素原
子であり、これはＴ＝Ｏケトンを用いてホーナー・エモ
ンス反応を行うとエノールエーテル、例えば： となる。このエノールエーテルは元素硫黄、ジメチルジ
スルフィドまたはメチルメチルチオメチルースルホキシ
ドとの反応のためのグリニャール試薬または有機リチウ
ム誘導体に変えて、相当するエノールエーテルチオフェ
ノールまたはそのメチルエーテルにすることができる。
同じ有機金属成分をトリメチルシリルアジドまたはアジ
ドメチルフェニルスルフィドと反応させて［タナカ、N.
等、J.C.S.Chem.Comm.1322（1983）；トロスト（Tros
t）,B.等、J.Am.Soc.、103:2483（1981）］、メタアミ
ノフェニルエノールまたはそのＮ−アシルまたはスルホ
ンアミド誘導体を得ることができる。

また、式： （式中、アルカリ金属陽イオンであるAM⁺はリチウムナ
トリウムまたはカリウムであり、Ｔ、R³、X¹およびＹは
上記の通りである） のヒドロキシアリールエノールエーテルアルカリ金属塩
を、この反応経路の行程6aおよび6bの生成物である化合
物ｊとして示される相当する遊離ヒドロキシ化合物の代
わりに用いて、上記の反応経路の工程７のアシル化反応
または工程８の燐酸化反応または工程11のグリコシル化
反応を行なうと、しばしば有利であることが分かった。
ある場合には、遊離ヒドロキシ化合ではなくエノールエ
ーテルのアルカリ金属塩を用いると、反応材料の節約に
なる。例えば、上記工程７の方法によるエノールエーテ
ルのアルカリ金属のアシル化、あるいは工程８の方法に
よるアルカリ金属塩の燐酸化反応は、いずれの場合もル
イス塩基を使用しないで行うのが好ましい。また別の場
合には、反応工程が実際に少なくなる。例えば、反応後
プロトン存在条件下での処理を行う外は、工程6aおよび
6bの上記の反応条件を用いるだけで、エノールエーテル
が遊離ヒドロキシ化合物としてではなく、そのアルカリ
金属塩として得られる。それ故、初めに遊離ヒドロキシ
化合物を単離し、次いで別の反応で塩を形成することに
よって、アルカリ金属塩を得る必要はない。その代わり
に、このようにして得たアルカリ金属塩は、沈殿によっ
て分離することも、あるいはその場でのアシル化、燐酸
化またはグリコシル化反応に使用することもできる。

本発明の目的は、上記の式（Ｉ）のような安定で、水
溶性の、化学的、熱的かつ酵素的に分解しうる化学発光
性１、２−ジオキセタンの簡単で、安価な、高収率で集
中的な化学合成法を提供するものであり、これは、置換
アリールアルデヒドアルキルおよびシクロアルキルアセ
タールおよびホスホネート安定化カルボアニオンを形成
しうる新規なホスホネート誘導体を、そのような１、２
−ジオキセタン最終生成物のエノールエーテル先駆体を
形成する際の中間体として用いるルートによる方法であ
る。

本発明の別の目的は、本発明の化学発光性１、２−ジ
オキセタンの合成に用いる、個々の置換アリールアルデ
ヒドアルキルおよびシクロアルキルアセタール、ホスホ
ネート誘導体およびエノールエーテル中間体を合成する
方法を提供するものである。

本発明のさらに別の目的は、新規な組成物として、
１、２−ジオキセタンの合成に有用な置換アリールアル
デヒドアルキルおよびシクロアルキルアセタール、ホス
ホネート誘導体およびエノールエーテル中間体を提供す
るものである。

本発明のさらに別の目的は、国際公開第88/00695号
（1988年１月28日公開）に記載かつ特許請求されてい
る、安定で、水溶性の化学発光性１、２−ジオキセタン
の新しい合成法の変形法を提供するものである。

本発明の別の目的は、国際公開第88/06226号（1989年
７月13日公開）に記載かつ特許請求されている、アセチ
ル化、燐酸化およびグリコシル化反応に有用なエノール
エーテルアルカリ金属塩中間体を得る方法を提供するも
のである。

本発明の別の目的は、反応材料が節約されるまたは反
応工程が少なくなるあるいはこれらの両方の結果が得ら
れる、エノールエーテルアルカリ金属塩中間体を得る方
法およびこれらを使用する方法を提供するものである。

以下の実施例および請求の範囲で、本発明のこれらの
目的および別の目的そしてそれらの利点について詳しく
説明する。

発明の詳細な説明 １、２−ジオキセタン、特に、上記のブロンスタイ
ン、ブロンスタイン等、エドワードおよびエドワード等
の係属中の出願に記載の、Ｔがスピロ結合置換基であ
り、そのジェム炭素がジオキセタン環の３−炭素原子で
ある。酵素で開裂しうるジオキセタン、およびそれらの
熱的、化学的および電子化学的に開裂可能な類似物は、
本発明の方法で合成することができる水溶性の化学発光
性１、２−ジオキセタン化合物の１種である。これらの
１、２−ジオキセタンは上記式（Ｉ）で表すことができ
る。Ｔは安定化基である。最も好ましい安定化基は、ス
ピロ結合によりジオキセタン環の３−炭素原子に結合
し、そしてそれぞれが３−12の炭素原子を有する２つ以
上の縮合環を有する縮合ポリシクロアルキリデン基であ
り、それには例えば、アダマント−２−インデンがあ
り、これはさらに不飽和結合または１、２−縮合芳香族
環、あるいは炭素原子数１−12の置換または非置換アル
キル基、例えば第３ブチルまたは２−シアノエチル、あ
るいはアリールまたは置換アリール基、例えばカルボキ
シフェニル、あるいはハロゲン基、例えばクロロ、ある
いはヒドロキシル基または炭素原子数１−12の置換また
は非置換アルコキシまたはアリールオキシ基、例えばエ
トキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ、カル
ボキシメトキシまたはポリエチレンオキシ基を含んでい
てもよい。

記号R³はC₁−C₂₀非分岐鎖または分岐鎖、置換または
非置換、飽和または不飽和アルキル基、例えば、メチ
ル、アリルまたはイソブチル；ヘテロアラルキルまたは
アラルキル（エチレン性不飽和アラルキルを含む）、例
えばベンジルまたはビニルベンジル；さらに置換されて
いてもよい多環式（縮合環）またはヘテロ多環式アラル
キル、例えばナフチル−メチルまたは２−ベンゾチアゾ
ール−２−イル）エチル；飽和または不飽和シクロアル
キル基、例えばシクロヘキシルまたはシクロヘキセニ
ル;N、ＯまたはＳヘテロ原子含有基、例えば４−ヒドロ
キシブチル、メトキシエチルまたはポリアルキレンオキ
シアルキル；発光フラグメントがラクトン環を含有する
ようにＹに縮合していてもよいアリール基、または酵素
で開裂するとジオキセタン環に結合した電子に富む部分
となることができる結合を含む酵素で開裂しうる基であ
り；好ましくは、Ｘはメトキシ基である。

記号Ｙは、エネルギーを吸収して励起エネルギー状態
を形成し、光学的に検出可能なエネルギーを放出して元
のエネルギー状態に戻ることができる、光を放出する発
蛍光団を形成する基である。好ましいのは、フェニル、
ビフェニル、９、10−ジヒドロフェナントリル、ナフチ
ル、アントリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニ
ル、フェナントリル、ピレニル、クマリニル、カルボス
チリル、アクリジニル、ジベンゾスベリル、フタリルま
たはこれらの誘導体である。

記号Ｚは、水素（この場合、ジオキセタンは熱によっ
て酸素−酸素結合を壊して開裂することができる）、化
学開裂が可能な基、例えばヒドロキシル基、アルカノイ
ルオキシまたはアロイルオキシエステル基、シリルオキ
シ基、あるいは酵素によって開裂されてジオキセタン環
に結合した電子に富んだ部分となりうる結合を含む酵素
で開裂しうる基、例えば、開裂したとき、Ｙに付いた酸
素アニオン、硫黄アニオン、アミノまたは置換アミノ
基、あるいは窒素アニオン、特にスルホンアミドアニオ
ンのようなアミドアニオンを生じる結合を表す。

置換基Ｔ、R³およびＺの１つ以上に、１、２−ジオキ
セタンの水溶性を高める置換基、例えばカルボン酸、例
えばカルボキシメトキシ基、スルホン酸、例えばアリー
ルスルホン酸基、またはこれらの塩、あるいはトリメチ
ルアンモニウムのような４級アミノ塩基、あるいは適当
な対イオンが含まれていてもよい。

酵素で開裂しうる１、２−ジオキセタンを用いるとき
は、例えばホスフェートモノエステル基のようなＺ置換
基中の結合が開裂して、より低い酸化電位のＹオキシ−
アニオンを生じる、換言すると、ジオキセタンを不安定
化し、そしてその酸素−酸素結合を開裂する、アルカリ
性ホスファターゼのような酵素を用いて開裂を行うこと
ができる。あるいは、触媒抗体を用いて、Ｚ置換基を開
裂してもよい。不安定化はまた、酸素−酸素結合を直接
開裂する酸化還元酵素のような酵素を用いて行うことも
できる；前記国際公開第88/00695号（1988年１月28日公
開）を参照。

上記式ＩのＺは、ホスフェートエステル基の他に、酵
素で開裂しうるアルカノイルオキシ基であってもよく、
その例として以下のものが挙げられる：アセテートエス
テル基、オキサカルボキシレート基、またはオキサアル
コキシカルボニル基、１−ホスホ−２、３−ジアシルグ
リセリド基、１−チオ−Ｄ−グルコシド基、アデノシン
トリホスフェート類似体基、アデノシンジホスフェート
類似体基、アデノシンモノホスフェート類似体基、アデ
ノシン類似体基、α−Ｄ−ガラクトシド基、β−Ｄ−ガ
ラクトシド基、α−Ｄ−グルコシド基、β−Ｄ−グルコ
シド基、α−Ｄ−マンノシド基、β−Ｄ−マンノシド
基、β−Ｄ−フルクトフラノシド基、β−Ｄ−グルコシ
ジュロネート基、アミド基、ｐ−トルエンスルホニル−
Ｌ−アルギニンエステル基またはｐ−トルエンスルホニ
ル−Ｌ−アルギニンアミド基。

本発明の１、２−ジオキセタンの製法について、４位
にアルコキシ（またはアリールオキシ）およびアリール
置換基［後者（ここではアリールＹ置換基として説明す
る）はそれ自体が１つ以上のX¹基で置換されており、こ
れらの置換基は互いにオルト、メタまたはパラの位置に
ある］を有する１、２−ジオキセタンを製造する以下の
反応経路からある程度説明することができる。基R²また
はX¹は反応の間、不変である必要はなく、核反応段階に
おいて構造的に互換性のある条件の下で相互変換しても
よい。

これらの式中、いづれのＱも個々に、塩素または臭素
のようなハロゲン、またはOR¹であり;R¹は個々に、トリ
アルキルシリル基または炭素原子数12以下の低級アルキ
ル基、例えばエチル、プロピルまたはブチルであり;R²
はヒドロキシル基、エーテル（OR⁴）またはチオエーテ
ル（SR⁴）基（R⁴は、炭素原子数20以下の置換または非
置換アルケニル、低級アルキルまたはアラルキル基、例
えばメチル、アリル、ベンジルまたはｏ−ニトロベンジ
ルであり;R²はまた、アセトキシ、ピバロイルオキシま
たはメシトイルオキシのようなアシルオキシ基、塩素ま
たは臭素のようなハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、
モノまたはジ（低級）アルキルアミノ基またはその酸塩
（各低級アルキル置換基は７以下の炭素原子を含み、例
えばメチル、エチルまたはブチルであり、これらの低級
アルキル基のいづれかまたは全ては、１つ以上の縮合環
を形成するＹと結合してもよい）、NHSO₂R⁵基（R⁵はメ
チル、トリルまたはトリフルオロメチルである）であ
り;R²はまた、４−メトキシフェニルのような炭素原子
数20以下の置換アリール、ヘテロアリール、β−スチレ
ニル基、または６−メトキシベンゾチアゾール−２−イ
ル基であり;R³は、メチル、トリフルオロエチルまたは
ベンジルのような炭素原子数20以下の置換または非置換
低級アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラ
ルキル基、さらに置換されていてもよい炭素原子数14以
下のアリールまたはヘテロアリール基、例えば４−クロ
ロフェニル基、（低級）アルキル−OsiX₃基（低級アル
キル基は６以下の炭素原子を含み、例えばエチル、プロ
ピルまたはヘキシルであり、Ｘは個々にメチル、フェニ
ルまたはｔ−ブチル、アルコキシ（低級）アルキル基、
例えばエトキシエチルまたはエトキシプロピル、エチ
ル、ブチルまたはヘキシルのような炭素原子数６以下の
ヒドロキシ（低級）アルキル基、またはアミノ（低級）
アルキルまたはモノまたはジ（低級）アルキルアミノア
ルキル基（各低級アルキル基は７以下の炭素原子を含
み、例えばメチル、エチルである）、またはベンジルで
あり;X¹は水素あるいは置換または非置換アリール、ア
ラルキル、ヘテロアリールまたは４、５−ジフェニルオ
キサゾール−２−イルのような炭素原子数20以下のヘテ
ロアラルキル基、または３、６−ジメトキシ−９−ヒド
ロキシキサンテン−９−イル基、アリル基、ヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルの
ような炭素原子数６以下のヒドロキシ（低級）アルキル
基、（低級）アルキル−OSiX₃基（アルキルおよびＸ基
は上記の通りである）、エーテル（OR⁴）またはチオエ
ーテル（SR⁴）（R⁴は上記の通りである）、SO₂R⁶基（R⁶
はメチル、フェニルまたはNHC₆H₅、メチル、トリフルオ
ロメチルまたはｔ−ブチルのような炭素原子数７以下の
置換または非置換アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ア
ルデヒド官能基またはそのオキシムまたはジメチルヒド
ラゾン、炭素原子数が６以下で、ハライド基が塩素また
は臭素であるアルキルハライド基、ハロゲン基、ヒドロ
キシル基、カルボキシル基またはその塩、エステルまた
はヒドラジド誘導体、トリメチルシリル基のようなトリ
−置換ケイ素がベースになっている基、またはホスホリ
ルオキシ（ホスフェートモノエステル）基である。

前記反応経路の工程１は、トリエチルアミンのような
塩基の存在下で、燐トリハロゲン化物、例えば酸塩化燐
またはジアルクルクロロホスファイト、とアルコール、
例えば短鎖アルキルアルコール、好ましくはメタノー
ル、エタノールまたはブタノールのような炭素原子数７
以下のもの、とから第３亜燐酸アルキルエステルを形成
するものである。アルカリ金属アルコレートまたはトリ
アルキルシラノレートはまた、クロロホスファイトとの
直接反応に使用することもできる。

工程２は、アリルアルデヒドまたはヘテロアリールア
ルデヒドをアルコール、R³OH、と反応させて相当するア
リールアルデヒドアセタールを得るものであり、アリー
ルアルデヒドはベンズアルデヒド、ナフトアルデヒド、
アントラアルデヒド等、またはｍ−またはｐ−フタルア
ルデヒドのようなアリールジアルデヒド等である。アリ
ールアルデヒド上のR²は、上記のベンズアルデヒド中の
アルデヒド基が付いている位置に対してメタの位置にあ
るのが好ましく、これは酸素結合官能基、例えばピバロ
イルオキシ、アセトキシ等のようなエステル基、メトキ
シ、ベンゾイルオキシ等のようなエーテル基、ニトロ
基、ハロゲン原子あるいは水素である（以下の表２−６
を参照）。アリールアルデヒド上の官能基X¹は、アルデ
ヒド基がアリール環に付いている位置に対してオルト、
メタまたはパラの位置にあり、これはメトキシ、エトキ
シ等の低級アルコキシ基、水素あるいはアリール基であ
る（以下の表２を参照）。アルコール反応体R³OHにおい
て、R³は、例えばメチル、エチル等の低級アルキル基、
低級アラルキル基、低級アルコキシアルキル基、置換ア
ミノアルキル基あるいは置換シロキシアルキル基である
（表２−６参照）。エチレングリコールまたはプロピレ
ングリコールのようなジオール、例えばHO−（CH₂）_ｎ
−OH、は本発明の範囲に入る環状アセタールを生成す
る。アリールアルデヒドとアルコールまたはジオールと
の間のアセタール化反応は従来通りに行い、好ましくは
ルイス酸、HCl（ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸または
そのポリビニルピリジン塩あるいはアンバーリストXN10
10樹脂のような触媒の存在下で、例えばトリアルキルオ
ルトホルメート、２、２−ジアルコキシプロパン、無水
硫酸銅または分子ふるいを用いてあるいは例えば、ディ
ーン−スターク装置で共沸蒸留することによって水を除
去することにより行う。アセタール化の転換率または収
率が不十分な場合、ノヨリ（Noyori）反応を用いること
ができる。この反応では、塩素化炭化水素溶剤中、触媒
としてのトリメチルシリルトリフレートを用いて、上記
のいづれかのアルコール（R³OH）またはジオールをモノ
またはビストリアルキルシリルエーテルと反応させる。

工程３では、工程１で生成された第３亜燐酸アルキル
エステル（トリアルキルホスファイト）と、工程２で生
成されたアリールアルデヒドジアルキルまたは環状アセ
タールとを、好ましくは少なくとも１当量のBF₃エーテ
レート等のようなルイス酸の存在下で反応させて、相当
するホスホネートを得るものであり、これは基本的には
ブルックハウス,D.等の合成（Syntheses）,330（1984）
によるものである。アリールアルデヒドジアルキルアセ
タールは１−1.5当量のトリアルキルホスファイトと、
ルイス酸の存在下、塩化メチレンのような有機溶剤中、
アルゴンのような不活性雰囲気下、０℃未満の温度で反
応して、ほぼ定量的収量で、相当する１−アルコキシ−
１−アリールメタンホスホネートエステルとなる（表２
参照）。ホスホネートは一般に、直接使用することがで
きる油であるかあるいはシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーによって精製することができる油である。¹HNMRス
ペクトルは、ベンジルプロトンによる4.7ppm（Ｊ＝15.5
Hz）付近の二重線、隣接燐原子によるスプリットを示
し；時々は、強度が等しくない２つの二重線が観察され
る。

工程４では、ホスホネート安定化カルボアニオンを用
いて、ホーナー・エモンス反応によってオレフィンを合
成する。詳しく述べると、工程4.1では、塩基、例えば
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソ
プロピルアミド（LDA）のようなリチウムジアルキルア
ミド、金属アルコキシド、あるいは好ましくはｎ−ブチ
ルリチウムの存在下、好ましくは少し過剰の塩基、例え
ば存在する各イオン化可能な基に対して約1.05当量の塩
基を存在させて、ホスホネート安定化カルボアニオンを
ジアルキル １−アルコキシ−１−アリールメタンホス
ホネートから製造する。反応に適した溶剤の多少の極性
を有していてもよく、これらには例えばヘキサンのよう
な脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエンおよびキシレン
のような芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン（THF）
またはグリムのようなエーテル、エタノールおよびプロ
パノールのようなアルカノール、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチル−アセトアミドおよびジメチルスル
ホキシド等、あるいはこれらの溶剤の混合物である。リ
シオホスホネートはジエチルエーテルに不溶性である
が、THFのようなエーテルに可溶性であるので、LDAまた
はｎ−ブチルリチウムを用いる反応は乾燥THF/ヘキサン
混合物中で行うのが好ましい。また、アルゴンガスのよ
うな不活性雰囲気で反応を行うのも好ましい。０℃未満
の温度では、特定のホスホネートおよび濃度を用いるこ
とによって、ｎ−ブチルリチウムとホスホネートとの反
応が急速に進行し、これは暗黄色ないし赤ブドウ酒色の
溶液が瞬時に形成されることで示される。

工程4.2では、ホスホネート安定化カルボアニオン
は、好ましくはモル過剰量でカルボニル化合物Ｔ＝Ｏま
たはジカルボニル化合物Ｏ＝Ｔ＝Ｏと反応させる。Ｔ＝
Ｏが置換または非置換アダマンタノン、例えばアダマン
タノン自体であるとき、ケトン、好ましくは約0.8−約
0.95当量のケトンを安定化カルボアニオンに添加すると
反応は直ちに開始され、還流条件下、約２−約24時間で
完了する。各場合のＴ＝Ｏ当量を最適にすると、この高
価な成分を完全に転化することができる。

工程５では、エノールエーテルを酸化する。酸化は、
エノールエーテルを１重項酸素（¹O₂）で処理すること
によって光化学的に行うのが好ましく、ここで酸素は二
重結合を隔てて付加して１、２−ジオキセタン環を形成
する。光化学酸化は塩化メチレン等のようなハロゲン化
溶剤中で行うのが好ましい。¹O₂は光増感剤、例えば重
合体結合ローズベンガル（ハイドロン・ラボラトリー
ズ、ニュージャージー州、ニューブランズウィック）お
よびメチレンブルーまたは５、10、15、20−テトラフェ
ニル−21H、23H−ポルフィン（TPP）、を用いて発生さ
せることができる。トリエチルシリルヒドロトリオキシ
ド、ホスファイトオゾニドまたはトリアリールアミンラ
ジカル、³O₂の存在下での一電子酸化を仲介するカチオ
ンを使用してジオキセタンを形成する化学的方法を用い
ることもできる。

エタノールエーテルのアリール環上の酸素結合官能基
R₂が、アルコキシ基またはピバロイルオキシ基であると
き、これは以下に示すように、工程５の酸化反応を行う
前に、前記反応経路の工程４で生成されたエノールエー
テルに関して次のような追加の工程を行うことによっ
て、ホスフェート、アセトキシまたはＯ−ヘキソピラノ
シド基のような酵素で開裂しうる基に変えることができ
る。

工程6aは、R⁷置換基（R⁷はメチル、アリルまたはベン
ジルが好ましい）のアリールエーテル開裂を、好ましく
はナトリウムチオエトキシドを用いて、DMF、NMPなどの
中性溶剤中、約120−約150℃で行うものである。開裂は
また、還流ピリジン中のヨウ化リチウム、還流DMSO中の
シアン化ナトリウムまたはＮ−メチル−２−ピロリドン
中のNa₂Sのような穏やかな求核化合物を用いて行うこと
ができる。R⁷がピバロイルのとき、エステル開裂はMeOH
のようなアルコール溶剤中のNaOMe、KOHまたはK₂CO₃を
用いて、約25℃から還流温度で行うことできる（工程6
b）。

このようにして得たヒドロキシ化合物のアリールヒド
ロキシル基のアシル化は、工程７で、少し過剰当量の酸
ハロゲン化物または無水物、例えば無水酢酸、または塩
化オキサリルを、中性溶剤中のトリエチルアミンのよう
なルイス塩基と共に加えることによって行われる。

工程８で用いられる環状ホスホロハリデート上の置換
基Ｑはハロゲンのような陰性脱離基である。工程９で用
いるシアン化物の一価のカチオンM⁺は、Na⁺またはK⁺の
ような金属またはアルカリ金属カチオン、あるいは４級
アンモニウムカチオンである。工程10のアンモニウム塩
基のカチオンB⁺はアンモニウムカチオンである；しかし
ながら、NaOMeは塩基としても使用することができる。
Ｔ、R³およびX¹は上で定義した通りである。

工程８、９および10は別々の操作であるいはワンポッ
トまたはツーポット操作で実施することができる。環状
ホスホロハリデート、例えば環状ホスホロクロリデート
は１官能価、化学選択性およびエノールエーテルに適し
た脱保護作用の点からばかりでなく、相当する非環式化
合物の10⁶倍もの反応性を示すので、工程８で用いるの
に適している。３工程、ツーポット操作では、工程６で
生成された遊離ヒドロキシル生成物のアリールヒドロキ
シル基を、２−ハロ−２−オキソ−１、３、２−ジオキ
サホスホランと反応させて環状ホスフェートトリエステ
ルを得る（工程８）。このトリエステルをMCN（例え
ば、NaCN）で開環して相当する２−シアノエチルジエス
テルを得る（工程９）。水酸化アンモニウムまたはNaOM
eのような塩基で簡単なβ−離脱反応を行って、濾過可
能なアンモニウムナトリウム二ナトリウム塩を得る（工
程10）。ベンゼン、THF、ジエチルエーテルまたはDMF中
で、ルイス塩基（例えば、トリエチルアミンのような第
３アミン）によって、あるいは以前に形成されたアルカ
リ金属塩またはフェノール性エノールエーテルと共に、
誘導されるホスフェートトリエステルの形成は、約−30
℃ないし約60℃の温度範囲でホスホロハリデートを用い
て行うことができる。その後、純粋なモノナトリウムシ
アノエチルホスフェートエステルがこのましいならば、
DMFまたはDMSO中のアルカリシアニド（MCN）での環の開
裂を、約15−約30℃の狭い温度範囲で行うことができ
る。しかしながら、ワンポットまたはその場で行う場
合、これは重要なことではなく、温度範囲は最高が約60
℃までの温度範囲に広がる。

アリールホスフェート二塩はまた、一般式： （式中、Ｑは上で定義した通りであり、R⁸およびR⁹はそ
れぞれ個々に−CN、−NO₂、アリールスルホニルまたは
アルキルスルホニルである） の活性化ホスフェートトリエステルを用いて、工程６の
アリールアルコールエノールエーテル生成物（式IV）か
らも製造することができる。あるいは、ホスフェートト
リエステルは上記の式に示すように、燐に結合した２つ
のトリメチルシリル基を含んでいてもよい。この反応で
は、ルイス塩基の存在下、中性溶剤中で行って、アリー
ルホスフェートトリエステルを得ることができる。次
に、トリエステルを塩基、M⁺OHまたはM⁺OCH₃［式中、カ
チオンM⁺はアルカリ金属、NR¹⁰ ₄ ⁺（R¹⁰は水素またはC₁
−C₁アルキル、アラルキル、アリールまたは複素環式基
である）である］で加水分解すると、β−脱離により相
当するアリールホスフェートモノエステル二塩が得られ
る。一重項酸素（¹O₂）をこれらのエノールエーテルホ
スフェートトリエステルと反応させ、次にジオキセタン
ホスフェートモノエステルへ同様な塩基で脱保護するこ
とによって、ジオキセタンを形成することもできる。

エノールエーテルのアリール環上のアルコキシ基は、
フェノール先駆体を中性有機溶剤中、不活性雰囲気の
下、NaHのような塩基およびテトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ
−ヘキソピラノシルハロゲン化物と反応させてアリール
−Ｏ−ヘキソピラノシドテトラアセテートを得ることに
より、酵素で開裂しうるグリコシド結合によって環に結
合されたＤ−糖質分子に変えることができる（工程1
1）。次に、アリール環上のヘキソシダーゼで開裂しう
るＤ−ヘキソピラノシジル部分はそのままで、NaOCH₃、
K₂CO₃またはNH₃ガスのような塩基を使用して、メタノー
ルのようなアルコール中で、初めは０℃で次いで25℃で
１−10時間、加水分解して保護アセチル基を取ることが
できる（工程12）。

エノールエーテルアリールホスフェートを相当する
１、２−ジオキセタンに酸化するとき（上記工程５）、
ビス−第４アンモニウムまたはモノピリジニウム塩への
イオン交換を行うことにより、好ましくはメチレンブル
ーまたはTPPの存在下、低温、例えば約５℃での0.06Mク
ロロホルム溶液の光酸素添加が容易となる。重合体結合
ローズベンガル［センシトックス（Sensitox I）または
シリカゲル上のメチレンブルーのような固体相増感剤を
使用すると、反応速度はより遅くなり、生成物の光分解
が増大する。

例えば式： 以外のモノアルデヒドまたはヘテロアリールモノアルデ
ヒドを、上記の一連の反応を実施する際に出発物質とし
て用いることもできる。そのようなアリールモノアルデ
ヒドには、式： （式中、R²は、上で定義した通りであり、そしてこれ
は、これが付いている環炭素原子およびアルデヒド基が
付いている環炭素原子を別にして、R²の付いている環の
炭素原子の総数が奇数の整数、好ましくは５以上となる
ように位置するのが好ましい）が含まれる；エドワー
ド、等の米国特許第4,952,702号参照。

縮合複素環式アセタールまたはヘミアセタールもま
た、上記反応経路の出発物質として用いることができ
る。そのような縮合複素環式アセタールには、式： ［式中、R²は上で定義した通りであり、ＷはOR³（R³は
上記の通りである）またはOHであり、ｎはゼロより大き
い整数である］ 等の化合物が含まれる。

たとえば式： （式中、R²は、上で定義した通りである） のアリールまたはヘテロアリールジアルデヒドもまた、
アルデヒド出発物質として用いることができる。

このようにして得た水溶性ジオキセタンの精製は、エ
ドワード等の米国特許出願第244、006号に従って、アセ
トニトリル−水グラジエントでの逆相HPLCを、続いて生
成物の凍結乾燥を用いて、アルカリ性pH、例えば約7.5
−約9.0で行うのが最もよい。

本発明の方法で製造しうる、生物試験法に用いるため
の一般的な酵素で開裂可能な水溶性化学発光性１、２−
ジオキセタンは式： ［式中、M⁺はアルカリ金属、例えばナトリウムまたはカ
リウムのようなカチオン、あるいはC₁−C₁₈アルキル、
アラルキルまたは芳香族第４アンモニウムカチオン、Ｎ
（R¹⁰）₄ ⁺（R¹⁰はそれぞれアルキル、例えばメチルまた
はエチル、アラルキル、例えばベンジル、あるいは複素
環式環系の一部、例えばＮ−メチルピリジニウム、蛍光
性オニウムカチオン、特に二ナトリウム塩を形成する］ で表される３−（２′−スピロアダマンタン）−４−メ
トキシ−４−（３″−ホスホリルオキシ）フェニル−
１、２−ジオキセタン塩である。後者のさらに体系的な
名称は３−（４−メトキシスピロ［１、２−ジオキセタ
ン−３、２′−トリシクロ［3.3.1.1^3.7］デカン］−４
−イル）フェニルホスフェート二ナトリウム塩である。

ここに記載のホーナー・エモンスの方法および特に上
記の種類のモノおよびビス−ホスホネートエステル並び
にＴ＝ＯケトンまたはＯ＝Ｔ＝Ｏジオン、例えば２、６
−ジアダマンタンジオンを含む反応体を用いることによ
って、３種の異なるタイプのエノールエーテル生成物の
合成が可能となる。

（式中、Ｔ、R³、ＹおよびＺは上で定義した通りであ
る）。

次に、これらを上記の１重項酸素で式（VII）に示す
相当する１、２−ジオキセタンに変えることができる。

式（VII）の１、２−ジオキセタンＢの場合、１つの
Ｔ基が２つのジオキセタン環を安定化する働きをする；
しかしながら、各環はＺ基において化学的または酵素的
手段で個々に不安定化されなければならない。１、２−
ジオキセタンＣでは、特に、芳香族環Ｙに付いた全ての
基を上記のように互いにメタまたは奇数パターン関係に
配置すると、１つのＺ基は２つのジオキセタン環の分解
を活性化することができる。

以下の式（VIII）のビス−エノールエーテルフェノー
ルは、下記の実施例62および105に記載された化合物の
芳香族メトキシ基のナトリウムエタンチオレート開裂
（流れ図（III）の工程６）によって合成される。生成
物は、上記の酵素で開裂しうる基、例えばホスフェート
モノエステル、のいづれか１つに変えることができる。
それ故、これは上に示した式（VII）のＣ型の１、２−
ジオキセタンを合成するための中心的な中間体である。

本発明のエノールエーテルアルカリ金属塩を得る変形
法は、上記の反応工程を変更し、そしてその後のエステ
ル開裂工程、工程6b、を変更するものである。詳しく述
べると、下記のように、この変形法の初めの部分で、ジ
アルキル １−アルコキシ−１−アリールメタンホスホ
ネート： 好ましくはＹがアリール部分、例えばフェニル環であ
り、R²が、好ましくはアリール部分上のメタ位置にあ
る、アシルオキシ置換基、例えばピバロイルオキシ基で
あり、そしてX¹が水素または上記の置換基の別のもので
ある上記の化合物、を相当するホスホネート安定化α−
カルボアニオンに変える。これは、好ましくは溶液中、
−20℃未満の低い温度で、不活性雰囲気の下、アルカリ
金属含有塩基、例えば約１−約1.2当量のアルカリ金属
含有塩基、および好ましくは１当量を少し越えるリチウ
ムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アルキル
アミドまたはｎ−ブチルリチウムのようなアルカリ金属
アルキル化合物を用いて行う。

α−カルボアニオンが形成されたら、多環式ケトンＴ
＝Ｏを、好ましくはモル過剰より少し少ない量で、低温
の反応混合物に加え、そして還流条件下で約２−約24時
間反応させて反応混合物を得る。この反応混合物には、
特にジアルキル１−アルコキシ−１−アリールメタンホ
スホネート出発物質がそのアニオン、そのR²脱エステル
化ジアニオンまたはその分解生成物、ヒドロキシアリー
ルエノールエーテルアルカリ金属塩およびR²エステル化
アリールエノールエーテルとして含まれており、後者は
特に、ホスホネート出発物質にアリールオキシ置換アリ
ール部分（Ｙ−R²）が含まれ、そのアシルオキシ置換基
（R²）が、この反応中、実質的に手がつけられずにその
ままであるすぐれたヒドロキシ保護基であるアシル基、
例えばピバロイル基（R³＝ピバロイルオキシ）、を有す
るときに存在する。実際に、ホスホネート出発物質のＹ
−R²置換基がピボロイルオキシフェニル基を構成すると
き、得られる全エノールエーテル生成物の約10−20％の
みが脱エステル化エノールエステルアルカリ金属塩とし
て存在することが分かった。

この反応混合物に緩和なプロトン存在条件下での処理
を行って、好ましいR²エステル化アリールエノールエー
テルを分離する際、いくつかの他の有用な成分が存在す
ると複雑になる。可能ならば、これらの成分は全てなに
かの方法で回収してコストを下げなければならない。例
えば、R²がピバロイルオキシ基であるR²エステル化アリ
ールエノールエーテルは、カラムクロマトグラフィーを
行った際の高R_fの初期溶離生成物であり、一方、ヒドロ
キシアリールエノールエーテルリチウム塩からプロトン
存在条件下での処理中に生成される相当するヒドロキシ
アリール（脱エステル化）化合物、およびホスホネート
出発物質そしてその分解生成物はR_fがそれよりやや低い
物質であるため、混合物の分離が難しくなり、大規模な
合成の際にはいくらか不純なフラクションが生じる。

しかしながら、好ましくは、酸塩化物または酸無水
物、例えば塩化ピバロイルを、存在するアリールオキシ
ドアルカリ金属塩の総量に対して少なくとも１モル当量
用いて、粗製の後還流ホーナー・エモンス反応混合物を
債エステル化してヒドロキシアリールエノールエーテル
アルカリ金属塩に実質的にエステル化すると、プロトン
存在条件下での処理後にヒドロキシアリールエノールエ
ステルが存在しないので、クロマトグラフィーの際、上
記のような複雑なことはなく、エステル化アリールエノ
ールエーテルをほぼ定量的収率で容易に分離することが
できる。

ヒドロキシアリールアルカリ金属塩を消費する酸塩化
物または無水物の最少量を何回かに分けて、約０−50℃
の温度で約２−約24時間かけて粗反応混合物に加え、薄
膜クロマトグラフィーを用いて反応の終了をモニターす
る。R²がピバロイルオキシ基である場合、かなり純粋な
生成物が得られ、ヘキサンからの再結晶化のような標準
的な方法を用いて再エステル化混合物から結晶質固体と
して単離される。遊離ヒドロキシアリールエノールエー
テルで汚染されていない母液は、やはりヒドロキシアリ
ールエノールエーテル副生成物が存在しないので、大規
模なプラグクロマトグラフィーを行うのが容易である。

エノールエーテルアルカリ金属塩を得る好ましい方法
における最後の反応は、エステル開裂を行って、上記の
反応経路の工程6bで得られる遊離ヒドロキシアリールエ
ノールエーテルの代わりに、相当するアルカリ金属塩を
得るものである。塩形成反応は、約１モル当量のアルカ
リ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドを用
い、メタノールまたはエタノールのような低級アルカノ
ール中、無水条件下、例えば水分はできるだけ少量にし
て、約１−約４時間、室温（約25℃）で行うのが好まし
く、その後約35℃−約65℃で約24時間加熱しながら真空
下（1mmHg）で反応混合物から揮発物質を除去すると、
ヒドロキシアリールエノールエーテルアルカリ金属塩が
乾燥固体として得られ、これはアシル化反応、燐酸化反
応またはグリコシル化反応に直接用いることができる。
例えば、無水ジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシド中の約１−1.2当量の２−クロロ−２−オキソ
−１、３、２−ジオキサホスホランとのワンポット反応
で、国際公開第89/06226号（1989年７月13日公開）に記
載の遊離ヒドロキシエノールエーテル出発物質−−−３
−（メトキシトリシクロ［3.3.1.1^3.7］デク−２−イリ
デン−メチル）フェノール−−−をそのナトリウム塩−
−−ナトリウム ３−（メトキシトリシクロ［3.3.1.1
^3.7］デク−２−イリデンメチル）フェノキシド−−−
で置き換えると、相当する環状トリエステルを得ること
ができる。このトリエステルはナトリウムメトキシドで
の開環および水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウ
ムでのβ−脱離を行って、ホスフェートモノエステル塩
を容易に得ることができる。

あるいは、同じ反応を塩化メチレンのようなハロゲン
化溶剤、アセトニトリルのような極性溶剤、あるいはテ
トラヒドロフランまたはジグリムのようなエーテルまた
はポリエーテル溶剤中、必要に応じて、ヘキサメチルホ
スホロアミドまたはテトラブチルアンモニウム重亜硫酸
塩のような相転移触媒の存在下で行うことができ、残り
の開環およびβ−離脱工程はジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシド中で行う。これらの同じ手順
は、β−離脱または加水分解反応をトリエステル形成直
後に行うことができること以外は、エノールエーテルア
ルカリ金属塩を、上に挙げた他の燐酸化剤と反応させる
ときにも用いることができる。

本発明のエノールエーテルアルカリ金属塩は、上記反
応経路のさらに別の変形法で得ることができる（今回は
工程４のみ）。アシル基が、反応中に実質的に開裂する
ような不十分なヒドロキシ保護基、例えばアセチル基
等、である、アシルオキシ置換基（R²）をアリール部分
（Ｙ）が有する、上記の式ｄのジアルキル１−アルコキ
シ−１−アリールメタンホスホネートを、溶液中、不活
性雰囲気の下、−20℃未満の低温で３当量のリチウムア
ルキル化合物、例えばｎ−ブチルリチウムと反応させる
と、相当するホスホネート安定化α−カルボアニオンを
そのリシオ塩として得ることができる。多環式ケトンＴ
＝Ｏを好ましくはモル当量未満の量で反応混合物へ加
え、その後約２−約24時間還流すると、ヒドロキシアリ
ールエノールエーテルのリシオ塩が直接得られる。

同様に、アルカリ金属含有試薬を用いる、上記反応経
路の工程6aに記載のR⁷置換基のフェノールエーテルまた
はチオエーテル開裂では、初めに相当するヒドロキシア
リールまたはメルカプトアリールアルカリ金属塩が生じ
る。このようにして得た反応混合物をプロトン存在条件
下で処理する代わりに、このようにして得た塩を０℃
で、好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、の
ような非溶剤の存在下、沈殿させることによって分離し
てもよく、あるいはこれを用いて、上記反応経路の工程
７、８および11に記載の方法で直接アシル化、燐酸化ま
たはグリコシル化をその場で行ってもよい。

本発明のヒドロキシアリールエノールエーテルアルカ
リ金属塩をアシル化、燐酸化またはグリコシル化する条
件は、上記のどのような溶剤、例えばジメチルホルムア
ミドまたはテトラヒドロフラン、あるいはこれらの溶剤
の混合物も、約０℃−約60℃、好ましくはルイス塩基の
不在下でのアシル化、燐酸化またはグリコシル化試薬と
の反応に使用される以外は、本出願人の係属中の米国特
許出願第402、847号に記載の通りであり、他の処理工程
は本出願人の係属中の出願と同じである。

このような化学発光性水溶性ジオキセタンおよびこれ
らの誘導体は、各種の検出法、例えば配位子結合分析試
験および酵素分析試験に用いることができる。免疫検定
法および核酸プローブ検定法は、配位子結合分析法の例
であり、特定の結合対部分は、例えば抗原抗体対、ある
いは核酸の全体および／または一部に対するかつこれに
結合しうるプローブ補体と対になった核酸ターゲットで
ある。配位子：抗体および核酸プローブは酵素および基
質として用いる化学発光性水溶性ジオキセタンで標識付
けしてもよく、あるいは化学発光性ジオキセタンを標識
として直接用い、配位子に結合し、活性化して熱、適当
な薬剤および酵素で発光させてもよい。そのような分析
試験には、β−ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（β−HC
G）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、卵胞刺激ホルモン
（FSH）、黄体形成ホルモン（LH）等のようなホルモ
ン、アルファ胎児タンパク質（AFP）、癌胎児性抗原、
膵臓癌の場合の癌抗原CA 19−９、卵巣癌の場合の癌抗
原CA125のような癌抗原、ハプテン、例えばジゴキシ
ン、チロキシン、プロスタグランジン、およびホスファ
ターゼ、エステラーゼ、キナーゼ、ガラクトシダーゼ等
のような酵素、および細胞表面受容体を検出する免疫検
定法がある。これらの分析試験は、様々な形で行うこと
ができる。例えば、二抗体（サンドイッチ）分析試験ま
たは競合分析試験として溶液中で、メンブランのような
固体支持体（ウエスターン法を含めた）中で、およびラ
テックスビーズ、磁気ビーズ、誘導体化ポリスチレン
管、マイクロタイターウエル等の表面上で行うことがで
きる。核酸分析試験はウイルス、例えば単純ヘルペスウ
イルス、HIVまたはHTLV ＩおよびIII、サイトメガロウ
イルス（CNV）、ヒトのウイルス（HPV）、肝炎Ｃコアウ
イルス抗原（HB_CV）、肝炎Ｂ表面抗原（HB_CV）、ロタウ
イルス、またはバクテリア、例えばカンピロバクターje
juni/coli、E.coli、ETEC易熱性および熱安定性熱帯熱
マラリア原虫またはオンコジーンの検出に、あるいはヒ
トの指紋を調査する法医学に用いられる。核酸の検出
は、DNAおよびRNAの両方について、様々な形、例えば溶
液、誘導体化管またはマイクロタイタープレート、メン
ブレン（ドット、スロット、サザンおよびノザンブロッ
ト）で、およびその場でのハイブリッド形成により組織
および細胞で直接行うことができる。DNAおよびRNAはま
た、化学発光性ジオキセタンを用いる塩基配列決定法お
よび組織適合性試験で検出することもできる。そのよう
な化学発光性水溶性ジオキセタンはまた、配位子結合反
応が、化学発光を光流として検知する半導体層表面上で
生じる、バイオセンサーに使用することもできる。

さらに、これらのジオキセタンは、診断（例えば、腫
瘍部位−特定のモノクロナールおよび他の配位子に組み
込まれたときの腫瘍部位の像を造る）にあるいは治療
（例えば、細胞障害剤である１重項酸素を生じる感光性
ヘマトポルフィリンに対する光力学療法）として生体内
に使用することができる。さらに、１、２−ジオキセタ
ンの先駆体であるエノールエーテルは、１重項酸素スカ
ベンジャーとして生体内および試験管内で用いて、この
非常に反応性の成分をモニターおよび／または不活性化
することができる。

当技術分野に詳しい人々に本発明をさらに詳しく説明
するために、以下に実施例を示す。これらの実施例は単
に説明のためのものであり、添付の請求項に示すもの以
外は限定を意味するものではない。

例 １ ５−メトキシイソフタルデヒド 3,5−ビスヒドロキシメチルアニソールをヴィ・ボェ
ケルハイデ（V.Boekelheide）とアール・ダブリュ・グ
リフィン・ジュニア（R.W.Griffin,Jr）のジェイ・オル
グ・ケム（J.Org.Chem）34,1960（1969）の方法によっ
て合成した。このジオール（366mg,2.17mmol）を固体と
して、ジクロロメタン20ml中粉砕3Aモレキュラーシーブ
3gとピリジニウムジクロメート2.5g（6.65mmol）の攪拌
スラリーに加えた。室温での３時間後に、混合物をエー
テル40mlで希釈し、セライト（celite）を通して濾過
し、2:1エーテル−ジクロロメタンによって洗浄した。
橙色濾液を固体になるまで濃縮し、固体をヘキサン３×
30mlと共に沸とうさせ、上澄みを各回ガム状残渣からデ
カントした。一緒にしたヘキサン画分を室温に冷却する
と、無色母液中で微細な白色針状結晶が生じた。濾液と
乾燥によってジアルデヒド150mg（42％）が得られ、こ
れは110〜112℃の融点を有した。NMRとIRデータは第３
表と第７表にリストする。TLCは１スポットを示した（K
5F、10％酢酸エチル：ジクロロメタン;Rf＝0.75）。こ
れらのデータは構造： を支持する。

例 ２ ４−エトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド アセトニトリル（100ml）中のバニリン（10g、66mmo
l）を微粉状無水炭酸カリウム（12g、87mmol）によって
激しく攪拌しながら処理して可動な懸濁液を得る。ジエ
チルスルフェート（11ml、84mmol）を室温において加え
た。この懸濁液を還流させると、10分後に非常に濃厚に
なったが、20分後に再び希薄になった。還流を48時間続
け、この時点において水（5ml）を加えた。さらに２時
間還流させた後、混合物を冷却し、氷水500mlによって
処理した。０℃において７時間攪拌すると、粒状沈殿が
生じ、これを濾別して、水で洗浄した。風乾によって、
生成物11.5g（97％）が融点61〜62.5℃の乳白色固体と
して得られた。NMRとIRデータは第３表と第７表にリス
トする。

例 ３ ３−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド この化合物をケンデ，エイ．エス．（Kende,A.S.）等
のジェイ．アム．ケム．ソク（J.Am.Chem.Soc.）101:18
60（1979）の方法によって合成した。表３と表７に見ら
れるように、NMRとIRデータは報告データと同じであ
る。TLCは標題化合物が物質であることを示した（K5F,2
0％CH₂Cl₂:ヘキサン;Rf＝0.17）。この反応の主要な副
生成物は２−メトキシベンジルフェニルスルフィドであ
った。（Rf＝0.38、同条件下）。

例 ４ ｍ−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール ｍ−アニスアルデヒド（204.3g,1.5mol）をアルゴン
雰囲気下で１フラスコに入れた。トリメチルオルトホ
ルメート（191g,1.8mol）を迅速に加え、次に無水メタ
ノール150mlを加えた。予めメタノールと共に沸とうさ
せたアンバーリスト（Amberlyst）XN−1010樹脂〔2.1
g、アルドリッヒケミカル社（Aldrich Chemical C
o.）〕を加えた。混合物を室温において、水分を遮断し
て、22時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（1.5g）を攪
拌しながら加えた。20分後に、混合物を真空下で２フ
ラスコ中に濾過し、このフラスコを水浴温度40℃の回転
蒸発器上に置いた。30分間にわたって浴を80℃に加熱
し、無色透明油を得た。電磁攪拌しながら、この油を真
空下（2mmHg）65℃において30分間ポンピングした（pum
ped）。生成物は272.5g（99.8％）であった。I.R.（ニ
ート、cm^-1）:2935,2824,1598,1584,1350,1258,1100,10
50,984,772.1H NMR（400MHz,CDCl₃）：δ3.33（6H,s,OC
H₃）;3.81（3H,s,ArOCH₃）;5.35（1H,s,ArCH（OCH₃）₂;
6.87（1H,br d,8.1Hz）;7.00−7.03（2H,m）;7.27（1H,
t,8.1Hz）． これらのデータは、生成物が次の工程での使用のため
に充分に純粋であり、次の構造式に一致することを示し
た。

例 ５ ジエチル１−メトキシ−１−（３−メトキシベンジル）
メタンホスホネート 例４からのｍ−メトキシベンズアルデヒドジメチルア
セタール（271.4g、1.49mmol），トリエチルホスファイ
ト（250.3g,1.51mol）および塩化メチレン（600ml）
を、滴下ロート、アルゴン入口およびアルゴン出口を備
えた３三っ口フラスコに装入した。フラスコをアルゴ
ンでフラッシュし、ロートにセプタム（septum）で栓を
した。混合物を攪拌し、液体窒素−アセトン浴中で−40
℃に冷却した。ソロントリフルオリドエーテレート（19
8.1mg、1.61mol）を次にロートから25分間にわたって滴
下した。混合物を５時間にわたって５゜にまで徐々に温
めた。次に、攪拌を室温においてさらに15時間続けた。
この淡黄色溶液を迅速に攪拌しながら、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液500mlを加えた。１時間後に混合物を分離
ロートに移し入れた。有機層を単離し、水500ml、飽和
亜硫酸水素ナトリウム300ml×２および飽和炭酸水素塩
溶液300mlによって洗浄した。溶液に脱色炭（3g）を加
える直前に無水硫酸ナトリウム30g上で乾燥を実施し、
全体を真空下でセライトに通して濾過した。回転蒸発器
上での濃縮と100℃、0.15mmHgの最終圧力までのポンピ
ングによって淡黄色油380g（90％）が得られた。I.R.
（ニート,cm^-1）:2974,1596,1582,1480,1255（ｐ＝
０）,1098,1050,1020,965,¹HNMR（400MHz,CDCl³）：δ
1.21および1.25（6H,two t,7Hz,OCH₂CH₃）;3.37（3h,s,
ArCHOCH₃）;3.80（3H,s,ArOCH₃）;3.90−4.10（4H,m,OC
H₂CH₃）;4.46（1H,d,15.6Hz,ArCHPO）;6.85（1H,m）;7.
00（2H,m）,7.26（1H,m）． この生成物はホーナー−エモンス（Horner−Emmons）
反応に用いるために充分に純粋であった。しかし、痕跡
量の非極性蛍光性不純物を除去するためにさらに精製を
不純物の溶離にジクロロメタン、ホスホネートを溶離す
るための次の溶離にジクロロメタン中20％酢酸エチルを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって実施し
た。

例 ６ α−２−アダマンチリデン−α−メトキシ−ｍ−メトキ
シトルエン 例５からのホスホネートエステル100g（0.347mol）を
HPLC等級THF650ml中に溶解した（この溶媒の乾燥は特に
注意されなかった）。この溶液をアルゴン出口、アルゴ
ン入口およびセプタムに接続した添加ロートを備えた、
乾燥した２−三つ口フラスコに入れた。

アルゴンでパージした後、フラスコを−78゜のドライ
アイス／アセトン浴中に下げ、電磁攪拌を開始した。10
分間攪拌した後にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液
（1.6M溶液217ml、0.347mol）を数回に分けて注射器に
よって10分間にわたって加えた。生成した深紅色溶液を
−78゜においてさらに45分間攪拌した。THF200ml中２−
アダマンタノン（49.47g,0.33mol）の溶液をロートから
細い流れとして５分間にわたって加えた。

冷却浴を除き、攪拌した混合物を1.5時間にわたって
約０℃に徐々に温めた。この時点で、やや濁った赤色溶
液を４時間還流加熱したが、ガス発生が停止した後に透
明な淡赤色溶液が得られた。

室温への冷却中に、大気への暴露後、淡黄褐色に変化
した。混合物を細心に回転蒸発させ（発泡）、溶媒750m
lを除去した。ヘキサン（500ml）を加え、生成したスラ
リーを水500mlによって抽出した。水層をヘキサン（200
ml）によって逆抽出し、一緒にした有機層を飽和ブライ
ン（brine）（２×250ml）によって抽出した。ヘキサン
溶液を無水炭酸カリウム上で乾燥させ、脱色炭1gによっ
て処理した。セライトによる濾過および次の蒸発によっ
て、淡黄色粘稠な油が得られ、これを高真空下で攪拌し
ながらポンピングし、少量の残留アダマンタノンを除去
した。

粗生成物の最終重量は94gであった。赤外線スペクト
ルはアダマンタノンによるカルボニル吸収（1705cm^-1）
または対応アダマンチルメトキシフェニルケトンの吸収
（1670cm^-1）を示さなかった。この生成物は次の反応に
用いるために充分に純粋であったが、２−アダマンタノ
ン46.8g（0.9当量）を用いた同じ方法は油状物を形成す
ることが判明し、この油状物をシリカゲルカラム（15cm
×3.5cm）に通してヘキサン中２％酢酸エチルによって
溶離すると、冷所で凝固する油状物が得られた。少量の
ヘキサンからの再結晶は融点34〜37℃のワックス状白色
固体が得られた。分析:C₁₆H₂₄O₂としての計算値:C,80.2
4;H,8.51.実測値:C,81.23;H,8.49. 粗油状物とワックス状固体の両方は同じI.R.とNMRス
ペクトルを生じた： I.R.（ニート,cm^-1）;2900,2838,2655,2640,2620,165
5,1600,1592,1580,1574,1444,1282,1240,1202,1095,107
8. ¹HNMR（400MHz,CDCl₃）；δ1.75−2.05（12H,m,アダ
マンチル）;2.66（1H,br s,Hα_１）;3.27（1H,br s,Hα
_２）;3.31（3H,s,OCH₃）;3.83（3H,s,ArOCH₃）;6.82−
6.94（3H,m）;7.23−7.30（1H,m）． 例 ７ ３−ピバロイルオキシベンズアルデヒド アルゴン雰囲気下ジクロロメタン25ml中３−ヒドロキ
シベンズアルデヒド（2.04g,16.7mmol）をトリエチルア
ミン（3.5ml,25.1mmol）によって処理した。溶液を氷浴
中で０゜に冷却した。トリメチルアセチルクロリド（2.
3ml、18.4mmol）を電磁攪拌しながら注射器によって滴
下した。10分間後に、氷浴を除去し、混合物を室温にお
いて一晩攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム100m
lによって停止させた。有機層を分離し、水層をジクロ
ロメタン（２×30ml）によって再抽出した。一緒にした
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し
て、橙色残渣を得、これを短いシリカゲルプラグに通
し、溶離としてジクロロメタンを用いた。

シリカゲル溶出液から溶媒を蒸発させ、淡黄色油状物
として標題化合物3.40g（定量的）を得た、これはTLC
（K5F、20％酢酸エチル：ヘキサン）によって均質であ
った。NMRとIRデータについては第３表と第７表を参照
のこと。

ピバロイルエステル基は例４と５で３−メトキシ誘導
体について述べたアセタールおよびホスホネート合成の
ために必要な酸性条件下で脱アシル化されないが、これ
らも一般方法として役立つ。生成するジエチル１−メト
キシ−１−（３−ピバロイルオキシフェニル）メタンホ
スホネートを次のように用いて、メトキシ（３−ヒドロ
キシフェニル）メチレンアダマンタンを得る。

リチウムジイソプロピルアミド（LDA）溶液を次のよ
うに新たに製造した。乾燥した２−三つ口丸底フラス
コに電磁攪拌バー、還流冷却管、ガス入口および500ml
−滴下ロートを備えた。フラスコと滴下ロートをアルゴ
ン流中で火炎処理した（flamed）。フラスコにジイソプ
ロピルアミン78ml（0.56mole）を加え、次に乾燥THF
〔ベーカー（Baker）、試薬等級〕500mlを加えた。溶液
を攪拌し、アセトン−ドライアイス浴中で−78゜に冷却
し、ヘキサン（アルドリッヒ）中2.5Mnブチルリチウム2
02ml（0.51mole）をボトルから滴下ロートへ、二先端ニ
ードル（double−tipped needle）（3fc.16ゲージ．ア
ルドリッヒ）を介して移し入れ、次に溶液に20分間にわ
たって滴下した。−78゜においてさらに20分間攪拌した
後に、500ml滴下ロートを迅速に、THF120ml中ホスホネ
ート151.4g（0.42mole）の溶液を含む250ml−滴下ロー
トと交換した。−78゜のLDA溶液にホスホネートを滴下
すると、直ちに変色が生じた。添加が終了した後に（15
分間かけて）、生成した深紅色混合物を−78゜でさらに
１時間攪拌した。２−アダマンタノン49.1g（0.33mol
e）を次に加えた。混合物を−78゜において10分間攪拌
し、室温に約1.5時間温め、最後に1.5時間還流させた。
還流中に激しいガス発生が認められた。冷却した反応混
合物を飽和NaHCO₃溶液0.5によって10分間処理し、水
２を含む４−分液ロートに注入した。水相をヘキサ
ン中10％EtOAc（３×250ml）によって３回抽出した。一
緒にした有機相を水1.5、次にブライン1.5で洗浄
し、Na₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を除去すると、粘稠な
褐色油状物135.5gが得られた。粗生成物をヘキサン中10
％EtOAc100mlによって希釈して、シリカゲル（60〜200
メッシュ、ベーカー）80gを充てんしたカラム（O.D.−
4.5cm、長さ40cm）に負荷した。10〜20％EtOAc−ヘキサ
ンによる溶離は５画分を生じた；濃縮後に橙色油状物11
8gが回収された、これはピバロイルオキシエノールエー
テルとフェノールエノールエーテル（Rf値はそれぞれ、
10％EtOAc−ヘキサン中0.62と0.22である）と不純物と
の混合物である。油状ピバロイルオキシエノールエーテ
ルをさらにクロマトグラフィーによって単離し、分析サ
ンプルを得、IRと¹HNMRによって特性化した（表６と表1
0を参照のこと）。

混合物の脱アシル化は粗生成物、K₂CO₃16.5gおよびMe
OH300mlの混合物を還流させることによって、2.5時間で
完成した。回転蒸発器（rotovap）で溶媒を除去した後
に、橙色の濁った固体が得られた。固体のH₂O200mlで処
理し、次にスパチュラで激しく引っかいて、濾過可能な
物質を得た。固体を濾過し、H₂O1.5で完全に洗浄し
た。真空下で水分の大部分を除去した後に淡黄色固体を
CH₂Cl₂600ml中に再溶解し（必要な場合にはおだやかに
加熱しながら）、Na₂SO₄上で乾燥した。溶液をシリカゲ
ル40gを充てんしたブフナーロートで濾過した。1/2量に
濃縮すると、白色固体が溶液から析出し始めた。1:1CH₂
Cl₂とヘキサンの混合物中での再結晶は白色フェノール
エノールエーテル（mp:131〜133）58.79g（67％）を生
じた。母液からクロマトグラフィー後に生成物20〜22g
をさらに回収することができた。

例 ８ ３−アセトキシベンズアルデヒド ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（10g、81.88mmol）
をアルゴン下でジクロロメタン150ml中に溶解した。ト
リエチルアミン（17.12ml、0.123mol）とジメチルアミ
ノピリジン（5mg）とを加え、生成した攪拌溶液を無水
酢酸（8.5ml、90mmol）によって処理した。15時間攪拌
した後に、反応混合物をジクロロメタン50mlをさらに用
いて分液ロートに移した。有機層を水（２×100ml）に
よって洗浄し、濃縮して、14.85gの淡褐色油状物を得
た。ジクロロメタンを用いたシリカゲルによるプラグ濾
過は淡橙色油状物13.3g（定量的）を生じた、これは次
の反応に用いるために充分に純粋であることが、NMRとI
Rによって判明した（表３と表７を参照）。

このアルデヒドを例４の一般方法によって対応ジメチ
ルアセタールに転化した。TLCによって均質であった油
状生成物が良い収量で得られた。構造はプロトンNMRとI
Rスペクトル（表４と表８）によって確認した。アセタ
ールのジエチル１−メトキシ−１−（３−アセトキシフ
ェニル）メタンホスホネートへの転化は例５におけるよ
うに実施した。NMRとIRスペクトルデータは構造を確認
し（表５と表９を参照）、粗生成物（油状物）が次の使
用のために充分純粋であることを示した。

例 ９ ジエチル−１−メキトシ−１−（３−ヒドロキシフェニ
ル）メタンホスホネート 例８からのジエチル−１−メキトシ−１−（３−ヒド
ロキシフェニル）メタンホスホネート（10.29g、32.56m
mol）をエタノール（35ml）中に溶解した。次に、水（5
ml）と炭酸水素ナトリウム（5g、60mmol）を攪拌しなが
ら加えた。室温での48時間後に、反応混合物を真空濃縮
して、メタノールを除去した。残渣を加えジクロロメタ
ン150mlによって処理し、水（２×50ml）で洗浄した。
有機層を回転蒸発させ、高真空下でポンピングして、淡
黄色粘稠な油状物として生成物8.21g（93％）が得られ
た。スペクトルデータ（表５と表９）は次の構造に一致
した： 例 10A ６−メトキシナフタレン−１−カルボキシアルデヒドジ
メチルアセタール ６−メトキシナフタレン−１−カルボニトリルをハー
ベイ，アール．ジー．（Harvey,R.G.）等、ジェイ．オ
ルグ．ケム．（J.Org.Chem.）48:5134（1983）の方法に
よって、６−メトキシ−１−テトラロンから合成した。
ニトリル（354.6mg、1.94mmol）をアルゴン下で乾燥ト
ルエン10ml中に溶解した。溶液をドライアイス／アセト
ン浴中で−78゜に冷却した。DIBALのトルエン溶液（1.5
M溶液 1.3ml、1.95mmol）を攪拌しながら注射器によっ
て滴加した。10分間後に、混合物を徐々に室温にまでし
（warned）、3N HClとジクロロメタン（各25ml）との間
で分配した。有機層を3N HClのさらに２回量で洗浄し
た。一緒にした水層をジクロロメタン10ml量で数回逆抽
出した。一緒にした有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濃縮
して、アルデヒドの黄色結晶を得、これを直ちにメタノ
ール（10ml）とトリメチルオルトホルネート（trimethy
l orthofornate）（0.25ml、2.29mmol）中に溶解した。
ｐ−トルエンスルホン酸の数個の結晶を加え、溶液を冷
蔵庫中で３日間保存した。少量のNaHCO₃を加え、溶媒を
ストリップした。残渣を少量のジクロロメタン中に入
れ、溶離剤としてヘキサンを用いて、シリカゲルカラム
上でクロマトグラフィーした。適当な画分を蒸発させ
て、標題化合物395mg（収率、２段階で88％）を淡黄色
油状物として得た、これはTLCで均質であり、赤外線ス
ペクトルにおいてカルボニル吸収を示さなかった。NMR
とIRスペクトルデータは構造式（struc−tural assignm
ent）に一致する。

IR（CNCl₃,cm^-1）:2995,2822,1622,1598,1509,1465,1
430,1370,1250,1109,1050,841. NMR（CDCl₃,ppm）:3.36（6N,s）;3.92（3N,s）;5.85
（IN,s）;7.16（IN,d）;7.18（IN,dd）;7.42（IN,t）;
7.56（IN,d,J＝7.08Nz）;7.72（1H,d,J＝8.11Hz）;8.19
（1H,d,J＝9.09）． 例 10B ジエチル１−メトキシ−１−（６−メトキシナフト−１
−イル）メタンホスホネート 標題ホスホレート（phosphorate）を例５に述べた方
法によって合成した。スペクトルデータは生成物構造を
確認する。

IR（CNCl₃,cm^-1）:2994,1619,1594,1504,1458,1429,1
372,1242（ｐ＝０）,1050（br）,968,845,810. NMR（CDCl₃,ppm）:3.38（3N,s）;3.92（3H,s）;3.9−
4.06（4H,m）;5.25（1H,d,J＝16.4Hz）;7.15（1H,d,J＝
2.2Hz）;7.18（1H,dd,J＝9.3,2.85Hz）;7.72（1H,d,J＝
8.05Hz）;8.12（1H,d,J＝9.28Hz）． 例 11A ６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド ６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドを、ブーボー反
応（Bouveault reaction）〔イー．エイ．エバンス（E.
A.Evans）、ジェイ．ケム．ソク,4691（1956）；ビー．
テイ．スゾ（B.T.Szzo）等、ジェイ．オルグ．ケム・2
4:701（1959）；ディ．シー．オウスレイ（D.C.Ousle
g）等、ジェイ．オルグ．ケム、38:901（1973）〕を用
いて、６−メトキシ−２−ブロモナフタレン（乾燥THF5
0ml中に溶解）5.08g（21.4mmol）を−78゜においてｎ−
ブチルリチウム（13.7ml、21.8mmol,1.6M）によってリ
チウム化（lithiating）し、シーブ乾燥ジメチルホルミ
ド（1.8ml、23.2mmol）を滴加して、アリールリチウム
の活性を抑制する。反応を徐々に０゜に温めた後に、中
間体のアリールヒドロキシトアミン（hydroxtamine）を
3N HClで０℃において酸性化し、目的アルデヒドへのア
ミン脱離を促進する。溶液をEtOAcと3N HClとに分配
し、水層をEtOAcで３回洗浄して、全てのアルデヒドを
回収し、次に一緒にしたEtOAc溶液を飽和NaHCO₃で洗浄
し、Na₂SO₄上で乾燥させる。溶液をデカントし、蒸発さ
せた後、生成した油状物を少量のCH₂Cl₂中に溶解し、そ
の後に溶液が濁るまでヘキサンを添加した。48時間冷蔵
すると、濾過によって白色結晶2292g（73％）が得ら
れ、これの融点は47〜48゜であった。

IR（CDCl₃,cm^-1）:1685（Ｃ＝０）,1618,1475,1389,1
263,1190,1168,1027,895,856,839.¹ H NMR（CDCl₃,ppm）:3.94（3H,s）;7.16（1H,d.J＝2.4
4Hz）;7.21（1H,dd,J＝8.88,2.44Hz）;7.79（1H,d,J＝
8.55Hz）;7.87（1H,d,J＝8.85Hz）;7.90（1H,d,J＝8.55
Hz）;7.87（1H,d,J＝8.85Hz）;7.90（1H,dd,J＝8.54,1.
52Hz）;8.23（1H,s）;10.07（1H,s）． 例 11B ６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドジメチルアセター
ル 例４に述べた方法に従って、６−メトキシ−２−ナフ
チルジメチルアセタールを61％収量（m.p.27゜）で合成
した。

IR（CNCl₃,cm^-1）:2930,2825,1629,1604,1480,1260,1
190,1167,1098,1046,890,850. ¹H NMR（CDCl₃,ppm）:3.38（6H,s）;3.93（3H,s）;5.
54（1H,s）;7.15−7.18（2H,m）;7.52（1H,dd,J＝8.55,
1.51Hz）;7.75（1H,d,J＝8.55Hz）;7.76（1H,d,J＝8.55
Hz）;7.87（1H,s）． 例 11C ジエチル１−メトキシ−１−（６−メトキシナフト−２
−イル）メタンホスフェート 例５に述べたように、対応ホスフェートを60％収量
（油状物）を合成した。

IR（CNCl₃,cm^-1）:2998,1619,1603,1480,1390,1258
（Ｐ＝０）,1161,1094,1050（br）,970,852. ¹H NMR（CDCl₃,ppm）:1.21（3H,t,J＝7.16Hz）;1.26
（3H,t,J＝7.16Hz）;3.41（3H,s）;3.92（3H,s）;4.04
−4.11（4H,m）;4.64（1H,d,J＝15.41Hz）;7.14−7.17
（2H,m）;7.54（1H,d,J＝8.68Hz）;7.75（1H,d,J＝8/86
Hz）;7.76（1H,d,J＝8.47Hz）;7.82（1H,s）． 例 11D ７−メトキシ−２−ナフトアルデヒド 上述したようにブーボー反応を用いて、７−メトキシ
−２−ナフトアルデヒドを48％収量（油状物）を合成し
た。

IR（CNCl₃,cm^-1）:1687（Ｃ＝０）,1601,1460,1389,1
331,1266,1175,1115,1030,842. ¹H NMR（CDCl₃,ppm）:3.97（3H,s）;7.28−7.33（2H,
n）;7.80−7.89（3H,m）;8.25（1H,s）;10.15（1H,
s）． 例 11E ７−メトキシ−２−ナフトアルデヒドジメチルアセター
ル 例４に述べた条件に従って、対応ジメチルアセタール
を86％収量（油状物）を合成した。

¹H NMR（CDCl₃,ppm）:3.38（6H,s）;3.93（3H,s）;5.
55（1N,s）;7.15−7.18（2N,m）;7.42（1N,dd,J＝8.03,
1.95Hz）;7.75（1H,d,J＝9.77Hz）;7.78（1H,d,J＝8.36
Hz）;7.85（1H,s）． 例 11F ジエチル１−メトキシ−１−（７−メトキシナフト−２
−イル）メタンホスホネート 例５に述べた一般方法に従って、ジエチル１−メトキ
シ−１−（７−メトキシナフト−２−イル）メタンホス
ホネートを65％収量（油状物）で合成した。

IR（CNCl₃,cm^-1）:2295,1630,1603,1460,1390,1250
（Ｐ＝０）,1092,1050（br）,1027（br）,970,908,840. ¹H NMR（CDCl₃,ppm）:1.22（3H,t,J＝7Hz）;1.27（3N
H t,J＝7Hz）;3.43（3H,s）;3.93（3H,s）;4.04−4.11
（4H,m）;4.66（1H,d,J＝15.6Hz）;7.15−7.17（2H,
m）;7.43（1H,d,J＝7.93Hz）;7.73（1H,d）;7.78（1H,
d,J＝8.46Nz）;7.82（1H,s）． 例 106 エノールエーテルフェノールのホスホリル化 ツオング エヌ．ティ．（Thuong N.T.）等のブル．
ソク．チム．フランス（Bull.Soc.Chim.France）,2083
（1975）に従って、エノールエーテルフェノールａ（R³
＝メチル,T＝アダマント−２−イリデン、例７から）を
２−クロル−２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホラン
と反応させて、環状ホスフェートトリエステルを得、こ
れをNaCNによって開環して、２−シアノエチルジエステ
ル塩を得た。次に水酸化アンモニウムによって容易なβ
−脱離反応を誘発させて、ｂの濾過可能なナトリウムア
ンモニウム塩を得（ａから75％収量）、これをｂの二ナ
トリウムにイオン交換した。

¹H NMR（D₂O,400MHz）；δ1.6−7.9（12H,m）;2.44
（1H,s）;2.97（1H,s）;3.22（3H,s）;6.98（1H,m,7.52
Hz）;6.96（1H,s）;7.05（1H,m）;7.18（1H,dd,7.62,8.
06Hz） これと同じ塩はβ−脱離を誘発するナトリウムメトキ
シドを用いて直接得られた。

例 107 エノールエーテルホスフェートの光酸素化（photoxygen
ation） ナトリウムアンモニウム塩ａをモノピリジニウム塩へ
イオン交換した。後者の塩の0.06M溶液をO₂とTPPの存在
下、５℃において光酸素化した。〔例えばセンシトック
ス（Sensitox）Ｓまたはシリカゲル上のメチレンブルー
のような固相感光剤を用いると、反応速度が緩慢にな
り、生成物への光分解損傷（photolytic damege）が増
加した。アセトニトリル−水勾配を用いた、逆相HPLCカ
ラム（pH8.6）での精製と、これに続く凍結乾燥によっ
て、３−（２′−スピロアダマンタン）−４−メトキシ
−４−（３″−ホスホロイルオキシ）フェニル−1,2−
ジオキセタン（ｂ）が淡黄色固体として、80％収量で得
られた。

¹H NMR（D₂O,400MHz）:0.85（1H,d）;1.13（1H,d）;
1.40−1.67（10H,m）;2.13（1H,s）;2.75（1H,s）;3.10
（3H,s）;7.15（2H,broad,featureless）;7.20（1H,d,
7.81Hz）;7.28（1H,dd,7.81,8.09Hz）． アップフィールド二重項（upfield doublet）は、エ
ノールエーテルにおけるよりも、近くの芳香環によって
遮へいされる、ジオキセタン中のβ−アダマンタン環プ
ロトンの特徴である。7.15ppmにおける幅広いピークへ
の２芳香族ピーク共鳴の合体は¹³Cスペクトル（D₂O/CD₃
OD）における同様な挙動を反映する;120.95ppmと122.10
ppmにおける２芳香族炭素共鳴は０℃では幅広い、低強
度ピークであるが、40℃では強いピークになる。これは
芳香族置換基の回転が制限されることを意味し、陰イオ
ンの励起状態エステルへの電子転移分解速度に配座要素
が導入されることになる。

例 108 我々の同時係属出願第402,847号に述べたように製造
したジエチル１−メトキシ−１−（３−ピバロイルオキ
シフェニル）メタンホスホネート（65.8g,0.184mol）
を、乾燥した１−フラスコにアルゴン下で入れた。乾
燥テトラヒドロフラン（165ml）を加え、次に２−アダ
マンタノン（24.8g、0.165mol）を加えた。溶液を均質
になるまで攪拌し、放置した。別の500ml−フラスコに
おいて、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液81m
l）を滴下ロートから、テトラヒドロフラン200ml中ジイ
ソプロピルアミンの溶液（0.214mol,30ml）（これはア
ルゴン雰囲気下で、ドライアイス／アセトン浴中で−78
℃に冷却したもの）に加えた。生成したリチウムジイソ
プロピルアミドの溶液を低温でさらに25分間攪拌し、予
め−78℃に冷却したホスホネートと２−アダマンタノン
の溶液中に二先端ニードルによってカニュレートした
（cannulated）。次に、リチウムジイソプロピルアミド
を、激しく攪拌しながら、1.5時間にわたって滴加し
た。透明な、淡褐色反応混合物を低温においてさらに30
分間攪拌し、室温に温め、アルゴン下で2.5時間還流さ
せ、室温に冷却した。粗反応混合物の薄層クロマトグラ
フィー（TLC）〔ホワットマン（Whatman）K5F;10％酢酸
エチル−ヘキサン〕は3U.V.吸収スポットを示した；起
点（origin）に１スポット、Rf.28に１スポット、Rf.70
に主要スポット。このようにして得られた反応混合物を
ピバロイルクロリドの数アリコートによって処理し、添
加の間室温において数時間攪拌した。酸塩化物を全体で
475ml（38.5mmol）加えた後、TLCはRf.28のスポットが
完全に消失したことを示した。従って、反応混合物中に
存在したメトキシ（３−ヒドロキシフェニル）メチレン
アタマンタンのリチウム塩はRf.70の対応ピバロエート
エステルに転化された。次に大気圧における蒸留によっ
てテトラヒドロフランを一部除去し、濃厚なスラリーを
得、これを水と10％酢酸エチル−ヘキサンに分配した。
水層を分離し、同溶媒によって再び３回洗浄した。一緒
にした有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液によっ
て数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して粒
状物を除去した。この溶液を回転蒸発器上で濃縮する
と、結晶質生成物の濃厚なスラリーが得られた。スラリ
ーをヘキサンで希釈し、−20゜に冷却し、濾過した。フ
ィルターケーキをアルゴン下で、予めドライアイス／ア
セトン浴中で冷却したヘキサンによって洗浄した。橙褐
色濾液を油状物になるまで濃縮し、この油状物を少量の
ヘキサンに溶解し、回収物（crop）１を接種し、冷却し
て、生成物の第２回収物を得た。次に、この操作からの
母液をシリカゲル74g上でプラグクロマトグラフィーし
て、ヘキサンによって溶離して、出発物質（origin mat
erial）（残留ホスホネートエステルとその分解生成
物）を残した。溶出物を濃縮して生成物の第３回収物を
得た。メトキシ（３−ピバロイルオキシフェニル）メチ
レンアダマンタンの総収量は54.67g（79％）、m.p.83〜
85゜であった。スペクトルデータ（IRと¹H NMR）は我々
の同時係属出願第402,847号以前に報告したものと同じ
であった；例59を参照のこと。

例 109 火炎乾燥したフラスコにメトキシ（３−ピバロイルオ
キシフェニル）メタンホスホネート（5.01g,14.1mmol）
を装入した。無水メタノール（40ml）をアルゴン下で加
えた。生成した懸濁液をメタノール中4.37Mナトリウム
メトキシド（3.25ml,14.2mmol）の滴加中激しく攪拌し
た。懸濁固体はこの操作中に溶解した。混合物を室温に
おいて１時間攪拌した後に、TLC（ホワットマンK5F;10
％酢酸エチル−ヘキサン）は出発物質のごく僅かな痕跡
が残留することを示した（Rf.70）。ナトリウムメトキ
シド溶液の１滴を透明な溶液に滴加し、次に回転蒸発器
（浴温度35）上で濃縮し、40゜において減圧下（1.0mmH
g）で24時間ポンピングした。生成した乾燥白色固体、
ナトリウム３−（メトキシトリシクロ〔3.3.1.1^3.7〕デ
ク−２−イリデンメチル）フェノキシドは4.1gであった
（定量的収量）。これはジクロロメタンに不溶に不溶で
あり、上澄みのTLCはフェノール系不純物（phenolic im
purity）の存在の証拠を示さなかった。生成物のヌジョ
ールマル（nujol mull）は3500〜3300cm^-1の間にOHスト
レッチ吸収の全くない赤外線吸収スペクトルを示した。
フェノラート塩は280゜未満の融点を示さなかったが、1
70゜から幾らか暗色化した。これは以後の全ての操作の
間中、乾燥状態に保持し、ドライエーライト（Drierit
e）上のデシケータに貯蔵した。

IR（ヌジョールマル）:1572,1405,1310,1285,1198,11
75,1150,1090,988,870,800,770cm^-1. 例 110 ナトリウム３−（メトキシトリシクロ〔3.3.1.1^3.7〕
デク−２−イリデンメチル）フェノキシド（1.74g,6.0m
mol）をアルゴン化で、トリエチルアミン数滴を含む、
完全に乾燥したジメチルホルムアミド10mlに加えた。生
成したスラリーを２−クロロ−２−オキソ−1,3,2−ジ
オキサホスホラン（0.580ml、6.3mmol）の25分間にわた
る添加中、激しく攪拌した。混合物はこの添加中と、次
のさらに3.5時間の室温での激しい攪拌中に希薄化し
た。次に、乾燥シアン化ナトリウム（0.325g、6.6mmo
l））を、水分を遮断して、加え、攪拌を室温において
一晩続けると、橙色の濁った溶液が得られた。溶媒を減
圧下（1.0mmHg）、50℃において除去し、残渣をｏ−キ
シレンによって２回洗浄して、DMFをさらに除去した。

生成した褐色泡状物を、メタノール中4.37Mナトリウ
ムメトキシド（1.30ml、5.7mmol）の滴加の前に、メタ
ノール10mlに溶解した。30分間後に、溶媒を回転蒸発器
上で除去し、残渣を５％水／アセトン（v/v）中にスラ
リー化し、濾過した。固体フィルターケーキを水に溶解
し、これに対して逆相クロマトグラフィー（PLRPポリス
チレン分取HPLCカラム、水−アセトニトリル勾配を用い
る）を実施して、適当な画分の凍結乾燥後に二ナトリウ
ム３−（メトキシトリシクロ〔3.3.1.1^3,7〕デク−２−
イリデンメチル）フェニルホスフェートを白色のふわふ
わした固体として良好な収量で便利に単離した。生成物
の¹H NMRスペクトルデータは同時係属出願第402,847号
に報告したデータと同じであった。

本発明の上記考察は主として、好ましい実施態様とそ
の実施に関するものである。ここに述べた概念の実際の
意味することの多少の変化と変更は下記請求の範囲に定
義された本発明の要旨と範囲から逸脱すまことなく容易
になされうることに、当業者に容易に明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平４−507404（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−505739（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／6226（ＷＯ，Ａ１) Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（1984）（４) ｐ．330−ｐ．332 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，54（14) （Ｊｕｌｙ．７，1989）ｐ．3252−3254 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (29)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： ［式中、R¹はトリアルキルシリル基または炭素数12まで
   のアルキル基であり;R²はメタであるか、ホスホネート
   エステル含有側鎖を担持する環上炭素原子とR²を担持す
   る環上炭素原子との間の炭素数が、ホスホネートエステ
   ル含有側鎖を担持する環上炭素原子とR²を担持する環上
   炭素原子を含めて奇数であるようにＹ基上の位置にあ
   り、ヒドロキシル基、エーテル基（OR⁴）基またはチオ
   エーテル（SR⁴）基（R⁴は炭素数20以下の置換もしくは
   非置換アルケニル、アルキルまたはアラルキル基であ
   る）、アシルオキシ基、臭素原子、アミノ基、モノもし
   くはジ（低級）アルキルアミノ基またはその酸塩（各低
   級アルキル基は炭素数７までであり、各低級アルキル基
   はＹ基に結合して、一つ以上の縮合環を形成する）、NH
   SO₂R⁵基（R⁵はメチル、トリル、またはトリフルオル基
   である）；炭素数20までの、置換アリール、ヘテロアリ
   ールまたはβ−スチレニル基であり;R³は炭素数20以下
   の置換または非置換アルキル、アラルキルまたはヘテロ
   アラルキル基、さらに置換されうる炭素数14までのアリ
   ールまたはヘテロアリール基であり;X¹は水素または炭
   素数20までの置換もしくは非置換アリール、アラルキ
   ル、ヘテロアリールまたはヘテロアルキル基、アリル
   基、炭素数６までのヒドロキシ（低級）アルキル基、
   （低級）アルキル−OSiX₃基（アルキルとＸラジカルは
   上記で定義した通りである）、エーテル（OR⁴）または
   チオエーテル（SR⁴）（R⁴は上記で定義した通りであ
   る）、SO₂R⁶基（R⁶はメチル、フェニルまたはNHC₆H₅で
   ある）、炭素数７までの置換もしくは非置換アルキル
   基、ニトロ基、CN基、アルデヒドまたはそのオキシムま
   たはジメチルヒドラゾン、ハロゲン基、カルボン酸塩、
   エステルまたはヒドラジド、トリアルキルケイ素に基づ
   く基またはホスホリルオキシ基であり;Yはフェニル、ビ
   フェニル、9,10−ジヒドロフェナントリル、ナフチル、
   アントリル、フェナントリル、ピレニル、ジベンゾスベ
   リル、またはフタリルである］ によって表される化合物。
2. 【請求項２】R³が炭素数20までの分枝鎖を有するか有し
   ないアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基で
   あって、１つ以上のカルボキシル基、スルホン基または
   ４級アミノ基またはそれらの塩で置換されている請求項
   １の化合物。
3. 【請求項３】式： ［式中、R²がエーテル（OR⁴）またはチオエーテル（S
   R⁴）（R⁴は炭素数20までの置換もしくは非置換、飽和ま
   たは不飽和アルキルまたはアラルキルである）、臭素原
   子、ヒドロキシル基、アセトキシ基、ピバロイルオキシ
   基、ジ（低級アルキル）アミノ基（各低級アルキル置換
   基は炭素数７までである）、またはNHSO₂R⁵基（R⁵はト
   リフルオロメチルまたはトリルである）であり;X¹は水
   素、または２−Me、４−OEt、４−OMe、５−CHO、５−C
   H（OMe）_２、５−Br、５−Cl、５−OMe、または６−OMe
   である］ で表される化合物。
4. 【請求項４】R²が３−Ｏ−Meまたは３−ピバロイルオキ
   シである請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】R²が３−Ｏ−Meまたは３−ピバロイルオキ
   シであり、X¹が５−CHOである請求項３記載の化合物。
6. 【請求項６】式： で表される化合物。
7. 【請求項７】式： によって表される化合物。
8. 【請求項８】式： によって表される化合物。
9. 【請求項９】式： によって表される化合物。
10. 【請求項１０】式： ［式中、R²はエーテル（OR⁴）またはチオエーテル（S
    R⁴）（R⁴は炭素数20までのアルキル基である）であり;X
    ¹は水素、２−Me、４−OEt、４−OMe、５−CHO、５−CH
    （OMe）_２、５−Br、５−Cl、５−OMeまたは６−OMeで
    ある］ によって表される化合物。
11. 【請求項１１】式： ［式中、R²はエーテル（OR⁴）またはチオエーテル（S
    R⁴）（R⁴は炭素数20までのアルキル基である）、ハロゲ
    ン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、ジ（低
    級アルキル）アミノ基（各低級アルキル置換基は炭素数
    ７までである）、またNHSO₂R⁵基（R⁵はメチルまたはエ
    チルである）であり;X¹は水素、２−Me、４−OEt、４−
    OMe、５−CHO、５−CH（OMe）_２、５−Br、５−Cl、５
    −OMeまたは６−OMeである］ によって表される化合物。
12. 【請求項１２】式： ［式中、R²がエーテル（OR⁴）またはチオエーテル（S
    R⁴）（R⁴は炭素数20までのアルキル置換基である）、ア
    セトキシまたはピバロイルオキシ、ハロゲン原子、ニト
    ロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、ジ（低級アルキル）
    アミノ基（各低級アルキル置換基は炭素数７までであ
    る）、またはNHSO₂R⁵基（R⁵はトリルまたはトリフルオ
    ロメチルである）であり、X¹は水素、２−Me、４−OE
    t、４−OMe、５−CHO、５−CH（OMe）_２、５−Br、５−
    Cl、５−OMeまたは６−OMeである］ によって表される化合物。
13. 【請求項１３】式： ［式中、R²はエーテル（OR⁴）またはチオエーテル（S
    R⁴）（R⁴は炭素数20までのアルキルまたはアラルキル基
    である）、アセトキシまたはピバロイルオキシ基、ハロ
    ゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、ジ
    （低級アルキル）アミノ基（各低級アルキル置換基は炭
    素数７までである）、またはNHSO₂R⁵（R⁵はメチルまた
    はトリルである）である］ によって表される化合物。
14. 【請求項１４】式： によって表される化合物。
15. 【請求項１５】式： によって表される化合物。
16. 【請求項１６】式： によって表される化合物。
17. 【請求項１７】式： によって表される化合物。
18. 【請求項１８】式： ［式中、X¹は水素、２−Me、４−OEt、４−OMe、５−CH
    O、５−CH（OMe）_２、５−Br、５−Cl、５−OMeまたは
    ６−OMeである］ によって表される化合物。
19. 【請求項１９】式： ［式中、R¹は炭素数12までのアルキル基であり;R²はエ
    ーテル（OR⁴）またはチオエーテル（SR⁴）（R⁴は炭素数
    20までのアルキルまたはアラルキルである）、アセトキ
    シまたはピバロイルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
    基、ヒドロキシル基、アミノ基、ジ（低級アルキル）ア
    ミノ基（各低級アルキル置換基が炭素数７までであ
    る）、またはNHSO₂R⁵（R⁵はトリルまたはトリフルオロ
    メチルである）であり;R³は炭素数20までの低級アルキ
    ル、アラルキル、アリールまたはヘテロアラルキル基、
    （低級アルキル）−Ｏ−SiX₃基（低級アルキル部分は炭
    素数７までであり、Ｘはメチル、ベンジルまたはｔ−ブ
    チルである）、炭素数６までのヒドロキシル（低級）ア
    ルキル基、またはアミノ（低級）アルキルまたはジ（低
    級アルキルアミノ基）各低級アルキル基が炭素数７まで
    である）であり;Yはフェニル、ビフェニル、9,10−ジヒ
    ドロフェナントリル、ナフチル、アントリル、フェナン
    トリル、ピレニル、ジベンゾスベリルまたはフタリルで
    ある］ によって表される化合物。
20. 【請求項２０】R³が炭素数20までの分枝鎖を有するか有
    しないアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基
    であって、１つ以上のカルボキシル基、スルホン基また
    は４級アミノ基またはそれらの塩で置換されている請求
    項19の化合物。
21. 【請求項２１】式： ［式中、R²は、エーテル（OR⁴）またはチオエーテル（S
    R⁴）（R⁴は炭素数20までのアルキルまたはアラルキル置
    換基である）、アセトキシまたはピバロイルオキシ基、
    ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
    ジ（低級アルキル）アミノ基（各低級アルキル置換基は
    炭素数６までである）、またはNHSO₂R⁵基（R⁵はトリル
    またはトリフルオロメチルである）である］ によって表される化合物。
22. 【請求項２２】式： で表わされる化合物。
23. 【請求項２３】式： （式中R³は、置換または非置換の（ｉ）炭素数20まで
    の、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、
    （ii）炭素数14までのアリールまたはヘテロアリール
    基、（iii）アルコキシ（低級）アルキル基、（iv）炭
    素数６までのヒドロキシ（低級）アルキル基、低級アル
    キル−OSiX₃基（ここで低級アルキル基は炭素数６まで
    であり、Ｘは独立してメチル、フェニルまたはｔ−ブチ
    ルである）、あるいは（ｖ）アミノ（低級）アルキルま
    たはモノ−またはジ−（低級）アルキルアミノアルキル
    基（ここで各低級アルキル基は炭素数７までである）で
    あり；そして R⁴は、置換または非置換の炭素数20までの、ピバロイ
    ル、アリル、ベンジルまたはｏ−ニトロベンジル基であ
    る） の化合物。
24. 【請求項２４】R³が炭素数20までの分枝鎖を有するか有
    しないアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基
    であって、１つ以上のカルボキシル基、スルホン基また
    は４級アミノ基またはそれらの塩で置換されている請求
    項23の化合物。
25. 【請求項２５】式： （式中R³は、置換または非置換の（ｉ）炭素数２ないし
    20の、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル
    基、（ii）炭素数14までのアリールまたはヘテロアリー
    ル基、（iii）アルコキシ（低級）アルキル基、（iv）
    炭素数６までのヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ア
    ルキル−OSiX₃基（ここで低級アルキル基は炭素数６ま
    でであり、Ｘは独立してメチル、フェニルまたはｔ−ブ
    チルである）、あるいは（ｖ）炭素数３ないし７のアミ
    ノ（低級）アルキルまたはモノ−またはジ−（低級）ア
    ルキルアミノアルキル基（ここで各低級アルキル基は炭
    素数７までである）である）の化合物。
26. 【請求項２６】R³が炭素数20までの分枝鎖を有するか有
    しないアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基
    であって、１つ以上のカルボキシル基、スルホン基また
    は４級アミノ基またはそれらの塩で置換されている請求
    項25の化合物。
27. 【請求項２７】R²が結合する環炭素原子とホスホネート
    エステル基が結合する環炭素原子とを分離する環炭素原
    子の総数が、総合位置の環炭素原子を含めて、奇数の整
    数である請求項13の化合物。
28. 【請求項２８】R³が（低級）アルキル−OSiX₃基（ここ
    で低級アルキル基は炭素数６までであり、Ｘは独立して
    メチル、フェニルまたはｔ−ブチルである）である請求
    項１の化合物。
29. 【請求項２９】置換された低級アルキルが、炭素数６ま
    でのアルコキシ（低級）アルキル基、あるいはアミノ
    （低級）アルキルまたはモノ−またはジ−（低級）アル
    キルアミノ（低級）アルキル基（ここで各アルキル基は
    炭素数７までである）である請求項１の化合物。